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CN101180280A - 作为杂环逆转录酶抑制剂的1,2,4-三唑-5-酮化合物 - Google Patents

作为杂环逆转录酶抑制剂的1,2,4-三唑-5-酮化合物 Download PDF

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CN101180280A
CN101180280A CNA2006800176182A CN200680017618A CN101180280A CN 101180280 A CN101180280 A CN 101180280A CN A2006800176182 A CNA2006800176182 A CN A2006800176182A CN 200680017618 A CN200680017618 A CN 200680017618A CN 101180280 A CN101180280 A CN 101180280A
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Abstract

本发明提供了治疗或预防HIV感染、或治疗AIDS或ARC的化合物，包括施用其中R1、R2、R3如本文所定义的根据式(I)的化合物。

Description

作为杂环逆转录酶抑制剂的1，2，4-三唑-5-酮化合物
本发明涉及抗病毒治疗的领域，特别涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷逆转录酶抑制剂。本发明提供了新的杂环化合物、包含这些化合物的药物组合物、在单一疗法或组合治疗中采用所述化合物来治疗或预防HIV介导的疾病的方法。
人免疫缺陷病毒HIV是以免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏为特征且护理人员易受机会感染的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子。HIV感染还与艾滋病前期AIDS相关征候群(ARC)有关，其中所述ARC以如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征。
同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述的蛋白质前体通过病毒蛋白酶进行加工从而获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。中断这种过程可阻止正常传染性病毒的产生。已经做出大量努力以通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。
目前可获得的化疗法针对两种重要的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶。(J.S.G.Montaner等人，抗逆转录病毒疗法：“现有技术的状态”，Biomed.&Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗1型人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，Biomed.&Pharmacother.1999 53：73-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗法的新进展.Curr.Med.Chem.2001 8：1543-1572)。已经确定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。
NRTI通常是在与病毒RT相互作用之前必须被磷酸化的2′，3′-二脱氧核苷(ddN)类似物。相应的三磷酸盐作为病毒RT的竞争性抑制剂或替代底物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，其通过裂解核苷类似物并继续链延长使耐药菌株克服阻断作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。
在1989年首次发现NNRTI。NNRTI是在HIV逆转录酶的非底物结合部位上可逆结合从而改变该活性部位的形状或阻断聚合酶活性的变构抑制剂。(R.W.Buckheit，Jr.，非核苷逆转录酶抑制剂；治疗HIV感染的新的治疗化合物和策略的远景，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV-1感染中的作用，Antiviral Res.1998 38：153-179；G.Moyle，非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用，Drugs 2001 61(1)：19-26)。虽然已经在实验室中确定了三十种以上的NNRTI结构类型，但是仅有三种化合物已经被批准用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。虽然NNRTI最初被看作一类有希望的化合物，但是体外和体内研究很快表明：NNRTI对耐药HIV菌株出现的障碍较小，并且具有种属特异性毒性。在RT中仅一个点突变常常形成耐药性。
虽然使用NRTI、PI和NNRTI的组合治疗在大多数情形下显著降低病毒载量并减缓疾病进程，但是仍然有显著的治疗问题。鸡尾酒疗法不是对所有患者都有效，通常可能发生严重的不良反应，并且HIV病毒的迅速复制被证明易于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。
于2004年3月23日提交的美国专利公开20040192704(J.P.Dunn等人)公开了治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法、或治疗AIDS或ARC的4-烷基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基化合物。于2004年3月23日提交的美国专利公开20040198736(J.P.Dunn等人)公开了可用于治疗HIV感染的哒嗪酮化合物。这两份公开整体引入本文作为参考。
虽然现有的治疗选择降低了疾病的严重程度并延长了生命，但是常需要包括多种治疗成分的复杂的给药方法，且一些患者经受不想要的副作用，可能十分严重地限制其使用或威及患者的依从性。对现有治疗选择的抗性株的出现使对抗抗性株的活性新化合物的开发成为重要目标。仍需要有抗野生型和常发生的HIV抗性株活性的更安全的药物。
本发明涉及抑制HIV逆转录酶的新杂环化合物、用于治疗或预防人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、或通过施用所述化合物和包含所述化合物与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的药物组合物治疗AIDS或ARC的方法，其中所述化合物是式I化合物及其可药用盐，
Figure S2006800176182D00031
其中R1是C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；R2是被1至3个在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、卤素的基团取代的苯基；R3是氢或C1-6烷基。
如本文所用的短语“一个(种)”实体指一个(种)或多个(种)该实体；例如，化合物指一种或多种化合物或者至少一种化合物。照此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文可互换使用。
短语“如上(文)定义”指在发明概述中给出的最宽的定义。
如本文所用的术语“任选”表示随后描述的事情或情况可以但非必须发生，并且该描述包括其中事情或情况发生的情形和其中事情或情况未发生的情形。例如，“任选取代的”表示该部分可以是氢或取代基。
在本发明的一个实施方案中，提供了依照式I的化合物，其中R1、R2和R3亦如本文前文所述。
Figure S2006800176182D00032
在本发明的另一个实施方案中，提供了依照式I的化合物，其中R1是C1-6烷氧基，R3是C1-6烷基，且R2是被1至3个在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、卤素的基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一个依照式I的化合物，其中R1是C1-6烷氧基，R3是C1-6烷基，且R2是被1至3个独立地选自C1-6卤代烷基、卤素和氰基的基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了依照式I的化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R3是甲基或乙基，且R2是被1至3个独立地选自C1-6卤代烷基、卤素和氰基的基团取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据权利要求1其中化合物有依照式Ia的结构的化合物，R3是甲基或乙基，且R4是二氟甲基、三氟甲基、氯或氰基。
Figure S2006800176182D00041
在本发明的另一个实施方案中，提供了依照式I的化合物，其中所述式是3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈或3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈。
在本发明的另一个实施方案中，给需要其的患者提供治疗或预防人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的其中R1、R2和R3如上文所述的式I化合物。
在本发明的另一个实施方案中，给需要其的患者提供治疗或预防人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给患者联合施用治疗有效量的选自HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂和病毒融合抑制剂中的至少一种化合物和治疗有效量的其中R1、R2和R3如上文所述的式I化合物。
在本发明的另一个实施方案中，给需要其的患者提供治疗或预防人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给患者联合施用以下化合物中的至少一种：依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定、齐多夫定、双脱氧腺苷、扎西他宾、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、dipivoxil、沙奎那韦、利托那韦、那非那韦、印地那韦、安泼那韦、洛匹那韦和T-20，及治疗有效量的其中R1、R2和R3如上文所述的式I化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供给感染HIV或潜在暴露于HIV的患者抑制逆转录病毒的逆转录酶的方法，包括给患者施用治疗有效量的其中R1、R2和R3如上文所述的式I化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供给感染HIV或潜在暴露于HIV的患者抑制逆转录病毒的逆转录酶的方法，其中所述逆转录病毒的逆转录酶与野生型病毒相比较包含一种变异，该方法包括给患者施用治疗有效量的其中R1、R2和R3如上文所述的式I化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供给感染了与野生型病毒相比对依法韦仑、奈韦拉平或地拉夫定敏感性降低的HIV的患者抑制逆转录病毒的逆转录酶的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的其中R1、R2和R3如上文所述的式I化合物。
在本发明的另一个实施方案中，给需要其的患者提供治疗或预防人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的其中R1是甲氧基或乙氧基、R3是甲基或乙基及R2如上文所述的式I化合物。
在本发明的另一个实施方案中，给需要其的患者提供治疗或预防人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物，其中所述化合物是3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈或，3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治疗AIDS或ARC的药物组合物，其包含R1、R2和R3如本文前文所述的依照式I的化合物并混以至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用的术语“任选”表示随后描述的事情或情况可以但非必须发生，并且该描述包括其中事情或情况发生的情形和其中事情或情况未发生的情形。例如，“任选的键”表示该键可以存在或可以不存在，且该描述包括单键、双键或三键。
如本文所用的术语“烷基”指含有1至10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基。术语“低级烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链烃基。如本文所用的“C1-10烷基”指包含1至10个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
如本文所用的术语“烷氧基”表示其中烷基如上定义的-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。如本文所用的“低级烷氧基”指具有如前定义的“低级烷基”的烷氧基。如本文所用的“C1-10烷氧基”指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
如本文所用的术语“氰基”表示碳通过三键与氮连接，即-C≡N。
如本文所用的术语“卤代烷基”指其中1、2、3或更多个氢原子被卤素替换的如上定义的直链或支链烷基。如本文所用“C1-3卤代烷基”表示由1至3个碳和1至8个卤素取代基组成的卤代烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”指基团-OR，其中R为如本文定义的卤代烷基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构化合物可以以两种或多种可互相转化的形式存在。质子转移互变异构体产生于两个原子之间共价结合的氢的迁移。互变异构体通常以平衡形式存在，并且试图分离单独的互变异构体通常产生理化性质与该化合物的混合物相一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，对大多数脂族醛和酮、如乙醛而言，酮形式占主导地位；而对酚类而言，烯醇式占主导地位。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇 、酰胺/亚胺酸 和脒 互变异构体。本发明包括式I化合物的互变异构体。
如本文所用的术语“野生型”指具有显性基因型的HIV病毒株，所述的显性基因型天然存在于未接触逆转录酶抑制剂的正常种群中。本文所用的术语“野生型逆转录酶”指已经定序并在SwissProt数据库中保存的登记号为P03366的由野生型株表达的逆转录酶。
如本文所用的术语“敏感性降低”指：在相同实验系统中，所分离的特定病毒的敏感性与野生型病毒所表现的敏感性相比变化约10倍或更大。
如本文所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(“NRTI”)表示抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及它们的类似物，所述的HIV-1逆转录酶是催化病毒基因组HIV-1 RNA转变为前病毒HIV-1 DNA的酶。
通常适宜的NRTIs包括可以以RETROVIR商品名得到的齐多夫定(AZT)；可以以VIDEX商品名得到的去羟肌苷(ddl)；可以以HIVID商品名得到的扎西他滨(ddC)；可以以ZERIT商品名得到的司他夫定(d4T)；可以以EPIVIR商品名得到的拉米夫定(3TC)；在WO96/30025中公开并可以以ZIAGEN商品名得到的阿巴卡韦(1592U89)；可以以PREVON商品名得到的阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]；在EP-0358154和EP-0736533中公开并由Bristol-Myers Squibb开发的核苷逆转录酶抑制剂洛布卡韦(BMS-180194)；由Biochem Pharma开发的逆转录酶抑制剂(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；在美国专利5,814,639号下由Emory大学许可并由Triangle Pharmaceuticals开发的恩曲他滨[(-)-FTC]；由耶鲁大学许可给Vion Pharmaceuticals的β-L-FD4(还称为β-L-D4C并命名为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-cytidene)；在EP-0656778中公开并被许可给Triangle Pharmaceuticals的嘌呤核苷DAPD：(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊环；和由NIH发现并由美国Bioscience公司开发的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂洛德腺苷(FddA)：9-(2，3-二脱氧-2-氟-b-D-苏-戊呋喃糖基(pentofuranosyl))腺嘌呤。
如本文所用的术语“非核苷逆转录酶抑制剂”(“NNRTI”)表示抑制HIV-1逆转录酶活性的非核苷化合物。
通常适宜的NNRTI包括可以以VIRAMUNE商品名得到的奈韦拉平(BI-RG-587)；可以以RESCRIPTOR商品名得到的地拉韦啶(BHAP，U-90152)；在WO94/03440中公开并可以以SUSTIVA商品名得到的苯并_嗪-2-酮：依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721，呋喃并吡啶-硫代-pyrimide类；AG-1549(以前为Shionogi#S-1153)；WO96/10019中公开的碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和美国专利5,489,697号中公开的香豆素衍生物：(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。
如本文所用的术语“蛋白酶抑制剂”(“PI”)表示HIV-1蛋白酶的抑制剂，所述的HIV-1蛋白酶是使病毒多蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)被蛋白酶剪切为单独的功能蛋白(在HIV-1感染中有发现)所需要的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本的肽特性的化合物如茚地那韦(CRIXIVAN)，以及非肽蛋白酶抑制剂如奈非那韦(VIRACEPT)。
通常适宜的PI包括作为硬明胶胶囊可以以INVIRASE商品名得到和作为软明胶胶囊可以FORTOVASE商品名得到的沙奎那韦；可以以NORVIR商品名得到的利托那韦(ABT-538)；可以以CRIXIVAN商品名得到的茚地那韦(MK-639)；可以以VIRACEPT商品名得到的奈非那韦(AG-1343)；商品名为AGENERASE的非肽蛋白酶抑制剂安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475；最初由瑞士巴塞尔的Novartis发现)(CGP-61755)；由Dupont发现的环脲DMP-450；作为第二代HIV-1 PI的由Bristol-Myers Squibb开发的氮杂肽BMS-2322623；ABT-378；口服有活性的咪唑氨基甲酸酯AG-1549。
其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和YissumProject 11607号。羟基脲(Droxia)为参与激活T-细胞的三磷酸核糖核苷还原酶的抑制剂。羟基脲被证明对地达诺新的活性具有协同作用并且已经与司他夫定一起进行了研究。IL-2在Ajinomoto EP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美国专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中被公开，并且其在PROLEUKIN(阿地白介素)商品名下作为用于用水重构和稀释后静脉内输注或皮下施用的冻干粉末是可得到的。IL-12在WO96/25171中被公开。喷他夫西(DP-178，T-20)是美国专利5,464,933号中公开的36-氨基酸合成肽，并且以FUZEON商品名是可得到的；喷他夫西通过抑制HIV-1向靶膜的融合而起作用。喷他夫西(3-100mg/日)以连续皮下输注或注射、与依法韦仑和2PI′s一起提供给对三联组合治疗有抗性的HIV-1阳性患者；优选使用100mg/日。Yissum Project 11607号是基于HIV-1 Vif蛋白的合成蛋白质。利巴韦林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，在美国专利4,211,771号中有描述。
如本文所用的术语“抗-HIV-1治疗”表示被发现可用于单独治疗人HIV-1感染或作为多药组合治疗、特别是HAART三联和四联组合治疗的一部分的任何抗-HIV-1药物。通常适宜的HAART-多药组合治疗包括：(a)三联组合治疗，例如两种NRTI和一种PI；或(b)两种NRTI和一种NNRTI；和(c)四联组合治疗，例如两种NRTI、一种PI和第二种PI或一种NNRTI。在治疗首次接受试验的患者中，优选使用三联组合治疗来开始抗-HIV-1治疗；优选使用两种NRTI和一种PI，除非存在对PI耐受不良。药物的顺应性是必需的。应该每3-6个月监测CD4+和HIV-1-RNA的血浆水平。如果病毒载量达到平台期(plateau)，可以加入第四种药物，如一种PI或一种NNRTI。
在该说明书中所用的缩写词包括：乙酰基(Ac)、偶氮-二-异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、叔丁氧基羰基(Boc)、二碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、二亚苄基丙酮(dba)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二甲基亚砜(DMSO)、(二苯基膦)乙烷(dppe)、(二苯基膦)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、二乙醚(Et2O)、醋酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBT)、高效液相色谱(HPLC)、六甲基二硅胺烷基锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-羧基酐(carboxyanhydride)(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶_氯铬酸盐(PCC)、吡啶_重铬酸盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙基胺(Et3N或TEA)、三氟甲磺酸盐或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1’-二-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基_四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)。包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的传统命名法当与烷基部分一起使用时具有它们的常规含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature inOrganic Chemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。
本发明的化合物可以通过在以下所示和所述的说明性合成反应方案和实施例中所述的多种方法来制备。制备这些化合物所用的原料和试剂通常从商品供应商如Aldrich化学公司处获得，或者通过本领域技术人员已知的方法、按照参考文献提出的步骤来制备，例如，“用于有机合成的Fieser和Fieser’s试剂”(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，Wiley&Sons：纽约，第1-21卷)；R.C.LaRock的“综合有机转化”(Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH，纽约，1999)；“综合有机合成”(Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming编辑，第1-9卷，Pergamon，牛津，1991)；“综合杂环化学”(Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1984，第1-9卷)；“综合杂环化学II”(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1996，第1-11卷)；和“有机反应”(Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷)。以下合成反应方案仅是说明可以合成本发明的化合物的一些方法，对这些合成反应方案可以进行各种变通并且将提示给已经参考了本申请中含有的公开内容的本领域技术人员。
需要时，合成反应方案的原料和中间体可以使用常规技术进行分离和纯化，常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。这些材料可以使用常规方法、包括物理常数和光谱数据来表征。
除有相反说明外，本文所述的反应优选在惰性氛围下、于大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度下、最优选和方便地在约室温(或环境温度)如约20℃下进行。
方案1
Figure S2006800176182D00111
本发明的化合物如方案1所示可方便地从4-溴-2，3-二氟-苯甲醛(1d)制备。4-溴-2，3-二氟-苯甲醛方便地从邻二氟苯(1a)起始3步制备。混合物Ia和氯三甲基硅烷用丁基锂处理得到二硅烷化产物1b。1b与溴接触得到1，4-二溴-2，3-二氟苯(1c)。1c与异丙基氯化镁-氯化锂复合物的选择性单金属化并用DMF淬灭有机镁化合物得到甲酰衍生物1d。
二芳基醚的制备已有综述(J.S.Sawyer，二芳基醚合成的最新进展，Tetrahedron 2000 56：5045-5065)。(杂)芳氧基醚的引入常通过带离去基团的芳环与负电性的取代基的直接SNAr置换反应实现。带负电性取代基的氟芳类化合物是已知对软的亲核物质的亲核攻击敏感的。氟取代基一般显著地比其他卤素取代基更不稳定。同时硬的亲核物质像水和氢氧化物不能置换氟，软的亲核物质像苯酚、咪唑、胺、硫醇化合物和一些酰胺甚至在室温下经历温和的置换反应(D.Boger等人，Biorg.Med.Chem.Lett.2000 10：1471-75；F.Terrier，亲核芳环置换：硝基的影响，VCH Publishers，NewYork，NY 1991)。因此3-氯-5-氰基苯酚(4)和1d在K2CO3存在下的反应得到靠近甲酰基取代基的氟原子的局部特异性置换得到5a。本方法可用其他取代型式通过用具有所需取代型式的其他酚置换4用于制备其他二苯基醚。
一名本领域技术人员应该理解虽然方案1说明了用苯酚4的合成，在本发明范围内的其他酚类是商业上可获得的，或可用化学文献中可用的方法从可得到的化合物制备。
醛5a用三氟过乙酸(TFPAA)经受Bayer-Villager氧化，其发生伴随的水解变成酚2b并接着被Cs2CO3和碘代甲烷烷基化得到甲氧基取代的相似物2c。本发明化合物其上的R1不是甲氧基的可通过有所需烷基的碘化物或三氟甲磺酸烷基酯替换碘代甲烷制备。
剩下的溴取代基用异-PrMgCl/LiCl/THF的金属化和得到的芳基镁化合物用烯丙基溴的烷基化得到3a，3a用NaIO4/Ru(III)Cl3氧化裂解生成苯乙酸3b。羧酸通过3b与三甲基硅烷基重氮甲烷接触转化成相应的甲基酯3c。酯3c与肼搅拌得到相应的酰肼3d，3d与异氰酸甲酯缩合转化成二酰基酰肼3e。其中R3不是甲基的本发明化合物可通过取代适当的异氰酸酯而制备。N-乙酰基-N-氨基甲酰基酰肼3e通过用叔丁醇中的叔丁醇钾处理环化成三唑酮I-1。或者，也可用甲醇中KOH实现这一转化。
略微改变的反应顺序可用于制备I-2(方案2)。在这一情况下，乙酸侧链通过一步直接引入乙酸的Reformatsky反应引入。叔丁酯转化成甲基酯并从而转化成乙酰肼，其通过与制备I-1使用的相似方法转化成三嗪酮。
方案2
Figure S2006800176182D00131
一般来说，本申请中所用的命名法以AUTONOMTM第4.0版——用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统为基础。如果结构式与给出该结构的命名之间有差异，则结构式的权重更大。另外，如果结构或一部分结构的立体化学没有用例如粗线或虚线表示，则将该结构或部分结构解释为包括其所有的立体异构体。
表1列出了在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供表1中的化合物和制备实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被看作是对本发明范围的限制，其仅仅是对其进行举例说明和示范。
  表1
  No   名称   mp   ms
I-1I-2   3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈 219.1-220.1202-204 -414
剂量和施用
本发明的化合物可以以多种口服施用的剂型和载体来配制。口服施用可以是片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当通过其它施用途径施用时，本发明的化合物是有效的，其它施用途径包括连续(静脉内)滴注、局部、胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透促进剂)、口腔、鼻、吸入和栓剂施用。优选的施用方法通常为采用方便的日给药方案的口服施用，日给药方案可以根据病痛的程度和患者对活性成分的响应进行调整。
本发明的化合物及其可药用盐以及一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分且有或没有其它的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任何适宜的有效量的活性成分，该有效量与待使用的预期日剂量范围相当。抗HIV疗法通常包括几种抗HIV药物，除了本发明化合物外，本发明的药物组合物可包含一种或多种其他的抗HIV药物。药物组合物可以用作口服使用的固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释制剂或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂；或直肠或阴道施用的栓剂形式；或胃肠道外使用的无菌注射液形式。一般制剂可含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员应理解活性成分可以存在于不同制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药物动力学参数。
如本文所用的术语“赋形剂”指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全无毒的，即非生物学也非其它方面所不期望的，其包括兽医使用和人药物使用可接受的赋形剂。如本文所用的术语“赋形剂”包括一种和多种这样的赋形剂。
短语化合物的“可药用盐”表示可药用的并具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐，或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺等配位时所形成的盐。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所形成的盐。应当理解：可药用盐的所有称谓包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶形)。
固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。除活性组分外，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
液体制剂也适用于口服施用，其包括乳剂、糖浆、酏剂、含水溶液、含水混悬液。它们包括在临用前转换为液态形式制剂的固态形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。经将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备含水溶液。经将细分活性成分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散于水中，可以制备含水混悬液。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外施用(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式：在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌、无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装无菌的固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式施用的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物也制备成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释施用的肠溶包衣制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington：The Scienceand Practice of pharmacy(1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕法尼亚州)中有描述。熟练的制剂学家可以在本说明书的教导下对制剂进行改变，从而提供大量用于特定施用途径的制剂而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
为使本发明的化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而对它们进行的修饰例如可以容易地通过较小的变化(形成盐、酯化等)来完成，这是本领域普通技术人员熟知的。本领域普通技术人员还熟知的是：对于患者中的最大有益效果而言，改变具体化合物的施用途径和剂量方案以控制该化合物的药物动力学。
如本文所用的术语“治疗有效量”表示减轻个体疾病的症状所需的量。对于各具体情况，可将剂量调整至个体需要量。该剂量可以在宽范围内变化，这取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、正在治疗的患者所用的其它药物、施用途径和形式以及有关医师的偏爱和经验。对于口服施用，在单一疗法和/或组合疗法中，每天约0.01至约100mg/kg体重的日剂量应该是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选为0.1至约100mg/kg体重，最优选为1.0至约10mg/kg体重。因此，对于给70kg的人施用而言，剂量范围可为每天约7mg至0.7g。日剂量可以作为单剂量或分开剂量施用，一般为每天1至5个剂量。通常，用低于最佳剂量的较小剂量的化合物开始治疗。然后，小增量地增加剂量，直至对个体患者达到最佳效果。对于给定的疾病和患者，治疗本文所述的疾病的普通技术人员不需过多的实验并依赖个人的知识、经验及本申请的公开内容将能够确定本发明化合物的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或其盐可以与其它抗病毒剂如核苷逆转录酶抑制剂、其它非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性可以增加超过母体化合物。当治疗是组合疗法时，这种施用可与核苷衍生物的施用同时或依次进行。因此，如本文所用的“共同施用”包括同时或在不同时间施用药物。同时施用两种或更多种药物可以通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂或通过基本上同时施用两种或更多种含有单一活性药物的剂型来实现。
可以理解：本文对治疗的称谓可扩展至预防和治疗现有的病症，并且对动物的治疗包括对人及其它动物的治疗。此外，如本文所用的治疗HIV感染还包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。
药物制剂优选是单位剂型。在该剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有分散数量的制剂，如小包装片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适宜数目的任何这些制剂。
实施例1
3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-1；见方案1)
步骤1-将二-异丙胺(150mL，108.3g，1.07mol)的THF(500mL)溶液冷却至-78℃，并保持在氮气氛下，在15min的时间里向溶液中加入n-BuLi(100mL，1.00mol，10M于己烷中)。得到的混合物-78℃搅拌30min。以允许内反应温度保持在-50℃以下的速率加入1a(45mL，52.110g，0.457mol)和氯代三甲基硅烷(130.0mL，111.28g，1.024mol)的混合物。溶液在-78℃下搅拌1h。反应在-78℃通过加入1M H2SO4淬灭，用MTBE稀释，且混合物用固体NaCl饱和。相分离并用MTBE(300mL)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并挥去溶剂得到118g(100％)白色固体的1b。
步骤2-在冰浴中将溴(76.9mL，1.50mol)冷却至0℃，加入一份固体1b(126.23g，0.500mol)，同时保持内部温度在20-45℃之间(注意：反应放热)。反应混合物在58℃下搅拌2h。在1h后再加入其他的溴(45.48g)，并用环己烷(10mL)洗涤加料漏斗。反应混合物冷却至0℃并缓慢倾入冰冷的饱和NaHSO3溶液中。加入后，得到的混合物用固体NaCl饱和，用MTBE(500mL和200mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到191g的1c。反应混合物在约60毫巴下蒸馏得到161.53g的沸点为110℃并包含11％的一溴衍生物的无色液体。产物通过玻璃球柱在约50毫巴下重蒸馏得到141.3(78.5％)的沸点为93-94℃纯度＞99.6％的1c。
步骤3-异-PrMgCl.LiCl的制备-LiCl(4.56g，107.6mmol)样品用加热枪在高真空度下干燥10min。在N2气氛下在23℃向干燥固体加入异-PrMgCl(53.8mL，107.6mmol，2M THF溶液)，得到的混合物在23℃下搅拌3天。
向1c(1.29mL，10mmol)的THF(5mL)-40℃的溶液中以允许反应温度保持在-30℃以下的速度加入异-PrMgCl.LiCl溶液(5.5mL，11mmol，2.0M的THF溶液)。在-35至-30℃下持续搅拌1h，升温至-7℃，再搅拌1h。反应混合物冷却至-30℃，加入DMF(1.00mL，13mmol)一份(温度升至-23℃)，在-25至+15℃持续搅拌3.5h。反应混合物倾入1M H2SO4和冰中，得到的混合物用固体NaCl饱和，用MTBE萃取两次。将合并的萃取物干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩得到2.17g(98％)的白色固体1d。
步骤4-向3-氯-5-羟基-苄腈(3.84g)、K2CO3粉末(4.2g)和正-丁腈溶液中加入1d(5.57g)。反应混合物加热回流4.5h，由gc/ms显示反应完全。将反应混合物冷却并倾入水中，加入EtOAc。得到的混合物静置直至分层。界面上出现一些结晶，并沿着上层壁，将上层过滤，用水和己烷洗涤。滤液真空挥干，残留物收集到IPA中并重新蒸发。固体加己烷研磨并过滤。将母液挥干，残留物用SiO2色谱纯化并用己烷/EtOAc(80∶20)洗脱。产物加IPA研磨，过滤并用己烷洗涤，产物合并得到1.45g(83％)的2a。
步骤5-三氟醋酐(8.88，4.231mmol)加至100mL圆底烧瓶中，并在0℃下搅拌。然后向反应器中滴入30％过氧化氢(0.290，8.46mmol)，并在0℃下搅拌2h生成TFPAA。
向0℃下搅拌的2a(2.0，5.64mmol)DCM(20mL)溶液中加入KH2PO4(15.35g，112.82mmol)。0℃下向混悬液中滴入TFPAA。反应搅拌48h。起始原料消耗掉后将反应混合物冷却至0℃，并用盐水稀释，并加10％亚硫酸氢钠水溶液淬灭。得到的混合物用DCM萃取，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂，得到黄色固体，黄色固体用SiO2色谱以己烷/EtOAc(92∶8)洗脱纯化得到1.8g(94％)的2b。
步骤6-向2b(1.8g，5.26mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Cs2CO3(3.43，10.52mmol)和碘甲烷(0.74g，5.26mmol)。反应混合物在85℃搅拌12h。2b消耗掉后，反应混合物冷却至RT，固化的混合物用EtOAc萃取，合并的萃取物用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩得到黄色油状的2c，不需进一步的纯化用于下一步。
步骤7-干燥的100mL圆底烧瓶中注入氮，并加入2c(1.6g，4.50mmol)和无水THF(20mL)。混合物冷却至-20℃，滴入异-PrMgCl.LiCl(5.40mL，5.40mol，2M的THF溶液，见步骤3)。反应在-20℃搅拌2h，加入CuCN LiCl(0.100mL，0.100mol 1M的THF溶液)溶液并在-20℃下持续搅拌。向混合物中加入烯丙基溴(1.08g，9.0mmol)，混合物再搅拌2h，反应通过加入NH4Cl水溶液淬灭。混合物用EtOAc萃取，并用水和盐水洗涤。将萃取物干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空下除去溶剂得到黄色油。粗品用SiO2色谱纯化，以己烷/EtOAc(95∶5)洗脱得到1g(70％)的3a。
步骤8-向3a(0.100g，0.315mmol)、EtOAc(2mL)、MeCN(2mL)和水(3mL)的溶液中加入NaIO4(0.437g，2.050mmol)和RuCl3(0.001g，0.006mmol)。3a消耗掉后，粗品混合物通过CELITE_垫过滤，用EtOAc洗涤，且合并的EtOAc洗涤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并真空挥干得到0.090g的黄色固体(85％)3b。
步骤9-向3b(0.216g，0.634mmol)和无水MeOH(10mL)的溶液中加入三甲基硅重氮甲烷(0.39mL，0.772mmol，2.0M的己烷溶液)，搅拌直至酸消耗掉。反应通过加入HOAc淬灭，反应混合物用H2O和EtOAc分配。水相用EtOAc萃取，合并的EtOAc部分用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到0.14g的3c。
步骤10-向搅拌的3c(0.14g，0.40mmol)和EtOH(25mL)溶液中加入无水肼(0.13mL，4.0mmol)，并将反应混合物加热回流2h。挥发性溶剂真空挥干，粗品通过SiO2柱色谱EtOAc洗脱得到0.117g的3d。
步骤11-加热3d(0.117g，0.335mmol)和无水THF(20mL)溶液直至其成为均相。使反应冷却至RT，滴入异氰酸甲酯(32.5mL，0.535mmol)。将反应混合物RT搅拌2h，并形成白色沉淀。反应混合物冷却至0℃，过滤固体，得到0.133g白色粉末3e。
步骤12-向包含3e(0.133g，0.327mmol)和HPLC级叔丁醇(10mL)的搅拌的混合物中逐份地加入叔丁醇钾(4.4mg，0.039mmol)，反应混合物在Ar气氛下持续加热回流直至起始材料被消耗掉(约3天)。另外的叔丁醇钾在反应似乎停止后的两种情况下加入。反应混合物冷却至RT，用NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc萃取两遍。合并的EtOAc萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空挥干。粗品用以DCM/MeOH梯度(2-5％MeOH)洗脱的SiO2色谱纯化，得到0.073g的mp为219.1-220.1℃的白色固体I-1；C18H14ClFN4O3分析理论值(含0.1当量的EtOAc和0.4摩尔当量的H2O：C 54.59，H 3.88，N 13.84，实测值：C 54.53，H 3.60，N 14.00)。
实施例2
3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-2；见方案2)
步骤1-搅拌13(1.250g，7.39mmol)、K2CO3(1.073g，7.76mmol)和丁腈(3mL)的混悬液，60℃加热1h。加入Id(1.470g，6.65mmol)的丁腈(2mL)溶液，得到的混合物在80℃搅拌3h。HPLC分析表明仅部分反应。溶液在90℃加热1h，然后在80℃再加热2h，最终室温过夜。挥掉溶剂，残留物在H2O/Et2O/EtOAc之间分配。有机相干燥并挥干，得到黄色固体，加25％EtOAc/Et2O研磨，得到1.35g的6a。滤液SiO2色谱分离又得到另外的0.300g 6a(60.3％总收率)。
步骤2-三氟过乙酸(TFPAA)的制备-小瓶充以N2和三氟醋酐(0.70mL，0.005mol)，液体冷却至0℃。滴入30％H2O2水溶液(0.11mL，0.001mol)，液封并在0℃陈化2h。
TFPAA溶液加至冰冷的6a混悬液(0.250g，0.001mol)、KH2PO4(1.838g，0.014mol)的DCM(3.5mL)溶液中。小瓶用少量的DCM洗涤，得到的反应混合物在0℃搅拌2h。反应加10％亚硫酸氢钠淬灭，挥掉溶剂得到约250mg的油，看起来形成了甲酯。粗品甲酯溶于THF(4mL)和H2O(1mL)，得到的溶液冷却至0℃。加入氢氧化锂一水合物(0.085g，0.002mol)，溶液在0℃下搅拌30min。溶液用5％HCl酸化，用Et2O萃取。将溶液干燥(Na2SO4)、过滤并挥干，得到约200mg的油，TLC检出少量杂质。油用SiO2闪式柱、以EtOAc/己烷梯度(0至25％EtOAc)洗脱纯化，得到约175mg(72.3％)的不溶于CHCl3的白色固体6b。
步骤3-10mL圆底烧瓶充以N2并装入步骤2的苯酚6b(0.120g)。干燥的DMF(2.0mL)在加入一份Cs2CO3(0.164g，0.001mol)后加入，然后滴入MeI(0.02mL)。得到的溶液缓慢加热至80℃，然后搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，仔细地用5％HCl淬灭。得到的溶液用(1∶1)EtOAc/己烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并挥干得到0.097g(97.03％)的6c。
步骤4-烘箱干燥的250mL在N2下冷却，并加入6c(1.830g，0.005mol)、P(O-tert-Bu)2(0)和二_烷(10.0mL)。滴入8的Et2O溶液(17.70mL，0.5M的Et2O溶液；Rieke Metals，Inc.)，将溶液RT搅拌1.5h，然后40℃搅拌3h。反应混合物倾入冷的NH4Cl水溶液中。得到的溶液用Et2O萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并挥干。粗品通过SiO2色谱用EtOAc/己烷(0至35％EtOAc)梯度洗脱得到1.6g(82.3％)的7a。
步骤5-叔丁酯7a(1.650g，4mmol)溶于DCM(20mL)并冷却至0℃。滴入TFA(20mL)，加入完成后反应结束，使缓慢升温至RT。挥掉挥发性溶剂，加入30mL甲苯，再挥掉得到1.53g的黄色固体7b，直接用于下一步骤。
步骤6-向冷却至0℃的7b(1.550g，4mmol)和MeOH(40mL)溶液滴入TMS-重氮甲烷(2.0M的DCM溶液)。当持续黄色时，将反应搅拌10min，然后加数滴HOAc淬灭。挥掉挥发性溶剂，残留物通过SiO2色谱用EtOAc/己烷5-50％EtOAc梯度洗脱纯化得到1.0g(62％)的7c。
步骤7-向保持在N2气氛下的7c(0.60g，0.002mol)的无水EtOH(9.0mL溶液中加入无水肼(0.54mL，0.547g，0.017mol)，加热反应至80-90℃3h。挥掉溶剂，结晶固体用Et2O洗涤得到0.510g(81.7％)的7d。
用实施例1的步骤11和12中描述的方法，酰肼7d转化成三嗪酮I-2：分析：C＝56.41，H＝3.45，N＝13.72。
3-氰基-5-二氟甲基-苯酚的制备
步骤8-10a、甲醇钠(1当量)和DMF的溶液在N2气氛下RT搅拌过夜。真空除去挥发性溶剂，残留物在Et2O和水之间分配。有机相用5％NaOH、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并挥干得到10b。
步骤9-向冷却至-78℃并保持在Ar气氛的10b(60g，0.2256mol)和无水Et2O(1L)溶液中在30min的时间滴入n-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M己烷溶液)。黄色溶液在-78℃下搅拌20min。向反应混合物中在15min的时间滴入干燥的DMF(19mL，248.2mmol)，反应在-78℃搅拌10min，移去冰浴，使反应在30min的时间升温至-30℃。反应容器置于冰水浴中并升温至-10℃。混合物缓慢加入至冰冷的饱和NH4Cl水溶液(400mL)中。分离有机层，水相用Et2O萃取三次。合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并挥干得到静置可固化的油。粗品通过SiO2色谱用己烷/EtOAc梯度(3至5％EtOAc)洗脱得到11。
步骤10-用Zn(CN)2、Pd(PPh3)4(0)和DMF将11氰基化得到12a。
11(1mmol)的DMF(2mL)溶液加入到含Zn(CN)2(0.7当量)、P(0)(PPh3)4(0.2当量)的DMF(15mL)溶液的圆底烧瓶中。反应在90℃氩气氛下搅拌48h。冷却反应混合物并挥干。粗残留物溶于EtOAc中，用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并挥干。粗品用SiO2色谱纯化。
步骤11-DAST(21.04mL，519mmol)在NALGENE_瓶中装有的氮气下加入到12a(15.1g，94mmol)的DCM(100mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，将混合物搅拌16h。反应混合物缓慢加入到NaHCO3饱和水溶液中。当气泡停止后，加入DCM(50mL)，分层。有机层用盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂，粗品用两次闪式硅胶色谱以EtOAc/己烷梯度(0％至10％EtOAc)洗脱得到白色固体12b。
实施例3
HIV逆转录酶试验：抑制剂IC50的测定
HIV-1 RT试验在96-孔Millipore MultiScreen MADVNOB50板中采用纯化的重组酶和聚(rA)/低聚(dT)16模板-引物以50mL的总体积进行。试验组分是50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mMMgCl2、5mMdTTP、0.15mCi[3H]dTTP、5mg/ml预先退火至2.5mg/ml低聚(dT)16的聚(rA)和在终浓度为10％DMSO中的一系列浓度的抑制剂。通过加入4nMHIV-1 RT来引发反应，在于37℃培养30分钟后，通过加入50ml冰冷的20％TCA终止反应并使之于4℃沉淀30分钟。通过给该板施加真空收集沉淀，随后用3×200ml 10％TCA和2×200ml 70％乙醇洗涤。最后，将该板干燥，向每孔加入25ml闪烁液后在Packard TopCounter中对放射性进行计数。通过用抑制％对log10抑制剂浓度作图来计算IC50’s。
                     表2
化合物  IC50(μM)野生型HIV-RT
 I-1I-2  0.04560.0129
实施例4
通过数种途径施用的主题化合物的药物组合物按照该实施例所述的方法制得。
口服施用组合物(A)
成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
将这些成分混合并装入胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一粒胶囊接近于一个总的日剂量。
口服给药组合物(B)
成分 ％wt./wt.
活性成分硬脂酸镁交联羧甲基纤维素钠乳糖PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 20.0％0.5％2.0％76.5％1.0％
将这些成分合并，并用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥并用适宜压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用组合物(C)
成分     ％wt./wt.
活性化合物富马酸氯化钠尼泊金甲酯     1.0g0.5g2.0g0.15g
尼泊金丙酯砂糖山梨醇(70％溶液)Veegum K(Vanderbilt Co.)矫味剂着色剂蒸馏水  0.05g25.5g12.85g1.0g0.035mL0.5mg适量至100mL
将这些成分混合形成用于口服施用的混悬液。
胃肠道外制剂(D)
成分   ％wt./wt.
活性成分氯化钠注射用水至   0.25g适量至等渗100mL
将活性成分溶于一部分注射用水中。然后，搅拌下加入足够量的氯化钠，使该溶液等渗。用剩余的注射用水使该溶液至所设定的量，经0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
成分     ％wt./wt.
活性成分聚乙二醇1000聚乙二醇4000     1.0％74.5％24.5％
将这些成分在蒸气浴上熔融并混合，倾入模具中，含有2.5g总重量。
在前述说明书或随后的权利要求或附图中所公开的、以其具体形式或者以实施所公开功能的方式、达到所公开结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或者以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，这些变化和变通在所附的权利要求范围内是可以实施的。因此，应当理解，上述说明书意欲用于举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当仅参考上述说明书来确定，而应当参考随后的所附权利要求以及所述权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以如各专利、专利申请和出版物分别被指定的程度全文引入本文作为参考，用于所有目的。

Claims (10)

1.根据式I的化合物及其可药用盐：
Figure S2006800176182C00011
其中
R1是C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R2是被1至3个在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、卤素的基团取代的苯基；
R3是氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为C1-6烷氧基且R3为C1-6烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2为独立地被C1-6卤代烷基、卤素和氰基取代的苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1为甲氧基或乙氧基且R3为甲基或乙基。
5.根据权利要求4的化合物，所述的化合物具有根据式Ia的结构
Figure S2006800176182C00012
其中R4为二氟甲基、三氟甲基、氯或氰基。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述的化合物为3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈或3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈。
7.用作药物的根据权利要求1至6的任意一项的化合物。
8.根据权利要求1至6的任意一项的化合物用于制备治疗或预防人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、或治疗AIDS或ARC的药物的用途。
9.药物组合物，该组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至6的任意一项的化合物并与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。
10.如上所述的本发明。
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