TW202404957A - 雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明關於雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用。特別地，本發明關於通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為抑制劑在製備治療和/或預防癌症和軟骨發育不全相關疾病的藥物中的用途。
Description
本發明屬生物醫藥領域，具體關於一種雜環類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
FGFR(Fibroblast Growth Factor Receptor，成纖維生長因子受體)，屬酪胺酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四種亞型。當FGFR和配體結合後，FGFR二聚體化並自磷酸化，進而激活下游信號通路：RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、STAT及PLCγ。FGFR介導的信號轉導在細胞增殖、遷移、分化及存活中發揮重要作用。
FGFR的多種突變引起的過度激活廣泛存在於多種腫瘤中，抑制FGFR是治療多種癌症的潛在靶點。2015年發表於Clinical Cancer Research(Clin Cancer Res；22(1)January 1,2016)的研究中針對4853個各類實體瘤的測序顯示，大約有7.1%的癌症中存在FGFR畸變。FGFR1擴增畸變存在於約20%肺鱗癌和約20%乳腺癌中。FGFR2重排畸變存在於約15%膽管癌中，FGFR2點突變存在於約10%子宮內膜癌中，FGFR2b
擴增存在於約10%胃癌中。FGFR3點突變存在於約20%轉移性尿路上皮癌中。
FGFR抑制劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，有望成為膽管癌一線療法和不限癌種的癌症靶向治療的新選擇，有望成為可以用於多種FGFR畸變的癌症患者。但是目前膽管癌標準療法為化療，預後差，無二線療法；FGFR抑制劑的目前主要問題有患者在用藥後約7個月之後均產生耐藥，另外FGFR1靶點相關的藥物具有高磷血症毒性。
目前全球已上市2款泛FGFR抑制劑。2019年4月強生Balversa(erdafitinib，JNJ-42756493)獲批FGFR3或FGFR2點突變的局部轉移或轉移性膀胱癌患者。2020年4月Incyte的Pemazyre(pemigatinib，INCB054828)獲批FGFR2基因融合或重排的經治晚期膽管癌患者。
雖然報導稱FGFR抑制劑對各種癌症具有治療作用，但尚未發現強效且高選擇性的FGFR抑制劑。本發明的目的在於提供具有FGFR抑制活性且可用作抗癌劑的新穎的化合物。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
其中，
環A為單環雜芳基；
M1為N或CRm1；
M2為N或CRm2；
L1、L2和L3各自獨立地選自鍵、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-、-C(=NRaa)NRaa-、-C(=CRbbRcc)-、-C(=S)NRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-C(O)Ra、-SRa、S(O)Ra或S(O)2Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORb、-C(O)Rb、-SRb、S(O)Rb或S(O)2Rb，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、
環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORd、-C(O)Rd、-SRd、S(O)Rd或S(O)2Rd，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
R5獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORe、-C(O)Re、-SRe、S(O)Re或S(O)2Re，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
Rm1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORf、-C(O)Rf、-SRf、S(O)Rf或S(O)2Rf，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
Rm2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORg、-C(O)Rg、-SRg、S(O)Rg或S(O)2Rg，
該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
或者，其中一個R2和其中一個R3同相鄰的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
或者，其中一個R3和其中一個R4同相鄰的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、側氧基、硫基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
或者，Raa與Rbb同相鄰的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
或者，Rbb與Rcc同相鄰的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
x為0、1、2、3、4、5或6；
y為0、1、2、3、4、5或6；
z為0、1、2、3、4、5或6；
p為0、1、2或3；
m為0、1、2或3；
n、n1、n2、n3和n4各自獨立地為0、1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，該化合物如式(II)、式(II-1)、式(II-2)或式(II-3)所示，
其中，
環A為雜芳基，該雜芳基為單環雜芳基或多環雜芳基；
L1選自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
Raa和Rbb各自獨立地選氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；
較佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；
R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；較佳地，R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、羥基、C1-6烷基取代的胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地被氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代
C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代；
較佳地，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R6、R7和R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；
或者，其中一個R2和其中一個R3同相鄰的原子相連形成C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺
基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代；
或者，其中一個R3和其中一個R4同相鄰的原子相連形成C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代；
x為0、1、2、3、4、5或6；
y為0、1、2、3、4、5或6；
z為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1、2或3；
n1為0、1、2或3；且
n2為0、1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，
環A選自單環雜芳基或多環雜芳基；
該單環雜芳基較佳5-12員雜芳基；更佳5員或6員雜芳基；進一步佳選自含有1-3個N、O或S原子的5員或6員雜芳基；
單環雜芳基較佳為
、
、
、
、
、
、
或
；
單環雜芳基更佳如下基團：
、
、
、
、
、
、
或
。
在本發明的某些實施方案中，該化合物如式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-3)、式(III-4)、式(III-5)、式(III-6)、式(III-7)或式(III-8)所示
環B獨立地為5-10員雜環基，較佳為含氮5-10員雜環基，更佳為含一個氮原子的5-7員雜環基，進一步佳為
；
環C為5-10員雜環基，較佳為含氮5-10員雜環基，更佳為含一個氮原子的3-6員雜環基，進一步佳為
；
L1選自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
L4選自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-，較佳為-C(O)-；
Raa和Rbb各自獨立地選氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-6羥烷基；
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-CO-、鹵C1-3烷基、鹵C2-4烯基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；
較佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；
更佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；
R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、
C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；較佳地，R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、-C1-3烷基-Rc、-NHRc或-C(O)Rc；
較佳地，R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；較佳地，R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基或-C(O)Rc；
Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、
鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R4、R10、R11和R12各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；
u為0、1、2、3、4、5或6；
v為0、1、2、3、4、5或6；
w為0、1、2、3、4、5或6；
x為0、1、2、3、4、5或6；
z為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1、2或3；
n1為0、1、2或3；且
n2為0、1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，該化合物如式(IV)所示：
其中，
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-15員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基中的一個或多個取代；
R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、
C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R32選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、
C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；
x為0、1、2、3、4、5或6；
z為0、1、2、3、4、5或6。
在本發明的某些實施方案中，該化合物如式(V)所示：
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；
R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1- 3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
R32選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C3-6環烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
R6選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯
基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，該化合物如式(VI)所示：
其中，
R11選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基；
R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基、；
R32選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C3-6環烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基；
R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基；
R6選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基；
q為1、2、3或4。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧
基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R1選自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個所取代。
在本發明的某些實施方案中，R1選自C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個所取代。
在本發明的某些實施方案中，R1選自
、
、
、
、
在本發明的某些實施方案中，R1選自
、
、
、
、
在本發明的某些實施方案中，R1選自
或環丁基，該
或環丁基視需要地可以進一步被氫或甲基取代。在本發明的某些實施方案中，L1為-O-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-。
在本發明的某些實施方案中，L1為-O-或-C(O)NHCH2-。
在本發明的某些實施方案中，R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基。
在本發明的某些實施方案中，R2獨立地選自氫、氟、甲氧基或氘代甲氧基。
在本發明的某些實施方案中，R2獨立地選自氫、氟或甲氧基。
在本發明的某些實施方案中，L2為鍵。
在本發明的某些實施方案中，R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C3-6環烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基。
在本發明的某些實施方案中，R3獨立地選自氫、甲基、-C(O)NH2、乙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、胺基、側氧基、環丙基-甲基-、-NHCH3、-NH-第三丁基或
。
在本發明的某些實施方案中，R3獨立地選自甲基、-C(O)NH2、乙基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、胺基、側氧基、環丙基-甲基-、-NHCH3或
。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氫、氟、甲基或甲氧基。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氫、氟和甲基。
在本發明的某些實施方案中，R10獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基。
在本發明的某些實施方案中，R11獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基。
在本發明的某些實施方案中，R12獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基。
在本發明的某些實施方案中，L3為鍵。
在本發明的某些實施方案中，其中一個R2和其中一個R3同相鄰的原子相連形成C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-8員雜芳基時，該C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，其中一個R3和其中一個R4同相鄰的原子相連形成C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-8員雜芳基時，該C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，其中一個R3和其中一個R4同相鄰的原子相連形成
或
。
在本發明的某些實施方案中，R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基；該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵C1-3烷氧基；該C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵
C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵C1-3烷氧基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基和C1-3烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C3-6環烷基取代的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、3-8員雜環基、-ORc或-C(O)Rc。
在本發明的某些實施方案中，R31為氫、氘、C1-3烷基。
在本發明的某些實施方案中，R32為C1-3烷基、C2-4烯基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基。
在本發明的某些實施方案中，R33為-C(O)Rc。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，其中一個R3和其中一個R4同相鄰的原子相連形成C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-C(O)Ra、-SRa、S(O)Ra或S(O)2Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、
C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、-ORa或-C(O)Ra。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，環B為C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳地，環B為C3-6環烷基或5-6員雜芳基。
在本發明的某些實施方案中，環B為
或環丁基。
在本發明的某些實施方案中，R8獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORh、-C(O)Rh、-SRh、S(O)Rh或S(O)2Rh，
該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R8獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、-ORh或-C(O)Rh。
在本發明的某些實施方案中，Rh獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R8獨立地為氫或甲基。
在本發明的某些實施方案中，L1選自鍵、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-。
在本發明的某些實施方案中，Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，L1為-O-或-C(O)NHCH2-。
在本發明的某些實施方案中，R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORb、-C(O)Rb、-SRb、S(O)Rb或S(O)2Rb，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、
硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、-ORb或-C(O)Rb。
在本發明的某些實施方案中，Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R2獨立地為氫、氟或甲氧基。
在本發明的某些實施方案中，R2獨立地為氫、氟、甲氧基或氘代甲氧基。
在本發明的某些實施方案中，R6獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORf、-C(O)Rf、-SRf、S(O)Rf或S(O)2Rf，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、
C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R6獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C3-6環烷基取代的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、3-8員雜環基、-ORf或-C(O)Rf。
在本發明的某些實施方案中，Rf獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R6為氫、氟或甲基，較佳為氟。
在本發明的某些實施方案中，R6為氫或氟。
在本發明的某些實施方案中，R7獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORg、-C(O)Rg、-SRg、S(O)Rg或S(O)2Rg，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要
地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R7獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C3-6環烷基取代的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、3-8員雜環基、-ORg或-C(O)Rg。
在本發明的某些實施方案中，Rg獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R7為氫或氟。
在本發明的某些實施方案中，L3為鍵。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORd、-C(O)Rd、-SRd、S(O)Rd或S(O)2Rd，
該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氫、氟、甲基或甲氧基。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氫、氟和甲基。在本發明的某些實施方案中，R5獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷
基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORe、-C(O)Re、-SRe、S(O)Re或S(O)2Re，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R5獨立地選自C2-6烯基或C2-6炔基，該C2-6烯基和C2-6炔基視需要地被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R5為乙烯基、
、
、
、
、
、
、
或
。
在本發明某些實施方案中，L1選自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
Raa和Rbb各自獨立地選氫、氘、鹵素、胺基、羥基、側氧基、硫基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基；較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的甲基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基中的一個或多個取代；
較佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙
基、氘代異丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的甲基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基中的一個或多個取代；
更佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的甲基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，其中該甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、
、
、
、
、
、
或
視需要地進一步被氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基取代；
R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C1-3羥烷基；較佳氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的甲基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基；
R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、-C1-3烷基-Rc、-NHRc或-C(O)Rc；較佳地，R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧
基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基或-C(O)Rc；
Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-6員雜芳基視需要地被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，Rc獨立地選自氫、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、
、
、
、
、
、
、
或
；
較佳地，Rc獨立地選自氫、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基或羥丙基；
R4、R10、R11和R12各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基或羥丙基；
R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-16芳基或5-10員雜芳基；該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷
基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基和6員雜環基中的一個或多個取代；較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、
、
、
；更佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、
或
；
較佳地，R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-
3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基或羥丙基中的一個或多個取代；較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基或羥丙基；
u為0、1、2、3、4、5或6；
v為0、1、2、3、4、5或6；
w為0、1、2、3、4、5或6；
x為0、1、2、3、4、5或6；
z為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1、2或3；
n1為0、1、2或3；且
n2為0、1、2或3。
在本發明某些較佳的實施方案中，L1選自-O-、-C(O)-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-。
在本發明某些較佳的實施方案中，R1選自
、
、
、
在本發明某些較佳的實施方案中，R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氰基、乙氧基、二氟甲氧基。
在本發明某些較佳的實施方案中，R31為氫、氘、甲基、乙基、丙基。
在本發明某些較佳的實施方案中，R32為氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、-COCH2CH3、-COCH3、乙
烯基、環丙基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、異丙基、
、
、
或-CD3。
在本發明某些較佳的實施方案中，R33為-C(O)NH2。
在本發明某些較佳的實施方案中，R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲氧基或環丙基。
在本發明某些較佳的實施方案中，R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基或甲氧基。
在本發明某些較佳的實施方案中，R10獨立地選自氫、氘、氟、氯或溴。
在本發明某些較佳的實施方案中，R11獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴或羥基。
在本發明某些較佳的實施方案中，R12獨立地選自氫或氰基。
在本發明某些較佳的實施方案中，R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、
、
；較佳地，R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、
；較佳地，R6、R7和R8各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基。
在本發明某些較佳的實施方案中，R6獨立地選自氫、氟、甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3。
在本發明某些較佳的實施方案中，R7獨立地選自氫。
在本發明某些較佳的實施方案中，R8獨立地選自氫、-CH2N(CH3)2或
。
在本發明某些較佳的實施方案中，R9為甲基。
在本發明某些較佳的實施方案中，
L1選自-O-、-C(O)-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；
R1選自
、
、
、
、
、
、
、
、
R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基或氘代丙氧基；較佳為氟、甲氧基、-OCD3；
R31為氫、氘、甲基、乙基、丙基；
R32為氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、環丙基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；較佳地，R32為氫、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、環丙基
、
、
、
、
、
、
、
或
；更佳地，R32為氫、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙烯基或環丙基；
R33為-C(O)NH2；
R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲氧基或環丙基；較佳地，R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基或甲氧基；更佳地，R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或甲氧基；
R10獨立地選自氫、氘、氟、氯或溴；
R11獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴或羥基；
R12獨立地選自氫或氰基；
R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、
、
；較佳地，R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、
；較佳地，R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2。
在本發明某些較佳的實施方案中，R6獨立地選自氫、氟、甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3；R7獨立地選自氫；R8獨立地選自氫、-CH2N(CH3)2或
；R9為甲基。
在本發明某些較佳的實施方案中，
L1選自-O-、-C(O)-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；
R1選自
、
、
、
、
、
、
、
、
R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基或氘代丙氧基；
R31為氫、氘、甲基、乙基、丙基；
R32為氫、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙烯基或環丙基；
R33為-C(O)NH2；
R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或甲氧基；
R6、R7和R8各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基。
在本發明某些較佳的實施方案中，
L1選自-O-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；
R1選自
、
、
、
、
、
、
、
、
R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基或氘代丙氧基；
R31為氫、氘、甲基、乙基、丙基；
R32為氫、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙烯基或環丙基；
R33為-C(O)NH2；
R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或甲氧基；
R6、R7和R8各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基。
本發明還提供了一種同前所述的式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其包括如下步驟：式(V)所示的化合物和式(VI)所示的化合物在縮合劑的作用下反應即可，
其中，R1、L1、R2、x、R31、R32、R33、R4、z、R6、R7、R8同前所述。
本發明還提供了一種同前所述的式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其包括如下步驟：式(VII)所示的化合物和式(VI)所示的化合物在縮合劑的作用下反應即可，
其中，R1、R2、x、R32、R4、z、R6、R7、R8同前所述。
本發明還提供了一種如式(V)所示的化合物或其立體異構體、或如式(VII)所示的化合物或其立體異構體：
其中，R1、L1、R2、x、R31、R32、R33、R4、z同前所述。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的該通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發明的某些實施方案中，該醫藥組成物，以游離鹼計，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的重量百分比為0.1%~95%，較佳90%、85%、80%、75%、70%、60%、50%。
在本發明的某些實施方案中，該醫藥組成物選自片劑、膠囊劑、液體製劑或注射劑，較佳的，還包含填充劑，視需要的還包含崩解劑，或者進一步包含助流劑或潤滑劑中的一種或多種。
在本發明的某些實施方案中，該醫藥組成物為速釋製劑或緩釋製劑。
在本發明的某些實施方案中，該醫藥組成物，以游離鹼計，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的單位劑量為1-1000mg，較佳1-500mg，或者較佳1mg、2mg、3mg，5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
在本發明的某些實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，可以藉由任何便利的方法給予，例如，藉由口服，腸胃外，口腔，舌下，鼻腔，直腸，鞘內或經皮給予，以及相應地調整的醫藥組成物。
在本發明的某些實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，可以配製成液體或固體製劑，例如糖漿劑，混懸劑，乳劑，片劑，膠囊劑，粉劑，顆粒劑，或錠劑。
本發明進一步涉及該通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或該醫藥組成物在製備FGFR1-4抑制劑藥物中的應用。
在本發明的某些實施方案中，該FGFR1-4抑制劑為FGFR2/3抑制劑。
另一方面，本發明的目的還在於提供一種包含通式(I)所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或其醫藥組成物在製備治療和/或預防癌症和骨發育不良等相關疾病的藥物中的用途。
本發明的還涉及一種治療和/或預防癌症和軟骨發育不良等相關疾病的方法。另一方面，本發明的目的還在於提供包含通式(I)所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽、或其醫藥組成物在治療和/或預防癌症和軟骨發育不良等相關疾病中的用途。
在以上技術方案中，該癌症相關疾病選自實體腫瘤、大腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、甲狀腺癌、食道癌、頭頸癌、腦癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、肝細胞癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰臟癌、腎細胞癌、子宮頸癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病或淋巴瘤。
本發明所述各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽經結構優化後，將母核修飾為單環結構，提高了FGFR2酶水平抑制活性的同時，具有FGFR3酶和細胞水平抑制活性，且仍保持對FGFR1的選擇性。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低
級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞(伸)烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞(伸)乙基”指-(CH2)2-、“亞(伸)丙基”指-(CH2)3-、“亞(伸)丁基”指-(CH2)4-等。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子；進一步佳包含1-3氮原子的3-8員雜環基，視需要地，被1-2個氧原子、硫原子、側氧基取代，包括含氮單環雜環基、含氮螺雜環基或含氮稠雜環基。
單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯
基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基、吡喃基等，較佳吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基和哌嗪基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。單環雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并5-10員雜芳基、苯并3-8員環烷基和苯并3-8員雜烷基，較佳苯并5-6員雜芳基、苯并3-6員環烷基和苯并3-6員雜烷基，其中雜環基為
含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三元含氮稠環。
其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳單環雜芳基，單環雜芳基為5至12員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡唑基、吡咯基和噁唑基。雜芳基可以為多環雜芳基，多環雜芳基是該單環雜芳基稠合於芳基、雜芳基、雜環基或環烷基環上，與母體結構連接在一起所形成的，多環雜芳基可以是雙環，也可是三環或三環以上，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取
代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“藥學上可接受鹽”或“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18
150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
4-(4-丙烯醯基胺基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：甲基4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將甲基5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(5.06g,36.36mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，反應液冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下加入N-溴
丁二醯亞胺(6.86g,38.55mmol)，反應液0℃下攪拌反應40分鐘，0℃攪拌下加入2N氫氧化鈉水溶液(70mL)，攪拌2分鐘，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物直接用於下一部反應。
MS m/z(ESI)：216.0,218.0[M-H]-.
第二步：1-(第三-丁基)2-甲基4-溴-5-甲基-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯的製備
將甲基4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(7.93g,36.37mmol)溶解於乙腈(50mL)中，加入4-二甲胺基吡啶(444.31mg,3.64mmol)，室溫攪拌下加入第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(8.73g,40.01mmol)，反應混合液室溫攪拌5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物分散於二氯甲烷中，經飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(10.67g,92%)。
MS m/z(ESI)：318.0,320.0[M+H]+.
第三步：甲基5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將1-(第三-丁基)2-甲基4-溴-5-甲基-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(10.67g,33.54mmol)，4-硝基苯硼酸(11.20g,67.07mmol)，Pd(PPh3)4
(3.87g,3.35mmol)和無水碳酸鈉(35.55g,335.36mmol)分散於DMF(100mL)和水(20mL)的混合溶劑中，反應液用氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應4小時，再升溫至110℃攪拌反應12小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經乙酸乙酯打漿得到目標化合物(5.6g,64%)。
MS m/z(ESI)：261.1[M+H]+.
第四步：甲基3-溴-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將甲基5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.85g,10.95mmol)溶解於DMF(40mL)中，室溫攪拌下加入N-溴丁二醯亞胺(2.05g,11.50mmol)，反應液室溫攪拌反應1小時，反應液直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：339.0,341.0[M+H]+.
第五步：1-(第三-丁基)2-甲基3-溴-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯的製備
向上一步反應液中依次加入4-二甲胺基吡啶(268mg,2.19mmol)和第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(5.98g,27.38mmol)，反應混合液室溫攪拌3小時，反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相經飽和氯
化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(3.75g，兩步收率78%)。
MS m/z(ESI)：439.0,441.0[M+H]+.
第六步：甲基3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將1-(第三-丁基)2-甲基3-溴-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(2g,4.55mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧(2.71g,8.20mmol)，Pd(PPh3)4(1.05g,910.63μmol)分散於DMF(100mL)中，加入無水碳酸鈉(3.86g,36.43mmol)的水(10mL)的混合溶液，反應液用氮氣置換，加熱至90℃攪拌反應2小時，再於110℃攪拌反應4小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(1.6g,76%)。
MS m/z(ESI)：463.1,465.1[M+H]+.
第七步：3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(1.6g,3.46mmol)溶解於乙醇(30mL)和四氫呋喃(30mL)的混合溶劑中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉(138mg,3.46mmol)的水(20mL)溶液，反應液加熱至50℃攪拌反應4小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物經乙酸酸化，乙酸乙酯萃取，合併有機相，減壓弄縮，殘餘物經乙酸乙酯打漿得目標化合物(564mg,36%)。
MS m/z(ESI)：447.1[M-H]-.
第八步：3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(564mg,1.26mmol)、二異丙基乙胺(488mg,3.77mmol,657.24μL)，HOBt(340mg,2.52mmol)和EDCI(482mg,2.52mmol，鹽酸鹽)依次加入到二氯甲烷(50mL)中，室溫攪拌反應16小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物分散於飽和氯化銨誰溶液中，打漿，過濾，收集濾渣，濾渣經水洗滌，收集濾渣，減壓乾燥，得目標化合物(562.76mg,100%)。
MS m/z(ESI)：448.1[M+H]+.
第九步：4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(563mg,1.26mmol)溶解於二噁烷(30mL)和乙醇(30mL)的混合溶劑中，依次加入鐵粉(7.02g,125.78mmol)和氯化銨(3.36g,62.89mmol)的水(20mL)溶液，反應液在氮氣保護下加熱至50℃攪拌反應1小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物分散於水中，經二氯甲烷萃取，合併二氯甲烷層，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(338mg,64%)。
MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+.
第十步：4-(4-丙烯醯基胺基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(60mg,143.73μmol)溶解於DMF(5mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下依次加入三乙胺(15mg,143.73μmol,20.05μL)和丙烯醯氯(13mg,143.73μmol)，反應混合液於0℃下攪拌反應30分鐘，反應液直接經過ODS-Flash管柱層析得目標化合物(21.2mg,28%)。
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),10.08(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.24(t,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=4.9Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),7.02-6.93(m,3H),6.41(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.23(dd,J=17.1,1.5Hz,1H),6.02(s,1H),5.73(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.22(s,3H).
實施例2
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-4-(4-甲基丙烯醯基胺基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(60mg,143.73μmol)溶解於DMF(5mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下依次加入三乙胺(73mg,718.67μmol,100.24μL)和2-甲基丙烯醯氯(15mg,143.73μmol)，反應混合液於0℃下攪拌反應30分鐘，反應液直接經過ODS-Flash管柱層析得目標化合物(22.2mg,29%)。
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),9.71(s,1H),8.47(d,J=4.9Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.24(t,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=4.9Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),6.01(s,1H),5.75(s,1H),5.48(s,1H),2.41(s,3H),2.22(s,3H),1.93(s,3H).
實施例3
3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2-氟丙烯酸(16mg,179.67μmol)，HOBt(25mg,179.67μmol)，三乙胺(61mg,598.90μmol,83.53μL)和HATU(68mg,179.67μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反應液室溫攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(50mg,119.78μmol)的DMF(2mL)溶液中，反應液室溫攪拌反應1小時，過濾，濾液經ODS-Flash管柱層析分離得目標化合物(21mg,35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),10.22(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),7.12(dd,J=11.6,1.8Hz,1H),7.02-6.94(m,3H),6.02(s,1H),5.68(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.22(s,3H).
MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+.
實施例4
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-4-(4-(2-(三氟甲基)丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(50mg,119.78μmol)和2-(三氟甲基)丙-2-烯酸(50mg,359.34μmol)溶解於DMF(3mL)中，室溫攪拌下依次加入EDCI(69mg,359.34μmol，鹽酸鹽)和4-二甲胺基吡啶(3mg,23.96μmol)，反應液室溫攪拌反應2小時，反應液直接經過ODS-Flash管柱層析分離得到目標化合物(40.6mg,58%)。
MS m/z(ESI)：540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),10.37(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),7.12(dd,J=11.6,1.8Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,4H),6.48(d,J=11.2Hz,2H),6.03(s,1H),2.41(s,3H),2.22(s,3H).
實施例5
4-(4-(2-氯丙烯醯基胺基)苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(50mg,119.78μmol)，2-氯丙-2-烯酸(19mg,179.67μmol)依次溶解於DMF(3mL)中，室溫攪拌下依次加入三乙胺(61mg,598.90μmol,83.53μL)和HATU(68mg,179.67μmol)，反應液室溫攪拌反應1小時，反應液經ODS-Flash管柱層析分離得目標化合物(5.5mg,9%)。
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),10.14(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),7.17
(d,J=5.0Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.98(d,J=8.5Hz,4H),6.38(d,J=2.3Hz,1H),6.06(d,J=2.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.22(s,3H).
實施例10
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-4-(2-氟-4-甲基丙烯醯基胺基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：O1-第三-丁基O2-甲基4-溴-3-碘-5-甲基-吡咯-1,2-二羧酸酯的製備
將甲基5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(5.06g,36.36mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下分批加入N-溴丁二醯亞胺(6.80g,38.18mmol)，反應液繼續於0℃下攪拌反應1小時，再分批加入N-碘丁二醯亞胺(9.00g,40.00mmol)，反應液繼續於0℃下攪拌反應30分鐘，再撤除冰水浴，轉移至室溫下攪拌反應30分鐘，依次加入4-二甲胺基吡啶(4.44g,36.36mmol)和第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(23.81g,109.09mmol)，反應混合液室溫攪拌反應2小時，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(11.6g,72%)。
MS m/z(ESI)：444.0,446.0[M+H]+.
第二步：甲基4-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將O1-第三-丁基O2-甲基4-溴-3-碘-5-甲基-吡咯-1,2-二羧酸酯(11.6g,26.12mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)-4-甲基-嘧啶(15.52g,47.02mmol)，四(三苯基膦)鈀(3.02g,2.61mmol)加入到DMF(70mL)中，反應液用氮氣保護，室溫攪拌下加入磷酸鉀(16.63g,78.37mmol)的水(10mL)溶液，所得反應液用氮氣置換一次，轉移至50℃攪拌反應24小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室溫攪拌反應30分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶劑於二氯甲烷中，經飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(710mg,6%)。
MS m/z(ESI)：420.1[M+H]+.
第三步：4-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基4-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(710mg,1.69mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶劑中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉(68mg,1.69mmol)的水(10mL)溶液，所得反應液轉移至90℃攪拌反應1小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物分散於水中，加乙酸調節PH至酸性，用二氯甲烷萃取，合併二氯甲烷萃取液，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+.
第四步：N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2-甲基-丙-2-烯醯胺的製備
將3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(1.05g,4.43mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下依次加入二異丙基乙基胺(859mg,6.64mmol,1.16mL)和2-甲基丙-2-烯醯氯(556mg,5.31mmol)，所得反應液繼續於0℃下攪拌反應30分鐘，反應液用二氯甲烷稀釋，經飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(1.2g,89%)。
MS m/z(ESI)：306.2[M+H]+.
第五步：第三-丁基4-溴-2-胺基甲醯-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-吡咯-1-羧酸酯的製備
將4-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(687mg,1.69mmol)溶解於DMF(15mL)中，室溫攪拌下依次加入HOBt(457mg,3.38mmol)，三乙胺(513mg,5.07mmol,707.14μL)，EDCI(648mg,3.38mmol，鹽酸鹽)和氯化銨(452mg,8.45mmol)，所得反應液室溫攪拌反應1小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物溶解於乙腈(50mL)中，室溫攪拌下依次加入第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(1.11g,5.07mmol)和4-二甲胺基吡啶(207mg,1.69mmol)，所得反應液室溫攪拌反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(390mg,46%)。
MS m/z(ESI)：505.1,507.1[M+H]+.
第六步：4-(2-氟-4-(2-甲基丙-2-烯醯胺基)苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將第三-丁基4-溴-2-胺基甲醯-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-吡咯-1-羧酸酯(130mg,257.25μmol)，N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2-甲基-丙-2-烯醯胺
(157mg,514.51μmol)以及Pd(dppf)Cl2(38mg,51.45μmol)加入到DMF(10mL)中，反應液用氮氣保護，室溫攪拌下加入碳酸鉀(107mg,771.76μmol)的水(1mL)溶液，反應液用氮氣置換依次，轉移至油浴加熱至100℃攪拌反應2小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經製備TLC分離和prep-HPLC分離得目標化合物(0.9mg,1%)。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
實施例12
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-4-(4-甲基丙烯醯基胺基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：甲基5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將O1-第三-丁基O2-甲基4-溴-5-甲基-吡咯-1,2-二羧酸酯(6.05g,19.02mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.50g,28.52mmol)以及四(三苯基膦)鈀(2.20g,1.90mmol)加入到DMF(100mL)中，室溫攪拌下加入碳酸鈉(20.15g,190.15
mmol)的水(20mL)溶液，所得反應液在氮氣保護下升溫至90℃攪拌反應16小時，矽藻土過濾，濾渣經乙酸乙酯洗滌，收集濾液，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(4.22g,81%)。
MS m/z(ESI)：275.1[M+H]+.
第二步：O1-第三-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯的製備
將甲基5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(4.22g,15.39mmol)溶解於DMF(30mL)中，室溫攪拌下分批加入N-溴丁二醯亞胺(2.79g,15.69mmol)，所得反應液繼續於室溫下攪拌反應1小時，向反應液中依次加入第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(6.72g,30.77mmol)和4-二甲胺基吡啶(1.88g,15.39mmol)，所得反應液繼續於室溫下攪拌反應1小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(3.65g,52%)。
MS m/z(ESI)：453.1[M+H]+.
第三步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將O1-第三-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1g,2.21mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)-4-甲基-嘧啶(1.09g,3.31mmol)以及Pd(dppf)Cl2(323mg,441.23μmol)分散於DMF(15mL)中，反應液用氮氣保護，室溫攪拌下加入碳酸鉀(914mg,6.62mmol)的水(1.5mL)溶液，反應液繼續用氮氣置換一次，轉移至90℃攪拌反應2小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(922mg,88%)。
MS m/z(ESI)：477.2[M+H]+.
第四步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(922mg,1.94mmol)溶解於甲醇(25mL)和四氫呋喃(25mL)的混合溶劑中，攪拌條件下加入氫氧化鈉(774mg,19.35mmol)的水(15mL)溶液，所得反應液轉移至50℃攪拌反應4小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用水稀釋，攪拌條件下加乙酸調節PH
至中性，加乙酸乙酯萃取，有機相經飽和氯化鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，弄縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：463.1[M+H]+.
第五步：4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(894mg,1.93mmol)溶解於DMF(15mL)中，室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(749mg,5.80mmol,1.01mL)，HOBt(522mg,3.87mmol)，EDCI(741mg,3.87mmol，鹽酸鹽)和氯化銨(517mg,9.67mmol)，所得反應液室溫攪拌過夜，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物溶解於二噁烷(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶劑中，依次加入鐵粉(5.40g,96.66mmol)和氯化銨(3.10g,58.00mmol)的水(20mL)溶液，反應液用氮氣保護，升溫至50℃攪拌反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用二氯甲烷溶解，矽藻土過濾，濾渣用二氯甲烷洗滌，收集濾液，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(465mg,56%)。
MS m/z(ESI)：432.2[M+H]+.
第六步：3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-4-(4-甲基丙烯醯基胺基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,231.77μmol)溶解於乾燥的DMF(5mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下依次加入二異丙基乙基胺(45mg,347.66μmol)和2-甲基丙-2-烯醯氯(27mg,254.95μmol)，所得反應液轉移至室溫攪拌反應30分鐘，反應液經ODS-Flash管柱層析分離得目標化合物(23mg,17%)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.46(s,1H),9.65(s,1H),8.45(d,J=5.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,2H),7.04(dd,J=11.9,1.4Hz,2H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.76(s,1H),5.47(s,1H),2.39(s,3H),2.02(s,3H),1.93(s,3H),1.88(s,3H).
實施例13
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2-氟丙-2-烯酸(63mg,695.31μmol)溶解於乾燥DMF(5mL)中，室溫下依次加入EDCI(133mg,695.31μmol，鹽酸鹽)，HOBt(31mg,231.77μmol)和4-二甲胺基吡啶(14mg,115.89μmol)，所得反應液室溫攪拌反應幾分鐘，加入4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,231.77μmol)，所得反應混合液繼續室溫攪拌反應2小時，加乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經prep-HPLC分離得目標化合物(6.5mg,6%)。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.50(s,1H),10.16(s,1H),8.44(d,J=5.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.16(dd,J=9.3,6.9Hz,2H),7.03(dd,J=17.1,4.9Hz,2H),6.96-6.87(m,1H),6.25(s,1H),5.68(dd,J=47.6,3.5Hz,1H),5.39(dd,J=15.6,3.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.02(s,3H),1.89(s,3H).
實施例14
4-(4-(2-氯丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2-氯丙-2-烯酸(49mg,463.54μmol)溶解於DMF(5mL)中，室溫攪拌下依次加入二環己基碳二亞胺(96mg,463.54μmol)和二異丙基乙基胺(60mg,463.54μmol)，反應液室溫攪拌反應幾分鐘，加入4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,231.77μmol)，所得反應液繼續於室溫攪拌反應12小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物依次經過製備TLC分離和prep-HPLC分離得到目標化合物(26.5mg,22%)。
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.49(s,1H),10.08(s,1H),8.45(d,J=5.0Hz,1H),7.44(dd,J=11.8,3.4Hz,2H),7.17(dd,J=10.1,6.8Hz,2H),7.04(dd,J=17.6,5.0Hz,3H),6.93(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),6.39(d,J=2.5Hz,2H),6.05(d,J=2.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.02(s,3H),1.90(s,3H).
實施例15
5-乙基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：O1-第三-丁基O2-甲基4-溴吡咯-1,2-二羧酸酯的製備
將甲基4-溴-1H-吡咯-2-羧酸酯(7.7g,37.74mmol)和第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(10.71g,49.06mmol)溶解於乙腈(50mL)中，加入4-二甲胺基吡啶(4.61g,37.74mmol)，反應液在氮氣保護下室溫攪拌反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(11.1g,97%)。
MS m/z(ESI)：304.1,306.1[M+H]+.
第二步：甲基4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將O1-第三-丁基O2-甲基4-溴吡咯-1,2-二羧酸酯(7.8g,25.65mmol)，4-硝基苯硼酸(8.56g,51.29mmol)，四(三苯基膦)鈀(2.96g,2.56mmol)以及無水碳酸鈉(27.19g,256.46mmol)加入到DMF(100
mL)和水(20mL)的混合溶劑中，反應液用氮氣置換，升溫至90℃攪拌反應3小時，再升溫至110℃攪拌反應3小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用乙酸乙酯打漿得到目標化合物(4.65g,74%)。
MS m/z(ESI)：247.1[M+H]+.
第三步：O1-第三-丁基O2-甲基5-溴-3-碘-4-(4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯的製備
將甲基4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.77g,11.23mmol)溶解於DMF(35mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下分批加入N-溴丁二醯亞胺(2g,11.23mmol)，除去冰水浴，反應液轉移至室溫攪拌反應4小時，加入N-碘丁二醯亞胺(2.53g,11.23mmol)，反應液室溫攪拌反應2小時，分別加入4-二甲胺基吡啶(1.37g,11.23mmol)和第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(9.8g,44.91mmol)，反應液室溫攪拌反應24小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(5.5g,89%)。
MS m/z(ESI)：551.1,553.1[M+H]+.
第四步：甲基5-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將O1-第三-丁基O2-甲基5-溴-3-碘-4-(4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(3.3g,5.99mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)-4-甲基-嘧啶(3.56g,10.78mmol)，四(三苯基膦)鈀(6.92g,5.99mmol)溶解於DMF(60mL)中，反應液用氮氣保護，室溫攪拌下加入無水磷酸鉀(1.27g,5.99mmol)的水(6mL)溶液，反應液用氮氣置換，轉移至油浴加熱至55℃攪拌反應16小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用二氯甲烷溶解，有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(3.16g,100%)。
MS m/z(ESI)：527.1,529.1[M+H]+.
第五步：甲基3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將甲基5-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(1g,1.90mmol)，乙烯基氟硼酸鉀(1.26g,9.48mmol)，Pd(dppf)Cl2(277mg,379.29μmol)以及四丁基溴化銨(122mg,379.29μmol)加入到二噁烷(15mL)中，加入無水碳酸鉀(785mg,5.69
mmol)的水(3mL)，所得反應液用氮氣置換，轉移至微波合成儀加熱至100℃攪拌反應4小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(355mg,39%)。
MS m/z(ESI)：475.2[M+H]+.
第六步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸酯(355mg,748.25μmol)溶解於甲醇(5mL)中，室溫攪拌下加入一水合氫氧化鋰(94mg,2.24mmol)的水(5mL)溶液，反應液轉移至70℃油浴加熱反應5小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用水稀釋，加2N鹽酸水溶液調節到PH=5，經乙酸乙酯萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：461.1[M+H]+.
第七步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸(344mg,747.15μmol)溶解於DMF(10mL)中，室溫攪拌下依次加入HOBt(201.91mg,1.49mmol)，三乙胺(227mg,2.24mmol,312.63μL)，EDCI(287mg,1.49mmol，鹽酸鹽)和氯化銨(200mg,3.74mmol)，反應液繼續於室溫攪拌反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
第八步：4-(4-胺基苯基)-5-乙基-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(775mg,1.69mmol)溶解於乙醇(15mL)，乙酸乙酯(10mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶劑中，加入鈀/碳(200mg)，反應液用氫氣置換，並於氫氣存在下室溫攪拌反應12小時，矽藻土過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(244mg,34%)。
MS m/z(ESI)：432.2[M+H]+.
第九步：5-乙基-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將2-氟丙-2-烯酸(38mg,417.19μmol)溶解於DMF(3mL)中，室溫攪拌下依次加入EDCI(80mg,417.19μmol，鹽酸鹽)和4-二甲胺基吡啶(5mg,41.72μmol)，所得反應液室溫攪拌幾分鐘後加入4-(4-胺基苯基)-5-乙基-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(60mg,139.06μmol)，所得反應液室溫攪拌反應30分鐘，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經prep-HPLC分離得目標化合物(2.7mg,4%)。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.44(s,1H),10.23(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.22(t,J=8.5Hz,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),7.11(dd,J=11.9,1.4Hz,1H),6.98(dd,J=8.6,2.4Hz,4H),6.13(s,1H),5.68(dd,J=47.8,3.5Hz,1H),5.40(dd,J=15.8,5.5Hz,1H),2.56(q,J=7.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.13(t,J=7.6Hz,3H).
實施例16
4-(4-(2-氯丙烯醯基胺基)苯基)-5-乙基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)側氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2-氯丙-2-烯酸(91mg,852.92μmol)溶解於DMF(5mL)中，室溫攪拌下依次加入二環己基碳二亞胺(176mg,852.92μmol)和二異丙基乙基胺(110mg,852.92μmol,148.56μL)，所得反應液室溫攪拌幾分鐘，加入4-(4-胺基苯基)-5-乙基-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(184mg,426.46μmol)，所得反應液室溫攪拌反應2小時，過濾，收集濾液，用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物依次經製備TLC和prep-HPLC分離得目標化合物(33mg,15%)。
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.44(s,1H),10.15(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.22(t,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),7.11(d,J=11.7Hz,1H),7.06-6.90(m,4H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),6.08(t,J=17.0Hz,2H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),2.41(s,3H),1.13(t,J=7.5Hz,3H).
實施例17
3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-(丙-2-烯醯胺基)苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(343mg,746.58μmol)溶解於二噁烷(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶液中，室溫攪拌下依次加入鐵粉(1.25g,22.40mmol)和氯化銨(599.13mg,11.20mmol)的水(10mL)溶液，反應液用氮氣保護，轉移至50℃油浴加熱攪拌反應1小時，減壓濃縮除去大部分有機溶劑，殘餘物分散於水中，經二氯甲烷萃取，合併有機相，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(113mg,35%)。
MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
第二步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-(丙-2-烯醯胺基)苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(37mg,86.16μmol)溶解於DMF(3mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下依次加入三乙胺(44mg,430.79μmol,60.08μL)和丙烯醯氯(8mg,86.16μmol)，反應混合也繼續於0℃下攪拌反應1小時，反應液直接經過ODS-Flash管柱層析分離得目標化合物(13.1mg,29%)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.65(s,1H),10.13(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10(d,J=12.4Hz,1H),6.96(t,J=8.9Hz,3H),6.70(s,1H),6.42(ddd,J=16.8,10.6,3.3Hz,2H),6.24(d,J=17.1Hz,1H),5.86(d,J=17.8Hz,1H),5.74(dd,J=10.2,1.1Hz,1H),5.14(d,J=11.6Hz,1H),2.41(s,3H).
實施例18
3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-(2-甲基丙-2-烯醯胺基)苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(37mg,86.16μmol)溶解於DMF(3mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下依次加入三乙胺(44mg,430.79μmol,60.08μL)和2-甲基丙烯醯氯(9mg,86.16μmol)，反應混合液繼續於0℃下攪拌反應1小時，反應液直接經過ODS-Flash層析分離得目標化合物(10.8mg,23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.63(s,1H),9.76(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.23-7.18(m,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),7.10(dd,J=11.6,1.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,3H),6.65(s,1H),6.42(dd,J=17.8,11.6Hz,1H),5.86(d,J=17.9Hz,1H),5.79(s,1H),5.49(s,1H),5.14(d,J=12.0Hz,1H),2.41(s,3H),1.93(s,3H).
MS m/z(ESI)：498.2[M+H]+.
實施例19
3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2-氟丙烯酸(12mg,129.24μmol)，HOBt(17mg,129.24μmol)，三乙胺(44mg,430.79μmol,60.08μL)和HATU(49mg,129.24μmol)依次加入DMF(1mL)中，反應液室溫攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)側氧基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(37mg,86.16μmol)的DMF(2mL)溶液中，反應液室溫攪拌反應1小時，過濾，濾液經ODS-Flash管柱層析分離得目標化合物(12.4mg,28.7%)。
MS m/z(ESI)：502.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.63(s,1H),10.27(s,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.24-7.19(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.10(dd,J=11.5,0.9Hz,1H),6.98(dd,J=17.7,8.3Hz,3H),6.64(s,1H),6.42(dd,J=17.3,11.6Hz,1H),5.86(d,J=17.6Hz,1H),5.69(dd,J=47.4,2.8Hz,1H),5.48-5.37(m,1H),5.15(d,J=11.9Hz,1H),2.41(s,3H).
實施例28
4-(4-丙烯醯基胺基苯基)-3-(4-((環丁基甲基)胺基甲醯)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：N-(環丁基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯醯胺的製備
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸(1g,4.03mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌下依次加入HOBt(164mg,1.21mmol)，二異丙基乙基胺(1.56g,12.09mmol,2.11mL)和EDCI(1.16g,6.05mmol，鹽酸鹽)，反應液室溫攪拌反應幾分鐘後加入環丁基甲胺(412mg,4.84mmol)，所得反應液室溫攪拌反應2小時，反應液用二氯甲烷稀釋，經飽和氯化鈉水溶液和飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(1g,79%)。
MS m/z(ESI)：316.2[M+H]+.
第二步：甲基3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將N-(環丁基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯醯胺(1g,3.17mmol)，O1-第三-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1.5g,3.41mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5g,683.99μmol)加入到DMF(20mL)中，所得反應液用氮氣保護，室溫攪拌下加入碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)的水(2mL)溶液，反應液用氮氣置換一次，轉移至90℃攪拌反應3小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於二氯甲烷中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(1.42g,100%)。
MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+.
第三步：3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(1.42g,3.17mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶劑中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉(381mg,9.52mmol)的水(10mL)溶液，所得反應液轉移至90℃攪拌反應8小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用水稀釋，加乙酸調節PH至酸性，過濾所得沉澱，減壓乾燥，用少量乙酸乙酯洗滌，收集所得固體，減壓乾燥得目標化合物(1.02g,74%)。
MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+.
第四步：4-(4-胺基苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.02g,2.35mmol)溶解於DMF(15mL)中，室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(911mg,7.05mmol)，HOBt(636mg,4.7mmol)，EDCI(901mg,4.7mmol，鹽酸鹽)和氯化銨(629mg,11.75mmol)，所得反應液室溫攪拌反應1小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物溶解於乙醇(10mL)和二噁烷(10mL)的混合溶劑中，依次加入鐵粉(6.58g,117.5mmol)和氯化銨(3.77g,70.5mmol)的水(10mL)溶液，所得反應液轉移至90℃加熱反應2小時，矽藻土過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，收集濾液，減壓乾燥，殘餘物溶解於二氯甲烷中，經飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，弄縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(947mg,100%)。
MS m/z(ESI)：403.2[M+H]+.
第五步：3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-4-(4-(丙-2-烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將4-(4-胺基苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,248.45μmol)溶解於DMF(2mL)中，室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(32mg,248.45μmol)和丙烯醯氯(33.73mg,372.68μmol)，所得反應液室溫攪拌反應30分鐘，過濾，所得濾液經prep-HPLC分離得目標化合物(31.3mg,27.6%)。
MS m/z(ESI)：457.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),10.03(s,1H),8.41(t,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.91(d,J=8.5Hz,3H),6.39(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.21(dd,J=17.0,1.7Hz,1H),5.72(dd,J=10.1,1.7Hz,2H),3.27(t,J=6.3Hz,2H),2.58-2.50(m,1H),2.22(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.81(dt,J=14.1,7.2Hz,2H),1.76-1.64(m,2H).
實施例29
3-(4-((環丁基甲基)胺基甲醯)苯基)-4-(4-甲基丙烯醯基胺基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(4-胺基苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,248.45μmol)溶解於DMF(2mL)中，室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(32mg,248.45μmol)和2-甲基丙-2-烯醯氯(26mg,248.45μmol)，所得反應液室溫攪拌反應30分鐘，過濾，所得濾液經prep-HPLC分離得目標化合物(33.6mg,27%)。
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),9.67(s,1H),8.41(t,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.89(d,J=8.5Hz,3H),5.74(s,2H),5.47(s,1H),3.30-3.25(m,2H),2.58-2.51(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.91(s,3H),1.86-1.76(m,2H),1.76-1.62(m,2H).
實施例30
3-(4-((環丁基甲基)胺基甲醯)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2-氟丙-2-烯酸(67mg,745.36μmol)溶解於DMF(2mL)中，室溫攪拌下依次加入EDCI(95mg,496.91μmol，鹽酸鹽)和4-二甲胺基吡啶(15mg,124.23μmol)，所得反應液室溫攪拌反應5分鐘，加入4-(4-胺基苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,248.45μmol)，所得反應液繼續於室溫下攪拌反應30分鐘，過濾，所得濾液經prep-HPLC分離得目標化合物(9.1mg,7%)。
MS m/z(ESI)：475.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.55(s,1H),10.18(s,1H),8.41(t,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.93(d,J=8.5Hz,3H),5.67(dd,J=47.7,3.5Hz,2H),5.39(dd,J=15.6,3.5Hz,1H),3.29-3.25(m,2H),2.54(d,J=7.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.98(td,J=14.8,7.7Hz,2H),1.88-1.74(m,2H),1.75-1.63(m,2H).
實施例31
4-(4-(2-氯丙烯醯基胺基)苯基)-3-(4-((環丁基甲基)胺基甲醯)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2-氯丙-2-烯酸(159mg,1.49mmol)溶解於DMF(6mL)中，室溫攪拌下依次加入EDCI(286mg,1.49mmol，鹽酸鹽)和4-二甲胺基吡啶(61mg,496.91μmol)，所得反應液室溫下攪拌反應幾分鐘，加入4-(4-胺基苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(200mg,496.91μmol)，所得反應液室溫攪拌2小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物依次經過製備TLC和prep-HPLC分離得目標化合物(2.4mg,1%)。
MS m/z(ESI)：491.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.54(s,1H),10.09(s,1H),8.40(t,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,3H),6.36(d,J=2.3Hz,1H),6.04(d,J=2.3Hz,1H),5.67(s,1H),3.26(d,J=6.5Hz,2H),2.54(d,J=7.7Hz,1H),2.22(s,3H),2.03-1.90(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.75-1.63(m,2H).
實施例32
4-(4-丙烯醯基胺基-2-甲基苯基)-3-(4-((環丁基甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：4-溴-N-(環丁基甲基)-2-甲氧基-苯醯胺的製備
將4-溴-2-甲氧基-苯甲酸(5g,21.64mmol)溶解於DMF(20mL)中，室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(5.59g,43.28mmol,7.54mL)，HOBt(585mg,4.33mmol)和EDCI(5.39g,28.13mmol，鹽酸鹽)，所得反應液室溫攪拌幾分鐘，加入環丁基甲胺鹽酸鹽(3.16g,25.97mmol)，所得反應液繼續於室溫下攪拌反應30分鐘，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次經過飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得殘餘物為目標化合物(6.45g,100%)，未經進一步純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：298.0,300.0[M+H]+.
第二步：N-(環丁基甲基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯醯胺的製備
將4-溴-N-(環丁基甲基)-2-甲氧基-苯醯胺(6.45g,21.64mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊(6.59g,25.97mmol)，以及Pd(dppf)Cl2(791mg,1.08mmol)和乙酸鉀(4.24g,43.28mmol)分散於二噁烷(100mL)中，反應液用乾燥氮氣保護，升溫至100℃攪拌反應20小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(7.47g,100%)。
MS m/z(ESI)：346.2[M+H]+.
第三步：甲基3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將1-(第三-丁基)2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(1g,2.28mmol)，N-(環丁基甲基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯醯胺(1.18g,3.41mmol)以及Pd(dppf)Cl2(332.84mg,455.31μmol)溶解於DMF(15mL)中，氮氣保護下加入碳酸鉀(942.50mg,6.83mmol)的水(2.5mL)溶液，所得反應液用氮氣置換，反應液在氮氣保護下升溫至90℃攪拌反應1小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(980mg,88%)。
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+.
第四步：3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(980mg,1.99mmol)溶解於四氫呋喃(25mL)和甲醇(25mL)的混合溶劑中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉(797.50mg,19.94mmol)的水(15mL)溶液，反應液轉移至油浴加熱至50℃攪拌反應16小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物加水稀釋，室溫攪拌下加乙酸調節PH至中性，加乙酸乙酯萃取，有機相依次經過飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：478.2[M+H]+.
第五步：4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(952mg,1.99mmol)溶解於DMF(15mL)中，室溫攪拌下依次加入HOBt(538.77mg,3.99mmol)，二異丙基乙
基胺(772.99mg,5.98mmol,1.04mL)，EDCI(764.38mg,3.99mmol，鹽酸鹽)和氯化銨(533.31mg,9.97mmol)，所得反應液室溫攪拌反應1小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物溶解於二噁烷(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶劑中，攪拌條件下依次加入鐵粉(5.57g,99.68mmol)和氯化銨(3.20g,59.81mmol)的水(20mL)溶液，所得反應液用氮氣保護，升溫至50℃攪拌反應1小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物分散於水中，加飽和碳酸氫鈉水溶液調節PH至鹼性，用乙酸乙酯萃取，有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(890mg,99%)。
MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+.
第六步：3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-(丙-2-烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,223.94μmol)溶解於乾燥的DMF(5mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下依次加入二異丙基乙胺(43.41mg,335.92μmol,58.51μL)和丙烯醯氯(22.30mg,246.34μmol)，所得反應液轉移至室溫攪拌反應30分鐘，反應液經ODS-Flash管柱層析分離得目標化合物(28mg,23%)。
MS m/z(ESI)：501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.49(s,1H),10.00(s,1H),8.01(t,J=5.6Hz,1H),7.57(d,J=12.5Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),6.88-6.79(m,1H),6.73(s,1H),6.40(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.22(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),6.00(s,1H),5.72(dd,J=10.1,1.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.26(d,J=6.7Hz,2H),2.47-2.43(m,1H),2.02(s,3H),1.94(dd,J=15.2,8.4Hz,2H),1.86(s,3H),1.80(dd,J=15.0,7.1Hz,2H),1.73-1.65(m,2H).
實施例33
3-(4-((環丁基甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(4-甲基丙烯醯基胺基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,223.94μmol)溶解於乾燥的DMF(5mL)，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下依次加入二異丙基乙基胺(44mg,335.92μmol)和2-甲基丙-2-烯醯氯(26mg,246.34μmol)，所得反
應液轉移至室溫攪拌反應30分鐘，反應液經ODS-Flash管柱層析分離得目標化合物(27mg,22%)。
MS m/z(ESI)：515.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.50(s,1H),9.62(s,1H),8.02(t,J=5.8Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.40(d,J=9.2Hz,2H),6.97(d,J=8.0Hz,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.00(s,1H),5.76(s,1H),5.47(s,1H),3.61(s,3H),3.27-3.24(m,2H),2.46(d,J=7.6Hz,1H),2.01(d,J=8.9Hz,3H),1.99-1.90(m,5H),1.86(s,3H),1.80(dd,J=15.0,7.2Hz,2H),1.74-1.63(m,2H).
實施例34
3-(4-((環丁基甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2-氟丙-2-烯酸(61mg,671.83μmol)溶解於乾燥DMF(5mL)中，室溫下依次加入EDCI(129mg,671.83μmol，鹽酸鹽)，HOBt(30mg,223.94μmol)和4-二甲胺基吡啶(14mg,111.97μmol)，所得反應液室溫攪拌反應幾分鐘，加入4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基
甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,223.94μmol)，所得反應混合液繼續室溫攪拌反應2小時，加乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經prep-HPLC分離得目標化合物(15.2mg,13%)。
MS m/z(ESI)：519.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.51(s,1H),10.14(s,1H),8.02(t,J=5.7Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.52-7.31(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.87-6.80(m,1H),6.73(s,1H),6.00(s,1H),5.67(dd,J=47.7,3.5Hz,1H),5.39(dd,J=15.6,3.5Hz,1H),3.60(s,3H),3.26(t,J=6.4Hz,2H),2.49-2.42(m,1H),2.02(s,3H),1.94(dd,J=14.2,7.7Hz,2H),1.87(s,3H),1.80(dd,J=14.9,7.1Hz,2H),1.73-1.61(m,2H).
實施例35
4-(4-(2-氯丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-((環丁基甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2-氯丙烯酸(48mg,447.89μmol)溶解於乾燥四氫呋喃(1mL)中，依次加入二環己基碳二亞胺(46mg,223.94μmol)和二異丙基乙
基胺(29mg,223.94μmol,39.01μL)，所得反應液室溫攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(4-(環丁基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg,223.94μmol)的DMF(5mL)溶液中，所得反應液室溫攪拌反應12小時，過濾，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經製備TLC和prep-HPLC分離得目標化合物(6.6mg,5%)。
MS m/z(ESI)：535.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.51(s,1H),10.06(s,1H),8.02(t,J=5.7Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),7.02(d,J=7.9Hz,2H),6.83(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.39(d,J=2.4Hz,1H),6.05(d,J=2.4Hz,2H),3.61(s,3H),3.28-3.23(m,2H),2.50-2.43(m,1H),2.02(s,3H),1.95(dd,J=14.6,8.0Hz,2H),1.88(s,3H),1.83-1.75(m,2H),1.69(dt,J=16.3,7.2Hz,2H).
實施例52
第一步：乙基-2-(4-溴-3-甲氧基-苯甲醯)-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸酯的製備
將4-溴-3-甲氧基苯甲酸(20g,86.56mmol)分散於乾燥二氯甲烷(150mL)中，反應液用乾燥氮氣保護，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下加入N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，冷卻幾分鐘後逐滴加入草醯氯(19.78g,155.82mmol)，滴加完畢，反應液轉移至室溫攪拌反應16小時，減壓濃
縮除去溶劑，殘餘物分散於乾燥甲苯(150mL)中，用乾燥氮氣保護，室溫攪拌下同時加入乙基-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸酯(14.87g,103.88mmol)和三乙胺(26.28g,259.69mmol,36.22mL)，所得反應液室溫攪拌幾分鐘後轉移至油浴加熱至110℃攪拌反應4小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(24.60g,80%)。
MS m/z(ESI)：356.2[M+H]+.
第二步：乙基5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)異噁唑-4-羧酸酯的製備
將乙基-2-(4-溴-3-甲氧基-苯甲醯)-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸酯(24.60g,69.06mmol)溶解於甲醇(250mL)中，室溫攪拌下加入鹽酸羥胺(4.80g,69.06mmol)，所得反應液室溫攪拌反應16小時，減壓濃縮除去部分溶劑，加入等量水，混合物打漿，過濾，濾渣經水洗滌，收集濾渣，減壓乾燥得到標題化合物(16.40g,73%)。
MS m/z(ESI)：326.0[M+H]+.
第三步：5-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-第三丁基-4-乙氧基甲醯基異噁唑高氯酸鹽的製備
將乙基5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)異噁唑-4-羧酸酯(1.76g,5.40mmol)和第三丁醇(480mg,6.48mmol)得混合物冷卻至-20℃，攪拌條件下加入高氯酸(2.71g,26.98mmol)，反應液轉移至室溫攪拌反應16小時，反應液用冰水稀釋，用二氯甲烷萃取，合併二氯甲烷層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：382.1,384.1[M]+.
第四步：乙基5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(第三-丁基胺基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-羧酸酯的製備
將5-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-第三丁基-4-乙氧基甲醯基異噁唑高氯酸鹽(2.07g,5.40mmol)和2-甲基4-硝基苯基肼(903mg,5.40mmol)分散於乙醇(40mL)中，反應液用乾燥氮氣保護，升溫至100℃攪拌反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於甲基第三丁醚中，經飽和氯化銨水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(1.25g,44%)。
MS m/z(ESI)：531.2[M+H]+.
第五步：5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(第三-丁基胺基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-羧酸的製備
將乙基5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(第三-丁基胺基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-羧酸酯(1.25g,2.35mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)和甲醇(20mL)的混合溶劑中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉(941mg,23.52mmol)的水(15mL)溶液，所得反應液轉移至70℃攪拌反應5小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用水稀釋，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下用稀鹽酸調節PH至弱酸性，用乙酸乙酯萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物得標題化合物(1.18g,100%)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：503.2[M+H]+.
第六步：5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(第三-丁基胺基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-甲醯胺的製備
將5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(第三-丁基胺基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-羧酸(1.18g,2.34mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，室溫攪拌下加入N,N’-羰基二咪唑(1.9g,11.72mmol)，所得反應液在乾燥氮氣保護下室溫攪拌反應4小時，加入氯化銨(1.25g,23.44mmol)和二異丙基乙基胺(1.51g,11.72mmol,2.04mL)，所得反應液繼
續於室溫下攪拌反應16小時，轉移至油浴加熱至60℃攪拌反應8小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次經飽和氯化鈉水溶液，飽和碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(590mg,50%)。
MS m/z(ESI)：502.2[M+H]+.
第七步：1-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(第三-丁基胺基)-5-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲醯胺的製備
取乾燥微波反應管A加入5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(第三-丁基胺基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-甲醯胺(502mg,999μmol)，2-甲基-1-丙胺(219mg,3.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(730mg,999μmol)，三乙胺(202mg,2.00mmol,279μL)以及二噁烷(10mL)，反應液密封；另取微波反應管B加入六羰基鉬(2.64g,9.99mmol)和二噁烷(10mL)，密封，微波反應管A和B之間用雙頭針連接，反應體系用乾燥氮氣保護，向微波反應管B中加入DBU(4.56g,29.98mmol,4.5mL)，反應液轉移至90℃加熱攪拌反應4小時，冷卻至室溫，取微波反應管A中化合物，減壓濃縮，經矽膠管柱分離得到標題化合物(235mg,48%)。
MS m/z(ESI)：493.3[M+H]+.
第八步：3-胺基-1-(4-胺基-2-甲基-苯基)-5-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲醯胺的製備
將1-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(第三-丁基胺基)-5-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲醯胺(235mg,477μmol)溶解於三氟甲磺酸(3mL)中，室溫下攪拌反應4小時，反應液加入到冰水中淬滅，加入胺水調節pH至鹼性，水溶液用乙酸乙酯萃取多次，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(69mg,33%)。
MS m/z(ESI)：437.3[M+H]+.
第九步：3-胺基-1-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)-2-甲基-苯基)-5-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲醯胺的製備
將2-氟丙烯酸(9.7mg,108μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，室溫攪拌下依次加入N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(47mg,108μmol)和三乙胺(11mg,108μmol,15μL)，所得反應液室溫攪拌反應幾分鐘後加入到3-胺基-1-(4-胺基-2-甲基-苯基)-5-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲醯胺(47mg,108μmol)中，所得反應液室溫攪拌反應30分鐘，過濾，濾液經prep-HPLC分離得標題化合物(7.5mg,13%)。
MS m/z(ESI)：509.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.29(s,1H),8.12(t,J=5.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.57(d,J=5.9Hz,1H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),7.03(d,J=1.1Hz,2H),6.97(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),5.69(dd,J=47.6,3.7Hz,1H),5.58(s,2H),5.42(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.04(t,J=6.4Hz,2H),1.98(s,3H),1.78(dp,J=13.4,6.7Hz,1H),0.86(d,J=6.7Hz,6H).
實施例67
甲基4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸酯
第一步：甲基3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.10g,5.95mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(1.40g,8.92mmol)溶解於無水乙腈(30mL)中，加入無水碳酸鉀(2.46g,17.84mmol)，反應液用乾燥氮氣保護，升溫至110℃攪拌反應5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物分散於水中，經乙酸乙酯萃取，有機相經飽和氯化鈉水
溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得標題化合物，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：473.1[M+H]+.
第二步：3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.81g,5.94mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)和甲醇(40mL)的混合溶液中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉(712mg,17.81mmol)的水(20mL)溶液，所得反應液升溫至50℃攪拌反應18小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物經水稀釋，用稀鹽酸調節PH至酸性，經乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：459.2[M+H]+.
第三步：3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(2.73g,5.94mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，
室溫攪拌下依次加入二異丙基乙胺(2.30g,17.83mmol,3.11mL)，1-羥基苯并三唑(803mg,5.94mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.42g,17.83mmol)以及氯化銨(1.59g,29.72mmol)，所得反應液室溫下攪拌反應1小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(1.68g,62%)。
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
第四步：甲基4-(2-胺基甲醯-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸酯的製備
將3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1.68g,3.67mmol)，甲基2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸酯(1.94g,6.64mmol)以及Pd(dppf)Cl2(647mg,885.59μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，室溫攪拌下加入無水碳酸鉀(1.83g,13.28mmol)的水(2mL)溶液，氮氣保護下，升溫至100℃攪拌反應2小時，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(732mg,30%)
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+.
第五步：甲基4-(4-(4-胺基-2-甲基苯基)-2-胺基甲醯-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸酯的製備
將甲基4-(2-胺基甲醯-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸酯(732mg,1.35mmol)溶解於四氫呋喃(60mL)和甲醇(30mL)得混合溶劑中，加入鈀/炭(200mg)，所得反應液在氫氣存在下攪拌反應16小時，矽藻土過濾，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：514.2[M+H]+.
第六步：甲基4-(4-(4-胺基-2-甲基苯基)-2-胺基甲醯-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸酯的製備
將甲基4-(4-(4-胺基-2-甲基苯基)-2-胺基甲醯-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸酯(691mg,1.35mmol)溶解於三氟乙酸(10mL)中，加熱至60℃攪拌反應5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，依次經過飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：394.2[M+H]+.
第七步：甲基4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸酯的製備
將2-氟丙烯酸(243mg,2.70mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，室溫攪拌下依次加入HATU(1.02g,2.70mmol)和三乙胺(410mg,4.05mmol,565μL)，反應液室溫下攪拌反應幾分鐘，加入到甲基4-(4-(4-胺基-2-甲基苯基)-2-胺基甲醯-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸酯(531mg,1.35mmol)，所得反應液繼續於室溫下攪拌反應30分鐘，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次加過飽和氯化銨水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物取15mg粗品製備得到標題化合物的純品6mg。
MS m/z(ESI)：466.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.54(s,1H),10.16(s,1H),7.53-7.42(m,3H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),6.71(s,1H),6.21(s,1H),5.68(dd,J=47.5,3.5Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.51(s,3H),2.03(s,3H),1.85(s,3H).
實施例68
3-(4-((環丙基甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸的製備
將甲基4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸酯(628mg,1.35mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中，室溫攪拌下加入氫氧化鋰一水合物(283mg,6.75mmol)的水(10mL)溶液，所得反應液室溫攪拌反應5小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得標題化合物(50mg,8%)。
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
第二步：3-(4-((環丙基甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,55μmol)和環丙基甲胺(8mg,111μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，室溫攪拌下依次加
入三乙胺(171mg,166μmol,23μL)和HATU(42mg,111μmol)，所得反應室溫攪拌反應30分鐘，過濾，濾液經prep-HPLC分離得標題化合物(11mg,38%)。
MS m/z(ESI)：505.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),10.16(s,1H),8.12(t,J=5.7Hz,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.45(dd,J=11.4,3.2Hz,2H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.88-6.81(m,1H),6.72(s,1H),6.03(s,1H),5.67(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.60(s,3H),3.12(t,J=6.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.86(s,3H),1.06-0.92(m,1H),0.44-0.35(m,2H),0.20(q,J=4.9Hz,2H).
實施例78
4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)-2-甲基-苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：甲基4-溴-2-(甲氧基-d 3 )苯甲酸酯的製備
將甲基4-溴-2-羥基苯甲酸酯(2.00g,8.66mmol)，氘代碘甲烷(1.51g,10.39mmol)和碳酸銫(5.62g,17.32mmol)加入到DMF(20mL)中，攪拌反應14小時，反應液用飽和氯化鈉水溶液稀釋，乙酸乙酯萃
取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得粗品(2.10g,98%)。
MS m/z(ESI)：248.1,250.1[M+H]+.
第二步：甲基2-(甲氧基-d 3 )-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸酯的製備
將甲基4-溴-2-(甲氧基-d 3 )苯甲酸酯(2.10g,8.35mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊(2.79g,11mmol)，Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷絡合物(0.68g,0.84mmol)和無水乙酸鉀(1.64g,16.7mmol)加入到二噁烷(30mL)中，反應液升溫至90℃攪拌反應14小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物分散於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(2.30g,92%)。
MS m/z(ESI)：296.2[M+H]+.
第三步：甲基3-(甲氧基-d 3 )-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將O1-第三-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1.28g,2.82mmol)，甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(甲氧基-d 3 )苯甲酸酯(1g,3.39mmol)以及Pd(dppf)Cl2(413mg,564.77μmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，反應液用乾燥氮氣保護，室溫攪拌下無水碳酸鉀(1.17g,8.47mmol)的水(1.5mL)溶液，所得反應液用氮氣置換一次，轉移至100℃油浴加熱反應2小時，反應液經矽藻土過濾，濾渣經乙酸乙酯洗滌，收集合併濾液，加乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(859mg,69%)。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
第四步：2-(甲氧基-d 3 )-4-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲酸的製備
將甲基3-(甲氧基-d 3 )-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(859mg,1.95mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)中，室溫攪拌下加入一水合氫氧化鋰(245mg,5.84mmol)的水(5mL)溶液，所得反應液加熱至30℃攪拌反應8小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用水稀釋，用1N鹽酸水溶液調節pH至弱酸性，水溶液用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
第五步：甲基3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將2-(甲氧基-d 3 )-4-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲酸(832mg,1.95mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，室溫攪拌下依次加入2-甲基-1-丙胺(142mg,1.95mmol)，N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(734mg,1.95mmol)和三乙胺(394mg,3.89mmol,543μL)，所得反應液室溫攪拌反應30分鐘，反應液用飽和氯化銨水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取，有機相經飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物為三個化合物的混合物，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：483.3[M+H]+.
第六步：3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(553mg,1.15mmol)溶解於四
氫呋喃(10mL)和甲醇(20mL)的混合溶劑中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉(46mg,1.15mmol)的水(10mL)溶液，所得反應液加熱至50℃攪拌反應16小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物分散於乙酸乙酯中，加1N鹽酸水溶液調節pH至酸性，乙酸乙酯層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：469.2[M+H]+.
第七步：3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(537mg,1.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，室溫攪拌下依次加入氯化銨(613mg,11.46mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.10g,5.73mmol)，1-羥基苯并三唑(155mg,1.15mmol)以及三乙胺(580mg,5.73mmol,799μL)，所得反應液室溫攪拌反應1小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
第八步：4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(536mg,1.15mmol)溶解於甲醇(30mL)中，氮氣保護下加入鈀/炭(200mg,1.65mmol)，反應體系用氫氣置換，轉移至室溫攪拌反應2小時，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(305mg,61%)。
MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
第九步：4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)-2-甲基-苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將2-氟丙烯酸(82mg,906.19μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，室溫攪拌下依次加入N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(342mg,906μmol)和三乙胺(212mg,2.09mmol,292μL)，所得反應液室溫攪拌反應幾分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-(甲氧基-d 3 )苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(305mg,697μmol)中，所得反應液室溫攪拌反應20分鐘，過濾，濾液經prep-HPLC分離得標題化合物(220mg,61%)。
MS m/z(ESI)：510.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.51(s,1H),10.15(d,J=0.9Hz,1H),8.04(t,J=5.9Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.83(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),6.73(d,J=1.3Hz,1H),5.99(s,1H),5.67(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.06(t,J=6.4Hz,2H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),1.77(tq,J=13.0,6.7Hz,1H),0.86(d,J=6.7Hz,6H).
實施例90
3-(4-((環丙基甲基)胺基甲醯)-3-氟苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：第三-丁基2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸酯的製備
將第三-丁基4-溴-2-氟-苯甲酸酯(25g,90.87mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊環(32.31g,127.22mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷絡合物(2.22g,2.73mmol)和無水乙酸鉀(26.72g,272.61mmol)加入到二噁烷(200mL)中，所得反應液用乾燥氮氣保護，升溫至95℃攪拌反應18小時，冷
卻至室溫，矽藻土過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，減壓濃縮所得濾液，所得粗品經矽膠管柱層析分離得標題化合物(29g,99%)。
MS m/z(ESI)：323.2[M+H]+.
第二步：O1-第三-丁基O2-甲基3-(4-第三-丁氧基羰基-3-氟-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯的製備
將O1-第三-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1.60g,3.53mmol)，第三-丁基2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯甲酸酯(2.27g,7.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(516mg,706μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(16mL)中，氮氣保護下，加入無水碳酸鉀(1.46g,10.59mmol)的水(1.6mL)溶液，反應液用氮氣置換一次，轉移至90℃攪拌反應1小時，矽藻土過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，收集濾液，經乙酸乙酯稀釋，有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(2.01g)。
MS m/z(ESI)：469.2[M+H]+.
第三步：3-(4-第三-丁氧基羰基-3-氟-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將O1-第三-丁基O2-甲基3-(4-第三-丁氧基羰基-3-氟-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(2.01g,3.54mmol)溶解於二噁烷(30mL)中，加入氫氧化鈉(707mg,17.68mmol)的水(10mL)溶液，所得反應液加熱至50℃攪拌反應48小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用水稀釋，加乙酸調節PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：453.1[M-H]-.
第四步：第三-丁基4-(2-胺基甲醯-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸酯
將3-(4-第三-丁氧基羰基-3-氟-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.61g,3.54mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.39g,17.70mmol)以及1-羥基苯并三唑(2.39g,17.70mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(1.37g,10.62mmol,1.85mL)和氯化銨(947mg,17.70mmol)，所得反應液室溫攪拌反應2小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次
經飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(1.61g,100%)。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
第五步：第三-丁基4-(4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-2-胺基甲醯-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸酯的製備
將第三-丁基4-(2-胺基甲醯-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸酯(1.61g,3.55mmol)溶解於甲醇(20mL)中，加入鈀/碳(200mg)，所得反應液用氫氣置換，在氫氣存在下室溫攪拌反應2小時，過濾，收集濾液，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析得標題化合物(572mg,38%)。
MS m/z(ESI)：424.2[M+H]+.
第六步：第三-丁基4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸酯的製備
將2-氟丙烯酸(365mg,4.05mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(777mg,4.05mmol)，1-羥基苯并三唑(183mg,1.35mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，室溫攪拌下加入4-二甲胺
基吡啶(83mg,676μmol)，所得反應液室溫下攪拌反應幾分鐘，加入第三-丁基4-(4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-2-胺基甲醯-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸酯(572mg,1.35mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應1小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，經飽和氯化鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(297mg,44%)。
MS m/z(ESI)：496.2[M+H]+.
第七步：4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸的製備
將第三-丁基4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸酯(297mg,599μmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，室溫攪拌下加入三氟乙酸(5mL)，所得反應液室溫攪拌反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：440.1[M+H]+.
第八步：3-(4-((環丙基甲基)胺基甲醯)-3-氟苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸(66mg,150μmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86mg,451μmol)，1-羥基苯并三唑(20mg,150μmol)溶解於DMF(3mL)中，室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(97mg,751μmol,131μL)和環丙基甲胺(32mg,451μmol)，所得反應液室溫攪拌反應2小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離得標題化合物(13.7mg,18%)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),10.16(s,1H),8.27(td,J=5.4,2.0Hz,1H),7.50(d,J=1.7Hz,1H),7.45(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.96(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),6.92(d,J=11.8Hz,1H),6.26(s,1H),5.68(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.09(t,J=6.2Hz,2H),2.01(s,3H),1.88(s,3H),1.05-0.92(m,1H),0.43-0.36(m,2H),0.22-0.16(m,2H).
實施例108
4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備參照實施例13或68。
也可按照下列操作合成：
將4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(20mg,44μmol)和(1-氟環丙基)甲胺鹽酸鹽(6mg,49μmol)溶解於DMF(3mL)中溫攪拌下依次加入DIPEA(28mg,221μmol)和HATU(25mg,66μmol)，反應液繼續攪拌30分鐘，過濾，濾液經prep-HPLC分離得目標化合物(11mg,47%)。
MS m/z(ESI)：523.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),10.16(d,J=1.8Hz,1H),8.32(t,J=5.9Hz,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.86(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.74(s,1H),5.75-5.60(m,1H),5.40(dd,J=15.5,3.6Hz,1H),3.80-3.53(m,5H),2.03(s,3H),1.87(s,3H),1.02-0.89(m,2H),0.83-0.70(m,2H).
實施例109
4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-((2-氟丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-((2-氟丙基)胺基甲醯基)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備參照實施例13或68。
也可參照下列操作合成：
將HATU(25mg,66μmol)加入到4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(20mg,44.30μmol)，2-氟丙烷-1-胺鹽酸鹽(5.5mg,49μmol)和DIPEA(29mg,222μmol)的DMF(4.3mL)溶液中，反應液攪拌1小時後用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(10.1mg,44%)。
MS m/z(ESI)：511.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),10.15(s,1H),8.23(t,J=5.9Hz,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.06(s,1H),5.68(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),4.78(ddd,J=
49.2,11.3,6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.51-3.39(m,2H),2.03(s,3H),1.87(s,3H),1.27(dd,J=24.0,6.2Hz,3H).
以下實施例109-1、109-2參照實施例13或68製備
實施例111
3-(4-(((2,2-二氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
3-(4-(((2,2-二氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備參照實施例13或68。
也可參照下列操作合成：
將HATU(44mg,116μmol)加入到4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(35
mg,78μmol)，(2,2-二氟環丙基)甲胺鹽酸鹽(13mg,93μmol)和DIPEA(50mg,388μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(18mg,42%)。
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),10.17(d,J=1.8Hz,1H),8.31(t,J=5.8Hz,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),6.85(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.73(d,J=1.4Hz,1H),6.05(s,1H),5.68(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.60(s,3H),3.41(d,J=6.9Hz,2H),2.03(s,4H),1.86(s,3H),1.54(dtd,J=12.2,7.8,4.0Hz,1H),1.37-1.25(m,1H).
以下實施例111-1、111-2參照實施例13或68製備
實施例157
4-(4-(丁-2-炔醯胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
4-(4-(丁-2-炔醯胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備參照實施例13或78。
也可參照下列操作合成：
將HATU(26mg,69μmol)加入到4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-[4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(20mg,46μmol，製備參照實施例78第八步)，丁-2-炔酸(3.9mg,46μmol)和DIPEA(17.8mg,138μmol)的DMF(2.5ml)溶液中，反應液攪拌2小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(9.1mg,39%)。
MS m/z(ESI)：501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.50(s,1H),10.47(s,1H),8.04(t,J=5.9Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.41-7.24(m,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),6.73(s,1H),5.98(s,1H),3.60(s,3H),3.06(t,J=6.4Hz,2H),2.01(d,J=10.7Hz,6H),1.85(s,4H),0.87(d,J=6.6Hz,6H).
實施例159
(E)-4-(4-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
(E)-4-(4-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備參照實施例13或78。
也可參照下列操作合成：
將HATU(26mg,69μmol)加入到4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-[4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(20mg,46μmol，製備參照實施例78第八步)，(Z)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸(5.9mg,46μmol)和DIPEA(18mg,138μmol)的DMF溶液中，反應液攪拌2小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得標題化合物(6.0mg,22%)。
MS m/z(ESI)：546.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.50(s,1H),9.93(s,1H),8.04(t,J=5.9Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.47-7.32(m,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),6.84(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),6.76-6.64(m,2H),6.27-6.20(m,1H),5.99(s,1H),3.60(s,3H),3.17-2.93(m,5H),2.18(s,5H),2.01
(s,3H),1.86(s,3H),1.78(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),0.86(d,J=6.7Hz,6H).
實施例164
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
參照實施例13製備或者按照以下步驟製備：
第一步：甲基4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將1-(第三-丁基)2-甲基4-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(8.0g,26.30mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(13.84g,52.61mmol)，四(三苯基膦)鈀(3.04g,2.63mmol)以及無水碳酸鈉(27.88g,263.0mmol)加入到DMF(200mL)和水(30mL)的混合溶劑中，反應液用氮氣置換，升溫至90℃攪拌反應4小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用乙酸乙酯打漿得到目標化合物(5.5g,80%)。
MS m/z(ESI)：261.1[M+H]+.
第二步：1-(第三-丁基)2-甲基5-溴-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯的製備
將甲基4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.5g,9.61mmol)溶解於DMF(35mL)中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌條件下分批加入N-溴丁二醯亞胺(1.71g,9.61mmol)，除去冰水浴，反應液轉移至室溫攪拌反應4小時，加入N-碘丁二醯亞胺(2.16g,9.61mmol)，反應液室溫攪拌反應2小時，分別加入4-二甲胺基吡啶(1.41g,11.53mmol)和第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(4.15g,19.21mmol)，反應液室溫攪拌反應24小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(2.0g,37%)。
MS m/z(ESI)：565.1,567.1[M+H]+.
第三步：甲基5-溴-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將1-(第三-丁基)2-甲基5-溴-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1.0g,1.77mmol)，N-異丁基-2-甲氧-4-(4,4,5,5-四甲基
-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯醯胺(0.65g,1.95mmol)，Pd(dppf)Cl2(129mg,177μmol)溶解於二噁烷(30mL)中，反應液用氮氣保護，室溫攪拌下加入無水碳酸鉀(0.73g,5.31mmol)的水(5mL)溶液，反應液用氮氣置換，轉移至油浴加熱至90℃攪拌反應16小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用二氯甲烷溶解，有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(600mg,63%)。
MS m/z(ESI)：544.1,546.1[M+H]+.
第四步：甲基3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將甲基5-溴-3-(4-(異丁胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(400mg,734.76μmol)，乙烯基氟硼酸鉀(197mg,1.47mmol)，Pd(dppf)Cl2(54mg,73.48μmol)以及四丁基溴化銨(23mg,73.48μmol)加入到二噁烷(15mL)中，加入無水碳酸鉀(304mg,2.20mmol)的水(3mL)，所得反應液用氮氣置換，轉移至微波合成儀加熱至100℃攪拌反應4小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(250mg,69%)。
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+.
第五步：3-(4-(異丁胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸酯(400mg,813.78μmol)溶解於甲醇(5mL)中，室溫攪拌下加入一水合氫氧化鋰(171mg,4.07mmol)的水(5mL)溶液，反應液轉移至70℃油浴加熱反應5小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用水稀釋，加2N鹽酸水溶液調節到PH=5，經乙酸乙酯萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：478.2[M+H]+.
第六步：3-(4-(異丁胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將3-(4-(異丁胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸(200mg,418.84μmol)溶解於DMF(10mL)中，室溫攪拌下依次加入HOBt(201.91mg,1.49mmol)，三乙胺(227
mg,2.24mmol,312.63μL)，EDCI(287mg,1.49mmol，鹽酸鹽)和氯化銨(200mg,3.74mmol)，反應液繼續於室溫攪拌反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：477.2[M+H]+.
第七步：4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-5-乙基-3-(4-(異丁胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯之-甲醯胺的製備
將3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(170mg,356.75μmol)溶解於乙醇(15mL)，乙酸乙酯(10mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶劑中，加入鈀/碳(50mg)，反應液用氫氣置換，並於氫氣存在下室溫攪拌反應12小時，矽藻土過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(130mg,81%)。
MS m/z(ESI)：449.2[M+H]+.
第八步：5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(異丁基胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將2-氟丙烯酸(16mg,179.67μmol)，三乙胺(61mg,598.90μmol,83.53μL)和HATU(68mg,179.67μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反應液室溫攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-5-乙基-3-(4-(異丁胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(70mg,156.06μmol)的DMF(2mL)溶液中，反應液室溫攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離得標題化合物(40mg,49%)。
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.45(s,1H),10.14(d,J=1.9Hz,1H),8.03(t,J=5.9Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.84(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.74(d,J=1.5Hz,1H),6.05(s,1H),5.73(d,J=3.6Hz,1H),5.62(d,J=3.6Hz,1H),5.44-5.29(m,1H),3.60(s,3H),3.11-3.02(m,2H),1.99(dt,J=13.3,6.8Hz,1H),1.85(s,1H),1.77(dq,J=13.4,6.7Hz,1H),1.24(d,J=3.2Hz,3H),1.02(t,J=7.5Hz,3H),0.86(d,J=6.7Hz,6H).
實施例167
5-乙基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
5-乙基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備參照實施例13或164。
也可參照下列操作合成：
將DIPEA(33mg,257μmol)加入到4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-5-乙基-3-[4-[(2-氟-2-甲基-丙基)胺基甲醯基]-3-甲氧基-苯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺(40mg,86μmol，製備參照實施例164第七步)，2-氟丙-2-烯酸(9.3mg,103μmol)和HATU(48.9mg,129μmol)的DMF(3mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(19.7mg,42%)。
MS m/z(ESI)：539.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.47(s,1H),10.16(d,J=1.9Hz,1H),8.16(t,J=6.2Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),7.09(d,J=8.1Hz,2H),6.86(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.77(d,J=1.5
Hz,1H),6.10(s,1H),5.68(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.50-3.43(m,2H),2.38(dt,J=28.0,7.1Hz,2H),1.84(s,3H),1.31(d,J=21.5Hz,6H),1.03(t,J=7.5Hz,3H).
實施例169
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備參照實施例13或164。
也可參照下列操作合成：
將2-氟丙烯酸(80mg,895μmol)，三乙胺(305mg,3.00mmol,420μL)和HATU(340mg,895μmol)依次加入到DMF(2mL)中，反應液攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基苯基)-5-乙基-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(362mg,780
μmol)的DMF(4mL)溶液中，攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離得標題化合物(250mg,60%)。
MS m/z(ESI)：537.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.47(s,1H),10.16(d,J=1.9Hz,1H),8.33(t,J=5.9Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.87(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),6.12(s,1H),5.74(d,J=3.6Hz,1H),5.62(d,J=3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.69(dd,J=20.4,6.0Hz,2H),3.61(s,3H),2.38(dh,J=29.4,7.4Hz,2H),2.01(q,J=7.2Hz,1H),1.84(s,2H),1.24(s,3H),0.90-0.72(m,3H).
實施例170
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備參照實施例13或164。
也可參照下列操作合成：
將4-(2-胺基甲醯-5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64.5μmol，製備參照實施例68第一步)溶解於DMF(1mL)中，攪拌下加入HATU(29mg,77μmol)和DIPEA(42mg,322μmol)，反應液繼續攪拌30分鐘。將(1-(氟甲基)環丙基)甲胺鹽酸(8.0mg,77μmol)加入到反應液中，反應液攪拌1小時。反應液經反相管柱層析分離純化得標題化合物(8.0mg,23%)。
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.41(s,1H),10.09(d,J=1.9Hz,1H),8.11(t,J=5.7Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.10-6.95(m,1H),6.78(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),6.68(d,J=1.4Hz,1H),5.61(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.33(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),4.21(d,J=48.9Hz,2H),3.53(s,3H),3.20-318(m,2H),2.40-2.20(m,2H),1.78(s,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.59-0.51(m,2H),0.45-0.43(m,2H).
實施例190
4-(4-丙烯醯基胺基-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
第一步：N-(4-溴-2-甲氧苯基)-3-甲基丁醯胺的製備
將TEA(500mg,4.95mmol)加入到4-溴-2-甲氧基苯胺(1g,4.95mmol)和異戊醯氯(597mg,4.95mmol)的乙腈(20mL)溶液中，反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液過濾，乙酸乙酯洗滌，有機相乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用管柱層析分離得到目標化合物(1.2g,85%)。
MS m/z(ESI)：286.2[M+H]+.
第二步：N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-3-甲基丁醯胺的製備
將[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(64mg,88.71μmol)加入到N-(4-溴-2-甲氧苯基)-3-甲基丁醯胺(600mg,2.10mmol)，聯硼酸頻那醇酯(692mg,2.73mmol)，乙酸鉀(261mg,2.66mmol)的1'4-二噁烷(20mL)溶液中，在氮氣條件下加熱到90℃反應16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用管柱層析分離得到目標化合物(600mg,86%)。
MS m/z(ESI)：334.3[M+H]+.
第三步：甲基3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(80mg,110.31μmol)加入到1-(第三-丁基)2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(500mg,1.10mmol)，化合物N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-3-甲基丁醯胺(478mg,1.43mmol)和碳酸鉀(305mg,2.21mmol)的DMF(12mL)和水(2mL)溶液中，置換氮氣3次，在氮氣保護下加熱到90℃反應16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用管柱層析分離得到目標化合物(430mg,81%)。
MS m/z(ESI)：480.2[M+H]+.
第四步：3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將氫氧化鈉(359mg,8.97mmol)加入到甲基3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸
酯(430mg,896.72μmol)的THF(3mL)，水(1mL)和甲醇(3mL)的溶液中，反應液加熱到50℃攪拌16小時。將反應液旋乾後倒入水中，用2N鹽酸調pH到5，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，旋乾後得到目標化合物(230mg,55%)。
MS m/z(ESI)：466.1[M+H]+.
第五步：3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將DIPEA(191mg,1.48mmol)加入到3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(230mg,494.10μmol)，氯化銨(132mg,2.47mmol)，1-羥基苯并三唑(133mg,988.19μmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(189mg,988.19μmol)的DMF(5mL)溶液中，反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用食鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮得到目標化合物(120mg,52%)。
MS m/z(ESI)：465.1[M+H]+.
第六步：4-(4-胺基-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將濕鈀碳(10mg)加入到3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(60mg,129.17μmol)的甲醇(5mL)溶液中，反應液在氫氣球保護下室溫反應2小時。將反應液過濾，濃縮乾燥得到目標化合物(30mg,53%)。
MS m/z(ESI)：435.2[M+H]+.
第七步：4-(4-丙烯醯基胺基-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將丙烯醯氯(4.50mg,49.71μmol)加入到4-(4-胺基-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(18mg,41.42μmol)和碳酸氫鈉(35mg,414.24μmol)的水(1mL)和DCM(2mL)溶液中，反應液在室溫下攪拌1小時。反應液濃縮後用prep-HPLC製備得到目標化合物(3.7mg,18%)。
MS m/z(ESI)：489.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.48(s,1H),10.05(s,1H),8.97(s,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.45(d,J=7.1Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),6.83-6.76(m,1H),6.70(d,J=1.8Hz,1H),6.47(dd,J=16.9,
10.1Hz,1H),6.28(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.78(dd,J=10.1,2.1Hz,2H),5.38(d,J=4.6Hz,1H),3.62(s,3H),2.27(d,J=7.2Hz,2H),2.08(s,4H),1.94(s,3H),0.96(d,J=6.6Hz,6H).
實施例6、7、8、9、60、64的製備參考實施例1；實施例11、27、94、96的製備參考實施例10；實施例20、21、22、23、24的製備參考實施例15；實施例25、49、50、51、65、66、97的製備參考實施例3；實施例26的製備參考實施例12；實施例36、40、41、42、43、44、45、46、47、48的製備參考實施例30；實施例37的製備參考實施例34；實施例38的製備參考實施例32；實施例39的製備參考實施例33；實施例53、54、55、56、57、58、59、63的製備參考實施例52；實施例61、98的製備參考實施例2；實施例62、93、95、99、100、101、103、104的製備參考實施例13；實施例69、70、71、72、73、74、75、76、77、80、81、82、83、84、85、86-89、142的製備參考實施例68；實施例79的製備參考實施例78；實施例91、92的製備參考實施例90；實施例102、105的製備參考實施例12或13；實施例106、107、109、110-117、119、120、122-141、143-146的製備參考實施例13或68；實施例147-153、157-163、193-195的製備參考實施例13或78；實施例154-156的製備參考實施例13或33；實施例165-168、171-189的製備參考實施例13或164；實施例191、192的製備參考實施例13或190；實施例196-225的製備參考實施例164。
以下實施例226-355參照實施例78的製備方法合成，實施例356-411參照實施例78或249的製備方法合成：
實施例227、228、229、230的製備也可參考實施例159
實施例259、260製備也可參照實施例164。
實施例325、328-330製備也可參照實施例108。
實施例231的製備參照實施例78，也可按照以下步驟合成
將2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，反應液攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基苯基)-5-環丙基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(37mg,78μmol，製備參照實施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(20mg,47%)。
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.54(s,1H),10.17(d,J=1.9Hz,1H),8.18(t,J=6.2Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.03(d,J=8.1Hz,2H),6.85(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.77(d,J=1.5Hz,1H),6.05(s,1H),5.74(d,J=3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.7,3.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.49(d,J=6.3Hz,1H),3.44(d,J=6.3Hz,1H),2.06-1.90(m,1H),1.88(s,3H),1.34(s,3H),1.28(s,3H),1.21-1.15(m,2H),1.15-0.99(m,2H).
實施例234的製備參照實施例78，也可按照以下步驟合成
第一步：甲基5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將甲基5-溴-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(500mg,891μmol，製備參照實施例164第三步)，氰化鋅(1.04g,8.91mmol)以及四三苯基磷鈀(103mg,89μmol)加入到DMA(10mL)中，所得反應液用氮氣置換，轉移至微波合成儀加熱至140℃攪拌反應4小時，反應液用水稀釋，加乙酸乙酯萃取，有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(250mg,55%)。
MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+.
第二步：5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(250mg,492μmol)溶解於甲醇(5mL)中，室溫攪拌下加入一水合氫氧化鋰(206mg,4.92mmol)的水(5mL)溶液，反應液轉移至70℃油浴加熱反應5小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物用水稀釋，加2N鹽酸水溶液調節到PH=5，經乙酸乙酯萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：495.2[M+H]+.
第三步：5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(207mg,419μmol)溶解於DMF(10mL)中，攪拌下依次加入HOBt(202mg,1.49mmol)，三乙胺(227mg,2.24mmol)，EDCI(287mg,1.49mmol，鹽酸鹽)和氯化銨(200mg,3.74
mmol)，反應液繼續攪拌反應2小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：494.2[M+H]+.
第四步：4-(4-胺基-2-甲基苯基)-5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(162mg,330μmol)加入到乙醇和水(V/V=5：1)的混合溶劑(9mL)中，加入鐵粉(130mg,2.19mol)和氯化銨(120mg,2.19mol)，反應升高溫度至80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應液緩慢倒入DCM(50mL)中，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得標題化合物(50mg,33%)。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
第五步：5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將2-氟丙烯酸(16mg,180μmol)，三乙胺(61mg,599μmol)和HATU(68mg,180μmol)依次加入到DMF(1mL)中，攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基苯基)-5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(50mg,108μmol)的DMF(2mL)溶液中，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(10mg,16%)。
MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.14(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.52-7.39(m,4H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=9.6Hz,2H),5.69(s,1H),5.34(dd,J=15.7,3.6Hz,1H),5.26(t,J=4.8Hz,1H),3.53(s,3H),1.82(s,3H),1.39(s,2H),1.27(s,3H),0.79(t,J=6.5Hz,3H).
實施例244的製備參照實施例78，也可按照以下步驟合成
將2-氟丙烯酸(400mg,4.47mmol)，三乙胺(3.05g,15.00mmol,2.1mL)和HATU(1.70g,4.47mmol)依次加入到DMF(10mL)中，反應液攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基苯基)-5-氯-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-(甲氧基-d3)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1.77g,3.90mmol，製備參照實施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(1.43g,70%)。
MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),10.15(s,1H),8.18(t,J=5.8Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=1.9Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.84(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),6.74(d,J=1.2Hz,1H),6.02(s,1H),5.67(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.34(s,2H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),0.62(dt,J=8.8,4.6Hz,2H),0.50(t,J=4.9Hz,2H).
實施例245的製備參照實施例78，也可按照以下步驟合成
將2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，反應液攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(37mg,78μmol，製備參照實施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(4.2mg,10%)。
MS m/z(ESI)：553.2[M+H]+.
實施例247的製備參照實施例78，也可按照以下步驟合成
將2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，反應液攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(34mg,78μmol，製備參照實施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(10mg,25%)。
MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),10.15(s,1H),8.18(t,J=5.8Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=1.9Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.84(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),6.74(d,J=1.2Hz,1H),6.02(s,1H),5.67(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.28(s,2H),2.57(s,3H),0.62(dt,J=8.8,4.6Hz,2H),0.50(t,J=4.9Hz,2H).
實施例249
5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
實施例249製備參照實施例78，也可以按以下步驟合成：
第一步：甲基5-氯-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將甲基4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(0.5g,1.92mmol)溶解於DMF(10mL)中，冰水浴條件下分批加入N-氯丁二醯亞胺(256mg,1.92mmol)，隨後反應液在50℃下攪拌反應4小時，冷卻至室溫，加入N-碘丁二醯亞胺(0.43g,1.92mmol)，反應液攪拌2小時，加入乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：421.0[M+H]+.
第二步：1-(第三-丁基)2-甲基5-氯-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯的製備
將甲基5-氯-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(0.81g,1.92mmol)溶解於DCM(10mL)中，加入4-二甲胺基吡啶(47mg,0.38mmol)，攪拌下加入第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(498mg,2.30mmol)和三乙胺(388mg,3.84mmol)，混合液攪拌6小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物分散於DCM中，經飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(900mg,90%)。
MS m/z(ESI)：521.0[M+H]+.
第三步：甲基5-氯-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的製備
將1-(第三-丁基)2-甲基5-氯-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(900mg,1.72mmol)，N-((1-氟環丙基)甲基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯醯胺(0.72g,2.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(125mg,172μmol)溶解於DMF(18mL)中，氮氣保護下加入無水磷酸鉀(0.73g,3.44mmol)的水(3mL)溶液，反應液用氮氣置換後轉移至油浴中加熱至85℃攪拌反應2小時，用DCM溶解，有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(600mg,67%)。
MS m/z(ESI)：516.1[M+H]+.
第四步：5-氯-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的製備
將甲基5-氯-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(600mg,1.16mmol)溶解
於甲醇(6mL)和四氫呋喃(6mL)的混合溶劑中，攪拌下加入氫氧化鈉(928mg,23.2mmol)的水(3mL)溶液，反應液加熱至60℃攪拌反應14小時，減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物經鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，合併有機相，減壓弄縮，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：502.1[M+H]+.
第五步：5-氯-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將5-氯-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(210mg,419μmol)溶解於DMF(10mL)中，室溫攪拌下依次加入HOBt(201.91mg,1.49mmol)，三乙胺(227mg,2.24mmol,313μL)，EDCI(287mg,1.49mmol，鹽酸鹽)和氯化銨(200mg,3.74mmol)，反應液繼續攪拌4小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：501.1[M+H]+.
第六步：4-(4-胺基-2-甲基苯基)-5-氯-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將5-氯-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(200mg,0.40mmol)溶解於二噁烷(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶劑中，依次加入鐵粉(224mg,4.0mmol)和氯化銨(220mg,4.0mmol)的水(5mL)溶液，反應液在氮氣保護下加熱至60℃攪拌2小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物分散於水中，經DCM萃取，合併DCM層，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得目標化合物(100mg,53%)。
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+
第七步：5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺的製備
將2-氟丙烯酸(16mg,179.67μmol)，三乙胺(61mg,598.90μmol,83.53μL)和HATU(68mg,179.67μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反應液室溫攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-3-(4-(異丁胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基)-5-乙基-1H-吡咯-2-甲醯胺(73mg,156.06μmol)的DMF(2mL)溶液中，反應液室溫攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離得標題化合物(10mg,12%)。
MS m/z(ESI)：543.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.45(s,1H),10.12(d,J=1.9Hz,1H),8.26(t,J=5.9Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.78(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J=6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.59(d,J=6.0Hz,1H),1.93(q,J=6.8Hz,2H),1.17(s,2H),0.96-0.83(m,2H),0.82-0.65(m,2H).
實施例261的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將HATU(50.14mg,132.91μmol)加入到4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(40mg,88.60μmol)，[1-(三氟甲基)環丙基]甲胺鹽酸鹽(17.11mg,97.46μmol)和DIPEA(57.26mg,443.02μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(19.6mg,38.55%)。
MS m/z(ESI)：573.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.51(s,1H),10.14(s,1H),8.22(t,J=6.2Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.85(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),
6.02(s,1H),5.68(dd,J=47.6,3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.62-3.55(m,4H),3.29(s,1H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),0.89(s,4H).
實施例270的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將HATU(50.14mg,132.91μmol)加入到4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(40mg,88.60μmol)，(1-氟環丁基)甲胺鹽酸鹽(13.61mg,97.46μmol)和DIPEA(57.26mg,443.02μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(20.1mg,42.02%)。
MS m/z(ESI)：537.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),10.14(s,1H),8.18(d,J=6.2Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.86(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),6.06(s,1H),5.67(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.69-3.53(m,5H),2.22-2.10(m,4H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),1.80-1.68(m,1H),1.56-1.45(m,1H).
實施例273的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將HATU(50.14mg,132.91μmol)加入到4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(40mg,88.60μmol)，1-(胺基甲基)環丙甲腈(12.92mg,97.46μmol)和DIPEA(57.26mg,443.02μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(26.3mg,55.38%)。
MS m/z(ESI)：530.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),10.15(d,J=1.8Hz,1H),8.40(t,J=6.2Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.03(d,J=8.1Hz,2H),6.86(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),6.07(s,1H),5.68(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.42(d,J=6.3Hz,2H),2.03(s,3H),1.87(s,3H),1.22-1.04(m,4H).
實施例274的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,66.7μmol)，DIPEA(26mg,
199.9μmol)和HATU(38mg,100.0μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反應液攪拌反應10分鐘，向反應液中加入(1-甲氧基環丙基)甲胺(13mg,127μmol)，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(16mg,45%)。
MS m/z(ESI)：535.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.46(s,1H),10.10(s,1H),8.09(t,J=5.7Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.38(d,J=9.3Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.79(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.67(d,J=1.5Hz,1H),5.71-5.64(m,1H),5.58-5.48(m,1H),5.38-5.22(m,2H),3.54(s,3H),3.42(d,J=5.8Hz,2H),3.15(s,3H),1.98-1.87(m,3H),1.79(s,3H),0.82-0.75(m,2H),0.64-0.47(m,2H).
實施例276的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將HATU(107mg,283μmol)加入到4-(4-胺基-2-氯-苯基)-3-[4-[(1-氟環丙基)甲基胺基甲醯]-3-甲氧基-苯基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(89mg,189μmol)，2-氟丙-2-烯酸(25mg,283μmol)和DIPEA(73mg,567μmol)的DMF(10mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得標題化合物(23mg,22%)。
MS m/z(ESI)：523.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.61(s,1H),10.38(s,1H),8.33(t,J=6.0Hz,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.67-7.39(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.89-6.71(m,2H),5.98(s,1H),5.71(dd,J=47.6,3.8Hz,1H),5.44(dd,J=15.6,3.8Hz,1H),3.96-3.48(m,5H),2.06(s,3H),0.95(dd,J=18.9,6.4Hz,2H),0.84-0.60(m,2H).
實施例277的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將HATU(42mg,111μmol)加入到4-[2-胺基甲醯-4-[2-氯-4-(2-氟丙-2-烯醯胺基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸(35mg,74μmol，製備參照實施例68第一步)，1-(胺基甲基)環丙甲腈鹽酸鹽(11mg,82μmol)和DIPEA(48mg,371μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得標題化合物(11mg,27%)。
MS m/z(ESI)：550.0[M+H]+.
實施例279的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,51μmol，製備參照實施例68第一
步)溶於DMF(1mL)中，然後加入(1-氟環丙基)甲胺(10mg,76μmol)，DIPEA(20mg,152μmol)和HATU(38mg,102μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(7.8mg,27%)。
MS m/z(ESI)：563.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.61(s,1H),10.43(s,1H),8.34(t,J=5.9Hz,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.20(t,J=14.8Hz,2H),6.84(d,J=7.6Hz,2H),6.38(s,1H),5.72(dd,J=47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.74-3.63(m,5H),0.96(dt,J=18.9,6.7Hz,2H),0.77(q,J=8.0Hz,2H).
實施例280的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氯-4-甲基丙烯醯基胺基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,51μmol，製備參照實施例68第一步)溶於DMF(1mL)中，然後加入1-(胺基甲基)環丙甲腈(11mg,76μmol)，DIPEA(20mg,152μmol)和HATU(38mg,102μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(9.8mg,33%)。
MS m/z(ESI)：570.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.62(s,1H),10.43(s,1H),8.43(t,J=6.1Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.21(t,J=20.1Hz,2H),6.84(d,J=7.7Hz,2H),6.36(s,1H),5.72(dd,J=47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J=15.5,3.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.42(d,J=6.1Hz,2H),1.20-1.13(m,2H),1.12-1.05(m,2H).
實施例282的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol，製備參照實施例68第一步)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反應液攪拌反應10分鐘，向反應液中加入1-(胺基甲基)環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽(17mg,127μmol)，繼續攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(16mg,45%)。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.45(s,1H),10.12(d,J=1.9Hz,1H),8.26(t,J=5.9Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.78(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.64(d,J=6.0Hz,1H),
3.59(d,J=6.0Hz,2H),1.87(s,3H),0.96-0.83(m,2H),0.82-0.65(m,2H).
實施例283的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,105μmol，製備參照實施例68第一步)溶解於DMF(1mL)中，攪拌下加入HATU(55.5mg,147μmol)和DIPEA(68mg,525μmol)，反應液攪拌30分鐘。將1-(胺基甲基)環丙烷-1-甲腈鹽酸(20mg,152μmol)加入到反應液中，繼續攪拌1小時。反應液經反相色譜管柱分離純化得到標題化合物(12.8mg,22%)。
MS m/z(ESI)：554.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.65(s,1H),10.45(s,1H),8.45(t,J=6.1Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.45(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.12(t,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=1.4Hz,1H),6.82(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.33(s,1H),5.72(dd,J=47.7,3.7Hz,1H),5.45(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.69(s,3H),3.43(d,J=6.2Hz,2H),1.26-1.06(m,4H).
實施例284的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-氯苯基)-5-乙基-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(37mg,78μmol，製備參照實施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(25mg,60%)。
MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.36(s,1H),10.20(s,1H),8.14(t,J=5.9Hz,1H),7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),7.35(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.62(s,2H),5.57(d,J=3.7Hz,1H),5.24(dd,J=15.6,3.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.43(d,J=16.2Hz,2H),2.20(ddt,J=17.4,14.5,7.3Hz,2H),1.08(t,J=7.5Hz,3H),1.06-1.00(m,2H),0.88-0.70(m,2H).
實施例287的製備參考實施例78，也可按照以下步驟合成
將2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-氯苯基)-5-乙基-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(36mg,78μmol，製備參照實施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(24mg,57%)。
MS m/z(ESI)：541.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.59(s,1H),10.42(s,1H),8.36(t,J=5.9Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.57(dd,J=11.9,2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.06(t,J=8.5Hz,1H),6.88-6.78(m,1H),6.68(s,1H),5.80-5.74(m,1H),5.65(d,J=3.7Hz,1H),5.33(t,J=4.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.45(t,J=7.5Hz,2H),1.46(d,J=7.6Hz,2H),1.08(t,J=7.5Hz,3H),1.06-1.00(m,2H),0.88-0.70(m,2H),
實施例352的製備參照實施例78，也可按照以下步驟合成
將HATU(87mg,231μmol)加入到4-(4-胺基-2-氟-苯基)-3-[4-[(1-氟環丙基)甲基胺基甲醯]-3-甲氧基-苯基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(70mg,154μmol，製備參照實施例78第八步)，2-氟丙-2-烯酸(21mg,231μmol)和DIPEA(60mg,462μmol)的DMF(2mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得標題化合物(13.5mg,15%)。
MS m/z(ESI)：527.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.65(s,1H),10.40(s,1H),8.36(t,J=5.9Hz,1H),7.69-7.55(m,2H),7.40(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.02(t,J=8.5Hz,2H),6.89-6.78(m,2H),5.96(s,1H),5.71(dd,J=47.6,
3.7Hz,1H),5.44(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.77-3.60(m,5H),2.12(s,3H),0.96(dd,J=18.8,6.3Hz,2H),0.85-0.73(m,2H).
實施例354的製備參照實施例78，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol，製備參照實施例68第一步)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，攪拌反應10分鐘。向反應液中加入2-氟-2-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(17mg,127μmol)，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(19mg,54%)。
MS m/z(ESI)：545.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.13(s,1H),8.11(t,J=6.2Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.81-6.71(m,2H),6.60(s,1H),5.71-5.65(m,1H),5.56(d,J=3.6Hz,1H),5.34(dd,J=15.7,3.7Hz,1H),5.26(t,J=4.7Hz,1H),3.56(s,3H),3.45-3.35(m,2H),1.87(s,3H),1.29-1.15(m,6H).
實施例355的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,51μmol，製備參照實施例68第一步)溶於DMF(1mL)中，然後加入2-氟-2-甲基-丙烷-1-胺(10mg,77μmol)，DIPEA(20mg,152μmol)和HATU(38mg,102μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(9.3mg,32%)。
MS m/z(ESI)：565.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.59(s,1H),10.43(s,1H),8.19(t,J=6.2Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.41-7.09(m,2H),6.84(dd,J=12.6,4.7Hz,2H),6.36(s,1H),5.72(dd,J=47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.46(dd,J=19.8,6.2Hz,2H),1.31(d,J=21.5Hz,6H).
實施例364的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,67μmol)，DIPEA(26mg,
200μmol)和HATU(38mg,100μmol)依次加入到DMF(1mL)中，攪拌反應10分鐘，向反應液中加入3-胺基-2,2-二甲基丙腈(12mg,127μmol)，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(15mg,42%)。
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.18(s,1H),10.12(d,J=1.9Hz,1H),8.26(t,J=5.9Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.78(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J=6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.59(d,J=6.0Hz,1H),3.45(s,2H),2.64(s,3H),2.58(s,3H),1.43(s,6H).
實施例365的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，攪拌反應10分鐘，向反應液中加入3-胺基-2,2-二甲基丙腈(12mg,127μmol)，反應液
攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(13mg,37%)。
MS m/z(ESI)：552.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.45(s,1H),10.12(d,J=1.9Hz,1H),8.26(t,J=5.9Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.78(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J=6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.59(d,J=6.0Hz,1H),3.45(s,2H),2.57(s,3H),1.42(s,6H),
實施例366的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,51μmol)溶於DMF(1mL)中，加入3-胺基-2,2-二甲基-丙腈(10mg,76μmol)，DIPEA(20mg,152μmol)和HATU(38mg,102μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(8.2mg,28%)。
MS m/z(ESI)：572.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.62(s,1H),10.43(s,1H),8.38(t,J=6.5Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.58(dd,J=11.8,5.0Hz,
2H),7.21(t,J=14.4Hz,2H),6.90-6.80(m,2H),6.36(s,1H),5.72(dd,J=47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.68(s,3H),3.45(d,J=6.5Hz,2H),1.30(s,6H).
實施例367的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,105μmol，製備參照實施例68第一步)溶解於DMF(1mL)中，攪拌下加入DIPEA(68mg,525μmol)和HATU(52mg,137μmol)，繼續攪拌30分鐘。加入3-胺基-2,2-二甲基丙腈(21mg,210μmol)。反應液繼續攪拌1小時。反應液經反相管柱層析分離純化得標題化合物(11.3mg,19%)。
MS m/z(ESI)：556.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.46(d,J=1.9Hz,1H),8.40(t,J=6.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.64-7.54(m,2H),7.45(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.12(t,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),6.82(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.38(s,1H),5.72(dd,J=47.6,3.8Hz,1H),5.45(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.47(d,J=6.5Hz,2H),1.31(s,6H).
實施例368的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,105μmol)溶解於DMF(1mL)中，攪拌下加入HATU(52mg,137μmol)和DIPEA(68mg,525μmol)，攪拌30分鐘。隨後加入將2-甲基丙烷-1-胺(8mg,105μmol)，反應液攪拌1小時。反應液經反相管柱層析分離得標題化合物(12.8mg,23%)。
MS m/z(ESI)：531.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.46(s,1H),8.23(s,1H),8.08(t,J=5.9Hz,1H),7.64-7.46(m,2H),7.45(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.11(t,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=1.5Hz,1H),6.80(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.31(s,1H),5.72(dd,J=47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.68(s,3H),3.07(t,J=6.4Hz,2H),1.85-1.74(m,1H),0.88(d,J=6.6Hz,6H).
實施例369的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(600mg,1.26mmol)溶解於DMF(10mL)中，攪拌下加入HATU(618mg,1.64mmol)和DIPEA(815mg,6.30
mmol)，反應液攪拌30分鐘。加入2-氟-2-甲基丙烷-1-胺鹽酸(161mg,1.77mmol)，繼續攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，有機相經飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經反相管柱層析分離得標題化合物(167.2mg,24%)。
MS m/z(ESI)：549.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.63(s,1H),10.45(s,1H),8.21(t,J=6.2Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.45(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.12(t,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H),6.82(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.72(dd,J=47.6,3.8Hz,1H),5.45(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.47(dd,J=19.8,6.2Hz,2H),1.32(d,J=21.5Hz,6H).
實施例372的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(1g,2.1mmol)溶解於DMF(20mL)中，攪拌下加入HATU(1.03g,2.73mmol)和DIPEA(1.36g,10.5mmol)，反應液攪拌30分鐘。加入(1-氟環丙基)甲胺鹽酸(262mg,2.94mmol)，繼續攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，有機相經飽和氯化銨水溶液和
飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經反相管柱層析分離純化得標題化合物(320.4mg,28%)。
MS m/z(ESI)：547.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.56(s,1H),10.38(s,1H),8.30(t,J=5.9Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.38(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.04(t,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=1.5Hz,1H),6.75(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.25(s,1H),5.65(dd,J=47.6,3.7Hz,1H),5.38(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.68-3.57(m,5H),0.96-0.84(m,2H),0.79-0.66(m,2H).
實施例373的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,105μmol)溶解於DMF(1mL)中，攪拌下加入HATU(52mg,137μmol)和DIPEA(68mg,526μmol)，反應液攪拌30分鐘。加入1-(1-(胺基甲基)環丙基)乙烷-1-酮鹽酸(18mg,158μmol)，隨後反應液室溫攪拌1小時。反應液經反相管柱層析分離純化得標題化合物(9.4mg,16%)。
MS m/z(ESI)：571.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.66(s,1H),10.46(s,1H),8.36(t,J=5.9Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.45(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.30(d,J=11.2Hz,1H),7.11(t,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=1.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.32(s,1H),5.74(dd,J=47.6,3.8Hz,1H),5.48(dd,J=15.4,3.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.49(d,J=5.9Hz,2H),1.95(s,3H),1.25-1.22(m,2H),1.04-1.01(m,2H).
實施例374的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將HATU(48mg,126μmol)加入到4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(38mg,84μmol)，1-[1-(胺基甲基)環丙基]乙酮鹽酸鹽(15mg,101μmol)和DIPEA(54mg,421μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(18.5mg，40%)。
MS m/z(ESI)：547.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),10.16(s,1H),8.32(t,J=6.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),6.84(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.74(d,J=1.5Hz,1H),6.04(s,1H),5.68(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,
1H),3.61(s,3H),3.47(d,J=6.0Hz,2H),2.02(s,3H),1.94(s,3H),1.86(s,3H),1.23(q,J=4.4Hz,2H),1.01(q,J=4.5Hz,2H).
實施例375的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,63.7μmol)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，攪拌反應10分鐘，加入環丙基甲胺(9mg,127μmol)，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(18mg,51%)。
MS m/z(ESI)：525.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.45(s,1H),10.12(d,J=1.9Hz,1H),8.26(t,J=5.9Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.78(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J=6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.59(d,J=6.0Hz,1H),1.93(q,J=6.8Hz,2H),1.17(s,2H),1.21-1.01(m,1H),0.96-0.83(m,2H),0.82-0.65(m,2H).
實施例376的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，攪拌反應10分鐘，加入2,2-二氟丙烷-1-胺(12mg,127μmol)，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(16mg,45%)。
MS m/z(ESI)：549.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.20(s,1H),8.36(t,J=6.3Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.23(s,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.85(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.80(d,J=1.5Hz,1H),6.41(s,1H),5.75(d,J=3.6Hz,1H),5.63(d,J=3.6Hz,1H),5.41(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.71(td,J=14.0,6.4Hz,2H),3.62(s,3H),1.94(s,3H),1.54(t,J=20Hz,3H).
實施例381的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,106μmol)溶於DMF(2
mL)中，加入[1-(二氟甲基)環丙基]甲胺(25mg,159μmol)，DIPEA(28mg,212μmol)和HATU(60mg,159μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(14mg,22%)。
MS m/z(ESI)：575.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.55(s,1H),10.19(s,1H),8.21(t,J=5.8Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.45(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.79(s,1H),6.37(s,1H),6.01-5.57(m,2H),5.41(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.45(d,J=6.0Hz,2H),1.94(s,3H),0.70(s,4H).
實施例383的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,53μmol)溶於DMF(1mL)中，加入[1-(氟甲基)環丙基]甲胺(9mg,64μmol)，DIPEA(14mg,106μmol)和HATU(30mg,80μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(8mg,27%)。
MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.51(s,1H),10.20(s,1H),8.19(t,J=5.8Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.27(s,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H),5.69(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.41(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),4.28(d,J=48.9Hz,2H),3.61(s,3H),1.94(s,2H),0.62(q,J=4.7Hz,2H),0.50(t,J=5.0Hz,2H).
實施例384的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(100mg,212μmol)溶於DMF(2.5mL)中，然後加入[1-(氟甲基)環丁基]甲胺(65mg,556μmol)，DIPEA(548mg,4.24mmol)和HATU(120mg,318μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(21.5mg,17%)。
MS m/z(ESI)：571.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.54(s,1H),10.20(s,1H),8.16(t,J=6.2Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=1.7Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.83(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.31(s,1H),5.68(dd,J=47.7,3.7Hz,
1H),5.41(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),4.38(d,J=48.1Hz,2H),3.62(s,3H),3.39(s,2H),1.95(s,3H),1.88-1.76(m,6H).
實施例387的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸溶於DMF(2mL)中，加入2-[1-(胺基甲基)環丙基]乙醯腈(47mg,318μmol)，DIPEA(55mg,424μmol)和HATU(120mg,318μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(37mg,30%)。
MS m/z(ESI)：564.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.52(s,1H),10.19(s,1H),8.21(t,J=6.0Hz,1H),7.72-7.49(m,4H),7.48-7.42(m,1H),7.25(s,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H),5.68(dd,J=47.7,3.6Hz,1H),5.41(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.28(d,J=6.1Hz,2H),2.59(s,2H),1.94(s,3H),0.63(t,J=5.2Hz,2H),0.47(t,J=5.3Hz,2H).
實施例389的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將HATU(38mg,100μmol)加入到4-(2-胺基甲醯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,66μmol)，[1-(二氟甲基)環丙基]甲胺鹽酸鹽(13mg,80μmol)和DIPEA(26mg,199μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(11.8mg,31%)。
MS m/z(ESI)：555.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),10.15(d,J=1.9Hz,1H),8.21(t,J=5.9Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.35(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.85(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),6.13-5.58(m,3H),5.40(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.60(s,3H),3.45(d,J=5.9Hz,2H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),0.70(d,J=3.3Hz,4H).
實施例398的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯醯基胺基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(40mg,81μmol)溶於DMF(1mL)中，然後加入環丙基甲胺(13mg,122μmol)，DIPEA(32mg,244μmol)和
HATU(62mg,163μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(11.3mg,25%)。
MS m/z(ESI)：545.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.61(s,1H),10.43(s,1H),8.14(t,J=5.8Hz,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H),7.59(dd,J=13.5,5.2Hz,2H),7.37-7.22(m,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.83(dd,J=4.0,2.6Hz,2H),6.31(s,1H),5.72(dd,J=47.6,3.7Hz,1H),5.46(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.13(t,J=6.3Hz,2H),1.07-0.92(m,1H),0.43-0.35(m,2H),0.24-0.15(m,2H).
實施例399的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，攪拌反應10分鐘，加入環丙基甲胺(9mg,127μmol)，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(20mg,57%)。
MS m/z(ESI)：519.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.28(s,1H),9.97(d,J=1.8Hz,1H),7.97-7.86(m,1H),7.41(dd,J=10.0,7.9Hz,1H),6.87(d,J=3.0
Hz,1H),6.84(s,1H),6.65(dd,J=7.9,1.5Hz,2H),6.59-6.50(m,1H),5.59-5.51(m,1H),5.23(dd,J=9.4,3.7Hz,1H),5.21-5.09(m,1H),3.40(s,3H),2.92(dd,J=7.3,5.3Hz,2H),1.80(q,J=7.0Hz,2H),1.71(s,1H),1.63(s,3H),0.98(td,J=7.3,5.1Hz,1H),0.82(t,J=7.5Hz,3H),0.69-0.61(m,2H),0.24-0.15(m,2H).
實施例400的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將HATU(42mg,112μmol)加入到4-(4-胺基-2-氯-苯基)-3-[4-(環丙基甲基胺基甲醯)-3-甲氧基-苯基]-5-乙基-1H-吡咯-2-甲醯胺(35mg,75μmol，製備參照實施例78第八步)，2-氟丙-2-烯酸(10mg,112μmol)和DIPEA(29mg,225μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反應液攪拌1小時。將反應液直接用prep-HPLC分離純化得到標題化合物(4mg,9.6%)。
MS m/z(ESI)：539.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),10.39(s,1H),8.13(t,J=5.7Hz,1H),7.85(d,J=2.1Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.86-6.77(m,2H),6.02(s,1H),5.71(dd,J=47.7,3.7Hz,1H),5.44(dd,J=15.6,3.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.12(t,J=6.2Hz,
2H),2.41(dt,J=18.1,7.2Hz,2H),1.04(t,J=7.5Hz,4H),0.43-0.35(m,2H),0.25-0.15(m,2H).
實施例410的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將2-氟丙烯酸(400mg,4.5mmol)，三乙胺(3.05g,15.00mmol,2.1mL)和HATU(1.70g,4.47mmol)依次加入到DMF(10mL)中，攪拌反應10分鐘，加入到4-(4-胺基-2-甲基苯基)-5-氯-3-(4-(((1-氟環丙基)甲基)胺基甲醯)-3-(甲氧基-d3)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1.81g,3.90mmol，製備參照實施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反應液攪拌反應1小時，過濾，濾液經prep-HPLC分離純化得標題化合物(600mg,29%)。
MS m/z(ESI)：546.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.45(s,1H),10.12(d,J=1.9Hz,1H),8.26(t,J=5.9Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.78(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),5.34(dd,J=15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J=6.0Hz,1H),3.59(d,J=6.0Hz,1H),1.93(q,J=6.8Hz,1H),1.87(s,3H),1.17(s,2H),0.96-0.83(m,2H),0.82-0.65(m,2H).
實施例411的製備參照實施例78或249，也可按照以下步驟合成
將4-(2-胺基甲醯-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯醯基胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,106μmol)溶於DMF(1mL)中，然後加入2-甲基丙烷-1-胺(8mg,106μmol)，DIPEA(41mg,318μmol)和HATU(80mg,212μmol)，反應液攪拌反應10分鐘。反應液過濾後殘餘物藉由prep-HPLC分離純化得到標題化合物(23.6mg,42%)。
MS m/z(ESI)：527.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.51(s,1H),10.19(s,1H),8.05(t,J=5.8Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H),5.68(dd,J=47.6,3.6Hz,1H),5.41(dd,J=15.6,3.5Hz,1H),3.61(s,3H),3.05(t,J=6.4Hz,2H),1.94(s,3H),1.83-1.72(m,1H),0.86(d,J=6.7Hz,6H).
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、測試酶學實驗
測試例1、本發明化合物對FGFR1-4及FGFR2 V564F活性抑制作用的測定
1.實驗目的：利用TR-FRET的方法，在ATP Km濃度下測試化合物在FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4及FGFR2 V564F上的IC50。
2.實驗儀器和試劑：
3.實驗方法：藉由TR-FRET(時間分辨螢光共振能量轉移)的方法檢測化合物對FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4及FGFR2 V564F激酶區片段的抑制活性，5個激酶試驗中化合物檢測的最高濃度為1000nM，3倍稀釋，共11個濃度(1000nM-0.017nM)。使用激酶緩衝液(50mM HEPES pH 7.5，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01% Tween-20)配製4×酶溶液、梯度稀釋的4×化合物溶液、2×
ATP/Peptide受質溶液。在384孔板中加入2.5μL酶溶液和2.5μL稀釋好的5×化合物溶液，再加入5μL 2×ATP/Peptide受質溶液，FGFR1，FGFR2，FGFR3及FGFR2 V564F激酶室溫反應60分鐘，FGFR4激酶室溫反應120分鐘後，各加入10μL用1×LANCE detection buffer配製的EDTA濃度為20mM，Europium-anti-phosphotyrosine(PT66)濃度為2nM的2×終止及檢測混合液，室溫反應30分鐘後用酶標儀測定各板孔的螢光信號值。
4.實驗數據處理方法：
1)抑制率(%)：將原始數據(665nm/620nm讀值比率)按照以下公式進行計算，得到抑制率。抑制率%=[(陽性對照孔平均值-樣品孔值)/(陽性對照孔平均值-陰性對照孔平均值)]×100，其中陽性對照孔為無化合物酶反應孔，陰性對照孔為不加酶的反應孔。
2)曲線擬合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)對化合物濃度及對應的抑制率進行擬合方程分析，擬合曲線並得出化合物IC50值。
擬合計算方程為Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)* HillSlope))。
5.實驗結果：化合物對FGFR2、3及FGFR2 V564F激酶活性的IC50值如下表1-3所示：
6.實驗結論：本發明實施例化合物在FGFR2、FGFR3以及FGFR2 V564F激酶活性均有良好的抑制作用，且對FGFR1具有良好的選擇性。
二、細胞活性實驗
1.實驗目的：藉由細胞增殖抑制實驗評價化合物對NCI-H716、SNU-16及BaF3-FGFR2-BICC1 V564F細胞的增殖抑制作用。
2.實驗儀器和試劑：
2.3 細胞來源
3.實驗方法：
藉由CellTiter-Glo的方法檢測化合物對NCI-H716、SNU-16及BaF3 FGFR2-BICC1 V564F細胞的增殖抑制作用，化合物檢測的最高濃度為1000nM，3倍稀釋，共9個濃度(1000nM-0.15nM)。細胞以適當密度鋪板後，第二天加入化合物，孵育72小時後進行用CellTiter-Glo Luminescebt檢測試劑盒進行檢測。
4.實驗數據處理方法：
1)抑制率(%)：抑制率%=[(陽性對照孔平均值-樣品孔值)/(陽性對照孔平均值-陰性對照孔平均值)]×100，其中陽性對照孔為無化合物酶反應孔，陰性對照孔為不加酶的反應孔。
2)曲線擬合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)對化合物濃度及對應的抑制率進行擬合方程分析，擬合曲線並得出化合物IC50值。
擬合計算方程為Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)* HillSlope))。
5.實驗結果如下表4所示：
6.實驗結論：
本發明實施例化合物對NCI-H716、SNU-16以及BaF3 FGFR2-BICC1 V564F細胞具有顯著的增殖抑制作用。
三、本發明化合物殺傷人腎癌細胞株UMUC-14能力的測定
1、實驗目的：
該測試例的目的是測量人腎癌細胞株UMUC-14的增殖情況，以評價化合物殺傷該細胞的能力。
2、實驗儀器和試劑：
3、實驗方法：
配製22222個/ml的細胞懸液，在96孔板內，每孔加入180μl細胞懸液，即4000個/孔，過夜培養。在96孔V底板內，用DMSO對4mM化合物進行4倍梯度稀釋；用完全培養基對每孔化合物稀釋40倍。在細胞孔中加入化合物20μl。在陰性對照孔中加入TAS-120，使其終濃度為10uM。在37℃、5%CO2細胞培養箱中孵育5天。去除50ul上清，加入50ul CTG裂解液(CTG，蘇州英澤，# ZEB-CV1)，振搖裂解，靜置平衡信號。用酶標儀(PE,#2104-0010)測定信號強度。利用GraphPad Prism 8.3.0分析數據。
4、實驗數據處理方法：
用GraphPad Prism 8.3.0對數據進行分析。
抑制率%=[(陽性對照孔平均值-樣品孔值)/(陽性對照孔平均值-陰性對照孔平均值)]×100%，其中樣品孔為細胞加不同濃度梯度化合物孔，陽性對照孔為細胞，陰性對照孔為細胞加10uM TAS-120。
曲線擬合：根據各濃度抑制率(%)，使用GraphPad Prism 6.0中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)進行曲線擬合得到IC50值，計算方程為Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^
((LogIC50-X)*HillSlope))。
5、實驗結果如下表7所示：
6、實驗結論：本發明實施例化合物對UMUC-14細胞具有顯著的增殖抑制作用。
四、Balb/C小鼠藥物代謝動力學測定
1.研究目的：以Balb/C小鼠為受試動物，研究本發明的化合物，在5mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內血漿的藥物代謝動力學行為。
2.試驗方案
2.1 試驗藥品：本發明的化合物，自製。
2.2 試驗動物：Balb/C Mouse(3隻/實施例)，雄性，上海必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 給藥：Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.4 樣品採集：小鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小時，採用眼眶採血0.04mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存。
2.5 樣品處理：
1)血漿樣品20uL加入100uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap
2.6 液相分析
液相條件：Shimadzu LC-20AD泵 質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
色譜管柱：Waters X Bridge 5um C18 50 X 4.6mm移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為甲醇 流速：0.4mL/min沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
3.試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表8：
實驗結論：本發明的化合物顯示出良好的藥物代謝性質。
五、大鼠藥物代謝動力學測定
1、實驗目的：以SD大鼠為受試動物，研究本發明化合物，在100mg/kg劑量下口服給藥在大鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
2.、實驗方案
2.1、試驗藥品：本發明實施例化合物，自製。
2.2、試驗動物：SD大鼠每組3隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3、藥物配製：PO，10%solutol HS15-0.5%CMC-Na，超聲溶解，配製為澄清溶液或均一混懸液。
2.4、給藥方案：SD大鼠每組3隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為100mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.5、樣品採集：大鼠口服給藥後，在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時；頸靜脈採血0.2mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存。
2.6、樣品處理：
1)血漿樣品20uL加入100uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000。
2.7、液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●色譜管柱：Waters Xbridge C18 5μm，4.6 X 50mm移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為甲醇
●流速：1.0mL/min沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
3、實驗結果及數據處理如下表9所示：
4、實驗結論：
本發明的化合物顯示出良好的藥物代謝性質。
六、化合物在人腎癌細胞株UMUC-14裸小鼠皮下移植瘤模型的體內藥效學研究
1.1 實驗目的：評價化合物在人腎癌細胞株UMUC-14裸小鼠皮下移植瘤模型的體內藥效。
1.2 實驗儀器與試劑
1.2.1 儀器
1.2.2 試劑
1.3 實驗操作及數據處理
1.3.1 動物：Nu/nu Mice，♀，6 week，購自於北京維通利華
1.3.2 細胞培養及細胞懸液製備
a，從細胞庫中取出一株UMUC-14細胞，用MEM培養基(1% MEM NEAA+1X L-Glutamine+10% FBS)復蘇細胞，復蘇後的細胞置於細胞培養瓶中(在瓶壁標記好細胞種類、日期、培養人名字等)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。
b，每三天傳代一次，傳代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。
c，收集指數生長期的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用1：1的PBS與基質膠重新懸浮至2.5×107細胞/mL，置於冰盒中待用。
1.3.3 細胞接種
a，接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠；
b，接種時混勻細胞懸液，用1mL注射器抽取0.1-1mL細胞懸液、排除氣泡，然後將注射器置於冰袋上待用；
c，用75%酒精棉球消毒裸鼠右側背部靠腋下(接種部位)
d，依次給試驗裸鼠接種(每隻小鼠接種0.2mL細胞懸液)。接種後用酒精對傷口進行消毒，放回飼養籠中進行後續觀察。
1.3.4 荷瘤鼠量瘤、分組、給藥
a，根據腫瘤生長情況，在接種後第14-16天量瘤、並計算腫瘤大小；
腫瘤體積計算：腫瘤體積(mm3)=長(mm)×寬(mm)×寬(mm)/2
b，根據荷瘤鼠體重和腫瘤大小，採用隨機分組的方法進行分組；
c，根據分組結果，開始給予測試藥物(給藥方式：口服給藥；給藥體積：10mL/kg；給藥頻率：1次/天或2次/天；給藥週期：2-3週；溶媒：10%Solutol HS15/0.5%CMC-Na)。
d，開始給予測試藥物後每週兩次量瘤、稱重。
e，實驗結束後安樂死動物。
f，用Excel等軟體處理數據。化合物抑瘤率TGI(%)的計算：當腫瘤無消退時，TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。當腫瘤有消退時，TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/該處理組開始給藥時平均瘤體積]×100%。
1.4 實驗結果如下表10所示：
1.5 實驗結論：本發明實施例化合物在模型中，體現出優異的腫瘤抑制效果。
Claims (20)
- 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
其中，環A為單環雜芳基；M1為N或CRm1；M2為N或CRm2；L1、L2和L3各自獨立地選自鍵、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-、-C(=NRaa)NRaa-、-C(=CRbbRcc)-、-C(=S)NRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-C(O)Ra、-SRa、S(O)Ra或S(O)2Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORb、-C(O)Rb、-SRb、S(O)Rb或S(O)2Rb，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORd、-C(O)Rd、-SRd、S(O)Rd或S(O)2Rd，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；R5選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORe、-C(O)Re、-SRe、S(O)Re或S(O)2Re，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；Rm1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORf、-C(O)Rf、-SRf、S(O)Rf或S(O)2Rf，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；Rm2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORg、-C(O)Rg、-SRg、S(O)Rg或S(O)2Rg，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；或者，其中一個R2和其中一個R3同相鄰的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；或者，其中一個R3和其中一個R4同相鄰的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、側氧基、硫基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；或者，Raa與Rbb同相鄰的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；或者，Rbb與Rcc同相鄰的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；x為0、1、2、3、4、5或6；y為0、1、2、3、4、5或6；z為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2或3；m為0、1、2或3；n、n1、n2、n3和n4各自獨立地為0、1、2或3；較佳地，當-L1-R1為時，該環A不為吡啶基、嘧啶基或噠嗪；且該化合物不為以下化合物：
- 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如式(II)、式(II-1)所示，
其中，環A為單環雜芳基；L1選自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；Raa和Rbb各自獨立地選氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2- 4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；較佳地，R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、羥基、C1-6烷基取代的胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地被氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R6、R7和R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；或者，其中一個R2和其中一個R3同相鄰的原子相連形成C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代；或者，其中一個R3和其中一個R4同相鄰的原子相連形成C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、 C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代；x為0、1、2、3、4、5或6；y為0、1、2、3、4、5或6；z為0、1、2、3、4、5或6；n為0、1、2或3；n1為0、1、2或3；且n2為0、1、2或3。 - 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環A選自單環雜芳基；該單環雜芳基較佳5-12員雜芳基；更佳5員或6員雜芳基；進一步佳選自含有1-3個N、O或S原子的5員或6員雜芳基；單環雜芳基較佳為、
、
、
、
、
、
或
；
單環雜芳基更佳為如下基團：
- 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如式(III)所示，
L1選自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；Raa和Rbb各自獨立地選氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-6羥烷基；R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-CO-、鹵C1-3烷基、鹵C2-4烯基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、 C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；更佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；較佳地，R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、-C1-3烷基-Rc、-NHRc或-C(O)Rc；較佳地，R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；較佳地，R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基或-C(O)Rc；Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R6、R7和R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；x為0、1、2、3、4、5或6；z為0、1、2、3、4、5或6；n為0、1、2或3；n1為0、1、2或3；且n2為0、1、2或3。 - 如請求項4所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如式(IV)所示：
其中，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-15員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基中的一個或多個取代；R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R32選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C3-8環烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；x為0、1、2、3、4、5或6；z為0、1、2、3、4、5或6。 - 如請求項5所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如式(V)所示：
- 如請求項5或6所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；R32選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C3-6環烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；R6選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、 5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代。
- 如請求項6所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如式(VI)所示：
其中，R11選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基；R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-6烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基、；R32選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C3-6環烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基；R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基；R6選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基或3-8員雜環基；q為1、2、3或4。 - 如請求項1至5中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；更佳地，R1選自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個所取代；進一步佳地，R1選自C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個所取代。
- 如請求項1至5或9中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基；較佳地，R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C3-6環烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；較佳地，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基；較佳地，R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基；或者，其中一個R2和其中一個R3同相鄰的原子相連形成C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-8員雜芳基時，該C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、 羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代；或者，其中一個R3和其中一個R4同相鄰的原子相連形成C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-8員雜芳基時，該C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代。
- 如請求項2至5、9或10中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基；該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵C1-3烷 氧基；該C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵C1-3烷氧基視需要地可以進一步被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基和C1-3烷基中的一個或多個取代。
- 如請求項4所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，L1選自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；Raa和Rbb各自獨立地選氫、氘、鹵素、胺基、羥基、側氧基、硫基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基；較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的甲基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取 代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基中的一個或多個取代；較佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-6員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的甲基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基中的一個或多個取代；更佳地，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的甲基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯 基、、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，其中該甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、
、
、
、
、
、
或
視需要地進一步被氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基取代；
R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C1-3羥烷基；較佳氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的甲基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基；R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔 丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、-C1-3烷基-Rc、-NHRc或-C(O)Rc；較佳地，R31、R32和R33各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基或-C(O)Rc；Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基，該胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-6員雜芳基視需要地被氫、氘、鹵素、胺基、C1-3烷基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷 基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-6員雜芳基中的一個或多個取代；較佳地，Rc獨立地選自氫、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、、
、
、
、
、
、
或
；
較佳地，Rc獨立地選自氫、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基或羥丙基；R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜 芳基；較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基或羥丙基；R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基和6員雜環基中的一個或多個取代；較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、、
、
；更佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、 羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、
或
；
較佳地，R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、鹵C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、氟、氯、溴、胺基、甲基取代的胺基、乙基取代的胺基、丙基取代的胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3個氟、氯或溴取代的異丙氧基、羥甲基、羥乙基或羥丙基中的一個或多個取代；較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基或羥丙基；u為0、1、2、3、4、5或6；v為0、1、2、3、4、5或6；w為0、1、2、3、4、5或6；x為0、1、2、3、4、5或6；z為0、1、2、3、4、5或6；n為0、1、2或3；n1為0、1、2或3；且n2為0、1、2或3。 - 如請求項4或12所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，L1選自-O-、-C(O)-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；R1選自、
、
、
、
、
、
、
、
較佳地，R1選自、
、
、
、
、
、
、
或
；
較佳地，R1選自、
、
、
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或
；較佳地，R1選自
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、
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或
；較佳地，R1選自
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、
較佳地，L1選自-O-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；R1選自、
、
、
、
、
、
、
、
R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氰基、乙氧基、二氟甲氧基；較佳地，R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基 或氘代丙氧基；更佳為氟、甲氧基、-OCD3；R31為氫、氘、甲基、乙基、丙基；R32為氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、 氰基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、環丙基、、
、
、
、異丙基、
、
、
或-CD3；較佳地，R32為氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、環丙基、
、
、
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、
、
、
、
、
、
或
；更佳地，R32為氫、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、-COCH2CH3、 -COCH3、乙烯基、環丙基、
、
、
、
、
、
、
、
或
；進一步佳地，R32為氫、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙烯基或環丙基；R33為-C(O)NH2；
R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲氧基或環丙基；較佳地，R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基或甲氧基；更佳地，R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基或甲氧基；進一步佳地，R4獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或甲氧基；R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、、
；較佳地，R6、R7、R8各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、
；較佳地，R6、R7和R8各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基；較佳地，R6獨立地選自氫、氟、甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、 -CF3；R7獨立地選自氫；R8獨立地選自氫、-CH2N(CH3)2或
；R9為甲基。
- 如請求項1至13中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如下：
- 一種如式(V)所示的化合物或其立體異構體、或如式(VII)所示的化合物或其立體異構體：
其中，R1、L1、R2、x、R31、R32、R33、R4、z同請求項4、5、7、9至14中任一項所述。 - 一種如請求項4所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，其包括如下步驟：式(V)所示的化合物和式(VI)所示的化合物在縮合劑的作用下反應即可，
其中，R1、L1、R2、x、R31、R32、R33、R4、z、R6、R7、R8同請求項4、5、7、9至14中任一項所述。 - 一種如請求項5所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，其包括如下步驟：式(VII)所示的化合物和式(VI)所示的化合物在縮合劑的作用下反應即可，
其中，R1、R2、x、R32、R4、z、R6、R7、R8同請求項5、7、9至14中任一項所述。 - 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至14中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備治療和/或預防FGFR抑制劑相關疾病的藥物中的用途，特別是在製備治療和/或預防FGFR1-4抑制劑相關疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備治療和/或預防癌症或軟骨發育不全相關疾病的藥物中的用途；較佳地，該癌症選自大腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、甲狀腺癌、食道癌、頭頸癌、腦癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、肝細胞癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰臟癌、腎細胞癌、子宮頸癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病或淋巴瘤。
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