CN110049978A - 作为选择性hdac1,2抑制剂的哌嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了式(II)化合物、包含此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物来治疗与HDAC1和/或HDAC2活性相关的疾病或病症的方法。
Description
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本申请要求2016年11月23日提交的美国临时申请序号62/425,938和2017年5月15日提交的美国临时申请序号62/506,344的优先权。这些申请的全部内容都整体并入本文。
背景技术
目前感兴趣的生物靶标是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)(参见,例如,有关使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗癌症的讨论:Marks等人,Nature Reviews Cancer2001,7,194;Johnstone等人,Nature Reviews Drug Discovery 2002,287)。通过赖氨酸残基的乙酰化和脱乙酰化的蛋白质翻译后修饰,在调节其细胞功能上起至关重要的作用。HDAC是通过组蛋白和其他转录调节物的N-乙酰基-赖氨酸残基的脱乙酰化来调节基因表达的锌水解酶(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞途径,并且HDAC抑制剂已经被证明在治疗其他方面顽固的癌症上是有效的(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
已鉴定了使用Zn作为辅因子的十一种人HDAC(Taunton等人,Science1996,272,408-411;Yang等人,J.Biol.Chem.1997,272,28001-28007。Grozinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999,96,4868-4873;Kao等人,Genes Dev.2000,14,55-66。Hu等人,J.Biol.Chem.2000,275,15254-15264;Zhou等人,Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.2001,98,10572-10577;Venter等人,Science 2001,291,1304-1351),并且这些成员基于其酵母直向同源物的序列同源性分成三类(I、II和IV类)(O.Witt等人,Cancer Letters,2009,277,8-21)。I类HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8,并且被称为“经典”HDAC,其暗指在其底部具有Zn2+离子的催化口袋。
仍然需要制备结构多样的HDAC抑制剂,特别是这样的HDAC抑制剂,其是对特定种类的HDAC和单独的HDAC具有强效和/或选择性的抑制剂。
发明内容
本文提供了化合物以及使用这些化合物来治疗与HDAC1或HDAC2功能相关的病症(包括癌症、骨髓异常增生综合征或血红蛋白病)的方法。
因此,在一方面,本文提供了式I的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本文还提供了药物组合物,其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在另一方面,本文提供了式II的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本文还提供了药物组合物,其包含式II化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在进一步的方面,本文提供了式III的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本文还提供了药物组合物,其包含式III化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在再一方面,本文提供了式IV的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本文还提供了药物组合物,其包含式III化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在一方面,本文提供了抑制有需要的受试者中HDAC1和/或HDAC2活性的方法,其包括向受试者施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一方面,本文提供了抑制有需要的受试者中HDAC1和/或HDAC2活性的方法,其包括向受试者施用式II、式III、式IV的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文提供了治疗有需要的受试者中由HDAC1和/或HDAC2介导的疾病的方法,其包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文提供了治疗有需要的受试者中由HDAC1和/或HDAC2介导的疾病的方法,其包括向受试者施用式II、式III、式IV化合物或其药学上可接受的盐。
在再一方面,本文提供了治疗有需要的受试者中骨髓异常增生综合征的方法,其包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在再一方面,本文提供了治疗有需要的受试者中骨髓异常增生综合征的方法,其包括向受试者施用式II、式III、式IV的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文提供了治疗有需要的受试者中血红蛋白病的方法,其包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中,血红蛋白病是镰状细胞病或β-地中海贫血。
在另一方面,本文提供了治疗有需要的受试者中血红蛋白病的方法,其包括向受试者施用式II、式III、式IV的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中,血红蛋白病是镰状细胞病或β-地中海贫血。
在另一方面,本文提供了治疗有需要的受试者中癌症的方法,其包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中,癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、白血病或淋巴瘤。在进一步的实施方案中,癌症是急性骨髓性白血病或急性巨核细胞白血病。在再一个实施方案中,癌症是神经母细胞瘤。
在另一方面,本文提供了治疗有需要的受试者中癌症的方法,其包括向受试者施用式II、式III、式IV的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中,癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、白血病或淋巴瘤。在进一步的实施方案中,癌症是急性骨髓性白血病或急性巨核细胞白血病。在再一个实施方案中,癌症是神经母细胞瘤。
在进一步的方面,本文提供了用于治疗有需要的受试者中镰状细胞病、β地中海贫血、骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、神经母细胞瘤或急性巨核细胞白血病的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在进一步的方面,本文提供了用于治疗有需要的受试者中镰状细胞病、β地中海贫血、骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、神经母细胞瘤或急性巨核细胞白血病的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的式II、式III、式IV的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本文提供了可用于治疗受试者中癌症、骨髓增生异常综合征或血红蛋白病的化合物例如式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在非限制性方面,这些化合物可抑制组蛋白脱乙酰酶。在具体实施方案中,本文提供的化合物被认为是HDAC1和/或HDAC2抑制剂。因此,在一个方面,本文提供的化合物通过充当HDAC1和/或HDAC2抑制剂,可用于治疗受试者中的癌症、骨髓增生异常综合征或血红蛋白病。
定义
下面所列是用于描述本发明的各个术语的定义。除非在特定情况下另有限定,否则这些定义适用于整个说明书和权利要求书中单独地或作为更大组的一部分使用的术语。
除非另有定义,否则本文所用的所有技术和科学术语一般都具有与本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。一般地,本文以及细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学的实验室程序中使用的名称是本领域众所周知和常用的那些名称。
如本文所用,冠词“一个(一种)(a和an)”指的是一个或多于一个(即,至少一个)冠词语法对象。以举例的方式,“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。此外,术语“包括(including)”以及其他形式,诸如“包括(include)”、“包括(includes)”及“包括(included)”的使用不是限制性的。
如本文所用,术语“约”将为本领域普通技术人员所理解,并在所用背景下在一定程度内变化。当提及可测量的值,诸如量、持续时间等时,本文所用的术语“约”意指涵盖偏离指定值±20%或±10%(包括±5%、±1%和±0.1%)的变化,因为此类变化合适于执行所公开的方法。
术语“治疗(treat)”、“治疗的(treated)”、“进行治疗(treating)”、“治疗(treatment)”包括减轻或缓解与受治疗的状态、病症或疾病相关或由其引起的至少一种症状。在某些实施方案中,治疗包括使有效量的本发明化合物与HDAC1和/或HDAC2接触,用于治疗与癌症、血红蛋白病或骨髓增生异常综合征相关的病状。
如本文所用,术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”意指如果未患病症或疾病则没有病症或疾病发展,或者如果已经患有病症或疾病则没有进一步的病症或疾病发展。还考虑了化合物预防与所述病症或疾病相关的一些症状或所有症状的能力。
如本文所用的短语“联合治疗活性”或“联合治疗效果”意指治疗剂可以按照它们优选的且在待治疗的温血动物(尤其是人)中仍表现出(优选协同的)相互作用(联合治疗效果)的时间间隔单独给予(按照时间顺序交错的方式,尤其是顺序专用的方式(sequence-specific manner))。是否是这种情况,尤其可以通过追踪化合物的血液水平来确定,表明至少在某些时间间隔内待治疗的人的血液中存在两种化合物。
如本文所用,当提及癌症患者时,针对治疗剂的术语“有抵抗力的”或“难治的”意指所述癌症对治疗剂效果具有先天的抵抗力,或因与治疗剂接触而获得对治疗剂效果的抵抗力。换句话说,所述癌症对与特定治疗剂相关的普通护理标准具有抵抗力。
如本文所用,术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如家畜和宠物,例如绵羊、牛、猪、犬、猫和海洋哺乳动物。优选地,所述患者、受试者或个体为人。
如本文所用,术语“有效量”、“药学上有效的量”和“治疗有效量”是指用于提供所需生物学结果的无毒但足够的药剂量。该结果可为疾病的体征、症状或病因的减轻或缓解,或生物系统的任何其他期望的改变。任何个体病例的适宜治疗量可由本领域普通技术人员通过常规实验确定。
如本文所用,术语“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的材料,其不会消除化合物的生物活性或性质,并且是相对无毒的,即,该材料可被施用给个体而不会引起不期望的生物效应或以有害方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”指的是所公开的化合物的衍生物,其中通过将现有的酸或碱半族转化成其盐形式来修改母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于,碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐;酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐;等等。本发明的药学上可接受的盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性半族的母体化合物来合成。一般地,此类盐可通过在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸进行反应来制备;一般地,非水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。短语“药学上可接受的盐”不限于单盐或1:1盐。例如,“药学上可接受的盐”还包括双盐,例如双盐酸盐。合适的盐的列表见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977),它们均通过引用整体并入本文。
如本文所用,术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种本发明中有用的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物使所述化合物容易施用给患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术,包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、眼、肺部和外用施用。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体(例如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料),其参与到使本发明中有用的化合物在患者体内或向患者运送或输送这一过程,从而使得所述化合物可以发挥它的预期功能。通常,此类构建体从身体的一个器官或身体的一部分运送或输送到身体的另一个器官或身体的另一部分。每种载体在与制剂的其他成分(包括本发明中有用的化合物)相容且对患者无害的意义上来说必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:糖类,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉类,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;西黄蓍胶粉;麦芽;明胶;滑石粉;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油类,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇类,如丙二醇;多元醇类,如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇;酯类,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;表面活性剂类;海藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇;磷酸盐缓冲液;以及药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
如本文所用,“药学上可接受的载体”还包括与本发明中有用的化合物的活性相容的并且对于患者是生理上可接受的任何和所有包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。还可以向组合物中掺入补充活性化合物。“药学上可接受的载体”还可包括本发明中有用的化合物的药学上可接受的盐。可包括在本发明的实践中使用的药物组合物中的其他额外成分是本领域已知的,并且在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro编,Mack Publishing Co.,1985,伊斯顿(Easton),PA)中有描述,其通过引用并入本文。
如本文所用的术语“组合”、“治疗组合”或“药物组合”是指一种剂量单位形式的固定组合,或非固定组合,或具有用于联合施用的各部分的药盒,其中的两种或更多种治疗剂可独立地施用,在同一时间施用或在多个时间间隔内分开施用,尤其是这些时间间隔允许组合伙伴表现出合作,例如协同作用的情况下。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的治疗性病状或病症。此类施用涵盖这些治疗剂以基本上同时的方式共同施用,例如以具有固定比例的活性成分的单一制剂形式或以每种活性成分的单独制剂(例如,胶囊和/或静脉内制剂)形式共同施用。此外,此类施用还涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以顺序或分开的方式使用每种类型的治疗剂。无论活性成分是以单一制剂施用还是以单独的制剂施用,药物均作为相同疗程的一部分施用给同一患者。在任何情况下,治疗方案将在治疗本文所述的病状或病症中提供有益效果。
“口服剂型”包括规定或意图用于口服施用的单位剂型。在本文提供的药物组合的实施方案中,HDAC6抑制剂(例如,化合物A或B)作为口服剂型施用。
术语“HDAC”是指组蛋白脱乙酰酶,其是从核心组蛋白中的赖氨酸残基除去乙酰基团从而导致了凝缩且转录沉默的染色质的形成的酶。目前有18种已知的组蛋白脱乙酰酶,它们分为四组。I类HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8,与酵母RPD3基因有关。II类HDAC包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10,与酵母Hda1基因有关。III类HDAC,也被称为长寿因子(sirtuin),与Sir2基因有关,并且包括SIRT1-7。IV类HDAC只含有HDAC11,具有I类和II类HDAC二者的特征。术语“HDAC”是指18种已知的组蛋白脱乙酰酶中的任何一种或多种,除非另有规定。
如本文所用的术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分,除非另有规定,是指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即,C1-C6-烷基表示具有一个至六个碳原子的烷基),并且包括直链和支链。在实施方案中,本文提供了C1-C6烷基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。C1-C6-烷基的其他实例包括乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基和正己基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基,其中烷基如本文所定义。烷氧基包括,举例来说,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。在实施方案中,本文提供了C1-C6烷氧基。
本文所用的术语“卤基”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分,除非另有规定,是指氟、氯、溴或碘原子,优选氟、氯或溴,更优选氟或氯。
如本文所用,术语“环烷基”是指具有1、2或3个环的部分饱和或完全饱和的非芳族碳环体系,其中此类环可以稠合。术语“稠合”表示第二个环通过与第一个环共有(即,共享)两个相邻碳原子而存在(即,附连或形成)。环烷基还包括本质上可为桥连或螺环的双环结构,双环内的每个单环在3-8个原子间变化。术语“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基和双环[1.1.1]戊基。在一个实施方案中,本文提供了C4-C7环烷基。
如本文所用的术语“杂环烷基”是指含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子且具有1、2或3个环的非芳族碳环体系,其中此类环可为稠合的,其中稠合在上文中有定义。杂环烷基还包括本质上可为桥连或螺环的双环结构,双环内的每个单环在3-8个原子间变化,并且含有0、1或2个N、O或S原子。术语“杂环烷基”包括环酯(即,内酯类)和环酰胺(即,内酰胺类),并且还具体包括但不限于环氧基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即,氧杂环己基)、吡喃基、二氧杂环己基、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪基、1,3-噻嗪基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.5]壬基、3-氧杂螺[5.3]壬基、8-氧杂双环[3.2.1]辛基。在实施方案中,本文提供了C2-C7杂环烷基。
如本文所用的术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环且具有芳族特征(即具有(4n+2)个离域π(pi)电子,其中n是整数)的碳环或杂环。
如本文所用的术语“芳基”是指含有1、2或3个环的芳族碳环体系,其中此类环可为稠合的,其中稠合在上文中有定义。如果所述环是稠合的,则其中一个环必须是完全不饱和的,并且一个或多个稠环可为完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“芳基”包括但不限于苯基、萘基、茚满基和1,2,3,4-四氢萘基。在一些实施方案中,芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中,芳基具有6个至10个碳原子。在一些实施方案中,芳基具有6至16个碳原子。在实施方案中,本文提供了C5-C7芳基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子且具有1、2或3个环的芳族碳环体系,其中此类环可为稠合的,其中稠合在上文中有定义。术语“杂芳基”包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]吡啶基、1,4,5,6-四氢环戊烷并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊烷并[c]吡唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基。在实施方案中,本文提供了C2-C7杂芳基。
如本文所用的术语“多环”是指两个或更多个碳环,其中两个或更多个碳是两个相邻环所共有的(所述环是“稠环”),其中至少一个环是芳族的,例如,其他环可以是环烷基和/或芳基。术语“多环”包括但不限于芴、蒽、9,10-二氢蒽、菲、9,10-二氢菲、萉和2,3-二氢萉。在实施方案中,本文提供了C9-C16多环。
如本文所用的术语“双环杂芳基”是指7至11元双环芳族基团,其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子,其中氮和/或硫杂原子可任选地被氧化,并且氮杂原子可任选地季铵化。示例性的双环杂芳基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、色烯基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、三嗪基氮杂卓基等。在实施方案中,本文提供了C5-C15双环杂芳基。
应当理解的是,如果芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基半族可通过不同的环原子键合或以其他方式附连到指定的半族(即示出或描述时没有指示特定附连点),则意指所有可能的点,无论是通过碳原子,还是通过例如三价氮原子。例如,术语“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基,术语“噻吩基”表示2-或3-噻吩基,等等。
如本文所用的术语“取代的”是指原子或原子团已经取代氢作为与另一基团附连的取代基。
发明化合物
在一个实施方案中,本发明提供了式I的化合物:
或其药学上可接受的盐;
其中
R1是H、呋喃基、吡啶基、苯基或噻吩基,其中苯基任选地被卤素取代;
R2是H或C1-4烷基,其中C1-4烷基任选地独立地被卤基、-CN、-NO2、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基和C(O)-C1-C6烷基取代一次或更多次;和
B是噁唑、苯基、吡啶、噻吩、噻唑或喹啉,其中噻唑任选地被CH3取代,并且其中如果R1是噻吩,那么B不是2-(哌嗪-1-基)喹啉。
在式I的另一个实施方案中,R1是H、呋喃、吡啶、苯基或噻吩,其中苯基任选地被卤素取代;
R2是H或CH3;和
B是苯基、吡啶、噻吩、噻唑或喹啉,其中噻唑任选地被CH3取代,并且其中如果R1是噻吩,那么B不是2-(哌嗪-1-基)喹啉。
在式I的进一步实施方案中,R1是呋喃、吡啶、苯基或噻吩,其中苯基任选地被卤素取代;
在具体实施方案中,包括其药学上可接受的盐,式I是:
在实施方案中,本发明提供了式II的化合物:
或其药学上可接受的盐;
其中
R3是呋喃、吡啶、苯基或噻吩,其中苯基任选地被卤素取代;
R4是H或C1-4烷基,其中C1-4烷基任选地独立地被卤基、-CN、-NO2、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基,或C(O)-C1-C6烷基取代一次或更多次;和
B是吡嗪、噁唑、吡啶、噻吩或噻唑。
在式II的另一个实施方案中,R3是呋喃、吡啶、苯基或噻吩,其中苯基任选地被卤素取代;
R4是H或CH3;和
B是吡嗪、噁唑、吡啶、噻吩或噻唑。
在式II的另一个实施方案中,R3是呋喃、吡啶或噻吩;
R4是H或C1-C4烷基;并且
B是五元杂芳基环。
在式II的另一个实施方案中,R3是呋喃、吡啶或噻吩;
R4是H或C1-C4烷基;并且
B是噁唑、噻吩或噻唑。
在式II的另一个实施方案中,R3是呋喃或噻吩;
R4是H或C1-C4烷基;并且
B是噻吩或噻唑。
在具体实施方案中,包括其药学上可接受的盐,式II是:
在实施方案中,本发明提供了式III的化合物:
或其药学上可接受的盐;
其中
(a)X是C(H),Y是C(H),并且Z是N;
R5是H或苯基;和
R6是H;或
(b)X是C(H),Y是C(H),并且Z是N;
R5是1-呋喃;并且
R6是C1-4烷基,其中C1-4烷基任选地独立地被卤基、-CN、-NO2、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基和C(O)-C1-C6烷基取代一次或更多次;或
(c)X是C(H),Y是N,并且Z是C(H);
R5是H、1-呋喃、2-呋喃、吡啶或噻吩;并且
R6是H;或
(d)X是N,Y是C(H),并且Z是C(H);
R5是H、1-呋喃、2-呋喃、吡啶或苯基,其中苯基任选地被卤素取代;并且
R6是H。
在式III的另一个实施方案中,X是C(H),Y是C(H),并且Z是N;R5是1-呋喃;并且R6是CH3。
在式III的另一个实施方案中,X是C(H),Y是C(H),并且Z是N;R5是H;并且R6是H。
在具体实施方案中,包括其药学上可接受的盐,式III是:
在一个实施方案中,本发明提供了式IV的化合物:
或其药学上可接受的盐;
其中
R7是H、呋喃、吡啶或噻吩。
在具体实施方案中,包括其药学上可接受的盐,式IV是:
式I、II、III或IV的某些实施方案或其药学上可接受的盐在下表1中给出。式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐以及表1的化合物或其药学上可接受的盐,在本文中有时称为“本发明化合物”或“本文提供的化合物”。
表1.
在一个实施方案中,所公开的化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物,其中一个或更多个原子被具有相同原子序号但原子质量或质量数与自然界中通常所发现的原子质量或质量数不同的原子替代。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在一个实施方案中,同位素标记的化合物在药物或底物组织分布研究中是有用的。在另一个实施方案中,用较重的同位素如氘取代提供了更高的代谢稳定性(例如,增加了体内半衰期或降低了剂量要求)。在另一个实施方案中,本文描述的化合物包括2H(即,氘)同位素。
在再一个实施方案中,用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代在检查底物受体占据率的正电子发射断层扫描(PET)研究中是有用的。同位素标记的化合物是通过任何合适的方法制备,或通过使用适当的同位素标记的试剂代替其他方法所采用的未标记试剂的工艺来制备。
本文所述的具体化合物和涵盖在本文所述的一个或多个式中的具有不同取代基的其他化合物,使用本文所述的以及如例如以下文献中所述的技术和材料来合成:Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier SciencePublishers,1989);Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry第4版,(Wiley 1992);Carey和Sundberg,Advanced OrganicChemistry第4版,A和B卷(Plenum 2000,2001),以及Green和Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis第3版,(Wiley 1999)(所有这些文献都通过引用并入此公开)。通过使用适当的试剂和条件来修改用于制备如本文所述的化合物的一般方法,以引入在如本文所提供的式中发现的各种半族。
本文所述的化合物是使用任何合适的程序以可从商业来源获得的化合物开始进行合成,或使用本文所述的程序制备。
治疗方法
本发明化合物可用在治疗受试者的疾病或病症的方法中,所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
在一个方面,本发明提供了在受试者中相较于其他HDAC(例如,HDAC3和HDAC6)选择性抑制HDAC1和/或HDAC2的方法,其包括向受试者施用式I的化合物或表1的任何化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本发明提供了在受试者中相较于其他HDAC(例如,HDAC3和HDAC6)选择性抑制HDAC1和/或HDAC2的方法,其包括向受试者施用式II、III、IV的化合物或表1的任何化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,本文中任何式(例如,式I、II、III或IV)的化合物,对HDAC1和/或HDAC2的选择性比对其他HDAC的选择性高5至1000倍。
在另一个实施方案中,本文中任何式(例如,式I、II、III或IV)的化合物,在HDAC酶测定中测试时对HDAC1和/或HDAC2的选择性比对其他HDAC的选择性高约5至1000倍。
在某些实施方案中,所述化合物对HDAC1和/或HDAC2的选择性比对其他HDAC的选择性高15至40倍。
在另一方面,本发明提供了治疗受试者中由HDAC1和/或HDAC2介导的疾病的方法,其包括向受试者施用式I的化合物或表1的任何化合物。
在另一方面,本发明提供了治疗受试者中由HDAC1和/或HDAC2介导的疾病的方法,其包括向受试者施用式II、III、IV的化合物或表1的任何化合物。
在某些实施方案中,所述化合物能够治疗患有或易患血红蛋白病的受试者。在优选的实施方案中,所述化合物能够治疗镰状细胞病或β-地中海贫血。
在另一个实施方案中,本发明化合物可用于治疗骨髓增生异常综合征。
在某些实施方案中,所述疾病是癌症。
在某些实施方案中,所述癌症是肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮肤癌、骨癌、胃部癌(gastric cancer)、乳腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、视网膜母细胞瘤、宫颈癌、黑色素瘤和/或皮肤癌、膀胱癌、子宫癌、睾丸癌、食道癌和实体瘤。在一些实施方案中,所述癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、白血病或淋巴瘤。在其他实施方案中,所述癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、白血病或淋巴瘤。在进一步的实施方案中,所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌。
在特定的实施方案中,所述癌症是神经母细胞瘤。
在进一步的实施方案中,所述癌症是血液学癌症,例如白血病或淋巴瘤。在某个实施方案中,淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中,白血病是髓样白血病、淋巴细胞白细胞、髓细胞性白细胞、淋巴母细胞白细胞或巨核细胞白血病。
在特定实施方案中,所述白血病是急性骨髓性白血病和巨核细胞白血病。
在另一个方面,本文提供了用于治疗受试者中镰状细胞病、β地中海贫血、骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、神经母细胞瘤或巨核细胞白血病的方法,其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物、表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了治疗受试者中镰状细胞病、β地中海贫血、骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、神经母细胞瘤或巨核细胞白血病的方法,其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式II、III、IV化合物、表1的化合物或其药学上可接受的盐。
因此,在本发明的另一个方面,提供了治疗由HDAC1和/或HDAC2介导的疾病的方法,其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的式I化合物。在某些实施方案中,受试者被鉴定为需要所述治疗。在某些实施方案中,提供了治疗疾病的方法,其包括按照达到期望结果所必需的量和持续时间,向有需要的受试者施用有效量的式I化合物或包含式I化合物的药物组合物。
在某些实施方案中,该方法包括向有需要的受试者(包括被鉴定为有需要的受试者)(包括但不限于人或动物)施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的衍生物。
因此,在本发明的进一步方面,提供了治疗由HDAC1和/或HDAC2介导的疾病的方法,其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的式I化合物。在某些实施方案中,受试者被鉴定为需要所述治疗。在某些实施方案中,提供了治疗疾病的方法,其包括按照达到期望结果必需的量和持续时间,向有需要的受试者施用有效量的式II、III或IV的化合物或包含式II、III或IV的化合物的药物组合物。
在某些实施方案中,该方法包括向有需要的受试者(包括被鉴定为有需要的受试者)(包括但不限于人或动物)施用治疗有效量的式II、III或IV的化合物或其药学上可接受的衍生物。
施用/剂量/制剂
在另一个方面,本文提供了包含本发明的至少一种化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变,以便获得针对特定患者、组合物和施用方式,能够有效地达到期望治疗反应且对患者无毒的活性成分量。
特别地,所选择的剂量水平将取决于各种因素,包括所采用的特定化合物的活性,施用时间,化合物的排泄率,治疗持续时间,与所述化合物联合使用的其他药物、化合物和/或物质,接受治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和既往病史,以及医学领域众所周知的类似因素。
具备本领域普通技能的医生(medical doctor),例如内科医生(physician)或兽医,可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如,内科医生或兽医可以在一开始施用药物组合物时使所给予的所公开化合物的水平低于达到期望治疗效果所需的水平,并逐渐增加剂量直至达到期望效果。
在特定实施方案中,特别有利的是为了施用方便和剂量均匀性,将所述化合物调配成剂量单位形式。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理离散单位;每个单位含有经计算与所需药物媒介物结合产生期望治疗效果的预定量的所公开的化合物。本发明的剂量单位形式由以下因素所决定并直接取决于这些因素:(a)所公开化合物的独特特征和要达到的特定治疗效果;和(b)复配/配制此类所公开化合物用于治疗受试者的疼痛、抑郁症或药物成瘾的技术的固有限制。
在一个实施方案中,本发明的化合物使用一种或更多种药学上可接受的赋形剂或载体调配。在一个实施方案中,本发明的药物组合物包含治疗有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的任何一种组合物的施用途径均包括经口、鼻、直肠、阴道内、肠胃外、颊、舌下或外用施用。用于本发明的化合物可以被调配用于通过任何合适的途径施用,诸如经口或肠胃外施用,例如透皮、透粘膜(例如,舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如,经阴道和阴道周围)、鼻(内)、直肠(内))、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃部内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和外用施用。在一个实施方案中,优选的施用途径是口服。
合适的组合物和剂型包括,例如,片剂、胶囊剂、囊片、丸剂、凝胶胶囊、含片、分散剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠粒剂、透皮贴剂、凝胶剂、散剂、球剂、浆剂、锭剂、霜剂、糊剂、硬膏剂(plaster)、洗剂、圆片(disc)、栓剂、用于鼻施用或经口施用的液体喷雾剂、吸入用干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解,可用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的特定制剂和组合物。
对于经口应用,特别合适的是片剂、糖丸剂、液体剂、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和凝胶胶囊。意图经口施用的组合物可根据本领域已知的任何方法制备,并且此类组合物可含有一种或更多种选自由适合于制造片剂的惰性、无毒的药学赋形剂组成的组的剂。此类赋形剂包括,例如,惰性稀释剂如乳糖;制粒剂和崩解剂如玉米淀粉;黏合剂如淀粉;和润滑剂如硬脂酸镁。片剂可为无包衣的,或为了雅观或为了延迟活性成分释放用已知技术对它们进行包衣。经口使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供,其中该活性成分与惰性稀释剂混合在一起。
对于肠胃外施用,所公开的化合物可被调配用于注射或输注,例如静脉内、肌内或皮下注射或输注,或用于以团注剂量或连续输注的形式施用。可使用在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂,其任选地含有其他配方剂如助悬剂、稳定剂或分散剂。
本领域的技术人员将认识到或者仅使用常规实验就能够确知本文所述具体程序、实施方案、权利要求和实施例的许多等效方案。此类等效方案被认为落在本发明的范围内,并且被本发明所附的权利要求书所涵盖。例如,应该理解,利用本领域公认的替代方案和仅仅使用常规实验对反应条件的修改(包括但不限于反应时间,反应规模/体积和实验试剂诸如溶剂、催化剂,压力,大气条件如氮气氛,以及还原剂/氧化剂),都在本申请的范围内。
应当理解,在本文中提供数值和范围的任何地方,这些数值和范围所涵盖的所有数值和范围,都意图涵盖在本发明的范围内。此外,本申请还考虑了落入这些范围内的所有数值,以及数值范围的上限或下限。
下面的实施例进一步详细说明本发明的各个方面。然而,它们决不是对所阐述的本发明的教导或公开内容的限制。
实施例
本发明可通过以下实施例进一步说明,这些实施例不应被解读为进一步的限制。本公开的实践,除非另有说明,将采用落在本领域技术范围内的有机合成、细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术。
缩写词
Ac 乙酰基
℃ 摄氏度
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐
EA 乙酸乙酯
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
六氟磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
PE 石油醚
Ph 苯基
Py 吡啶
Ruphos 2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基
S-Phos 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Tol 甲苯或甲苯基
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
合成程序
实施例1-化合物001的合成:
步骤1:
在室温下,向喹啉-6-羧酸甲酯(3.6g,20mmol)在DCM(60mL)中的溶液中缓慢加入m-CPBA(9.0g,40mmol),将混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后,将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭,然后用水洗涤,浓缩得到残余物,通过从EtOH中重结晶对其进行纯化,加入DCM(200mL),在0℃下加入饱和NaHCO3水溶液至pH值>7。分离出有机层,干燥,过滤,得到化合物2,为黄色固体(4.6g,77%)。
步骤2:
向6-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(2.0g,10mmol)在Ac2O(50mL)中的溶液中,将混合物在135℃下加热过夜。反应完全后,将混合物加水稀释,用EA萃取,用饱和NaHCO3洗涤,上柱纯化(DCM/MeOH/NH3-H2O=250:50:1)得到粗品。通过从EA中重结晶纯化该混合物,得到化合物3,为暗淡的固体(1.4g,70%)。
步骤3:
在0℃下向化合物2-羟基喹啉-6-羧酸甲酯(10g,0.049mol)和DMF(20mL)在DCM(100mL)中的溶液中缓慢加入SOCl2(20mL),将混合物在室温下搅拌5小时。TLC监测反应完全,然后浓缩该混合物得到残余物,加入DCM(200mL),并在0℃下加入饱和NaHCO3水溶液至pH值>7。分离出有机层,干燥,过滤(快速硅胶)并浓缩,得到化合物4,为黄色固体(10g,92%)。
步骤4:
将化合物2-氯喹啉-6-羧酸甲酯(10g,0.045mol)、CuI(10g,0.53mol)、N-boc-哌嗪(25g,0.135mol)和K2CO3(18.6g,0.135mol)的混合物在100℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全。向混合物中加入EA(300mL),过滤(快速硅胶),浓缩得到残余物,加入水(300mL)和饱和枸橼酸水溶液(30mL),在室温下搅拌30分钟,过滤得到化合物5(18g,粗品),为黄色固体,无需进一步纯化。
步骤5:
将化合物2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯(18g,粗品)和2M NaOH(50mL)在EtOH(100mL)和THF(100mL)中的混合物,在70℃下搅拌4小时。TLC监测反应完全。将混合物浓缩至残余物,加入水(300mL)和饱和枸橼酸水溶液(40mL),过滤,得到化合物6(14.5g,两步91%),为黄色固体。
步骤6:
将化合物6(357mg,1mmol)、苯-1,2-二胺(100mg,0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(380mg,2mmol)在吡啶(10mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。反应完全后,将混合物浓缩,倒入水(100mL)中,过滤,得到化合物7(350mg,粗品),为黄色固体。
步骤7:
将化合物7(350mg,粗品)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。通过制备型HPLC纯化该混合物从而得到化合物001(119mg,34%,2步),为黄色固体。LCMS:m/z=348(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.18(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.63(dd,J=16.5,1.5Hz,2H),7.41(m,2H),7.28-6.94m,4H),4.00(m,4H),3.27(s,4H).
实施例2-化合物002的合成:
步骤1:
将化合物1(357mg,1mmol)、(4-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(380mg,2mmol)在吡啶(12mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。反应完全后,将混合物浓缩,倒入水(80mL)中,过滤得到化合物2(415mg,粗品),为黄色固体。
步骤2:
将化合物2(415mg,粗品)和TFA(4mL)在DCM(4mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。通过制备型HPLC纯化该混合物从而得到化合物002(139mg,33%,2步),为黄色固体。LCMS:m/z=424(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.99(brs,2H),8.49(d,J=1.5Hz,1H),8.27(d,J=9.5Hz,1H),8.18(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.63(dd,J=16.5,1.5Hz,2H),7.41(m,2H),7.28-6.94(m,5H),4.00(m,4H),3.27(s,4H).
实施例3-化合物003的合成:
步骤1:
在N2下,将4-溴-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.00g,3.15mmol)和呋喃-2-基硼酸(494mg,4.41mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(200mg,0.24mmol)和碳酸钾(872mg,6.31mmol)在二氧六环(40mL)和水(8mL)中的混合物,在90℃下加热18个小时。然后,将混合物冷却至室温,真空除去二氧六环。用EA萃取残余物并真空浓缩。通过硅胶色谱法(PE,PE/EA=50/1)纯化残余物从而得到化合物2,为黄色固体(723mg,76%)。
步骤2:
向4-(呋喃-2-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(673mg,2.21mmol)、FeCl3(219mg,5.21mmol)和活性炭(200mg)在EtOH(30mL)中的混合物中,加入N2H4(4mL)。将混合物在60℃下搅拌2小时。然后,过滤并真空浓缩。将残余物用EA和水进行分配。将合并的EA层真空浓缩,通过硅胶色谱法(PE/EA=5/1,DCM)纯化该残余物从而得到化合物3,为白色固体(576mg,95%)。LCMS:m/z=219.0(M-56+H)+.
步骤3:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸(140mg,0.39mmol)和HATU(140mg,0.43mmol)在DMF(10mL)中的混合物,在室温下搅拌15分钟。然后,加入2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(108mg,0.43mmol)。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后,将混合物倒入水中。用EA萃取混合物。将合并的EA层真空浓缩,通过制备型TLC纯化该残余物从而得到化合物4(261mg)。LCMS:m/z=614.2(M+H)+.
步骤4:
在0℃下,向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰氨基)联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(261mg)在MeOH(2mL)中的混合物中,加入HCl/二氧六环(4mL)。将混合物在0℃至室温下搅拌18小时。真空浓缩混合物,通过制备型HPLC纯化残余物从而得到化合物003,为白色固体(56mg,批号SP-0017146-043)。LCMS:m/z=414.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.99(brs,2H),8.49(d,J=1.5Hz,1H),8.27(d,J=9.5Hz,1H),8.18(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.63(dd,J=16.5,1.5Hz,2H),7.41(m,2H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),6.68(d,J=3.2Hz,1H),6.53(m,1H),4.00(m,4H),3.27(s,4H).
实施例4-化合物004的合成:
步骤1:
向化合物1(3.16g,10mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液中,加入呋喃-3-基硼酸(1.45g,13mmol)、K3PO4(4.23g,20mmol)和Pd[P(C6H5)3]4(700mg,0.7mmol)。将该混合物在90℃下搅拌过夜。反应完全后,加水,用EA萃取混合物(2x 150mL),将有机层通过硅胶柱色谱法(PE/EA 2/1)进行纯化从而得到化合物2(2.2g,72%),为黄色油状物。
步骤2:
向化合物2(200mg,0.65mmol)在EA(10mL)中的溶液中,加入Pd/C(20mg)。将反应混合物在H2下室温搅拌5小时。反应完全后,将混合物过滤,用EA萃取(2x50mL)萃取从而得到化合物3(180mg,100%),为黄色固体。
步骤3:
将化合物3(180mg,0.66mmol)、2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸(260mg,0.73mmol)和EDCI(835mg,4.4mmol)在吡啶(5mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜,TLC监测反应。倒入水中,用EA(2x100mL)萃取,分离出有机层,干燥,并通过制备型TLC(PE/EA 2/1)进行纯化从而得到化合物4(250mg,62%),为类白色固体。
步骤4:
向化合物4(250mg,0.4mmol)在DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL),将混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后,浓缩所得混合物并用NaHCO3(水溶液)碱化至pH值=8。收集沉淀并用水洗涤从而得到化合物004,为白色粉末(100mg,59%)。LCMS:m/z=414(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.41(d,J=1.7Hz,1H),8.11(dd,J=11.3,5.4Hz,2H),7.97(s,1H),7.67(t,J=1.6Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.42(d,J=1.8Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),6.81(d,J=8.2Hz,2H),5.01(s,2H),3.74-3.63(m,4H),2.88-2.73(m,4H).
实施例5-化合物005的合成:
步骤1:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸(108mg,0.3mmol)、2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.3mmol)和EDCI(173mg,0.9mmol)加入到吡啶(3ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时,用EA萃取并用NaHCO3和饱和盐水洗涤。然后,浓缩EA层,得到化合物2(200mg,粗品)。
步骤2:
将4-(6-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酰基)喹啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(260mg,粗品)加入到DCM(2ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过制备型HPLC(碱法)对其进行纯化。得到化合物005,为白色固体(90mg,收率51%,批号SP-0017467-057)。LCMS:m/z=425.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.52(d,J=6.1Hz,2H),8.41(s,1H),8.18-8.05(m,2H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=6.4Hz,3H),7.52(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.30(d,J=9.3Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),5.41(s,2H),3.68(d,J=4.7Hz,4H),2.88-2.74(m,4H).
实施例6-化合物006的合成:
步骤1:
将6-氯烟酸甲酯(1.7g,10mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.58g,30mmol)、DIPEA(6.45g,50mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中的混合物,在95℃、N2气氛下搅拌过夜。将混合物冷却并加入EA(100mL)和水(100mL),搅拌30分钟,分离出有机层,干燥,浓缩得到残余物,用PE(100mL)洗涤残余物从而得到化合物2(2.9g,91%),为浅黄色固体。
步骤2:
将化合物2(3.2g,10mmol)和2M NaOH(50mL)在THF(50ml)和EtOH(50mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩该混合物得到残余物,加入HCl(2M)调节pH值至7,过滤,得到化合物3,为白色固体(3.0g,97%)。
步骤3:
将化合物3(307mg,1mmol)、3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(256mg,0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg,3mmol)在吡啶(15mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中,过滤得到化合物4(470mg,82%),为黄色固体。
步骤4:
将化合物4(286mg,0.5mmol)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物006(84mg,45%),为黄色固体。LCMS:m/z=374(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.85(s,2H),8.81(s,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,2H),7.50(s,1H),7.39(t,J=7.7Hz,2H),7.33(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.24(t,J=7.3Hz,1H),7.02(d,J=9.1Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),5.11(s,2H),3.90-3.78(m,4H),3.22(d,J=4.9Hz,4H).
实施例7-化合物007的合成:
步骤1:
将化合物3(307mg,1mmol)、2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(261mg,0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg,3mmol)在吡啶(15mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中,过滤,得到化合物4(463mg,80%),为黄色固体。
步骤2:
将化合物4(290mg,0.5mmol)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物007(95mg,50%),为黄色固体。LCMS:m/z=380(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.90(s,2H),8.81(s,1H),8.19(d,J=7.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.36(d,J=5.0Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=3.4Hz,1H),7.09-6.98(m,2H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),5.20(s,2H),3.86(s,4H),3.22(s,4H)。
实施例8-化合物008的合成:
步骤1:
向化合物1(175mg,0.57mmol)在吡啶(4ml)中的溶液中,加入(2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(156mg,0.57mmol)和EDCI(218mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发该溶液,用HCl(1N)洗涤,用EA(20ml x3)萃取,用水、盐水洗涤,通过制备型TLC(PE/EA=1/1)进行纯化从而得到化合物3,为白色固体(128mg,40%)。
步骤2:
向化合物3(124mg,0.22mmol)在DCM(3ml)中的溶液中,加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该溶液,将pH值调节至>7,过滤,并用水洗涤从而得到化合物008,为黄色固体(77mg,97.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),8.75(d,J=2.3Hz,1H),8.08(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.60(d,J=1.2Hz,1H),7.51(d,J=1.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.86(d,J=9.1Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.60(d,J=3.3Hz,1H),6.50(dd,J=3.2,1.8Hz,1H),5.14(s,2H),3.58-3.50(m,4H),2.81-2.72(m,4H).LCMS:m/z=364.2(M+H)+
实施例9-化合物009的合成:
步骤1:
将6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(92mg,0.3mmol)、2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(82mg,0.3mmol)和EDCI(173mg,0.9mmol)加入到吡啶(3ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。制得用于下一步骤的粗化合物2(200mg,粗品)。
步骤2:
将4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg,粗品)加入到DCM(2ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌6小时。当反应完成时,过滤固体并用Et2O洗涤。得到化合物009(76mg,收率66%,批号SP-0017467-083),为白色固体。LCMS:m/z=364.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),8.75(s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.66(s,1H),7.37(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.04-6.67(m,3H),4.97(s,2H),3.56(s,4H),2.79(s,4H).
实施例10-化合物010的合成:
步骤1:
将6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(92mg,0.3mmol)、2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.3mmol)和EDCI(173mg,0.9mmol)加入到吡啶(3ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时,用EA萃取并用枸橼酸、NaHCO3和饱和盐水洗涤。然后,浓缩EA层从而得到化合物2,为灰色固体(150mg,收率85%)。
步骤2:
将4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,粗品)加入到DCM(2ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过制备型HPLC(碱法)对其进行纯化。得到化合物010,为浅黄色固体(60mg,收率61%,批号SP-0017467-049)。LCMS:m/z=375.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.51(dd,J=4.6,1.5Hz,2H),8.09(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.67(d,J=2.1Hz,1H),7.58(dd,J=4.7,1.6Hz,2H),7.50(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.88(dd,J=8.8,2.5Hz,2H),5.36(s,2H),3.62-.48(m,4H),2.84-.73(m,4H).
实施例11-化合物011的合成:
步骤1:
将4-溴苯甲酸甲酯(2.15g,10mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.58g,30mmol)、Pd2(dba)3(915mg,1mmol)、Xantphos(478mg,1mmol)和Cs2CO3(9.75g,30mmol,3eq)在甲苯(30mL)中的混合物,在95℃、N2气氛下搅拌过夜。将混合物冷却,并加入EA(100mL),过滤,浓缩得到残余物,用PE(100mL)洗涤残余物从而得到化合物2(2.88g,90%),为浅黄色固体。
步骤2:
将化合物2(3.2g,10mmol)和2M NaOH(50mL)在THF(50ml)和EtOH(50mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩该混合物得到残余物,加入HCl(2M)调节pH值至7,过滤从而得到化合物3,为白色固体(3.0g,100%)。
步骤3:
将化合物3(306mg,1mmol)、3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(256mg,0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg,3mmol)在吡啶(15mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中,然后过滤从而得到化合物4(438mg,85%),为黄色固体。
步骤4:
将化合物4(286mg,0.5mmol)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物011(112mg,60%),为黄色固体。LCMS:m/z=373(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),7.54(dd,J=17.4,4.6Hz,3H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.32(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.25(t,J=7.3Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),5.06(s,2H),3.25-3.13(m,4H),2.92-2.78(m,4H).
实施例12-化合物012的合成:
步骤1:
将化合物3(306mg,1mmol)、2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg,3mmol)在吡啶(15mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中,过滤,得到化合物4(442mg,85%),为黄色固体。
步骤2:
将化合物4(289mg,0.5mmol)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物012(113mg,60%),为黄色固体。LCMS:m/z=379(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),7.89(d,J=8.9Hz,2H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=5.1,0.8Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),7.05(dd,J=5.0,3.6Hz,1H),6.99(d,J=8.9Hz,2H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),5.10(s,2H),3.24-3.15(m,4H),2.89-2.77(m,4H).
实施例13-化合物013的合成:
步骤1:
将化合物3(306mg,1mmol)、2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(247mg,0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg,3mmol)在吡啶(15mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中,过滤,得到化合物4(410mg,81%),为黄色固体。
步骤2:
将化合物4(281mg,0.5mmol)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物013(107mg,59%),为黄色固体。LCMS:m/z=363(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.51(d,J=1.4Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=3.1Hz,1H),6.51(d,J=1.7Hz,1H),5.10(s,2H),3.20(s,4H),2.84(s,4H).
实施例14-化合物014的合成:
步骤1:
将化合物3(306mg,1mmol)、2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(246mg,0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg,3mmol)在吡啶(15mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中,过滤,得到化合物4(420mg,83%),为黄色固体。
步骤2:
将化合物4(281mg,0.5mmol)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物014(100mg,55%),为黄色固体。LCMS:m/z=363(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.66(s,1H),7.37(s,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.86-6.73(m,2H),4.92(s,2H),3.19(d,J=4.8Hz,4H),2.84(d,J=4.6Hz,4H).
实施例15-化合物015的合成:
步骤1:
N2气氛下,在95℃下向化合物1(500mg,2.32mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g,3.0eq.)、Pd2(dba)3(213mg,0.1eq.)、Ruphos(108mg,0.1eq.)和Cs2CO3(2.273g,3.0eq.)过夜。将该溶液经硅藻土过滤并浓缩。用EA(2×80ml)萃取该溶液。然后,用Et2O洗涤。得到化合物2,为黄色固体(623mg,收率84%)。
步骤2:
在60℃下,向化合物2(623mg,1.94mmol)在THF(8ml)中的溶液中加入2N NaOH(5ml)和EtOH(2ml)过夜。将该溶液浓缩并用稀HCl中和。过滤后,得到白色固体化合物3(550mg,92%)。
步骤3:
在N2气氛下,在90℃下向化合物4(3.17g,10mmol)在二氧六环(30ml)和H2O(6ml)中的溶液中加入吡啶-4-基硼酸(1.6g,1.3eq.)、K2CO3(2.763g,2.0eq.)、Pd[PPh3]4(808mg,0.07eq.)过夜。将该溶液用硅胶过滤。用EA(2×150ml)进行萃取,并通过柱色谱法(PE:EA=4:1)进行纯化。得到黄色固体化合物5(2.127g,67%)。
步骤4:
在60℃下,向化合物5(1.5g,4.76mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中加入FeCl3(154mg,0.2eq.)、C(1.5g)。缓慢滴加N2H4H2O(2.77ml,12.0eq.)。使该溶液反应3小时。将该溶液经硅藻土过滤并浓缩。用H2O洗涤。得到棕色固体化合物6(895mg,66%)。
步骤5:
将化合物3(100mg,0.33mmol)、化合物6(131mg,1.4eq.)和EDCI(250mg,4.0eq.)在吡啶(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并用EA(2×70ml)萃取,用盐水(2×60ml)洗涤。将混合物通过制备型TLC(PE:EA=1:2)进行纯化。得到化合物7(126mg,收率:67%),为白色固体。
步骤6:
在室温下,向化合物7(126mg,0.22mmol)在DCM(3ml)中的溶液中加入TFA(0.5ml)。搅拌反应物2小时。然后,将该溶液浓缩。将该溶液通过制备型HPLC进行纯化。得到化合物015,为白色固体(26mg,32%)。LCMS:m/z=374(M+H)+1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),9.34(s,1H),8.96(s,1H),8.89(s,2H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.69(t,J=1.6Hz,1H),7.65(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.33(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.84(s,1H),3.70-3.66(m,4H),3.32(s,4H).
实施例16-化合物016的合成:
步骤1:
在N2气氛下,将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.04g,5.55mmol)和5-溴吡啶羧酸甲酯(1.00g,4.63mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(212mg,0.23mmol)、S-Phos(384mg,0.94mmol)和磷酸钾(1.38g,6.48mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在100℃下加热3天。然后,将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物从而得到化合物3,为黄色固体(837mg,56%)。
步骤2:
将4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(837mg,2.60mmol)和LiOH(219mg,5.21mmol)在THF(12mL)、水(6mL)和MeOH(3mL)中的混合物,在0℃至室温下搅拌至反应完全。然后,将混合物真空浓缩得到化合物4的Li盐粗品。LCMS:m/z=308.1(M+H)+.
步骤3:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶羧酸锂(1.30mmol)和HATU(545mg,1.43mmol)在DMF(4mL)中的混合物,在室温下搅拌30分钟。然后,加入3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(407mg,1.43mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后,将混合物倒入水中。过滤收集所得固体并真空干燥得到粗化合物5。LCMS:m/z=574.2(M+H)+.
步骤4:
在0℃下,向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰氨基)联苯-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.30mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中,加入HCl/二氧六环(8mL)。将混合物在0℃至室温下搅拌18小时。将混合物真空浓缩,通过制备型HPLC纯化残余物从而得到化合物016,为白色固体(73mg,收率:15%,批号SP-0017146-033)。LCMS:m/z=374.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.37(d,J=3.0Hz,1H),7.95(d,J=8.5Hz,1H),7.90(d,J=2.5Hz,1H),7.56(d,J=7.4Hz,2H),7.45(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.40(t,J=7.7Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),5.03(s,2H),3.28(m,4H),2.85(m,4H).
实施例17-化合物017的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶羧酸锂(1.30mmol)和HATU(545mg,1.43mmol)在DMF(4mL)中的混合物,在室温下搅拌30分钟。然后,加入2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(416mg,1.43mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后,将混合物倒入水中。过滤收集所得固体并真空干燥得到粗化合物5。LCMS:m/z=580.2(M+H)+.
步骤2:
在0℃下,向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰氨基)联苯-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.30mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中,加入HCl/二氧六环(8mL)。将该混合物在0℃至室温下搅拌18小时。真空浓缩,通过制备型HPLC纯化残余物从而得到化合物017,为白色固体(75mg,收率:15%,批号SP-0017146-032)。LCMS:m/z=380.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.37(d,J=3.0Hz,1H),7.95(d,J=8.5Hz,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),7.37(d,J=5.5Hz,1H),7.25(m,2H),7.06(dd,J=5.0,4.0Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),5.08(s,2H),3.28(m,4H),2.85(m,4H).
实施例18-化合物018的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶羧酸锂(200mg,0.56mmol)和HATU(214mg,0.56mmol)在DMF(2mL)中的混合物,在室温下搅拌15分钟。加入2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.31mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入水。过滤收集所得固体并真空干燥从而得到化合物3粗品,为类白色固体(170mg,97%)。
步骤2:
在0℃下,向4-(6-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(170mg,0.30mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将该溶液在0℃下搅拌2小时,然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化该混合物从而得到化合物018,为黄色固体(53mg,47%,两步,批号SP-0017146-122)。LCMS:m/z=364.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=1.2Hz,1H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),6.52(m,1H),5.09(s,2H),3.28(m,4H),2.85(m,4H).
实施例19-化合物019的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶羧酸锂(200mg,0.56mmol)和HATU(214mg,0.56mmol)在DMF(3mL)中的混合物,在室温下搅拌15分钟。加入2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.31mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入水。过滤收集所得固体并真空干燥从而得到化合物3粗品,为类白色固体(170mg,97%)。
步骤2:
在0℃下,向4-(6-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(170mg,0.30mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后,将混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物从而得到化合物019,为黄色固体(67mg,收率:59%,两步,批号SP-0017146-120)。LCMS:m/z=364.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),8.36(d,J=2.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.67(m,1H),7.44(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.19(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=0.8Hz,1H),4.93(s,2H),3.28(m,4H),2.85(m,4H).
实施例20-化合物020的合成:
步骤1:
将化合物4(224mg,0.63mmol)和HATU(240mg,0.63mmol)在DMF(5mL)中的混合物,在室温下搅拌15分钟。然后,加入化合物5(100mg,0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。然后,将混合物倒入水中。过滤收集混合物并真空干燥从而得到化合物6。LCMS:m/z=575.3(M+H)+.
步骤2:
在0℃下,向化合物6(0.36mmol)在MeOH(1mL)中的混合物中加HCl/二氧六环(2.5mL)。将该混合物在0℃至室温下搅拌18小时。然后,真空浓缩,通过制备型HPLC纯化残余物从而得到化合物020,为浅黄色固体(79mg,游离胺,收率:33%,两步,批次SP-0017146-109)。LCMS:m/z=375.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),8.52(m,2H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.58(m,2H),7.45(m,2H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),5.30(s,2H),3.28(m,4H),2.85(m,4H).
实施例21-化合物021的合成:
步骤1:
在0℃下,向2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸(50g,0.2mol)在乙醇(1L)中的溶液中逐滴加入SOCl2(30ml)。加料完成后,将混合物回流过夜。停止反应,将混合物蒸干,向残余物中加入EA(500ml)和饱和NaHCO3水溶液(500ml)。分离出有机层,用EA(200ml)萃取水,将合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥,蒸干,将残余物用于下一步,无需进一步纯化。得到45g化合物2,为黄色固体。收率:81%。LCMS:99%UV-214,[M+H]:272
步骤2:
在室温下,向含有2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸乙酯(45g,166mmol)在CH3CN(500ml)中的溶液的烧瓶中加入HCOONH4(95g,1.5mol),然后在90℃下搅拌过夜。蒸发溶剂后,向残余物中加入水(1L),然后用EA(300ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,并真空浓缩。将所得到的残余物通过硅胶色谱法(洗脱:PE/EA=4:1至3:1)纯化从而得到3-(4-溴苯基)-2-甲酰氨基丙酸乙酯,为红色固体(39g,收率:80%)。LCMS:92%UV-214,[M+H]:300
步骤3:
向3-(4-溴苯基)-2-甲酰氨基丙酸乙酯(39g,130mmol)在DCM(500mL)中的混合物中,加入(COCl)2(18g,143mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后,将反应溶液冷却至0℃,向该溶液中加入FeCl3(26g,163mmol),然后在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2萃取该溶液后,将合并的有机层真空浓缩,得到黑色油状物。将该油状物溶于EtOH(300ml)中,向该溶液中加浓H2SO4,在80℃下回流过夜。将该溶液倒入饱和NaHCO3溶液并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥后,将溶液真空浓缩,并通过硅胶色谱法(PE/EA=8:1至5:1)纯化残余物从而得到7-溴异喹啉-3-羧酸乙酯,为黄色固体(5.2g,收率:15%)。LCMS:95%UV-214,[M+H]:280
步骤4:
将化合物4(5.2g,18.6mmol)、哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(4.2g,22.4mmol)、Pd2(dba)3(920mg,1mmol)、RuPhos(950mg,2mmol)和Cs2CO3(12g,37mmol)在二氧六环(150mL)中的混合物,在100℃、N2气氛下搅拌4小时。将混合物冷却,过滤并浓缩,得到残余物,通过combiflash(洗脱,PE:EA=40%)纯化残余物从而得到化合物5(4.5g,63%),为黄色固体。LCMS:98%UV-214,[M+H]:386
步骤5:
向化合物5(4.5g,11.7mmol)在MeOH(50mL)和THF(50ml)中的溶液中加入NaOH(2.4g,58.5mmol)在水(30ml)中的水溶液,并在60℃下搅拌3小时。浓缩该混合物得到残余物,向残余物中加入水(100mL),然后小心地用HCl(0.5N)调节pH值至约6,分离出黄色固体,过滤该混合物,用水(50ml)洗涤固体并干燥从而得到化合物6,为黄色固体(3.5g,收率:83%)。LCMS:98.9%UV-214,[M+H]:358
步骤6:
将化合物6(357mg,1mmol)、苯-1,2-二胺(100mg,0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(380mg,2mmol)在吡啶(10mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。反应完全后,将混合物浓缩,倒入水(100mL)中,过滤,得到化合物7(328mg,粗品),为黄色固体。
步骤7:
将化合物7(328mg,粗品)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。通过制备型HPLC纯化该混合物从而得到化合物021(101mg,29%,2步),为黄色固体。LCMS:m/z=348(M+H)+.1HNMR(500MHz,DMSO):3.501(t,4H),3.88(t,4H),7.45(t,1H),7.53(t,2H),7.61(d,1H),8.146(dd,1H),8.34(d,1H),9.17(s,1H),9.57(s,1H).
实施例22-化合物022的合成
步骤1:
将化合物1(1.5g,4.2mmol)、3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔-丁酯(1.43g,5mmol)、HATU(2.4g,6.3mmol)、DIPEA(1.1g,8.4mmol)在DCM(100ml)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物蒸干,通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化残余物从而得到化合物2,为黄色固体(1.6g,收率:62%)。LCMS:97%UV-214,[M+H]:624
步骤2:
向化合物2(1.6g,2.57mmol)在DCM(100ml)中的溶液中加入在二氧六环(30ml)中的4N HCl,将该混合物在室温下搅拌2小时,停止反应,过滤混合物,用乙醚(20ml)洗涤固体,干燥得到化合物022(1.29g,HCl盐,收率:83%),为黄色固体。LCMS:100%UV-214,[M+H]:424.1HNMR(500MHz,MeOD):3.506(t,4H),3.881(t,4H),7.453(t,1H),7.527(t,2H),7.671(d,1H),7.737(d,2H),7.811(dd,1H),7.924(m,2H),8.146(dd,1H),8.343(d,1H),9.171(s,1H),9.574(s,1H).
实施例23-化合物023的合成:
步骤1:
向化合物1(20g,0.087mol)和3,3-二乙氧基丙酸乙酯(33g,0.17mol)在EtOH(500mL)中的溶液中加入SnCl2-2H2O(87g,0.39mol),将该混合物在90℃下搅拌12小时。TLC监测反应完全。冷却后,蒸发得到粗产物。然后,投入EA(600mL)、H2O(300mL)、Na2CO3(32g)中,搅拌1小时。分离出有机层,干燥,过滤并浓缩,得到化合物2(15g,92%),为黄色固体。
步骤2:
将化合物2(560mg,2mmol)、N-boc-哌嗪(1.3g,7mmol)、Pd2(dba)3(200mg,0.2mmol)、Ruphos(200mg,0.4mmol)、Cs2CO3(1.4g,7.3mmol)在甲苯(20mL)中的混合物,用微波进行处理(80℃10min、110℃30min、145℃60min)。TLC监测反应完全。向该混合物中加入EA(30mL)和H2O(30mL)。通过硅藻土过滤。分离出有机层,洗涤,干燥,过滤并浓缩,得到化合物3。用PE洗涤得到纯化的化合物3(620mg,~100%),为黄色固体。
步骤3:
将化合物3(600mg,1.56mol)和2M NaOH(5ml)在MeOH(10ml)和THF(10ml)中的混合物,在70℃下搅拌4小时。TLC监测反应完全。浓缩该混合物得到残余物,加水(30mL)和枸橼酸以调节至pH=4-5,用EA萃取。分离出有机层,洗涤,干燥,过滤并浓缩,得到化合物4(500mg,89.2%)。
步骤4:
向化合物4(107mg,0.30mmol)、(2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.3mmol)在10ml DMF中的溶液中加HOAT(81.6mg,0.6mmol)、EDCI(114.6mg,0.6mmol)、DIPEA(193.5mg,1.5mmol)。将该混合物在60℃下搅拌过夜。LCMS监测反应完全,加入水(10ml),用EA萃取。分离出有机层,洗涤,干燥,过滤并浓缩,得到粗产物。通过制备型TLC纯化从而得到化合物5(95mg,56%)。
步骤5:
将化合物5(95mg,0.16mmol)和2ml TFA在5ml DCM中的混合物,在室温下搅拌2小时,LCMS监测反应完全。蒸发得到粗产物,通过制备型HPLC纯化从而得到化合物023(20mg,34.2%)。LCMS:m/z=430(M+H)+.1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),8.86(s,1H),7.99(d,J=9.2Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=3.6Hz,1H),7.09(m,1H),3.72(m,4H),3.45(m,4H)
实施例24-化合物024的合成:
步骤1:
将7-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸(139mg,0.39mmol)和EDCI(151mg,0.79mmol)在吡啶(6mL)中的混合物,在室温下搅拌20分钟。然后,加入2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(107mg,0.39mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后,将混合物真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物从而得到化合物3(143mg,48%),为油状物。LCMS:m/z=614.3(M+H)+.
步骤2:
在0℃下,向4-(3-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基-氨甲酰基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(143mg,0.23mmol)在DCM(1mL)中的混合物中加入TFA(1mL)。将该混合物在0℃至室温下搅拌18小时。真空浓缩,通过制备型HPLC纯化残余物从而得到化合物024,为灰色固体(37mg,TFA盐,批号SP-0017146-056)。LCMS:m/z=414.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),8.86(s,1H),7.99(d,J=9.2Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.40(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.56(d,J=3.6Hz,1H),6.47(m,1H),3.72(m,4H),3.45(m,4H).
实施例25-化合物025的合成:
步骤1:
将化合物3(178mg,0.5mmol)、(2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(123mg,0.45mmol)和EDCI(573mg,3mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜,并通过TLC监测。倒入水中并用EA萃取(2×100mL)后,分离出有机层,干燥,并通过制备型TLC(PE/EA 1/1)进行纯化从而得到化合物4(140mg,51%),为类白色固体。
步骤2:
向化合物4(140mg,0.23mmol)在DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL),将混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后,浓缩所得混合物并用NaHCO3(水溶液)碱化至pH值=8。收集沉淀并用水洗涤,得到化合物025,为类白色粉末(19mg,14%)。LCMS:m/z=364.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),9.34(s,1H),8.96(s,1H),8.89(s,2H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.69(t,J=1.6Hz,1H),7.65(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.33(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.84(s,1H),3.70-3.66(m,4H),3.32(s,4H).
实施例26-化合物026的合成:
步骤1:
将化合物3(357mg,1mmol)、(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.9mmol)和EDCI(381mg,2mmol)在吡啶(5mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜,并通过TLC监测。倒入水中并用EA萃取(2×100mL),分离出有机层,干燥,并通过制备型TLC(PE/EA 1/1)进行纯化从而得到化合物4(240mg,39%),为类白色固体。
步骤2:
向化合物4(240mg,0.23mmol)在DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL),将混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后,浓缩所得混合物并用NaHCO3(水溶液)碱化至pH值=8。收集沉淀并用水洗涤,得到化合物026,为类白色粉末(100mg,62%)。LCMS:m/z=425(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.909(s,1H),9.28(s,1H),8.79(s,1H),8.52(s,1H),7.92-7.90(d,J=8Hz,1H),7.74(s,1H),7.61-7.53(m,4H),7.26(s,1H),6.92-6.90(d,J=8Hz,1H),5.48(s,2H),2.90(m,4H),2.51(s,4H).
实施例27-化合物027的合成:
步骤1:
将6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸(132mg,0.6mmol)、2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(172mg,0.6mmol)和EDCI(346mg,1.8mmol)加入到吡啶(5ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时,用EA萃取并用枸橼酸、NaHCO3和饱和盐水洗涤。然后,浓缩有机层,得到化合物2(300mg,粗品)。
步骤2:
将2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺基)-4-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(300mg,粗品)加入到DCM(2ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过制备型HPLC(碱法)对其进行纯化。得到化合物027,为浅黄色固体(40mg,收率13%,批号SP-0017467-055)。LCMS:m/z=389.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.53-8.45(m,2H),8.10(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.67(d,J=2.1Hz,1H),7.58(d,J=6.2Hz,2H),7.50(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.90(dd,J=13.9,8.7Hz,2H),5.36(s,2H),3.67-3.58(m,4H),2.43-2.35(m,4H),2.22(s,3H).
实施例28-化合物028的合成:
步骤1:
在N2气氛下,将1-甲基哌嗪(232mg,2.31mmol)和5-溴吡啶羧酸甲酯(500mg,2.31mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(53mg,0.058mmol)、Ru-Phos(108mg,0.23mmol)和碳酸铯(2.26g,6.94mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在100℃下加热18小时。然后,将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩。用PE-EA洗涤残余物,得到化合物3,为白色固体(528mg,100%)。
步骤2:
在0℃下,向5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酸甲酯(528mg,2.24mmol)和LiOH(188mg,4.49mmol)在THF(6mL)、MeOH(1mL)和水(3mL)中的混合物中。将该混合物在0℃至室温下搅拌18小时。然后,将该混合物真空浓缩得到粗化合物4,为Li盐(294mg)。LCMS:m/z=222.1(M+H)+.
步骤3:
将化合物4(143mg,0.63mmol)和HATU(240mg,0.63mmol)在DMF(10mL)中的混合物,在室温下搅拌10分钟。然后,加入化合物5(100mg,0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。然后,将混合物倒入水中。过滤收集所得固体并真空干燥从而得到化合物6粗品(150mg)。LCMS:m/z=489.3(M+H)+.
步骤4:
在0℃下,向化合物6(0.36mmol)在MeOH(1mL)中的混合物中加入HCl/二氧六环(4M,2mL)。将该混合物在0℃至室温下搅拌18小时。然后,真空浓缩,通过制备型HPLC纯化残余物从而得到化合物028,为黄色固体(59mg,游离胺,收率:24%,两步,批号SP-0017146-108)。LCMS:m/z=389.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.52(m,2H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.58(m,2H),7.47(m,2H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),5.30(s,2H),3.38(m,4H),2.47(m,4H).
实施例29-化合物029的合成:
步骤1:
将化合物1(100mg,0.37mmol)、2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(151mg,1.5eq.)和EDCI(550mg,7.0eq.)在吡啶(5ml)中的混合物,在25℃下搅拌过夜。将该混合物浓缩并用EA(2×50ml)萃取,用盐水(2×60ml)洗涤。通过制备型TLC(PE:EA=1:3)进行纯化。得到化合物2(150mg,收率:39%),为黄色油状物。
步骤2:
在室温下,向化合物2(150mg,0.28mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(0.5ml)。搅拌反应物2小时。然后,将该溶液浓缩。得到化合物029,为黄色固体(33mg,收率27%)。LCMS:m/z=428(M+H)+.1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.17(s,1H),8.50(s,1H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.49(s,2H),7.43(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.59(d,J=3.3Hz,1H),6.48(dd,J=3.2,1.8Hz,1H),3.62(s,4H),3.19(s,4H),2.78(s,3H).
实施例30-化合物030的合成:
步骤1:
将化合物1(432mg,4.6mmol)和2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(1g,4.2mmol)、Et3N(1.27g,12.6mmol)在DMF(20ml)中的溶液,在90℃下搅拌过夜。蒸出溶剂并用EA(20ml×2)萃取,用水、盐水洗涤,真空浓缩得到化合物2,为黄色固体(1.2g,粗品)。
步骤2:
将化合物2(1.2g,4.7mmol)、NaOH(2.5ml,2M)在EtOH(10ml)中的溶液,在60℃下搅拌2小时。蒸出溶剂,调节pH值至<7,浓缩得到化合物3(2.0g,含有一些NaCl)。
步骤3:
向化合物3(454mg,2mmol)、(2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(290mg,1mmol)、EDCI(382mg,2mmol)在吡啶(10ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂,用EA(15ml×2)萃取并用水洗涤,得到化合物4,为白色固体(210mg,粗品)。
步骤4:
向化合物4(210mg,0.42mmol)在DCM(5ml)中的溶液中,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸出溶剂,调节pH值至<7,过滤得到化合物030,为白色固体(58mg,34%)。LCMS:m/z=500(M+H)+1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.04(s,1H),7.32-7.23(m,4H),6.80(s,1H),6.79-6.76(d,J=8Hz,1H),5.13(s,2H),3.505-3.485(s,4H),2.42-2.41(s,4H),2.227(s,3H).
实施例31-化合物031的合成:
步骤1:
将2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸甲酯(472mg,2mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.12g,6mmol)、DIPEA(1.29g,10mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中的混合物,在95℃、N2气氛下搅拌过夜。将混合物冷却,加入EA(100mL)和水(100mL),搅拌30分钟,分离出有机层,干燥,浓缩得到残余物,用PE(100mL)洗涤残余物从而得到化合物2(477g,70%),为浅黄色固体。
步骤2:
将化合物2(341mg,1mmol)和2M NaOH(5mL)在THF(5ml)和EtOH(5mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。将混合物浓缩得到残余物,加入HCl(2M)调节pH值至7,过滤,得到化合物3,为白色固体(298ml,91%)。
步骤3:
将化合物3(307mg,1mmol)、2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(290mg,1mmol)、HOAT(136mg,1mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg,3mmol)和DMAP(244mg,2mmol)在DMF(5mL)中的混合物,在55℃下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中,过滤得到残余物,通过制备型TLC对残余物进行纯化从而得到化合物4(90mg,15%),为黄色固体。
步骤4:
将化合物4(90mg,0.15mmol)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物031(34mg,57%),为黄色固体。LCMS:m/z=400(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),8.21(s,1H),7.45(s,1H),7.37(m,1H),7.27(m,2H),7.06(m,1H),6.80(m,1H),5.06(s,2H),3.43(s,4H),2.85(s,4H).
实施例32-化合物032的合成:
步骤1:
将化合物1(860mg,4.6mmol)和2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(1g,4.2mmol)、Et3N(1.27g,12.6mmol)在DMF(20ml)中的溶液,在90℃下搅拌过夜。蒸出溶剂并用EA(20ml×2)萃取,用水、盐水洗涤,真空浓缩得到化合物2,为黄色固体(1.8g,粗品)。
步骤2:
将化合物2(500mg,1.46mmol)、NaOH(2ml,2M)在EtOH(10ml)中的溶液,在60℃下搅拌2小时。蒸出溶剂,调节pH值至<7,过滤并用水洗涤,得到化合物3,为白色固体(394mg,86.1%)。
步骤3:
向化合物3(95mg,0.3mmol)、(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.3mmol)、EDCI(172mg,0.9mmol)在吡啶(4ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂,用EA(15ml×2)萃取并用水洗涤,得到化合物4,为白色固体(220mg,粗品)。
步骤4:
向化合物4(200mg,0.37mmol)在DCM(2ml)中的溶液中,加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸出溶剂,调节pH值至<7,过滤得到化合物032,为白色固体(68mg,34%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.50(d,J=6.0Hz,2H),8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=6.1Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),5.36(s,2H),3.45-3.38(m,4H),2.79(s,4H).LCMS:m/z=382(M+H)+
实施例33-化合物033的合成:
步骤1:
将5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(663mg,3mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.674g,9mmol)、Pd2(dba)3(275mg,0.3mmol)、RuPhos(140mg,0.3mg)和Cs2CO3(2.934g,9mmol)加入到甲苯(15ml)中。将该混合物在95℃下搅拌过夜。通过柱色谱法进行纯化。得到化合物2,为绿色固体(660mg,收率56%)。
步骤2:
将4-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(640mg,1.96mmol)和NaOH(2mol/L,4ml)加入EtOH(4ml)和THF(4ml)中。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将pH调节至6-7并将该混合物过滤,用Et2O洗涤。得到化合物3,为绿色固体(600mg,收率87%)。
步骤3:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(94mg,0.3mmol)、2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(87mg,0.3mmol)和EDCI(173mg,0.9mmol)加入到吡啶(3ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗化合物4(200mg)用于下一步骤。
步骤4:
将4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酰基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.32mmol)加入到DCM(2ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。当反应完成时,将pH值调节至8-9。将该混合物用EA萃取并用盐水、HCl洗涤。得到化合物033,为HCl盐(49mg,收率42%,批号SP-0017467-087)。LCMS:m/z=385.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),9.40(s,2H),8.04(d,J=3.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(dd,J=22.9,10.9Hz,3H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.38(d,J=3.9Hz,1H).1H NMR(400MHz,D2O)δ7.55(dd,J=11.5,6.6Hz,2H),7.45(s,1H),7.39-7.31(m,2H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.24(d,J=4.4Hz,1H),3.46(d,J=5.3Hz,4H),3.35-3.20(m,4H).
实施例34-化合物034的合成:
步骤1:
向化合物1(130mg,0.41mmol)和(2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(118mg,0.41mmol)在吡啶(2ml)中的溶液中加入EDCI(237mg,1.23mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后,蒸出溶剂并用EA(20ml×2)萃取,用水、盐水洗涤,通过制备型TLC(PE/EA=1/1)纯化,得到化合物2,为白色固体(135mg,56%)。
步骤2:
向化合物2(120mg,0.2mmol)在DCM(2ml)中的溶液中,加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸出溶剂,调节pH值至7-8,通过制备型HPLC纯化得到化合物034,为白色固体(28mg,31.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.30(s,1H),8.05(s,1H),7.60(s,1H),7.45(d,J=1.7Hz,1H),7.31(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=3.3Hz,1H),6.52–6.48(m,1H),5.14(s,2H),3.43(s,4H),2.82(s,4H).LCMS:m/z=370(M+H)+
实施例35-化合物035的合成:
步骤1:
向2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.75mmol)和1-溴-4-氟苯(480mg,2.750mmol)在二氧六环(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中,加入K2CO3(560mg,5.50mmol)和Pd(PPh3)4(160mg,0.14mmol)。将混合物在100℃、N2气氛下搅拌过夜。将混合物直接在柱上用(PE/EA=20/1)纯化,得到化合物2,为黄色固体(820mg,90%)。
步骤2:
向4'-氟-3-硝基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(800mg,2.41mmol)和FeCl3(80mg,0.48mmol)在EtOH(12ml)中的溶液中,加入C(800mg,63.41mmol)并逐滴加入N2H4H2O(5ml)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该混合物用H2O(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,经Na2SO4干燥并且真空浓缩,得到化合物3,为白色固体(600mg,80%)。
步骤3:
向3-氨基-4'-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(115mg,0.38mmol)和2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸(151mg,0.38mmol)在吡啶(2.5ml)中的溶液中加入EDCI(226mg,1.08mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将水层用H2O(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,经Na2SO4干燥,真空浓缩,得到化合物4,为白色固体(200mg,100%)。
步骤4:
在0℃下,向4-(6-(4-(叔丁氧羰基氨基)-4'-氟联苯基-3-基氨甲酰基)喹啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.31mmol)在DCM(2ml)中的溶液中,逐滴加入TFA(2ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC(0.1%NH4HCO3/水-乙腈)纯化该残余物,得到化合物035,为白色固体(64mg,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.40(d,J=1.9Hz,1H),8.11(dd,J=13.3,5.6Hz,2H),7.62-7.55(m,3H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.22(t,J=8.9Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),5.13(s,2H),3.81-3.53(m,4H),2.78(dd,J=33.1,28.1Hz,4H).LCMS:m/z=442.3(M+H)+.
实施例36-化合物036的合成:
步骤1:
将6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(144mg,0.47mmol)、3-氨基-4'-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.33mmol)、HATU(357mg,0.94mmol)和DIPEA(0.25ml,1.41mmol)加入到THF(5ml)中。将该混合物在室温下搅拌2天。当反应完成时,用EA萃取并用盐水洗涤。将混合物通过柱色谱法(PE/EA=2:1)进行纯化。得到白色固体,为化合物2(100mg,收率51%)。
步骤2:
将4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)-4'-氟联苯基-3-基氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)溶于DCM(0.5ml)中。然后,加入TFA(2ml)。搅拌该混合物2小时。当反应完成时,将pH值调节至10。并且用EA萃取混合物。浓缩有机层并用Et2O洗涤。得到白色固体,为化合物036(52mg,收率79%,批号SP-0017467-103)。LCMS:m/z=392.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),8.75(s,1H),8.09(s,1H),7.53(d,J=36.6Hz,3H),7.25(d,J=25.7Hz,3H),6.86(s,2H),5.09(s,2H),3.55(s,4H),2.77(s,4H).
实施例37-化合物037的合成:
步骤1:
将化合物1(200mg,0.66mmol)和(3-氨基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.33mmol)、EDCI(189mg,0.99mmol)在吡啶(2ml)中的溶液,在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂,用EA(20ml×2)萃取,然后用HCl(1N,10ml)、水和盐水洗涤,真空浓缩得到化合物2,为黄色固体(165mg,83.7%)。
步骤2:
向化合物2(165mg,0.27mmol)在DCM(1ml)中的溶液中,加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸出溶剂,调节至pH 7-8并用Et2O(10ml)洗涤,得到化合物037,为黄色固体(101mg,92.6%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99(s,1H),7.60-7.54(m,2H),7.41(d,J=2.1Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.12(t,J=8.8Hz,2H),6.98-6.94(m,1H),3.59-3.53(m,4H),2.99-2.93(m,4H).LCMS:m/z=398(M+H)+
实施例38-化合物038的合成:
步骤1:
在N2气氛下,将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(448mg,2.41mmol)、5-溴吡啶羧酸甲酯(520mg,2.41mmol)、Ruphos(109mg,0.24mmol)、Pd2(dba)3(55mg,0.06mmol)和Cs2CO3(2.35g,7.23mmol)在甲苯(20ml)中的混合物,在100℃下加热过夜。然后将混合物冷却至室温并过滤。将残余物真空浓缩,得到黄色固体(750mg,96%)。
步骤2:
将4-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(750mg,4.67mmol)和LiOH(200mg,4.67mmol)在MeOH(1ml)、THF(6ml)和水(3ml)中的混合物,在0℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。然后,将反应混合物用EA洗涤并真空浓缩,得到黄色固体(800mg,100%)。
步骤3:
向2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.12mmol)和1-溴-4-氟苯(717mg,4.12mmol)在二氧六环(10ml)和H2O(5ml)中的溶液中,加入K2CO3(824mg,8.24mmol)和Pd(pph3)4(238mg,0.21mmol)。将混合物在100℃、N2气氛下搅拌过夜。将混合物直接在柱上用(PE/EA=20/1)纯化,得到黄色固体(1.26g,91%)。
步骤4:
向4'-氟-3-硝基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.1g,3.31mmol)和FeCl3(98mg,0.60mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中,加入活性炭(1.1g,87.05mmol)并逐滴加入N2H4-H2O(5ml)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该混合物用H2O(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,经Na2SO4干燥,真空浓缩,得到白色固体(1g,100%)。
步骤5:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶羧酸锂(800mg,2.61mmol)和HATU(992mg,2.61mmol)在DMF(10ml)中的混合物,在室温下搅拌15分钟。加入3-氨基-4'-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(438mg,1.45mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将水层用H2O(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(硅胶,GF254 10-40u,25×25cm),用石油醚/EtOAc(2:1)纯化残余物,得到白色固体(120mg,14%)。
步骤6:
在0℃下向4-(6-(4-(叔丁氧羰基氨基)-4'-氟联苯基-3-基氨甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.20mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中,逐滴加入TFA(1.5ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将残余混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。将白色固体从水中重结晶,通过冷冻干燥法进行干燥,得到化合物038,为白色固体(47mg,59%)。LCMS:m/z=392.2(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=2.1Hz,1H),7.55(dt,J=22.5,12.9Hz,2H),7.47(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.31-7.14(m,3H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),5.02(s,2H),3.41-3.35(m,4H),3.02-2.95(m,4H).
实施例39-化合物039的合成:
步骤1:
在室温下,向5-溴噻唑-2-羧酸(957mg,4.58mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入含有催化量DMF(0.11ml)的草酰氯(0.49ml),将得到的反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后,将MeOH(8ml)加入该溶液中,并将反应混合物再搅拌2小时。反应混合物是饱和NaHCO3(50ml)水溶液,用DCM(2×50ml)萃取,将合并的有机层用水和盐水(50ml)洗涤,用Na2SO4干燥并真空浓缩得到白色固体(900mg,90%)。
步骤2:
在N2气氛下,将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(750mg,4.04mmol)、5-溴噻唑-2-羧酸甲酯(900mg,4.04mmol)、Brettphos(215mg,0.40mmol)、Pd2(dba)3(370mg,0.40mmol)和Cs2CO3(3.95g,12.1mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在100℃下加热过夜。通过制备型TLC(硅胶,GF254 10-40u,25×25cm),用石油醚/EtOAc(5:6)纯化残余物,得到黄色固体(210mg,15.9%)。
步骤3:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸甲酯(210mg,0.64mmol)和LiOH(81mg,1.92mmol)在MeOH(1ml)、THF(3ml)和H2O(1.5ml)中的溶液在0℃下搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩,得到黄色固体(200mg,100%)。
步骤4:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸锂(60mg,0.19mmol)和HATU(73mg,0.19mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。加入2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(31mg,0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型TLC(硅胶,GF254 10-40u,25×25cm),用石油醚/EtOAc(2:1)纯化残余物,得到黄色固体(50mg,45%)。
步骤5:
在0℃下,向4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(噻吩-2-基)苯基氨甲酰基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.09mmol)在DCM(1ml)中的溶液中逐滴加入TFA(1ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。通过逐渐加入NaOH(5ml),将pH值调节至约7。过滤该混合物,得到化合物039,为黄色固体。(31mg,94%)LCMS:m/z=386.1(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.61(d,J=1.9Hz,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),7.25(dd,J=10.1,7.1Hz,3H),7.09-7.01(m,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),5.14(s,2H),3.21-3.12(m,4H),2.90-2.80(m,4H),1.24(s,1H).
实施例40-化合物040的合成:
步骤1:
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.72g,20mmol)、5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.72g,10mmol)和DIPEA(2.02g,20mmol)加入到1,4-二氧六环(15ml)中。将混合物在100℃下搅拌过夜。当反应完成时,用EA萃取并用盐水洗涤。通过快速柱色谱法(EA,100%)进行纯化,得到黄色固体为产物(6g,粗品)。
步骤2:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(2g,粗品)加入到EtOH(5ml)、THF(5ml)和NaOH(2N,5ml)的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌2小时。当反应完成时,将pH值调节至1并用EA萃取,浓缩得到粉色固体。(300mg,收率15%,2步)。
步骤3:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸(200mg,0.65mmol)、2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(157mg,0.54mmol)和EDCI(311mg,1.62mmol)加入到Py(5ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时,将该混合物浓缩并用Et2O洗涤。收集黄色固体作为产物(310mg,收率65%)。
步骤4:
将4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.52mmol)溶于DCM(2ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。当反应完成时,将混合物调节至pH=10并用EA萃取。将混合物浓缩并用Et2O洗涤,得到化合物040,为黄色固体产物(140mg,收率69%,批号SP-0017467-141)。LCMS:m/z=381.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),8.72(s,1H),8.34(s,1H),7.79(s,1H),7.37(d,J=4.7Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.06(s,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),5.10(s,2H),3.68(s,4H),2.83(s,4H).
实施例41-化合物041的合成:
步骤1:
将2-氨基丙酸苄酯(10g,46.52mmol)、2-氯-2-氧代乙酸甲酯(6.4g,51.16mmol)和TEA(14g,139.56mmol)在DCM(200ml)中的溶液,在室温下搅拌2小时。将混合物直接通过硅胶柱色谱法(200-300目,用石油醚/EtOAc=4:1洗脱)纯化,得到黄色油状物(8.7g,70.7%)。
步骤2:
在H2气氛下,将2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)丙酸苄酯(8.7g,32.8mmol)、Pd/C(400mg,3.8mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将残余混合物真空浓缩,得到无色油状物(5.5g,96%)。
步骤3:
向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.5g,34.57mmol)和2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)丙酸(5.5g,31.43mmol)在Py(100ml)中的溶液中加入EDCI(12g,62.86mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物直接通过硅胶柱色谱法(200-300目,用石油醚/DCM/EtOAc=10:10:1洗脱)纯化,得到黄色油状物(5.1g,48%)。
步骤4:
在氮气气氛下,将4-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(750mg,2.19mmol)和LR(750mg,2.62mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在100℃下搅拌3小时。通过制备型TLC(硅胶,GF 254 10-40u,25×25cm),用石油醚/EtOAc(1:1)纯化残余物,得到黄色固体(300mg,40%)。
步骤5:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧酸甲酯(300mg,0.88mmol)和LiOH(55mg,1.32mmol)在MeOH(1ml)、THF(3ml)和H2O(1.5ml)中的溶液在0℃下搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩,得到黄色固体(290mg,100%)。
步骤6:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧酸(200mg,0.62mmol)和HATU(233mg,0.62mmol)在DMF(5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。加入2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(99mg,0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型TLC(硅胶,GF254 10-40u,25×25cm),用石油醚/EtOAc(3:1)纯化残余物,得到黄色固体(183mg,87%)。
步骤7:
在0℃下,向4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(噻吩-2-基)苯基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(183mg,0.31mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中逐滴加入TFA(1.5ml)。将所得物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。通过逐渐加入NaHCO3(~5ml),将pH值调节至约7。过滤该混合物,浓缩滤液,得到黄色固体化合物041(114mg,92%)。LCMS:m/z=400.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.23(d,J=3.3Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.19(d,J=4.6Hz,4H),3.06(s,4H),2.37(s,3H).
实施例42-化合物042的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧酸锂(100mg,0.31mmol)和HATU(116mg,0.31mmol)在DMF(4ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。加入2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(47mg,0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向残余物中加入水(~5mL),得到沉淀,为黄色固体(113mg,100%)。
步骤2:
在0℃下,向4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(113mg,0.19mmol)在DCM(2ml)中的溶液中逐滴加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物,得到黄色固体化合物042(52mg,71.5%)。LCMS:m/z=384.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61(s,2H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.60(s,1H),6.51(s,1H),5.15(s,2H),2.85(s,7H),2.35(s,4H).
实施例43-化合物043的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧酸5锂(100mg,0.31mmol)和HATU(116mg,0.31mmol)在DMF(4ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。加入2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(47mg,0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向残余物中加入水(~5mL),得到沉淀,为黄色固体(73mg,73%)。
步骤2:
在0℃下,向4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-3-基)苯基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(73mg,0.13mmol)在DCM(2ml)中的溶液中逐滴加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物,得到黄色固体(45mg,93.8%)。LCMS:m/z=384.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),8.15(d,J=19.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.67(s,1H),7.46(s,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=5.4Hz,2H),5.00(s,2H),3.13(s,4H),3.02(s,4H),2.37(s,3H).
实施例44-化合物044的合成:
步骤1:
将2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(2.22g,10mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.72g,20mmol)和DIPEA(3.87g,30mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。浓缩混合物得到残余物,通过硅胶对残余物进行纯化从而得到期望化合物(2.94g,90%)。
步骤2:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(327mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入2-氨基-4-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(285mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到期望化合物(435mg,75%)。
步骤3:
向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-2-基)苯基氨甲酰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(290mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,通过制备型HPLC对残余物进行纯化从而得到化合物044(124mg,65%)。LCMS:m/z=381.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),8.54(d,J=4.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.91(s,1H),7.80-7.69(m,3H),7.18(t,J=6.5Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),5.28(s,2H),3.44-3.38(m,4H),2.82-2.75(m,4H).
实施例45-化合物045的合成:
步骤1:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(327mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入2-氨基-4-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(285mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到期望化合物(435mg,75%)。
步骤2:
向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-3-基)苯基氨甲酰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(290mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,通过制备型HPLC对残余物进行纯化从而得到化合物045(124mg,65%)。LCMS:m/z=381.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J=4.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.39(td,J=8.3,3.4Hz,2H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),5.19(s,2H),3.45-3.37(m,4H),2.79(s,4H).
实施例46-化合物046的合成:
步骤1:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(327mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(274mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到期望化合物(398mg,70%)。
步骤2:
向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-3-基)苯基氨甲酰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(285mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,通过制备型HPLC对残余物进行纯化,得到化合物046(120mg,65%)LCMS:m/z=370.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,2H),8.05(s,2H),7.97(s,2H),7.66(s,2H),7.32(s,2H),7.22(d,J=7.8Hz,2H),6.81(s,2H),6.77(d,J=8.2Hz,2H),3.44(s,4H),2.89(s,4H).
实施例47-化合物047的合成:
步骤1:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(327mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(284mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到期望化合物(405mg,70%)。
步骤2:
向4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)联苯基-3-基氨甲酰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(290mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,通过制备型HPLC对残余物进行纯化从而得到化合物047(133mg,70%)。LCMS:m/z=380.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J=4.4Hz,1H),8.34(m,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.39(td,J=8.3,3.4Hz,2H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),5.19(s,2H),3.45-3.37(m,4H),2.79(s,4H).
实施例48-化合物048的合成:
步骤1:
将2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(2.22g,10mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g,20mmol)和DIPEA(3.87g,30mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。浓缩混合物得到残余物,通过硅胶对残余物进行纯化从而得到期望化合物(2.17g,90%)。
步骤2:
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(241mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(284mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到期望化合物(371mg,75%)。
步骤3:
向3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酰氨基)联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(247mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,通过制备型HPLC对残余物进行纯化从而得到化合物048(138mg,70%)。LCMS:m/z=394.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J=4.4Hz,1H),8.34(m,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.39(td,J=8.3,3.4Hz,2H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),5.19(s,2H),3.45-3.37(m,4H),2.79(s,4H),2.32(s,3H).
实施例49-化合物049的合成:
步骤1:
在0℃下,向2-氨基乙酸苄酯盐酸盐(5.00g,24.80mmol)和吡啶(6.0mL,74.39mmol)在DCM(100mL)中的混合物中加入2-氯-2-氧代乙酸甲酯(2.51mL,27.28mmol)。将混合物在0℃至室温下搅拌18小时。然后,将混合物用水洗涤并真空浓缩。将残余物用EA-PE洗涤,得到粗化合物(4.73g)。
步骤2:
在H2下,将2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙氨基)-2-氧代乙酸甲酯(8.55g,34.03mmol)和Pd/C(10%,700mg)在MeOH(150mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。过滤后,将滤液真空浓缩得到化合物,为白色固体(5.54g,收率:100%)。
步骤3:
将叔-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)乙酸(4.38g,27.19mmol)、EDCI(5.73g,29.91mmol)和HOBT(4.04g,29.91mmol)在DMF(100mL)中的混合物,在室温下搅拌15分钟。然后,加入DIEA(18mL,108.76mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.57g,29.91mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时。过滤得到的沉淀,得到化合物(1.80g,收率:20%),为白色固体。
步骤4:
在N2下,将4-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.30mmol)、五硫化磷(100mg,0.23mmol)在吡啶(10ml)中的混合物,在100℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物,得到化合物,为浅黄色固体(47mg,收率:47%)。
步骤5:
在0℃下,将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸甲酯(128mg,0.39mmol)和LiOH(33mg,0.78mmol)在THF(6ml)、MeOH(1mL)和水(2mL)中的混合物,在0℃至室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩得到粗化合物,为Li盐。
步骤6:
将上述Li盐(0.39mmol)和HATU(164mg,0.43mol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(122mg,0.43mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时。加入水。过滤收集沉淀,得到粗化合物,为棕色固体。
步骤7:
在0℃下,向上述4-(2-(4-(叔丁氧羰基氨基)联苯基-3-基氨甲酰基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.39mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后,将该溶液真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物,得到化合物049,为黄色固体(51.3mg,收率:36%,三步)。LCMS:m/z=380.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J=7.7Hz,2H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.28(dd,J=15.2,6.8Hz,3H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),5.09(s,2H),3.15(s,4H),2.84(s,4H).
实施例50-化合物050的合成:
步骤1:
将上述Li盐(0.39mmol)和HATU(164mg,0.43mol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(118mg,0.43mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时。加入水。过滤收集沉淀,得到粗化合物,为棕色固体。
步骤2:
在0℃下,向上述4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基氨甲酰基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.39mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该溶液在0℃下搅拌2小时。然后,将该溶液真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物,得到化合物050,为黄色固体(51.3mg,收率:36%,三步)。LCMS:m/z=370.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.30(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.61(d,J=2.8Hz,1H),6.51(m,1H),5.14(s,2H),3.16(m,4H),2.84(m,4H).
实施例51-化合物051的合成:
步骤1:
将上述Li盐(0.42mmol)和HATU(175mg,0.46mol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(126mg,0.46mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。加入水。过滤收集沉淀。通过制备型TLC进行纯化,得到化合物(158mg,收率:64%),为浅黄色固体。
步骤2:
在0℃下,向4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酰基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(153mg,0.27mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该溶液在0℃下搅拌2小时。然后,将混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH8。收集所得固体并真空干燥,得到化合物051,为浅黄色固体(31.7mg,收率:32%)。LCMS:m/z=369.9(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),7.96(s,1H),7.67(m,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.22(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.80(m,2H),4.97(s,2H),3.16(m,4H),2.84(m,4H).
实施例52-化合物052的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(120mg,0.38mmol)、2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.42mg)和EDCI(147mg,0.77mmol)在吡啶(6mL)中的混合物,在室温下搅拌18小时。然后,将该混合物真空浓缩,将残余物用水洗涤并通过制备型TLC纯化从而得到化合物(140mg,63%),为黄色固体。
步骤2:
在0℃下,向4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酰基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140mg,0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后,将混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH8。收集所得固体并真空干燥,得到化合物052,为浅黄色固体(77.1mg,收率:84%)。LCMS:m/z=381.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),8.51(dd,J=4.6,1.5Hz,2H),7.77(d,J=2.1Hz,1H),7.57(dd,J=4.7,1.6Hz,2H),7.48(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.25(s,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),5.36(s,2H),3.18-3.12(m,4H),2.89-2.79(m,4H).
实施例53-化合物053的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(60mg,0.19mmol)、3-氨基-4’-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(64mg,0.21mmol)和EDCI(73mg,0.38mmol)在吡啶(6mL)中的混合物,在室温下搅拌18小时。然后,真空浓缩该混合物,将残余物用水洗涤并通过制备型TLC纯化从而得到化合物(140mg,63%),为白色固体。
步骤2:
在0℃下,向4-(2-(4-(叔丁氧羰基氨基)-4’-氟联苯基-3-基氨甲酰基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140mg,0.23mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该溶液在0℃下搅拌4小时。然后,将混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 8。收集所得固体并真空干燥,得到化合物53,为浅黄色固体(17.0mg,收率:18%)。LCMS:m/z=398.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),7.69-7.50(m,3H),7.34-7.16(m,4H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),5.09(s,2H),3.21-3.09(m,4H),2.90-2.77(m,4H).
实施例54-化合物054的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(153mg,0.49mmol)和HATU(204mg,0.54mmol)在DMF(2mL)中的混合物,在室温下搅拌15分钟。然后,加入DIEA(188mg,1.46mmol)和2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(147mg,0.54mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后加入水。过滤收集所得固体并真空干燥得到化合物。
步骤2:
在0℃下,向上述4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基-氨甲酰基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯在DCM(2mL)中的混合物中加入TFA(2mL)。将混合物在0℃至室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩,用饱和NaHCO3水溶液洗涤残余物溶液得到产物(160mg),为白色固体。
步骤3:
将混合物在0℃下搅拌至达到完全反应。将混合物真空浓缩,并通过制备型HPLC纯化残余物从而得到化合物054,为黄色固体。LCMS:m/z=384.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),7.63(d,J=17.9Hz,2H),7.30(d,J=6.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),6.60(d,J=3.3Hz,1H),6.51(s,1H),5.13(s,2H),3.28-3.23(m,4H),2.46(d,J=5.1Hz,4H),2.23(s,3H).
实施例55-化合物055的合成:
步骤1:
将4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(48mg,0.15mmol)、2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(42mg,0.15mmol)和EDCI(88mg,0.46mmol)在Py(3mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法(DCM/EA=5:1)进行纯化。得到浅黄色固体(50mg,收率57%)。
步骤2:
向4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基氨甲酰基)噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.09mmol)在DCM(3ml)中的溶液中加入HCl/1,4-二氧六环(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用Et2O洗涤。得到黄色固体,为化合物055。(16mg,HCl盐,批号SP-0017550-050)。LCMS:m/z=370.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),9.24(s,2H),7.70(t,J=13.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.88(d,J=14.2Hz,1H),6.77(d,J=28.9Hz,1H),6.57(d,J=1.8Hz,1H),3.63(s,4H),3.24(s,4H).
实施例56-化合物056的合成:
步骤1:
将4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(59mg,0.19mmol)、2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(52mg,0.19mmol)和EDCI(109mg,0.57mmol)在Py(3ml)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法(DCM/EA=5:1)进行纯化。得到浅黄色固体(25mg,收率23%)。
步骤2:
向4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-3-基)苯基氨甲酰基)噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(25mg,0.04mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用Et2O洗涤。得到黄色固体,为化合物056。(20mg,TFA盐,批号SP-0018270-093)。LCMS:m/z=370.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),9.37(s,2H),8.28(s,1H),7.87-7.76(m,2H),7.60(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.93(s,1H),6.87-6.78(m,1H),4.39(s,2H),3.93(d,J=57.2Hz,4H),3.58(s,1H),3.27(s,3H).
实施例57-化合物057的合成:
步骤1:
将4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(45mg,0.14mmol)、2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(83mg,0.14mmol)和EDCI(83mg,0.43mmol)在Py(3ml)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法(DCM/EA=1:1)进行纯化。得到绿色固体(40mg,收率48%)。
步骤2:
向4-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-4-基)苯基氨甲酰基)噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.07mmol)在DCM(2ml)中的溶液中,加入HCl/1,4-二氧六环(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用Et2O洗涤。得到黄色固体,为化合物057。(20mg,HCl盐,批号SP-0017550-067)。LCMS:m/z=381.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.48(s,2H),8.71(d,J=6.4Hz,2H),8.19(d,J=6.5Hz,2H),7.97(d,J=1.9Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.88(s,1H),3.63(s,4H),3.23(s,4H).
实施例58-化合物058的合成:
步骤1:
将4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(45mg,0.14mmol)、3-氨基-4'-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.14mmol)和EDCI(83mg,0.43mmol)在Py(3ml)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物用EA萃取,并通过柱色谱法(DCM:EA=5:1)进行纯化。得到黄色固体(30mg,收率35%)。
步骤2:
向4-(2-(4-(叔丁氧羰基氨基)-4'-氟联苯基-3-基氨甲酰基)噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)在DCM(2ml)中的溶液中,加入HCl/1,4-二氧六环(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用Et2O洗涤。得到黄色固体,为化合物058。(22mg,HCl盐,批号SP-0017550-058)。LCMS:m/z=398.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),9.30(s,2H),7.71(d,J=31.3Hz,3H),7.51(s,1H),7.29(t,J=8.8Hz,3H),6.91(s,1H),3.60(d,J=30.0Hz,4H),3.24(s,4H).
实施例59-化合物059的合成:
步骤1:
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g,10mmol)、2-溴噻唑-4-羧酸乙酯(2.36g,10mmol)和DIPEA(2.02g,20mmol)加入到1,4-二氧六环(15ml)中。将混合物在100℃下搅拌过夜。当反应完成时,用EA萃取并用盐水洗涤。将混合物通过快速柱色谱法(PE/EA=5:1至3:1)进行纯化从而得到黄色固体作为产物(3.0g,88%)。
步骤2:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-羧酸乙酯(2.0g)加入EtOH(10ml)、THF(10ml)和NaOH(2N,5ml)的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌2小时。当反应完成时,用1NHCl调节pH值至1,收集沉淀,干燥得到浅色固体(1.7g,收率94%)。
步骤3:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-羧酸(156mg,0.5mmol)、2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.45mmol)和EDCI(191mg,1mmol)加入到Py(5ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时,将混合物浓缩并加入水。收集黄色固体作为产物(210mg,收率80%)。
步骤4:
将4-(4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酰基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(210mg,0.36mmol)溶于DCM(5ml)中。然后,加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。当反应完成时,将混合物浓缩并加入乙醚,得到化合物059,为黄色固体产物(150mg,TFA盐,批号SP-008851-024)。LCMS:m/z=386.5(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.47(s,1H),7.70(J=8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.13(m,3H),6.99(dd,J=8.8Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),3.43(m,4H),2.81(m,4H).
实施例60-化合物060的合成:
步骤1:
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(744mg,4mmol)、2-氯噁唑-5-羧酸乙酯(700mg,4mmol)和DIPEA(1032mg,8mmol)加入到1,4-二氧六环(15ml)中。将混合物在100℃下搅拌2小时。当反应完成时,将混合物冷却并加入水。收集沉淀,得到黄色固体作为产物(1.45g,粗品)。
步骤2:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸乙酯(1.45g,粗品)加入到EtOH(5ml)、THF(5ml)和NaOH(2N,5ml)的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌2小时。当反应完成时,将pH值调节至1。收集固体,得到浅色固体。(1.3g,收率91%,2步)。
步骤3:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸(300mg,1mmol)、2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(261mg,0.9mmol)和EDCI(382mg,2mmol)加入到Py(8ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时,将混合物浓缩并用水洗涤。收集浅黄色固体作为产物(600mg,收率100%)。
步骤4:
将4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酰基)噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(362mg,粗品)溶于DCM(5ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。当反应完成时,将混合物调节至pH=10并用EA萃取。将混合物浓缩并用5ml EA洗涤,得到纯化合物060,为白色固体产物(78mg,收率38%,批号SP-0017054-174)。LCMS:m/z=369.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),7.62(s,1H),7.44-7.33(m,2H),7.27(dd,J=19.5,5.6Hz,2H),7.12-6.98(m,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),5.14(s,2H),5.14(s,2H),3.48(s,4H),3.48(s,4H),2.78(s,4H).
实施例61-化合物061的合成:
步骤1:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸(205mg,0.69mmol)、2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.621mmol)和EDCI(267mg,1.4mmol)加入到Py(8ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时,将混合物浓缩并用水洗涤。收集浅黄色固体作为产物(360mg,收率100%)。
步骤2:
将4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酰基)噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(360mg,粗品)溶于DCM(5ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。当反应完成时,将混合物调节至pH=10并用EA萃取。将混合物浓缩并用5ml EA洗涤,得到纯化合物061,为白色固体产物(109mg,收率53%,批号SP-0017054-180)。LCMS:m/z=354.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),7.74-7.54(m,2H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.32(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=3.3Hz,1H),6.49(dt,J=22.4,11.2Hz,1H),5.11(d,J=30.3Hz,2H),3.55-3.43(m,4H),2.87-2.71(m,4H).
实施例62-化合物062的合成:
步骤1:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸(205mg,0.69mmol)、3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(176mg,0.62mmol)和EDCI(267mg,1.4mmol)加入到Py(8ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时,将混合物浓缩并用水洗涤。收集浅黄色固体,为产物(893mg,粗品)。
步骤2:
将4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)联苯基-3-基氨甲酰基)噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(362mg,粗品)溶于DCM(5ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。当反应完成时,将混合物调节至pH=10并用EA萃取。将混合物浓缩并用5ml EA洗涤,得到纯化合物062,为白色固体产物(170mg,收率68%,批号SP-0017054-177)。LCMS:m/z=364.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),7.70-7.16(m,9H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.46(d,J=28.8Hz,4H),2.79(s,4H).
实施例63-化合物063的合成:
步骤1:
将2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸(155mg,0.52mmol)、3-氨基-4'-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(141mg,0.47mmol)和HATU(300mg,0.78mmol)、DIPEA(134mg,1.04mmol)加入THF(8ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时,将混合物在硅胶柱上纯化,得到产物(202mg,96%)。
步骤2:
将4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)-4’-氟联苯基-3-基氨甲酰基)噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(202mg,0.35mmol)溶于DCM(5ml)中。然后,加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。当反应完成时,将混合物调节至pH=10并用EA萃取,得到纯化合物063,为白色固体产物(123mg,收率92%,批号SP-0017054-188)。LCMS:m/z=382.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),7.64(s,1H),7.57(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.42(d,J=1.7Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.21(t,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),5.09(s,2H),3.53-3.43(m,4H),2.86-2.73(m,4H).
实施例64-化合物064的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(94mg,0.3mmol)、3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(85mg,0.3mmol)和EDCI(173mg,0.9mmol)在Py(3ml)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物用EA萃取,并通过柱色谱法(PE:EA=2:1)进行纯化。得到绿色固体(140mg,61%)。
步骤2:
向4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)联苯基-3-基氨甲酰基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.21mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用Et2O洗涤。得到黄色固体,为化合物064。(130mg,TFA盐,批号SP-0017550-024)。LCMS:m/z=379.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),8.91(s,2H),7.80(d,J=4.2Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,2H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),7.27(t,J=7.4Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.36(d,J=4.2Hz,1H),3.42(d,J=5.7Hz,4H),3.28(s,4H).
实施例65-化合物065的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(66mg,0.2mmol)、2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(58mg,0.2mmol)和EDCI(121mg,0.6mmol)在Py(2ml)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物用EA萃取,并通过柱色谱法(PE:EA=2:1)进行纯化。得到白色固体(50mg,42%)。
步骤2:
向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基氨甲酰基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.09mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用Et2O洗涤。得到白色固体,为化合物065。(60mg,TFA盐,批号SP-0017550-034)。LCMS:m/z=369.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),8.94(s,2H),7.77(d,J=4.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(d,J=1.9Hz,1H),7.32(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),6.51(dd,J=3.2,1.8Hz,1H),6.35(d,J=4.2Hz,1H),3.42(d,J=5.4Hz,4H),3.27(s,4H).
实施例66-化合物066的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(78mg,0.25mmol)、2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(69mg,0.25mmol)和EDCI(144mg,0.75mmol)在Py(2ml)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物用EA萃取,并通过柱色谱法(PE:EA=2:1)进行纯化。得到白色固体(110mg,77%)。
步骤2:
向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-3-基)苯基氨甲酰基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg,0.19mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用Et2O洗涤。得到白色固体,为化合物066。(110mg,TFA盐,批号SP-0017550-031)。LCMS:m/z=369.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),8.89(s,2H),8.00(s,1H),7.78(d,J=4.1Hz,1H),7.68(t,J=1.6Hz,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),6.92-6.78(m,2H),6.35(d,J=4.3Hz,1H),3.41(d,J=5.2Hz,4H),3.28(s,4H).
实施例67-化合物067的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(66mg,0.21mmol)、2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.21mmol)和EDCI(121mg,0.63mmol)在Py(3ml)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物用EA萃取并浓缩用于下一步骤(100mg,粗品)。
步骤2:
向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-4-基)苯基氨甲酰基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(碱法)进行纯化。得到白色固体,为化合物067。(30mg,收率65%,批号SP-0017550-039)。LCMS:m/z=380.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),8.50(t,J=8.5Hz,2H),7.75(d,J=4.2Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J=6.1Hz,2H),7.48(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.19(t,J=6.6Hz,1H),5.32(s,2H),3.15-3.07(m,4H),2.87-2.77(m,4H).
实施例68-化合物068的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(70mg,0.22mmol)、3-氨基-4'-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(68mg,0.22mmol)和EDCI(129mg,0.67mmol)在Py(3ml)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物用EA萃取,并通过柱色谱法(PE:EA=2:1)进行纯化。得到白色固体(120mg,收率87%)。
步骤2:
向4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)-4'-氟联苯基-3-基氨甲酰基)-噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.2mmol)在DCM(4ml)中的溶液中加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用Et2O洗涤。得到白色固体,为化合物068。(84mg,TFA盐,批号SP-0017550-044)。LCMS:m/z=397.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),9.06(s,2H),7.79(d,J=4.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),7.45(s,1H),7.30(d,J=6.6Hz,1H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),6.35(d,J=4.1Hz,1H),3.42(d,J=4.9Hz,4H),3.27(s,4H).
实施例69-化合物069的合成:
步骤1:
将4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(220mg,1mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(372mg,2mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.1mmol)、RuPhos(47mg,0.1mmol)和Cs2CO3(652mg,2mmol)在PhMe(10ml)中的混合物,在95℃、N2气氛下搅拌过夜。将混合物用EA萃取,并通过柱色谱法(PE:EA=5:1)进行纯化。得到黄色固体(360mg,92%)。
步骤2:
将4-(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.18mmol)和LiOH.H2O(16mg,0.37mmol)的溶液加入到MeOH(5ml)中。将该混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物浓缩用于下一步(60mg,粗品)。
步骤3:
4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(60mg,0.19mmol)、3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(55mg,0.19mmol)、EDCI(110mg,0.58mmol)在Py(3ml)中的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EA萃取,并通过柱色谱法(PE:EA=2:1)进行纯化。得到黄色固体(90mg,81%)。
步骤4:
向4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)联苯基-3-基氨甲酰基)噻吩-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.16mmol)在DCM(2ml)中的溶液中逐滴加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用Et2O洗涤。得到灰色固体,为化合物069(67mg,TFA盐,批号SP-0017550-084)。LCMS:m/z=379.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.78(s,1H),8.84(s,2H),7.91(s,1H),7.56(d,J=7.3Hz,2H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.45-7.33(m,3H),7.26(t,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=1.5Hz,1H),3.29(s,8H).
实施例70-化合物070的合成:
步骤1:
将6-氯烟酸甲酯(500mg,2.92mmol)、1-甲基哌嗪(900mg,9mmol)、DIPEA(774mg,6mmol)在1,4-二氧六环(15mL)中的混合物,在100℃、N2气氛下搅拌过夜。将混合物冷却,加入EA(50mL)和水(40mL),搅拌30分钟,分离出有机层,干燥,浓缩得到残余物,将残余物用PE(30mL)洗涤从而得到黄色固体(650mg,88%)。
步骤2:
向6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯(650mg,2.76mmol)在THF(10ml)和EtOH(10mL)中的溶液中,加入2M NaOH(1.5mL,3.04mmol,1.1eq)。将混合物在60℃下搅拌3小时。当反应完成时,将混合物浓缩以除去溶剂,加入HCl(2M)以调节pH至5-7,浓缩得到粗化合物,为白色固体(1.0g,粗品,含有一些NaCl)。
步骤3:
将6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸(150mg,粗品)、3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(173mg,0.6mmol)和EDCI(260mg,1.35mmol)在吡啶(10mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中,过滤得到期望化合物(300mg,89%),为黄色固体。
步骤4:
将3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰氨基)联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.616mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的混合物,在室温下搅拌2小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物070(70mg,27%,批号SP-0016945-112),为白色固体。LCMS:m/z=388.5(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.76(s,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.32(ddd,J=35.3,14.6,7.2Hz,4H),6.89(dd,J=21.5,8.6Hz,2H),5.09(s,2H),3.63(s,4H),2.40(s,4H).
实施例71-化合物071的合成:
步骤1:
将6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸(150mg,粗品)、2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(174mg,0.6mmol)和EDCI(260mg,1.35mmol)在吡啶(10mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中,过滤得到期望化合物(280mg,84%),为黄色固体。
步骤2:
将化合物4(280mg,0.5mmol)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物071(170mg,65%,批号SP-0016945-116),为黄色固体。LCMS:m/z=394.5(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(d,J=12.1Hz,1H),8.81(t,J=3.6Hz,1H),8.20(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.49(d,J=1.8Hz,2H),7.35(ddd,J=24.5,18.3,4.2Hz,4H),7.07(dd,J=8.8,4.9Hz,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),4.58(d,J=13.3Hz,2H),3.54(d,J=11.4Hz,2H),3.20(dd,J=40.8,28.4Hz,5H),2.86(s,3H).
实施例72-化合物072的合成:
步骤1:
向6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(123.7mg,0.40mmol)和2-氨基-4-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(114.5mg,0.40mmol)在Py(2.5ml)中的溶液中加EDCI(230mg,1.20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将残余物通过制备型TLC(硅胶,GF254 10-40u,25×25cm),用PE/EA(2:1)纯化从而得到黄色固体(165mg,72%)。
步骤2:
在0℃下,向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-3-基)苯基氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(165mg,0.29mmol)在DCM(5ml)中的溶液中逐滴加入TFA(2ml)。将所得物在室温下搅拌2小时。将冰水加入所得混合物中,并用饱和NaOH(3ml)溶液中和。将混合物经硅藻土垫过滤,浓缩滤液,得到化合物072,为红色固体(40mg,39%)。LCMS:m/z=375.1(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.82-8.70(m,2H),8.43(d,J=4.0Hz,1H),8.08(d,J=9.1Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=1.9Hz,1H),7.39(dd,J=10.1,6.6Hz,2H),6.87(dd,J=8.6,5.7Hz,2H),5.19(s,2H),3.54(s,4H),2.76(s,4H).
实施例73-化合物073的合成:
步骤1:
向2-氨基-4-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(148.5mg,0.52mmol)和6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(160.7mg,0.52mmol)在Py(2.5ml)中的溶液中加EDCI(299mg,1.56mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将水层用EA(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,经Na2SO4干燥并真空浓缩,得到白色固体。(240mg,100%)
步骤2:
在0℃下,向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-2-基)苯基氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(240mg,0.42mmol)在DCM(5ml)中的溶液中逐滴加入TFA(2ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化残余物,得到化合物073,为白色固体(97mg,62%)。LCMS:m/z=375.2(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.76(d,J=2.4Hz,1H),8.54(d,J=4.6Hz,1H),8.09(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.85-7.63(m,3H),7.28-7.10(m,1H),6.92-6.75(m,2H),5.26(s,2H),3.65-3.46(m,4H),2.75(dd,J=27.3,22.3Hz,4H).
实施例74-化合物074的合成:
步骤1:
将6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸(100mg,0.45mmol)、2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(124mg,0.45mmol)和EDCI(191mg,1mmol)在吡啶(5mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中并用EA萃取,得到粗品(270mg,粗品)。
步骤2:
将4-(呋喃-2-基)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(270mg,粗品)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化,得到化合物074(92mg,45%,批号SP-0018110-104),为黄色固体。LCMS:m/z=378.5(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),8.76(s,1H),8.09(d,J=7.3Hz,1H),7.58(d,J=21.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),6.84(dt,J=30.4,15.5Hz,2H),6.55(dd,J=49.8,11.4Hz,2H),5.15(s,2H),3.63(s,4H),2.44-2.34(m,4H),2.22(s,3H).
实施例75-化合物075的合成:
步骤1:
将6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸(50mg,0.226mmol)、2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(62mg,0.226mmol)和EDCI(95mg,0.5mmol)在吡啶(5mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中并用EA萃取,得到粗品(170mg,粗品)。
步骤2:
将4-(呋喃-3-基)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(170mg,粗品)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物075(63mg,61.7%,批号SP-0018110-108),为黄色固体。LCMS:m/z=378.5(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.75(s,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.66(s,1H),7.36(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.97-6.71(m,3H),4.97(s,2H),3.62(s,4H),2.43-2.35(m,4H),2.22(s,3H).
实施例76-化合物076的合成:
步骤1:
将6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(184mg,0.6mmol)、3-氨基-2’-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.54mmol)和EDCI(229mg,1.2mmol)在吡啶(10mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中并用EA萃取,然后通过制备型TLC(PE/EA=2:1)进行纯化从而得到期望化合物(210mg,66%),为暗淡的固体。
步骤2:
4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)-2'-氟联苯基-3-基氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.33mmol)和TFA(2ml)在DCM(5ml)中的混合物,在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物,加入乙醚,用饱和NaHCO3碱化,收集固体,得到化合物076(54mg,88%,批号SP-0018110-116),为黄色固体。LCMS:m/z=392.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),8.75(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=7.1Hz,1H),7.54-7.12(m,7H),6.96-6.71(m,2H),5.16(s,2H),3.57(dd,J=20.8,16.4Hz,4H),2.87-2.70(m,4H).
实施例77-化合物077的合成:
步骤1:
按照与实施例3中所描述的相同的程序,合成标题化合物3'-氟-3-硝基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2:
将6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(100mg,0.3mmol)、3’-氟-3-硝基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.27mmol)和EDCI(115mg,0.6mmol)在吡啶(8mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中并用EA萃取,然后通过制备型TLC(PE/EA=2:1)进行纯化从而得到期望化合物(98mg,50%),为暗淡的固体。
步骤3:
4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)-3'-氟联苯基-3-基氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(98mg,0.166mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物,加入乙醚,用饱和NaHCO3碱化,收集固体,得到化合物077(110mg,83%,批号SP-0017467-135),为淡黄色固体。LCMS:m/z=392.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.75(s,1H),7.55(s,1H),7.39(dd,J=24.0,7.5Hz,5H),7.05(s,1H),6.93-6.80(m,3H),5.20(s,3H),3.55(s,4H),2.77(s,4H).
实施例78-化合物078的合成:
步骤1:
按照与实施例3中所描述的相同的程序,合成标题化合物3-氨基-3',5’-二氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2:
将6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(307mg,1mmol)、3-氨基-3',5’-二氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(288mg,0.9mmol)和EDCI(382mg,2mmol)在吡啶(10mL)中的混合物,在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中并用EA萃取,然后通过制备型TLC(PE/EA=2:1)进行纯化从而得到期望化合物(360mg,59%),为暗淡的固体。
步骤3:
将4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)-3’,5'-二氟联苯基-3-基氨甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(360mg,0.59mmol)和TFA(3mL)在DCM(10mL)中的混合物,在室温下搅拌1小时。浓缩混合物,用饱和NaHCO3碱化,然后用EA萃取,浓缩得到粗品,用5ml EA洗涤,得到化合物078(50mg,21%,批号SP-0018270-024),为黄色固体。LCMS:m/z=410.5(M+H)+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),8.76(s,1H),8.09(d,J=7.1Hz,1H),7.72-6.67(m,7H),5.28(s,2H),3.55(s,4H),2.77(s,4H).
实施例79-化合物079的合成:
步骤1:
按照与实施例28中所描述的相同的程序,合成标题化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酸(锂盐)。
步骤2:
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酸锂(0.60mmol)和HATU(252mg,0.66mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌20分钟。然后,加入3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.63mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后,将混合物倒入水中。过滤收集所得固体,真空干燥,得到期望化合物。
步骤3:
在0℃下,向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酰氨基)联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.60mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中,加入HCl/二氧六环(4mL)。将混合物在0℃至环境温度下搅拌18小时。真空浓缩混合物,将残余物通过制备型HPLC进行纯化从而得到呈白色固体的产物,为化合物079(117mg,收率:50%,三步,批号SP-0017146-021)。LCMS:m/z=388.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),8.40(d,J=2.8Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,2H),7.48(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.40(t,J=7.7Hz,2H),7.30-7.21(m,2H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),5.04(s,2H),3.40-3.36(m,4H),2.49-2.45(m,4H),2.24(s,3H).
实施例80-化合物080的合成:
步骤1:
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酸锂(0.60mmol)和HATU(252mg,0.66mmol)在DMF(4mL)中的混合物,在室温下搅拌15分钟。然后,加入2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(192mg,0.66mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后,将该混合物倒入水中。过滤收集所得固体并真空干燥得到粗化合物。
步骤2:
在0℃下,向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酰氨基)联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.60mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中,加入HCl/二氧六环(4mL)。将混合物在0℃至环境温度下搅拌18小时。真空浓缩混合物,将残余物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物080,为白色固体(87mg,收率:29%,三步,批号SP-0017146-020)。LCMS:m/z=394.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),8.39(d,J=2.8Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.37(d,J=4.4Hz,1H),7.31-7.19(m,2H),7.06(dd,J=5.0,3.6Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),5.08(s,2H),3.40-3.35(m,4H),2.49-2.45(m,4H),2.24(s,3H).
实施例81-化合物081的合成:
步骤1:
向4-溴-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(8.0g,25.2mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(7.7g,30.3mmol)、KOAc 5.0g,51.0mmol)、PdCl2(dppf-DCM)(922mg,1.3mmol)在1,4-二氧六环(50ml)中的溶液中,在N2保护下。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物直接在柱上用(PE/EA=50/1)纯化从而得到黄色固体(7.8g,80%)。
步骤2:
向2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(3.0g,8.24mmol)和2-溴吡啶(1.3g,8.24mmol)在1,4-二氧六环(15ml)和H2O(8ml)中的溶液中,加入K2CO3(1.7g,16.48mmol)和Pd(PPh3)4(476mg,0.41mmol)。将该混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物直接在柱上用(PE/EA=20/1)纯化从而得到黄色固体(1g,38%)。
步骤3:
向2-硝基-4-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.76mmol)和FeCl3(155mg,0.95mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中加入碳(1.5g,125mmol)并逐滴加入N2H4.H2O(8ml)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。将水层用EA(100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到灰色固体。(1.1g,76%)
步骤4:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶羧酸(216mg,0.62mmol)和HATU(232mg,0.62mmol)在DMF(7ml)中的溶液,在室温下搅拌15分钟,加入2-氨基-4-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下加入水。过滤收集所得沉淀并真空干燥,得到白色固体(200mg,100%)。
步骤5:
在0℃下,向4-(6-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-2-基)苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.35mmol)在DCM(2ml)中的溶液中逐滴加入TFA(2ml)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化从而得到白色固体,为化合物081(53mg,收率41%,批号SP-0018108-028)。LCMS:m/z=375.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),8.55(d,J=4.7Hz,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=3.4Hz,2H),7.72-7.65(m,1H),7.45(d,J=6.0Hz,1H),7.20(dd,J=8.6,4.6Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),5.21(s,2H),3.30-3.26(m,4H),2.87-2.81(m,4H).
实施例82-化合物082的合成:
步骤1:
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酸锂(176mg,0.63mmol)和HATU(240mg,0.63mmol)在DMF(5mL)中的混合物,在室温下搅拌15分钟。然后,加入2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(96mg,0.35mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时。加入水。过滤收集所得固体并真空干燥得到粗化合物。
步骤2:
在0℃下,向上述4-(呋喃-2-基)-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.35mmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入TFA(2mL)。将混合物在0℃下搅拌,然后在室温下搅拌至反应完全。真空浓缩混合物,将残余物通过制备型HPLC纯化从而得到化合物082,为白色固体(57.0mg,游离胺,收率:43%,两步,批号SP-0017146-145)。LCMS:m/z=378.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),8.39(d,J=2.6Hz,1H),7.93(dd,J=17.9,5.2Hz,2H),7.62(s,1H),7.47(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),6.51(dd,J=3.2,1.8Hz,1H),5.08(s,2H),3.42-3.35(m,4H),2.49-2.42(m,4H),2.24(s,3H).
实施例83-化合物083的合成:
步骤1:
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酸(170mg,0.77mmol)和HATU(292mg,0.77mmol)在DMF(5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟,向该溶液中加入2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(117mg,0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物加入水中,然后形成白色固体。将混合物经硅藻土垫过滤,浓缩滤液,得到黄色固体(154mg,收率92.2%)。
步骤2:
在0℃下,向4-(呋喃-3-基)-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶羧酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(154mg,0.32mmol)在DCM(2ml)中的溶液中逐滴加入TFA(2ml)。将所得物在室温下搅拌2小时。将残余混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。将白色固体从水中重结晶,通过冷冻干燥法进行干燥从而得到白色固体,为化合物083。(62mg,收率51.7%,批号SP-0018108-083)。LCMS:m/z=378.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),8.39(d,J=2.7Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.74(d,J=1.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.20(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.88-6.76(m,2H),4.93(s,2H),3.42-3.35(m,4H),2.49-2.45(m,4H).
实施例84-化合物084的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶羧酸(100mg,0.33mmol)、3-氨基-3',5’-二氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(106mg,0.33mmol)和EDCI(190mg,0.99mmol)在Py(3ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EA萃取,并通过柱色谱法(PE:EA=2:1)进行纯化。得到白色固体(175mg,收率69%)。
步骤2:
向4-(6-(4-(叔丁氧羰基氨基)-3’,5’-二氟联苯基-3-基氨甲酰基)-吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(175mg,0.29mmol)在DCM(4ml)中的溶液中加入TFA(2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并用NaOH水溶液(2mol/L)中和。滤出白色固体,为化合物084。(85mg,收率72%,批号SP-0018421-087)。LCMS:m/z=410.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),8.38(d,J=2.6Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.46(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.29(d,J=7.4Hz,2H),7.08(t,J=9.2Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),5.22(s,2H),2.94-2.84(m,4H),2.58(m,4H).
实施例85-化合物085的合成:
步骤1:
将5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.72g,10mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.72g,20mmol)和DIPEA(3.87g,30mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。浓缩混合物得到残余物,将残余物通过硅胶进行纯化从而得到化合物(3.06g,95%)。
步骤2:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(322mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入3-氨基联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(284mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到化合物(459mg,80%)。
步骤3:
向4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)联苯基-3-基氨甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(287mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,将残余物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物085(131mg,70%)。LCMS:m/z=375.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.72(s,1H),8.34(s,1H),7.81(s,1H),7.56(d,J=7.7Hz,2H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.32-7.20(m,2H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),5.06(s,2H),3.72-3.59(m,4H),2.85-2.74(m,4H).
实施例86-化合物086的合成:
步骤1:
将5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.72g,10mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g,20mmol)和DIPEA(3.87g,30mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。浓缩混合物得到残余物,将残余物通过硅胶进行纯化从而得到化合物(1.65g,70%)。
步骤2:
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(290mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到化合物(420mg,85%)。
步骤3:
向2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酰氨基)-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(247mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,将残余物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物086(138mg,70%)。LCMS:m/z=395.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),8.73(s,1H),8.37(s,1H),7.78(d,J=1.7Hz,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),7.26(dd,J=11.4,2.8Hz,2H),7.09-6.97(m,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),5.10(s,2H),3.80-3.66(m,4H),2.46-2.37(m,4H),2.23(s,3H).
实施例87-化合物087的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入2-氨基-4-(呋喃-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(274mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到化合物(451mg,80%)。
步骤2:
向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-2-基)苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(282mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,将残余物通过制备型HPLC纯化从而得到化合物087(146mg,80%)。LCMS:m/z=365.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,1H),8.71(s,1H),8.34(s,1H),7.83(s,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=2.7Hz,1H),6.51(s,1H),5.10(s,2H),3.66(s,4H),2.80(s,4H).
实施例88-化合物088的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入2-氨基-4-(呋喃-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(274mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到化合物3(451mg,80%)。
步骤2:
向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(呋喃-3-基)苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(282mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,将残余物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物088(146mg,80%)。LCMS:m/z=365.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.71(s,1H),8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.67(s,2H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),6.87-6.77(m,2H),4.95(s,2H),3.66(s,4H),2.80(s,4H).
实施例89-化合物089的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(285mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到化合物(401mg,70%)。
步骤2:
向4-(5-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(吡啶-4-基)苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(288mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,将残余物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物089(150mg,80%)。LCMS:m/z=376.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.72(s,1H),8.52(d,J=5.6Hz,2H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.58(d,J=5.7Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),5.32(s,2H),3.66(s,4H),2.80(s,4H).
实施例90-化合物090的合成:
步骤1:
将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236mg,1mmol)和LiOH(126mg,3mmol)在MeOH(20mL)中的混合物,在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到残余物,向残余物中加入3-氨基-4'-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(302mg,1mmol)、EDCI(573mg,3mmol)和Py(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中,过滤得到化合物(444mg,75%)。
步骤2
向4-(5-(4-(叔丁氧羰基氨基)-4'-氟联苯基-3-基氨甲酰基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(296mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.5mL),搅拌1小时。浓缩混合物得到残余物,将残余物通过制备型HPLC进行纯化从而得到化合物090(157mg,80%)。LCMS:m/z=393.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),9.04(s,2H),8.79(d,J=1.1Hz,1H),8.46(s,1H),7.79(d,J=2.1Hz,1H),7.61(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),7.35(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.25(t,J=8.9Hz,2H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),4.02-3.92(m,4H),3.26(s,4H).
实施例91-药代动力学:
将雄性SD大鼠禁食过夜。将本发明化合物以10倍终浓度溶解于二甲基乙酰胺中,然后添加Solutol HS 15(BASF)至终浓度的10%。最后,加入80%的生理盐水并涡旋以得到获得澄清溶液。对于IV给药,三只动物经足背静脉注射1mg/kg的化合物。对于PO给药,通过经口管饲递送5mg/kg的化合物。在给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时,经由尾静脉将血液采集到K2EDTA管中。在4℃下以2000g离心血液5分钟从而得到血浆。用乙腈提取血浆,并通过LC/MS/MS分析化合物的水平。由大鼠血浆的标准曲线计算血浆中化合物的水平。使用WinNonLin软件计算IV清除率(L/h/kg)和曲线下面积(h*ng/mL)。利用剂量调节后IV和口服给药的曲线下面积计算口服生物利用度。
在大鼠盒式给药实验中评估药代动力学特性。IV清除率(IV Clr.)是以L/hr/kg为单位。口服最大血浆浓度(PO Cmax)是以ng/ml为单位。口服血浆半衰期(PO T1/2)是以小时为单位。口服曲线下面积(PO AUC)是以小时*ng/ml为单位。通过口服途径吸收的分数(F%)是剂量调节后的口服曲线下面积相对于IV曲线下面积的百分比。结果汇总示于下文表2中。
表2.
实施例92-hERG和Cyp抑制:
对于hERG抑制测定,使用的细胞是用hERG稳定转染的HEK293细胞(该细胞系获自Cytocentrics Inc.3463Magic Drive San Antonio,TX 78229)。外部溶液的组成:NaCl,137mM;KCl,4mM;MgCl2,1.0mM;CaCl2,1.8mM;HEPES 10mM;右旋糖11mM;用NaOH调节pH值至7.4。内部溶液的组成:KCl,130.0mM;MgCl2,1.0mM;HEPES,5.0mM;EGTA,5.0mM;NaCl 7.0mM。使用KOH调节pH值至7.2。测试浓度:0.1、1、10、100μM。媒介物:DMSO。实验在34+/-1℃下进行。在Cytopatch自动化平台上使用全细胞膜片钳技术记录电流。hERG电流是用以下电压协议引出的:hERG电流幅值以-50mV下的峰值电流(尾电流)来度量。hERG的阻断百分比以相对于引入药物前的电流幅值(对照值),在药物存在下达到稳态效应后的电流下降来度量。每个细胞均作为其自身的对照。数据表示为通过非线性回归分析计算的IC50。
对于Cyp抑制,将来自BD Gentest的人肝微粒体与化合物028或化合物032(10、3.33、1.11、0.37、0.12、0.04、0.01μM)和底物(CYP1A2:非那西丁30μM;CYP2C9:双氯芬酸10μM;CYP2C19:S-美芬妥英35μM;CYP3A4:咪达唑仑5μM和睾酮80μM;CYP2D6:丁呋洛尔(Bufuralol)10μM)一起温育,持续下列温育时间:CYP1A2、2C9、2D6:10分钟,37℃;CYP2C19:45分钟,37℃;CYP3A4:5分钟,37℃。底物转化率通过液相色谱/质谱/质谱(LC/MS/MS)来测量。抑制是通过在Graph Pad Prism中进行曲线拟合来计算。
结果汇总示于下文表3中。A--表示该化合物未测试。
表3.
实施例93-HDAC酶测定:
将测试用化合物在DMSO中稀释至最终浓度的50倍,并制备10个点的三倍稀释系列。将化合物在测定缓冲液(50mM HEPES,pH 7.4,100mM KCl,0.001%吐温-20,0.05%BSA,20μM TCEP)中稀释至其最终浓度的6倍。将HDAC酶(购自BPS Biosciences)在测定缓冲液中稀释至其最终浓度的1.5倍。将0.05μM最终浓度的三肽底物和胰蛋白酶,按其6倍最终浓度稀释在测定缓冲液中。在这些测定中使用的最终酶浓度为3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)和0.08ng/ml(HDAC3)。使用的最终底物浓度为16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)和17μM(HDAC3)。
将5μl化合物和20μl酶按一式两份加入到黑色不透明384孔板的孔中。将酶和化合物一起在室温下温育10分钟。向每个孔中加入5μl底物,将板振荡60秒并置于Victor 2酶标仪中。监测荧光显影60分钟并计算反应的线性速率。IC50是使用Graph Pad Prism通过四参数曲线拟合确定的。在下面的表4中,字母名称定义如下:A=IC50值<10nM,B=IC50值介于10和500nM之间,C=IC50值>500nM。
表4.
Claims (23)
1.一种式II的化合物:
或其药学上可接受的盐;
其中
R3是呋喃、吡啶、苯基或噻吩,其中苯基任选地被卤素取代;
R4是H或C1-C4烷基,其中所述C1-C4烷基任选地独立地被卤基、-CN、-NO2、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基,或C(O)-C1-C6烷基取代一次或更多次;并且
B是吡嗪、噁唑、吡啶、噻吩或噻唑。
2.如权利要求1所述的化合物,其中
R3是呋喃、吡啶、苯基或噻吩,其中苯基任选地被卤素取代;
R4是H或CH3;并且
B是吡嗪、噁唑、吡啶、噻吩或噻唑。
3.如权利要求1或2所述的化合物,其中
R3是呋喃、吡啶或噻吩;
R4是H或C1-C4烷基;并且
B是噁唑、噻吩或噻唑。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中所述式II的化合物选自由以下组成的组:
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中所述式II的化合物选自由以下组成的组:
或者
或其药学上可接受的盐。
6.一种式III的化合物:
或其药学上可接受的盐;
其中
(a)X是C(H),Y是C(H),并且Z是N;
R5是H或苯基;并且
R6是H;或
(b)X是C(H),Y是C(H),并且Z是N;
R5是1-呋喃;并且
R6是C1-4烷基,其中所述C1-4烷基任选地独立地被卤基、-CN、-NO2、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基和C(O)-C1-C6烷基取代一次或更多次;或
(c)X是C(H),Y是N,并且Z是C(H);
R5是H、1-呋喃、2-呋喃、吡啶或噻吩;并且
R6是H;或
(d)X是N,Y是C(H),并且Z是C(H);
R5是H、1-呋喃、2-呋喃、吡啶或苯基,其中苯基任选地被卤素取代;并且
R6是H。
7.如权利要求6所述的化合物,其中X是C(H),Y是C(H),Z是N;R5是1-呋喃;并且R6是CH3。
8.如权利要求6所述的化合物,其中X是C(H),Y是C(H),并且Z是N;R5是H;并且R6是H。
9.如权利要求6至8中任一项所述的化合物,其中所述式III的化合物是:
或其药学上可接受的盐。
10.一种式IV的化合物:
或其药学上可接受的盐;
其中
R7是呋喃、吡啶或噻吩。
11.如权利要求10所述的化合物,其中所述式III的化合物选自由以下组成的组:
或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物,其包含如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
13.一种用于抑制有需要的受试者中HDAC1和/或HDAC2的活性的方法,其包括向所述受试者施用如权利要求1至11中任一项所述的化合物或如权利要求12所述的药物组合物。
14.一种用于治疗有需要的受试者中由HDAC1和/或HDAC2介导的疾病的方法,其包括向所述受试者施用如权利要求1至11中任一项所述的化合物或如权利要求12所述的药物组合物。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述疾病是骨髓增生异常综合征。
16.如权利要求14所述的方法,其中所述疾病是血红蛋白病。
17.如权利要求14所述的方法,其中所述血红蛋白病是镰状细胞病或β地中海贫血。
18.如权利要求14所述的方法,其中所述疾病是癌症。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、白血病或淋巴瘤。
20.如权利要求18所述的方法,其中所述癌症是急性骨髓性白血病或急性巨核细胞白血病。
21.如权利要求18所述的方法,其中所述癌症是神经母细胞瘤。
22.一种用于治疗有需要的受试者中镰状细胞病、β地中海贫血、骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、神经母细胞瘤或急性巨核细胞白血病的方法,其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物或如权利要求12所述的药物组合物。
23.如权利要求13至22中任一项所述的方法,其中所述受试者是人。
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