CN109982649B - 提取和递送实体的方法和装置 - Google Patents

Abstract

本文说明了使用声能或机械能以在物体的靶位处执行动作的装置的各种实施例。所述装置包括导管，所述导管具有设置在靶位的孔；产生机械位移信号的位移信号源；将位移信号源耦合到导管的耦合组件；耦合到导管的近端的压力控制器，从而当第二实体获得第一实体或将第二实体递送到靶位时，改变导管中的压力量；以及用于控制位移信号源，以便根据期望的声学或机械波模式产生机械位移信号的控制单元。

Description

提取和递送实体的方法和装置

相关申请的交叉引用

本申请主张2016年7月1日提交的申请号为62/357,485的美国临时专利申请的优先权；62/357,485的内容在此整体并入本文中。

技术领域

本文说明了可以用于在一些情况下从受试体中提取实体，在其他情况下操纵样本和/或将实体递送至受试体的一种装置和方法的各实施例。

背景技术

细针吸取(Fine-Needle Aspiration，缩写FNA)是一种用于从潜在病理组织(例如，乳腺癌肿瘤)中提取细胞用于体外诊断的技术。FNA采用常规针头(在一些情况下可为皮下注射针头)和下列注射器：(一)将针头(附接到注射器) 插入靶组织(例如，肿瘤)，(二)拉动注射器活塞，进行抽吸(低压)，以及(三) 转移或移动针头以从组织中分离细胞。通过抽吸，分离的细胞被捕获在针头内。 FNA的主要优点是它可以在全科医生的办公室内进行。

FNA的问题是具有用户依赖性，原因是针头需插入靶组织中，附接到针头上的注射器需在持续真空的条件下，用手转移和旋转。这导致用户内和用户间的潜在病理细胞获得量的差异性大，且维持提取组织结构的能力有限。

FNA的另一问题是，即使靶组织中存在潜在的病理细胞，它们也可能无法被提取；如果存在高胶原结缔组织成分，该技术尤其适用于肉瘤、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肿瘤和其他病变。

FNA具有上述问题，可导致诊断的不确定性或偏差，或需重复进行。一般而言，如果未能获得病理学家要求的样本，对于临床医生和正在进行FNA程序的患者而言，均可能会限制诊断或其他临床相关信息的获得；如果需要进行后续活组织检查，则会增加危险和成本。

FNA的替代方案是核穿刺活检(CNB)，这是一种在外科手术中进行的技术。 CNB可从靶(例如，肿瘤)中提取体积大于使用FNA获得的组织样本。因此，获得潜在病理细胞的概率大于FNA。在维持组织结构方面，CNB技术比FNA 成熟。

但CNB存在的问题是：(一)与FNA相比，该程序成本高；(二)CNB不能在全科医生办公室内进行(通常需要治疗室或手术室)；(三)由于CNB的仪器在靶内部的直径较大，CNB可能使患者出现出血和产生其他不良反应，而FNA 不太可能发生；(四)CNB无法获得FNA所能具有的采样率。

第三种方法是应用锤击来提取骨样本，对于患者而言，会非常痛苦。第四种方法是从患者体中抽吸骨髓，该方法同样会引起患者剧烈疼痛。

发明内容

在广义方面，本文中的至少一个实施例提供了一种用于递送声能或机械能以在物体的靶位执行动作的装置，所述装置包括：导管，具有近端和带尖端的远端；位移信号源，用于产生机械位移信号；耦合组件，具有耦合到位移信号源的第一端和耦合在导管的近端和远端之间导管上耦合点处的第二端，所述耦合组件在使用中可将机械位移信号耦合到导管；压力控制器，耦合到导管的近端且在使用中可改变导管中的压力值；控制单元，耦合到位移信号源，用于控制位移信号源，根据耦合点的位置和耦合组件的第二端与导管之间的耦合角度中的至少一个，来产生机械位移信号，在导管的一部分处实施期望的声波或机械波模式。

在至少一个实施例中，导管上的耦合点可靠近导管的近端或导管的中心部分。

在至少一个实施例中，位移信号源具有相对于导管偏移或成一定角度的纵向轴线；耦合组件具有过渡区域，其中波导的纵向中心轴线不同于位移信号源的纵向中心轴线。

在至少一个实施例中，波导可作为具有本征模的谐振器进行操作，选择所述谐振器用于实现导管的优选谐振频率，以改善导管尖端的动作。

在至少一个实施例中，耦合组件包括具有S形的波导部分。

在至少一个实施例中，耦合组件的第二端可包括会聚结构，用于在机械位移信号耦合到导管时为机械位移信号提供第一级放大。

在至少一个实施例中，会聚结构可包括：上部，其下表面具有第一通道；和下部，其上表面具有第二通道，第一和第二通道的尺寸适于在其间接收一部分导管，用以在使用中将机械位移信号递送给导管。

在至少一个实施例中，耦合组件第二端上部的形状可制成能提供会聚结构的上部，耦合组件第二端下部的形状可制成能提供会聚结构的下部。

在至少一个实施例中，耦合组件可包括具有J形的波导部分。

在至少一个实施例中，耦合组件的第二端切向地接触导管的外表面，以在导管的内表面和导管的外表面上产生声波或机械波。

在至少一个实施例中，所述装置还可包括至少一个附加位移信号源和相应的至少一个附加耦合组件，所述附加耦合组件从与所述耦合组件不同的方向耦合到导管上，以使来自所述至少一个附加位移信号源的机械位移信号从X方向、 Y方向、Z方向或相对于导管的纵向轴线的角度中的至少两个耦合到导管；使用期间，产生期望的声波或机械波模式，以为导管的端部区域和导管尖端中的至少一个提供期望的受控运动。

在至少一个实施例中，通过选择操作参数来实现受控运动，所述受控运动包括在Y方向、X方向和Z方向中的至少一个方向上的线性或非线性运动、旋转运动、扭转运动、弯曲运动或俯仰运动、偏航运动或倾斜运动。

在至少一个实施例中，可通过选择声波或机械波模式，以在沿着导管外部或内部的期望位置处实现受控的空化(cavitation)。

在至少一个实施例中，可通过选择声波或机械波模式，以在导管内产生驻波，根据实体的特征(包括增大的尺寸)来转移从靶位获得的实体。

在至少一个实施例中，可通过选择声波或机械波模式，以增加导管尖端处的动作并减小导管其他部分处的动作。

在至少一个实施例中，可通过选择声波或机械波模式，以根据耦合组件和导管的材料和结构特性以及机械位移信号的频率来增加导管的一部分或尖端处的活动。

在至少一个实施例中，控制单元可根据耦合点和耦合角度的位置来选择位移信号的形状、频率、重复率、延迟、振幅和线性或非线性中的至少一个，获得导管上选定点或导管尖端处期望的运动路径。

在至少一个实施例中，控制单元可根据选择脉动(pulse)、突发脉冲(burst)、脉冲(impulse)、鞭抽式猛动(whiplash)、啁啾(chirp)、预定义噪声(pre-defined noise)、随机噪声(random noise)、冲击波(shock wave)、正弦波(sine wave)、锯齿波(sawtooth wave)和方波(square wave)中的至少一个来选择机械位移信号的形状。

导管通常提供用于将机械位移信号递送到靶位的波导。

在至少一个实施例中，位移信号源包括朗之万换能器(Langevin transducer)、弯曲压电致动器、压电换能器、电火花间隙、烟火火花、光致等离子火花、PMUT、 CMUT、IDT、RF源和电机中的至少一个。

在至少一个实施例中，可产生机械位移信号，主频率分量或多频分量的范围约为0.1Hz至100MHz，更优选地，范围约为10至200kHz。

在至少一个实施例中，机械位移信号的瞬时或时间平均强度范围约为 1mW/cm²至10kW/cm²，更优选地，约为0.1至100W/cm²。

在至少一个实施例中，可产生机械位移信号，主频率分量或多频分量的范围约为200kHz至20MHz，具有连续波或至少1％的占空比。在至少一些实施例中，所述装置可用于辅助在靶位进行烧灼或减少出血。

在至少一个实施例中，可对导管的外表面和内表面中的至少一个进行涂覆或图案化，提供以下中的至少一个：(i)防腐表面，(ii)实体提取的增强，(iii) 空化成核位点或(iv)导管与靶位之间以及导管与提取的实体之间的修正性相互作用，进而当获得实体时，通过产生传播性机械孤子或空间控制空化来实现较好地保存细胞或分离较多细胞中的至少一种。

在至少一个实施例中，导管的外表面和位移信号源的某些参数可适于在导管的外表面上产生表面波或致动导管的尖端，减少在靶位插入或拔出导管时的摩擦。

在至少一个实施例中，导管的远端可包括具有尖端的端部；尖端包括斜角，所述斜角可为机械位移信号提供额外的放大级，在尖端处实现相较于导管的另一部分的动作。在至少一些实施例中，斜角可具有选定的形状，在导管的端部实现期望的声波或机械波模式。

在至少一个实施例中，导管可具有管状壁和平坦的斜角端部，所述管状壁的外表面或内表面具有锯齿图案。

在至少一个实施例中，导管可具有锥形的管状壁，且管状壁的端部弯曲，使斜角具有波状轮廓。

在至少一个实施例中，斜角的平均开口角范围约为0.1-180°，更优选地，约为5-45°。

在至少一个实施例中，导管可包括两个同心圆柱体，每个圆柱体具有倾斜端部，可分别接收机械位移信号，从而外圆柱体的倾斜端部可在与内圆柱体倾斜端部不同的方向上瞬间移动，增强导管尖端与靶位之间的相互作用。

在至少一个实施例中，运动可包括平行于导管的纵向轴线的水平方向、相对于导管的纵向轴线的垂直方向、相对于导管的纵向轴线的径向方向。

在至少一个实施例中，导管可垂直分成两半，从而可在不同半部中进行不同运动。

所述装置通常还包括壳体，机械位移源和压力控制器可安装到壳体，壳体的一部分可形成抓握区域，以便用户在使用中操作所述装置。

在至少一个实施例中，导管的内表面或外表面可包括凹槽、孔、凹痕和图案中的至少一个，在使用中提供空化成核位点。

在至少一个实施例中，导管或压力控制器可包括光学传感器、电子传感器、压力传感器或化学传感器中的至少一个，获得使用中靶位处的至少一种状况的测量值。

在至少一个实施例中，所述装置可进行操作，微粒化或雾化给定物体并将微粒化或雾化的给定物体喷射到材料表面上或腔内。

在至少一个实施例中，动作可包括从靶位获得第一实体，导管的远端具有孔，所述孔在使用中设置在靶位，以便从靶位获得第一实体；获得第一实体时，压力控制器可改变导管中的吸入压力值；从靶位获得第一实体时，控制器可在导管的一部分处实现期望的声波或机械波模式。

在该实施例中，导管还可充当用于从靶位接收第一实体的公共通道。

在该实施例中，导管的外表面和位移信号源的某些参数可适于在导管的外表面上产生表面波，或致动导管的尖端，在获得多个实体时维持吸出实体的完好无损。

在该实施例中，斜角可具有选定的形状，在导管端部形成期望的实体提取机构。

在该实施例中，导管的远端可具有穿刺结构，用于在获得第一实体时穿透并致动靶位。

在该实施例中，压力控制器可包括适于接收第一实体的贮存器。

在该实施例中，压力控制器可包括耦合到针头的传统注射器，所述注射器可提供导管并具有活塞，一端的手柄用于致动注射器，而另一端的柱塞设置在注射器的贮存器中，所述贮存器适于接收第一实体。

在至少一个实施例中，动作可包括将第二实体递送到靶位，导管的远端具有孔，所述孔在使用中设置在靶位处，以便从靶位递送第二实体；递送第二实体时，压力控制器可改变管道中的递送压力值；将第二实体递送到靶位时，控制器可在管道的一部分处实现期望的声波或机械波模式。

在该实施例中，导管还可作为用于将第二实体递送到靶位的公共通道。

在该实施例中，斜角可具有选定的形状，在导管端部形成期望的实体递送机构。

在该实施例中，导管远端可具有穿刺结构，用于在递送第二实体时穿透和致动靶位。

在该实施例中，压力控制器可包括贮存器，所述贮存器适于储存待递送到靶位的第二实体。

在该实施例中，压力控制器可包括耦合到针头的传统注射器，所述注射器可提供导管并具有活塞，一端的手柄用于致动注射器，而另一端的柱塞设置在注射器的贮存器中，所述贮存器适于容纳待递送到靶位的第二实体。

在该实施例中，递送至靶位的第二实体包含药物、细胞、固定剂和纳米颗粒中的一种。

在至少一个实施例中，动作可包括从靶位获得第一实体或将第二实体递送到靶位，导管的远端具有孔，所述孔在使用中设置在靶位，用于从靶位获得第一实体或将第二实体递送到靶位；递送第一实体时，压力控制器可改变导管中的吸入压力值，或在递送第二实体时，可改变导管中的递送压力值；从靶位获得第一实体或将第二实体递送到靶位时，控制器可在管道的一部分处实现期望的声波或机械波模式。

在该实施例中，管道还可用作公共通道，用于从靶位接收第一实体或将第二实体递送到靶位。

在该实施例中，斜角具有选定的形状，以便从靶位采样第一实体时，在导管的端部形成期望的实体提取机制，或在将第二实体递送到靶位时形成期望的实体递送机构。

在该实施例中，导管的远端可具有穿刺结构，用于在获得第一实体或递送第二实体时穿透并致动靶位。

在该实施例中，压力控制器可包括贮存器，适于在采样中接收第一实体或在递送之前固定第二实体。

在该实施例中，可在将第二实体递送到靶位之前，从靶位对第一实体进行采样。

在该实施例中，可在从靶位对第一实体进行采样之前，将第二实体递送到靶位。

在至少一个实施例中，所述装置可包括内部构件，所述内部构件设置在所述导管内并通过间隙与所述导管的内表面分离，所述内部构件包括贮存器，所述导管和所述内部构件的尺寸可执行芯针活组织检查，机械位移信号可耦合到导管和内部构件中的至少一个，引起导管和内部构件之间的相对运动。

在该实施例中，内部构件的贮存器可进一步包括尖角，内部构件接收机械位移信号，使内部构件的端部延伸通过导管，有助于具有尖角的贮存器在靶位处执行切割运动。

在本文说明的实施例中，所述物体包括活的或死的植物群，以及活的或死的动物群中的一种。

在广义方面，本文说明的至少一个实施例提供了一种用于从物体靶位获得第一实体，或将第二实体递送到物体靶位的装置。所述装置包括具有近端和远端的导管，所述远端具有孔并设置在物体的靶位，用于从靶位获得第一实体或在使用中将第二实体递送到靶位；位移信号源，用于产生机械位移信号；耦合组件，具有耦合到位移信号源的第一端和耦合在导管的近端和远端之间导管上耦合点的第二端，所述耦合组件在使用中可将机械位移信号耦合到导管；压力控制器，耦合到导管的近端，可在递送第二实体时改变导管中的递送压力值，或在获得第一实体中改变导管中的吸入压力值；控制单元，耦合到位移信号源，用于控制位移信号源，根据耦合点的位置和耦合组件的第二端与导管之间的耦合角度，来产生机械位移信号，以便从靶位获得第一实体或将第二实体递送到靶位时，可实现期望的声波或机械波模式。

在广义方面，本文说明的至少一个实施例提供了一种从物体靶位获得第一实体或将第二实体递送到物体靶位的方法，所述方法可包括：将装置放置在靶位处，所述装置包括：具有近端和远端的导管，所述远端具有孔，所述孔设置在所述物体的靶位处，用于从所述物体的靶位获得所述第一实体或在使用中将所述第二实体递送到所述物体；位于导管近端附近的位移信号源；耦合组件，用于将位移信号源耦合到耦合位置处的导管以及导管的一部分处的耦合角；压力控制器，耦合到导管的近端，用于改变导管近端的压力值，以便递送第二实体或获得第一实体；控制单元，与位移信号源耦合，用于控制位移信号源；根据耦合点的位置和耦合组件与导管之间耦合角度中的至少一个，为位移信号源选择期望的声波或机械波模式，以便从靶位获得第一个实体或将第二个实体递送到靶位时，在导管的一部分或尖端处实现期望的机械位移；使用位移信号源和所选择的声波或机械波模式产生机械位移信号，以便从靶位获得第一实体或将第二实体递送到靶位。

在至少一个实施例中，在产生机械位移信号之前，所述方法可包括将压力控制器致动到压力控制器的贮存器的第一体积设定；将导管插入靶位；将压力控制器致动到压力控制器的贮存器的第二体积设定，第二体积大于第一体积。

在至少一个实施例中，机械位移信号可在第一时间段内产生，之后致动压力控制器以减轻减压，从而从靶位获得第一实体，将导管从靶位撤回。

在至少一个实施例中，在从靶位抽出导管之后，可致动压力控制器，将获得的第一实体弹射到载玻片或容器中。

在至少一个实施例中，在产生机械位移信号的同时，所述方法可包括从靶位获得第一实体或将第二实体递送到靶位。

在至少一个实施例中，在产生机械位移信号的同时，所述方法可包括将导管插入靶位或从靶位移除导管。

在至少一个实施例中，在产生机械位移信号的同时，所述方法可包括用手或机器人移动装置，实现导管或导管尖端在靶位内部或外部的转移、倾斜和/或旋转。

在至少一个实施例中，可选择期望的声波或机械波模式，致动导管的近端部分，导管的远端部分或导管的近端部分，以及导管的近端和远端。

在至少一个实施例中，可选择波模式，使导管的不同部分经受不同的波模或执行不同的动作。

在至少一个实施例中，在产生机械位移信号之前，所述方法可包括：将第二实体插入装置的贮存器中；将压力控制器致动到压力控制器的贮存器的第一体积设定；将导管插入靶位；将压力控制器致动到压力控制器的贮存器的第二体积设定，第二体积小于第一体积，以便将第二实体递送到靶位。

通过下文的详细说明结合附图，人们可清楚地了解本申请案的其他特征和优点。但应该理解，详细说明和具体实施例虽然对本申请案的优选实施例进行了说明，但仅以说明的方式给出；通过本详细说明，本领域技术人员可清楚了解在本申请案精神和范围内进行的各种变化和修改。

附图说明

本文通过示例的方式，参照附图，使人们能更好地理解本文说明的各实施例，同时更清楚地示出了各实施例的实施方式，附图示出并说明了至少一个示例性实施例。附图不旨在限制本文说明的教导范围。

图1A是根据本文的描述，基于超声的组织提取系统的示例性实施例的框图；

图1B-1L示出了可与图1A中装置一起使用的导管端部的各示例性实施例；

图1M-1P示出了导管端部的另一示例性实施例，所述导管端部包括两个同心圆柱体，所述两个圆柱体可根据使用中接收的声能进行不同的运动；

图1Q-1R示出了导管端部的其他示例性实施例，所述导管端部包括由两个单独部件制成的圆柱形元件；

图1S示出了导管端部的另一示例性实施例(俯视图)，所述导管端部包括垂直分成两个单独部分的圆柱形元件；

图2A-2B示出了一个示例性实施例中波导的第一部分的后透视图和前透视图，所述波导的第一部分可与图1A中装置一起使用；

图2C-2D示出了一个示例性实施例中图2A中波导的第二部分的下透视图和上透视图；

图3A-3C示出了根据本文所述采样装置原型的示例性实施例的俯视图、侧视图和前视图；

图3D示出了根据本文所述采样装置另一原型的示例性实施例的侧视图；

图3E示出了图3D中耦合组件波导的横截面视图；

图4A-4C示出了将至少一个位移信号源耦合到采样装置导管的不同方式的示例，以便实现机械或声波模式控制，在导管的尖端处获得期望的机械位移；

图4D示出了具有斜切端的导管尖端的示例性实施例的侧视图和前视图；

图4E-4F示出了由于声波或机械波模式控制导致的导管尖端进行不同运动的示例；

图4G示出了原型采样装置端部和管道尖端的最大位移的实验数据，类似于图1A；

图4H示出了图1A中导管和波导的示例性实施例的模拟数据，用于在导管远端部分实现弯曲波模式；

图4I示出了图1A中导管和波导的示例性实施例的模拟数据，用于在与耦合器相邻的导管近端部分中实现弯曲波模式；

图4J示出了图1A中导管和波导的示例性实施例的模拟数据，用于在导管的远端部分实现纵向模式；

图5示出了使用类似于图1A中采样装置原型的采样初步结果；

图6A和6B分别显示了用FNA和超声增强FNA获得的提取样本的体积，以及每种方法的可重复性；

图7示出了超声增强型FNA递送药物的能力；

图8A示出了实验测试结果和注射器的对照，说明了超声功率和穿透深度对明胶内药剂递送的依赖性；

图8B示出了递送货物的平均长度，作为不同函数发生器电压的函数；

图8C示出了递送货物的平均宽度，作为不同函数发生器电压的函数；

图9A示出了在不同功率水平下进行超声处理时，用于测试明胶中温度升高的实验装置；

图9B中的条形图示出了针对两个不同实验系列(即系列1和系列2)，施加不同电压的温度变化；

图10A-10B示出了在不同功率水平下进行超声处理时，用于测试水中空化效应的实验装置；

图10C-10E示出了用于功能发生器的不同电压水平下显微镜成像的光散射；

图11显示了进行微粒化或雾化的实验测试；

图12显示了根据本文所述，使用常规FNA和基于超声的FNA获得的牛肌肉微核样本；

图13显示了用于进行核针活组织检查(第一列)、细针吸取活组织检查(第二列)和USeFNA活组织检查(第三列)的猪皮肤样本的照片；

图14A-14C示出了USeFNA与CNB组合时，可使用的导管结构的示例性实施例。

下文将结合附图，对本文的示例性实施例的其他方面和特征进行说明。

具体实施方式

下文将对根据本文所述的各实施例进行说明，提供要求保护主题的至少一个实施例的示例。本文所述的实施例不限制任何要求保护的主题。所要求保护的主题不限于具有下文所述任何一个装置或方法所有特征的装置或方法，也不限于与本文所述多个或所有装置和/或方法共有的特征。本文可能存在任何装置或方法，不包括要求保护主题的实施例。本文说明的任何未在本文中声明的主题可能是另一保护工具的主题(例如，后续的专利申请案)，申请者、发明者或所有者不会因本文中的公开发明而放弃、撤销或公开任何此类主题。

应当理解，为了简单和清楚地说明，合适的情况下，可在附图中通过重复的附图标记来指示对应或类似的元件。另外，本文对许多具体细节进行了说明，以便人们透彻理解本文所述的实施例。但本领域普通技术人员应理解，可在不存在此类具体细节的情况下实践本文所述的实施例。在其他情况下，未对公知的方法、程序和组件进行详细说明，避免模糊本文所述的实施例。同时，本文的说明不应视为是对本文所述实施例范围的限制。

还应注意，根据使用此类术语的上下文，本文使用的术语“耦合”或其变型可具有若干不同的含义。例如，术语耦合或其变型可具有机械、电学或声学含义。例如，本文中使用的术语“耦合”或其变型可表示：两个元件或装置可利用电信号、机械元件(例如，导管等)或声学信号(例如，取决于特定环境的超声波振动)，通过一个或多个中间元件或装置彼此直接连接或彼此连接。

还应注意，本文中使用的措词“和/或”表示包含性“或”。即，例如，“X和/ 或Y”表示X或Y或两者。作为另一示例，“X、Y和/或Z”表示X或Y或Z或任何组合。

应当注意，本文使用的“基本上”、“约”和“近似”等程度术语表示修饰性术语的合理偏差量，从而最终结果不会显著改变。此类程度术语也可解释为包括修饰性术语的偏差(例如，1％、2％、5％或10％)，前提是所述偏差不会否定修饰性术语的含义。

此外，本文中通过端点表述的数值范围包括该范围内的所有数字和分数(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。还应理解，假设所有数字和分数均由术语“约”修饰，则表示如果最终结果未有显著改变(例如，1％、2％、 5％或10％)，则变化最多可达到参考值的一定量。

体外诊断的主要部分依赖于从潜在病理组织(例如，肿瘤)中提取组织和细胞。获得的样本可在改变组织病理学(例如，肉瘤、肿瘤和其他病变)方面，用于诊断感兴趣组织的病理学或评估治疗的有效性(例如，药物治疗)。在个性化医疗领域(例如，自体软骨细胞移植和组织工程领域)，样本(例如，组织样本)通常也可从身体中提取。在此类实施例中，细胞可从体内(例如，关节软骨)提取，在生物反应器中生长，较大量地插入体内，具有或不具有修饰性的性质(例如，修饰性DNA)。关键问题是在保存样本的同时，需获得包含足够数量细胞的足够样本体积，即，既不改变组织和细胞结构，也不改变细胞和组织的功能。

高强度超声(HIU)可取代组织或其他物体中的纳米/微米级材料。通过将高强度超声应用于朝向针尖传播的针头，声音可在高频(例如35kHz)下快速移动(转移/旋转)针尖几微米。因此，针尖运动可通过使用某些机构(例如，压缩力、拉力、剪切力、扭力、弯曲力、空化、辐射力和声流)中的一个或多个来致动组织或其他材料(例如，从靶组织或靶材料中提取/疏松细胞)。但已知的超声技术无法以细胞保存和组织结构保存方式提取样本，用于体外诊断目的或与常规注射器和皮下注射针结合使用。

根据本文的说明，本文所述的采样/递送装置的至少一个示例性实施例可以成本有效的方式制备，并可提取大量样本，同时与传统技术相比，可保留所提取细胞和样本的结构/构架(例如，组织结构/构架)。上述实施例可通过将机械或声波等位移信号施加到导管(例如，针头)的方式来实施，从而可在导管尖端(例如，针尖)实现高振幅和受控运动(例如，位移)，将取样装置插入靶位时(例如但不限于肿瘤或关节软骨)，可松开靶位中的细胞。在该过程中，导管可连接到压力控制单元，所述压力控制单元在获得样本的同时施加低压，从而松散的细胞和可能的组织结构可收集到压力控制单元内导管的中空中心或腔室中的至少一个中。

应当注意，尽管为了便于说明，根据本文所述的装置主要为采样装置，但通过改变本文某些示例中的一些操作参数，也可使用采样装置并将其称为递送装置。

沿着采样装置导管的外表面行进的机械或声波，还有助于在穿透靶位时，克服或减小导管的任何摩擦力或液压阻力，从而细针可用作导管，甚至在深靶位处也可获得某些类型的细胞(例如但不限于压敏细胞)。类似的位移信号产生后，可沿着导管的内表面行进，从而减小导管内的液压阻力，从而较易从靶位处吸入较大量的细胞，同时保持所提取样本的完整解剖结构/构架。

一方面，在根据本文所述的采样装置的至少一个示例性实施例中，与FNA 相比，可从靶位处提取较大体积的样本。另外，从靶位处获得样本时，通过使用某些机械位移信号，可以较高精度和准确度控制导管的尖端。控制的增强以及采样体积的增加，可能导致需使用较小的导管尖端。例如，与FNA相比，控制的增强可表现为样本体积中用户间或用户内的可变性较小，原因是FNA需操作者进行高度主观的手部动作，而本文所述的实施例中的技术不一定需要主观的手部动作。图6B中的数据证明了用户内可变性增强的示例。因此，采样装置具有至少一个实施例，可用于外科手术装置外(例如，在全科医生的办公室里) 的非侵入性手术。

应当注意，术语机械位移信号或位移信号是指由位移源产生且耦合到导管的信号，用于沿着导管经由外部和/或内部表面传输到管道的末端，以便在管道末端执某个动作(例如，从靶位取样或将实体递送到靶位)。位移信号的示例包括但不限于由施加的应力引起的声波、机械波或应力。声波可为各种频率，包括超声频率。术语位移信号和机械位移信号相同。另外，声音和超声波均为声波的示例。此外，应该注意，声波或机械波模式可为谐振模式。修饰语“声学或机械”可应用于本文中使用的波、压力、应力、强度、能量或模式等，原因是导管的移动可能由一.声波或机械波，二.声波和机械波，或三.应变引起。

另一方面，根据本文所述的采样装置的至少一个实施例可使对靶位(例如活检部位)外细胞、组织和其他区域的创伤和损伤最小化，并控制所提取样本的数量和类型。例如，可将沿导管传播的声波或机械波的强度控制到非常低(例如，<1W/cm²)。因此，声波或机械波不会干扰或损坏导管周围的环境，在活的人或动物上使用时，对患者的安全性十分重要，尤其因为用于获得组织样本的导管可能需要非常长，且位于邻近患者体内的敏感器官。但声波或机械波能量传播到导管尖端处的会聚斜角时，声波或机械波能量的几何形状可显著放大，原因是导管中的相同功率集中在较小的横截面积中。因此，可在导管最尖端处实现高强度(>1W/cm²)和高位移(>1μm)运动。这种强度和运动强度足以切割/刮除细胞/组织结构/核。因此，采样装置的声学/机械结构1)结构简单，2) 易于制造，3)成本低，4)可增加患者安全性，原因是仅需在带取样的导管尖端处发生较大的致动。对于组织样本采集，也提供了很大的空间精度，原因是如需要，采样装置的导管尖端无需如传统FNA那样移动。

应当注意，应用本文所述的各种采样装置的靶位是物体的一部分。该物体可为活的或死的植物或动物(包括人类和动物)。人或动物可为患者或测试对象。在其他情况下，该物体可为工程材料，例如但不限于聚合物、纳米材料、生物材料、纳米复合材料、陶瓷、透析膜、高粘性流体、纺织品或纸浆。在其他情况下，该物体可为食品，例如但不限于乳制品(例如，奶酪、肉制品、鱼制品和蔬菜制品)。在其他情况下，物体可为天然材料，例如但不限于粘土、土壤和砂岩。

根据本文所述的采样装置的至少一个示例性实施例的潜在应用可包括但不限于组织学、体外诊断、骨髓提取、骨提取、细胞学、组织、组织工程、药物递送(尤其是局部)和微组织刺激的成像和微成像中的至少一种。在微组织刺激的情况下，US可通过使用特定的US频率和其他有效进行美国式“针灸”的特征，来刺激或下调局部组织。另一实施例可包括微米或纳米结构材料，可根据本文所述进行刺激，以瞬时/可逆或永久/不可逆的方式来改变形状、渗透性等性质。

在根据本文所述的采样装置的至少一个实施例中，由于施加了应力，具有至少一个频率的位移信号(例如，机械波、声波或应变(例如，压缩、拉伸、剪切或扭转))可从位移信号源发射，作为输入信号耦合到导管(例如，针头)，并通过导管或沿着导管朝向导管的远端部分(例如，针头端部/尖端)传输。在至少一些情况下，针头可为皮下注射针。导管的远端具有穿刺结构，可在实体采集时穿透并致动靶位。导管端部的几何形状可为锥形，从而可放大并改变递送到所述端部的位移信号。因此，可在导管端部处实现高压/位移振幅以及预定的尖端轨迹。基于机械或声波与导管的耦合，机械或声波模式下的机械或声波可在导管和/或导管端部内部或沿着导管和/或导管端部传播，且可为纵向、剪切、弯曲、兰姆、准兰姆、斯科尔特、斯通利、洛夫、瑞利、弗兰兹或扭转波中的至少一个，但不限于此。此类波可为行波或驻波，且优选地，可为弯曲波或纵波。例如，连接到同一导管的单个耦合器或多个耦合器的尺寸和形状可用于在导管中产生声波或机械波模式，这有利于在导管尖端和端部处进行某些期望动作。输入位移信号可为连续波、脉冲，或具有恒定或动态变化振幅或具有恒定或动态变化频率或具有以线性或非线性方式传播的恒定或动态变化相位的脉冲串。一个实施例使用超声波(即超过20kHz的声波)时，该实施例可称为“超声增强细针吸取”(即USeFNA)。

图1A示出了根据本文所述的采样装置10的示例性实施例。所述采样装置 10包括控制单元12、位移信号源14、耦合组件16、压力控制器18、贮存器20、壳体22和具有导管端部25的导管24。壳体22为采样装置10提供了抓握区域，所述抓握区域可在操作中由用户(例如，医疗从业者)握持。壳体22还可保护采样装置10的若干内部部件，还提供了用于采样装置10某些部件机械连接的平台。用户可使用采样装置10从靶位处获得解剖学样本和/或向靶位提供物质，见下文较详细的说明。靶位可对应患者、动物、死者或物体或材料。

控制单元12包括控制界面28、控制器30、信号发生器32和放大单元34。电连接36a、36b和36c可将控制单元12的部件彼此连接，而电连接器36d可将控制单元12连接到位移信号源14。电源在图中未示出，但本领域技术人员应了解，电源应耦合到控制单元12，以便提供电力。电源可为电池、可充电电池或耦合到AC电源的转换器。在一些实施例中，电连接36a和36b可用无线连接(例如，电磁或声学)代替。

控制界面28可接收用户输入，以控制采样装置10的操作。控制界面28可包括显示器，且可包括鼠标、键盘、指轮、跟踪板、跟踪球、脚踏开关、光学或声学传感器(例如，移动和接近传感器)等中的至少一个。在一些情况下，控制界面28的显示器可为触摸屏，可用作输入装置。

控制器30可控制采样装置10的操作，且可包括任何合适的处理器、控制器或数字信号处理器(DSP)，可提供本领域技术人员已知的足够处理能力。例如，控制器30可为高性能通用处理器。在替代实施例中，控制器30可包括一个以上的处理器，每个处理器可执行不同的专用任务。在替代实施例中，可使用专用硬件(例如，专用集成电路(ASIC))，提供控制器30的一些功能。

信号发生器32可产生电驱动信号，所述电驱动信号可提供给位移信号源14，驱动位移信号源14，以产生声波或机械波，再沿着导管24和端部25将所述声波或机械波转换成机械位移信号。信号发生器32可控制驱动信号的振幅和频率内容，以便根据期望的声波或机械波模式产生机械位移信号，来精确控制导管端部25的尖端26，下文将进行较详细的解释。使用分立的电模拟和数字组件或 DSP、DAC和分立电组件的组合，信号发生器32可通过DSP以及数模转换器 (DAC)来实施。在替代实施例中，信号发生器32的功能可由控制器30提供，控制器30数字化地产生驱动信号，再经由DAC转换为模拟驱动信号。

功率放大单元34可放大由信号发生器32提供的驱动信号，从而具有足够的电流和电压，以驱动位移信号源14，产生期望的机械位移信号，沿着采样装置10的导管24传播。因此，放大单元34包括用于提供放大的模拟电路，包括具有特定电路配置的运算放大器、晶体管、电阻器、电感器和电容器，以便提供本领域技术人员已知的所需放大。

控制单元12可作为采样装置10的一部分来实施，可为便携式。或在其他实施例中，控制单元12可由计算装置(例如，台式计算机、膝上型计算机、平板计算机、移动通信设备、耳机等)提供。

在示例性实施例中，位移信号源14(也可称为机械位移源、声波源或应变源)是郎之万换能器，表示位移信号源14包括超声发射换能器(例如，压电换能器)和至少一个声谐振器和/或喇叭，来放大由压电换能器产生的声音。或在其他实施例中，位移信号源14可为弯曲压电致动器。在其他实施例中，位移信号源14包括压电(例如，平坦或聚焦元件或换能器阵列)、电火花间隙、烟火火花、光致等离子体火花、CMUT(电容微机械超声换能器)、PMUT(压电微机械超声换能器)、IDT(数字间换能器)、RF源(基于电致伸缩、磁致伸缩或感应)、弯张换能器、电动机或任何其他等效的声波或机械波源或张力中的至少一种。在这种情况下，功率放大单元34和信号发生器32可由专门优化用于驱动所用特定机械位移源的单元代替。

由位移信号源14产生的机械能的主频率(例如，正弦波)或多频(例如，宽带)范围可约为0.1Hz-100MHz，更优选地，约为10-200kHz。例如，可使用约200kHz至20MHz的较高频率，来实现热或声辐射力效应。产生的声波或机械波的瞬时或时间平均强度范围可约为1mW/cm²-10kW/cm²，更优选地，约为 0.1-100W/cm²。产生的机械能可包括脉冲、脉冲串或连续波，且压力、密度、位移和粒子速度等参数之间的时间关系可为线性或非线性。可通过任何已知或任意函数，在时间或空间上调制所产生声波的包络、频率内容和振幅。例如，可使用调制来实现“脉动”辐射力。

在一些实施例中，位移信号源14可包括多个换能器类型或多个换能器，具有相对于导管24的不同定向角度，以便使用声波或机械波模式控制，在导管尖端26和导管端部25实现期望的动作，有利于采样装置10的特定应用。本文中的图4A-4G进一步讨论了声波或机械波模式控制。

耦合组件16包括声学/机械耦合器38和40、波导42和会聚结构44。声学/ 机械耦合器38和40是声阻抗匹配元件，用于将波导42的第一端耦合到位移信号源14，将波导42的第二端耦合到导管24。声学/机械耦合器38和40可由位移信号源和导管24之间提供电隔离的材料制成，从而增强电气安全性。可使用不同的装置或紧固件将声学/机械耦合器38和40连接到波导42的任一端，例如但不限于螺钉、快速锁或螺纹或粘合装置(例如，胶、离子或共价键)。声学/ 机械耦合器38和40、导管24和位移信号源14的声学和机械阻抗可类似于波从一个元件到另一元件的能量有效传输以及声学/机械到波导42的耦合。

波导42的长度和形状可与期望的声学/机械波模式匹配，所述声学/机械波模式可在实践中用于引起波导42内的共振，在导管尖端26和导管端部25处产生期望的动作(例如，期望量和/或类型的机械位移)，有利于采样装置10的特定应用。下面的结构中可实现共振，结构的尺寸长度与沿着该尺寸传播的波长分数成比例。例如，在直波导中，当“半开”波导的长度是波长或声波或机械波的 n×¹/₄×(其中n是正整数)时，可实现期望的谐振。材料选择影响所需声波或机械波模式的声波或机械波速度。波导42的尺寸和形状可用于放大波导42特定位置处的位移。锥形结构也可用于放大位移。

波导42可具有任何尺寸、形状和材料，可选择此类材料实现几何放大，并控制导管24端部25和尖端26处的预期位移，以便有效地使细胞松散，同时随意保存细胞的相对顺序、结构和功能，而不会对靶位的周围区域(例如，周围组织)产生过度损伤。图1A示出了该实施例的示例。

优选地，波导42的机械或声学阻抗接近声学/机械耦合器38和40和/或位移信号源14的机械或声学阻抗。这是为了实现机械或声波从位移信号源14到声学/机械耦合器38和40的有效递送，潜在地避免或减少导管24中不必要的驻波。但在根据本文所述的至少一些实施例中，人们希望利用预期的声波或机械波模式的驻波来实现导管尖端26的大位移，以获得最大的位移动态范围。在一些实施例中，整个波导42在体外，但在一些实施例中，波导42可位于靶位所在的物体内。

在位移信号源14包括热电极的实施例中，导管24需与热电极电隔离，以避免对患者提供电击。但在需要电致动(例如，组织的RF消融或烧灼)的实施例中，电流可递送并通过导管24到达靶位。在这种情况下，可使用与导管24 平行或靠近的电接地电极或接地的单独针头，以避免电流泄漏到靶位，或当靶位为生物实体的一部分(例如，患者或动物)时，避免对靶位提供电击。导管 24的暴露区域和可使用的任何附加针头可涂覆电绝缘材料，以增强安全性。

可选的会聚结构44可与波导42形成一体，为从波导42接收的能量提供第一级几何放大，并将放大的波能量传播到导管尖端26。例如，可在弯曲或纵向模式下提供放大，通常频率>1kHz。放大的机械或声波到达导管尖端26时，波能量以及与导管24结构内机械或声波能量相关的粒子(例如，分子)位移，可经历由导管尖端26的端部处会聚结构26b提供的第二阶段几何放大。在该实施例中，导管24的管状侧面26a可提供斜角作为会聚结构26b，所述会聚结构26b 可提供对机械或声波能量的进一步放大，并提供通道26c，以便接收靶位处进行移位的样本单元，原因是在使用中提供了声波或机械波能。

导管24可由各种医疗级材料制成，例如但不限于不锈钢、黄铜、镍钛合金、 MRI兼容金属、硅、聚合物或陶瓷。导管24也可使用各种材料涂覆，例如但不限于镀镍、PTFE、聚对二甲苯、陶瓷、氮化硅、金、碳、金刚石或药物。或在一些实施例中，导管24可未经涂覆。可根据装置10的特定应用来选择导管24 的拓扑。在该示例性实施例中，导管24包括中空通道26c和成角度的壁26a和 26b，以形成斜角。

在一个示例性实施例中，导管24可为一次性皮下注射针，所述针头由涂覆或未涂覆的不锈钢制成，外针直径至少为150μm，优选为14-34(即标称外径为 0.184-2.11mm)。皮下注射针可具有一个或多个芯。在具有双芯的实施例中，一个芯可用于将药剂或实体递送至靶位，第二芯可用于从靶位提取实体或样本。药剂可为药物或细胞或其他物质。在其他实施例中，可使用其他类型的针头。

在至少一个实施例中，导管24的外表面和/或内表面可经涂覆或图案化，以满足下列条件中的至少一个：(一)防腐表面，(二)样本提取的增强，(三)空化成核点或(四)导管24与靶位处的细胞之间，以及导管24与为各种目的所提取的样本之间的修改性相互作用，例如但不限于，需要时可较好地保存细胞，或在细胞提取过程中分离较多细胞。在一些实施例中，通过产生或将气穴形成导管24端部25内表面和/或外表面或导管24外表面/内表面所使用的图案，可利用产生传播的机械孤子或空间控制的空化来分离较多的单元。更具体地，导管的内表面或外表面可包括凹槽、孔、凹痕和图案中的至少一个，以在使用中提供成核点。在一些实施例中，可提取细胞，并可在从靶位进行提取后将不同的申请案应用于细胞，从而可以受控方式破坏细胞(例如，组织细胞或其他材料的细胞)，以产生具有特定尺寸和某些特性的细胞元素。

本文所述的一个方面中，导管24与靶位组织之间和/或导管24与所提取样本之间的修改性相互作用，可通过使用各种形状的导管内表面、导管24的外表面和/或倾斜端部25，并配置位移信号源24，以产生某些声波或机械波来实现。例如，在根据本文所述的至少一个示例性实施例中，导管24的外表面和位移信号源14可适于在导管24外表面上产生表面波(也称为泄漏波)，用于减少靶位处插入/抽出导管24时的摩擦并充当“声波润滑”，即通过声波或机械波，利用非化学方法减少摩擦，保持抽吸时抽吸样本细胞的完整性。

根据本文所述的另一方面，斜角形状可在导管24端部25控制、修改或放大期望的声波或机械波模式或样本提取机构。具有各种形状的不同导管端部和斜角的示例性实施例如图1B-1G和1M(侧视图)以及图1H-1K(顶视图)所示。

例如，图1B示出了具有管状壁52和平坦斜角端部56的导管50，所示管状壁52的外表面上具有锯齿图案54。应当理解，锯齿形图案54围绕导管50的外圆周延伸，但由于导管50管状壁52的一部分已移除，因此锯齿形图案54具有锥形部54'。另一实施例中，如图1C所示，导管60可具有管状壁62，所述管状壁62的内表面上具有锯齿图案64和平坦的斜角端部66。锯齿形图案64围绕导管60的内圆周延伸，具有锥形部64'。

图1D示出了导管70的替代实施例，所述导管70具有锥形的管状壁，从而所述管状壁可从较长的壁72过渡到较短的壁72'，且壁72和72'的端部74和74' 分别弯曲，从而斜角76可具有波状或正弦曲线轮廓，使区域可对靶位施加不同量的力(例如，与针头斜角上的凹陷区域和靶位相比，针头斜角上的凸起区域与靶位之间的预应力较高)。

图1E示出了导管80的替代实施例，所述导管80具有管状结构，所述管状结构具有锥形的开口，从而所述管状结构可从较长的壁84过渡到较短的壁84'，且壁的端部弯曲，从而斜角86可具有单个或多个相邻的半凹或以指数方式会聚的轮廓。与斜角86的近端相比，所述结构能在斜角86的远端处实现非常高的位移振幅。在替代实施例中，壁84的端部可使斜角86具有较齐全的凹形轮廓或不同的曲率半径。

图1F示出了导管90的替代实施例，所述导管90具有锥形的管状壁，从而所述管状壁可从较长的壁94过渡到较短的壁94'，壁的端部可使斜角96具有阶梯状、粒状或锯齿形轮廓。所述结构实现了多个接触点或应力点(例如，斜角 3-10⁹处的表面积为2mm²)，斜角在移动前和移动时具有高应力的靶位。具有3 个应力点的斜角可对应于阶梯或锯齿轮廓，具有约1,000个应力点的斜角可对应于粒状轮廓或微观粗糙度轮廓，具有约109个应力点的斜面可对应于纳米粗糙度轮廓。

图1G示出了导管100的替代实施例，所述导管100具有锯齿状的管状壁 102，从而所述管状壁102可具有上部104和下部104'，所述上部104和下部104' 具有大尖钉形状，可斜角106成多尖状。所述结构使斜角端部具有多个致动点，所述斜角端部具有高材料位移振幅。

图1H示出了导管110的替代实施例，所述导管110具有管状壁112，所述管状壁112具有向内逐渐变细的端部114，从而斜角成会聚结构，具有圆锥形轮廓。所述结构允许在导管110开口116附近实现致动。

图1I示出了导管120的替代实施例，所述导管120具有管状壁122，所述管状壁122具有端部124，所述端部124具有向外张开或发散的侧壁，从而端部 126具有带扁平边缘的角形或漏斗形轮廓。从另一视角观察时，发散结构可同时会聚，以实现(例如，类似于图1H中所示)斜角端处的大位移，但在靶位和斜角之间具有很大接触面积。例如，这可用于从线性组织结构(例如，血管和神经)获得样本。

图1J示出了导管130的替代实施例，所述导管130具有管状壁132，所述管状壁132的端部具有凹口134，从而斜角136可具有三角形或V形轮廓。例如，这可用于在导管斜角外边缘上的所有点处均匀地实现大位移。

图1K示出了导管140的替代实施例，所述导管140具有带实心部142的管状壁、带不同开口的充气部143，以及壁部向内逐渐变细的端部144，以形成斜角146具有锥形形状的会聚结构。所述结构可使材料从导管端部或斜角附近的多个点，流入靶位进入导管140的内部。在替代实施例中，充气部143可具有不同的开口图案(例如，网格状图案或螺旋图案)或不同数量(例如，一个、两个、三个或以上)的开口。

图1L示出了导管145的替代实施例，所述导管145具有锥形的管状壁，从而所述管状壁可从较长的壁146过渡到较短的壁146'。导管145尖端具有直线或直的边缘147'和148(如区域A所示)，而边缘147具有凹形部和由区域B和 C分别标识的直线部。因此，导管145可具有带多个尖端区段A、B和C的阶梯式斜角；例如，与图1E的斜角相比，所述斜角的尖端区域B附近具有较薄的管壁，不会快速会聚，而在区段C中会快速会聚。上述实施例可在针尖附近(区域B和C处)提供较高振幅的运动，但可能比其他极薄的斜角端部(例如，图 1E中的斜角)更耐用(即，不易破裂)。导管145的轮廓具有可对靶位施加不同量力的区域(例如，与针头斜角和靶位上的凹状区域(即A、B或C的中心部分)相比，针头斜角上凸状区域(即A和B部分或B或C部分之间的边界附近，或针端附近)和靶位之间的预应力较高)。

不同导管实施例中端部和斜角的各种形状可用于通过细胞类型、细胞尺寸、细胞形状、细胞定向、细胞病理学、细胞计数、细胞类型，或任何其他细胞性质，或嵌入结构和材料的任何性质中的一种或多种，选择性地分离细胞。上述实施例可实现，原因是不同的斜角几何形状可产生不同类型的致动，斜角几何形状可改变导管和斜角不同部分的位移。此外，不同组织对USeFNA的反应不同(由发明人发现)。因此，所需样本的质量可根据斜角特性而不同。

通常，导管端部25斜角的平均开口角范围约为0.1-180°(0.1°对应于非常尖锐的尖端，180°对应于平端尖端)，优选范围约为5-45°。本文将术语“平均开口”用作角度，可能难以限定阶梯式或锯齿状斜角，或具有粗糙度的斜角，但可视为是由在管道尖端会聚的导管壁边缘限定的角度。如图1B-1L所示，斜角形状在大多数实施例中成会聚状，可以特定比率线性地或指数地会聚。所述斜角形状可为由已知函数或任意函数表示的几何形状。

此外，根据斜角的形状，对于一些实施例，导管24尖端26处的压力和位移振幅最大，尤其在26b或导管24端部25处，更具体地，在针头斜角结构26b 的尖角或边缘处，在斜角的打开角度很小的情况下。

此外，另一方面，根据本文所述的至少一个实施例中，导管尖端26在使用中的运动可受到控制或不受控制，以便在靶位施加不同类型的力或动作，例如但不限于切割、撕裂、夹紧、挤压、压缩、拉伸、剪切、弯曲、蠕动和扭转力。另外，可通过设置位移信号源14，产生某些声波或机械波，并通过使导管端部 25具有特定形状，在靶处施加足够的力和/或应力来分离物体(例如，靶位处所需的细胞结构，例如但不限于某些物体的细胞、细胞群、细胞簇，或纤维等细胞外组织基质，或组织碎片，或软/硬组织核)，来控制力的尺寸。组织碎片可包括但不限于一种或多种病理(例如，肉瘤、肿瘤或任何其他组织损伤)；组织(例如，乳房、甲状腺、前列腺、关节软骨、纤维软骨、肌腱、韧带、肝脏、胰腺、脑、神经、眼睛、肌肉、膀胱、肾脏、心脏、骨髓等软组织；衬里组织和皮肤等粘膜、胃肠道(例如，口腔、咽、食道、胃小肠、大肠、胆囊、胆管)；呼吸道(例如，肺、喉、支气管、小气道)；尿(例如，输尿管、膀胱、尿道)；女性生殖道(子宫内膜、子宫颈、阴道)和硬组织(例如，致密骨、多孔骨、软骨下骨或其他钙化组织)。实践中，若位移信号源14包括超声夹心换能器时，可使针端附近靶位中具有压缩、拉伸、剪切和扭转力，所述超声夹心换能器可产生纵向波，所述纵向波可在波导42的会聚结构44附近产生弯曲或纵向运动，或在导管24中实现弯曲或纵向驻波运动，以便在斜角26b处实现高振幅位移运动。通常位移振幅>1μm，优选地，在一些应用中，位移振幅>10μm。在某些情况下，例如，导管24的基本共振频率很低时，弯曲运动位移振幅可为例如>1mm。

如图1A所示，导管24可通过连接器45连接到采样装置10(例如，连接到压力控制器18)，连接器45可为铝或聚丙烯毂。连接器45具有孔，从而样本可从靶位通过导管24流向压力控制器18，或药物可流到导管24再流到靶位。压力控制器18包括压力致动器46，可对所述压力致动器46进行操作，通过导管24施加低压(即吸入压力)以获得样本，或向导管24施加高压(即递送压力)，将药物或其他实体递送到靶位。

在至少一个示例性实施例中，压力控制器18可使用具有活塞的传统注射器来实施，活塞可作为致动器46操作。所述活塞包括手柄47，从而用户可朝向导管24推动活塞或将活塞拉离导管24，来操作活塞。所述活塞还包括头部或柱塞 48，用于与贮存器20的内容物相互作用。在替代实施例中，可使用气体/水泵或压电微型泵代替活塞。

使用中，导管端部25位于物体(例如，靶组织)内时，可通过拉动活塞来施加低压，所述活塞可在导管24的中空结构/通道中以及导管端部25和尖端26 附近实现抽吸，从而分离的组织结构可从靶组织部位抽吸或蠕动转移到导管端部25的通道26c中，并可进入压力控制器18内的贮存器20中。应当注意，本文说明了示例性实施例可与靶组织一起使用，但还有其他靶物质可与实施例一起使用。

在至少一个示例性实施例中，导管24或贮存器20包括光学传感器、电子传感器或化学传感器中的至少一个，以便在使用相关参数(例如，相关参数) 时，根据所用传感器的类型，获得靶位处的至少一种状况的测量值，例如但不限于pH、血糖、压力和氧饱和度。

根据本文的说明，由针头端部25和导管尖端26结构发射的机械或声波可在靶位内产生非线性声学现象(例如，声源流、声辐射力和空化)，有助于根据具有靶位的物体，从靶位分离细胞成分。此外，为了诊断或治疗的目的，在细胞提取程序之前、期间或之后，可通过机械或声波来修改靶位。实践中，可修改靶位的结构，例如，在某些使用情况下，可增强药物或固定剂的渗透，分别用于治疗或诊断目的。穿透靶位或增强细胞的提取时，机械或声波可有助于克服或减少细长导管的摩擦或水力阻力。上述动作可在较深的位置，使用细导管/针头，获得不同类型的细胞(例如，压敏细胞)。另一方面，在至少一些实施例中，若物体是活人或动物，较低的穿透阻力可有助于减少皮肤表面、靶位处或附近的疼痛感。该特征对于各种手术十分有利，例如但不限于，无痛纹身(例如，药物、造影剂或软电极)时，使药剂进入皮肤或其他组织。

一些实施例中，如图1M至1P和1R所示，如图1M至1P和1R所示，导管160可包括两个同心圆柱体162和164，均具有倾斜端部。每个圆柱体162和 164可连接到分开的波导，分别接收声波或机械波能量，从而导管160的任何部分(优选地，外圆柱体162的斜角)可在与内部圆柱体164不同的方向上瞬间移动，用于增强针头与靶位处的组织相互作用(例如，用于较有效地松散待采样的细胞)。例如，运动可为水平运动，即在平行于导管160中心纵向轴线的方向上(参见图1M)，在相对于导管160中心纵向轴线的垂直方向上(参见图1N)，在相对于导管160中心纵向轴线的径向方向上(参见图1O)，或在扭转方向上 (参见图1P)。

在一个替代实施例中，单个针头170可垂直分开，以在不同的半针172a和 172b中具有不同的运动(参见图1Q)。上述实施例可用在同心针180中，所述同心针180包括第一和第二针头182和184，所述第一和第二针头182和184是同心针头，类似地垂直地分开，以便分别具有不同的部分182a和182b以及不同的部分184a和184b，可彼此相对于不同的部分移动(参见图1R)。

上文提到的图1M-1S中的导管160、170和180的配置可作为示例，图中不限制针头分裂的数量和位置、同心圆柱体和针尖的数量，以及针的方向和运动 (例如，振幅、方向、声波或机械波模式)。此外，在一些实施例中，图1M-1S 中的配置可与图1A-1L中所示的示例配置组合。

图2A-2B分别示出了根据本文所述的一个示例性实施例中波导250第一部分的后透视图和前透视图。耦合组件250包括用于与声学/机械耦合器38耦合的第一耦合区域252、过渡区域254和第二耦合区域256，用于与声学/机械耦合器 40和导管24耦合。

最靠近波导部分250第一耦合区域252的过渡区域254端部254a具有与过渡区域254的纵向轴线和位移信号源14的纵向轴线不同的纵向轴线(在这种情况下，端部254a弯曲，但在其他实施例中，可不弯曲)，从而来自位移信号源 14的声波或机械波能可较有效地递送到直过渡区域254。同样地，过渡区域254 最靠近第二耦合区域256的端部254b也具有与过渡区域254的纵向轴线不同的纵向轴线(在这种情况下，端部254b弯曲，但在其他实施例中可不弯曲)，以将声波或机械波从过渡区域254引导到第二耦合区域256。应当注意，在一些实施例中，端部254a和254b可具有类似的曲率。需要时，波导部分250根据由位移信号源14产生的位移信号的类型，在258或258a处提供高振幅的类似弯曲(垂直)运动或纵向运动。波导部分250和260的组合(参见图2C-2D)可在凹槽258和268内(组装时)的导管24部分周围进行牢固压缩，例如，使用螺钉，穿过孔259和266，以实现从波导250到导管24的声波或机械波的能量有效传输。

所述示例性实施例中，第二耦合区域256的形状类似于具有上表面256a和下表面256b的板、具有第一端区域258a和第二端区域258b的通道258，以及若干孔259(为清楚起见，仅标注了其中一个)。通道258的形状使其可接收导管24的下圆周部。

第二耦合区域264的下部为圆锥形，以形成波导254会聚结构的下部264，与上波导部分260上相应会聚部分一起工作，以放大从波导254递送到导管24 的声能或波能。对于所讨论的应用，最佳的设计是该布置可在258或258a处提供高振幅弯曲状(即垂直)运动(例如，抽吸物的提取)或纵向运动(例如，提取软组织芯)，以实现导管24中的直立弯曲波。就药物递送而言，人们希望导管24内的波形模式可改变针头附近的声场。这可改变声场(例如，方向或强度分布)，并进而改变药物递送的方向和位置。

图2C-2D示出了一个示例性实施例中第二波导部分260的下透视图和上透视图。第二波导部分260的形状类似于板的主体262，具有上表面262a和下表面262b。第二波导部分260还包括会聚结构的上部264、通道268和孔266(为简单起见，仅标记其中一个)。

通道268的尺寸使其可接收导管24的上圆周部。通道268的纵向轴线与第一波导部分250通道258的纵向轴线对齐。同样地，孔266的位置对应于第一波导部分孔259的位置，从而孔259和266可在导管24放入通道258和268之后接收紧固件。

会聚结构的上部264具有第一区域264a，所述第一区域264a具有从通道268 的第一端部268b向外展开到会聚结构上部264的中间部分264c的圆锥形状。在中间部分的另一侧，会聚结构的上部264具有第二区域264b，所述第二区域 264b的形状类似于第一区域264a，但布置相反，从而第二区域为锥形，从中间部分264c到通道268的第二端部268a，向内部逐渐变细。需要时，该布置可在 268a处提供高振幅弯曲状(垂直)运动，以在管道24中实现直立弯曲波。

图3A-3C示出了根据本文所述的采样装置300原型一部分的示例性实施例的俯视图、侧视图和前视图。在该示例原型中，采样装置300包括耦合组件316、压力控制器318、贮存器320、壳体322，以及具有导管端部325和导管尖端326 的导管324。耦合组件316包括声学耦合器338和340、波导342和会聚结构344。导管324可通过连接器345连接到采样装置300(例如，连接到压力控制器318)，连接器345可为铝或聚丙烯毂。压力控制器318包括压力致动器346，所述压力致动器346可操作，以通过导管324施加低压(通常低于操作环境的压力，例如，<1atm或低于物体(例如，靶组织)的压力)，以获得样本，或施加高压(通常高于操作环境的压力，例如，>1atm或高于物体(例如，靶组织)的压力)到管道324，以将药物或其他实体递送到靶位。在该示例性实施例中，压力控制器 318是具有活塞的传统注射器，所述活塞包括手柄327和柱塞348。该实施例与导管尖端326处具有高振幅位移(例如>1μm)的导管324弯曲驻波运动传输相结合，能有效地从靶位获得样本。耦合器342的声阻抗需足够低，以便在耦合组件316内获得很大的材料位移。封闭在壳体322内的换能器可连接到功率放大器，功率放大器可连接到信号发生器单元。

图3D示出了根据本文所述的采样装置350另一原型一部分的示例性实施例的侧视图。采样装置350的一些元件类似于采样装置300的元件，具有相似的编号。壳体352与壳体322相似。但采样装置350具有不同的耦合组件356。耦合组件356具有“J”形状，而装置300的耦合组件316具有拉伸的“S”形状。耦合组件356包括第一耦合器354和波导357，所述波导357具有第一端部357a、第二端部357b、过渡区域357c，其中波导357中心纵向轴线的取向可改变，从而来自位移信号源的声波或机械波能量可引导，并从波导管357的端部357e耦合到导管324。

波导357包括用于接收导管324一部分的通道358和螺钉等紧固件359，用于牢固地保持波导管357和导管324彼此机械接触。图3E较清楚地示出了波导 357的横截面图。该视图中，紧固件359处于打开位置，且导管324接收在通道 358内之后，紧固件359可紧固到闭合位置，其中紧固件的顶部未示出在侧视图中(如图3D所示)。在某些情况下，螺钉可不具有扩大的头部。波导357的端部357e可接收在耦合器354的孔(未示出)内，所述孔可保持波导357和位移信号源(未示出)彼此机械接触。波导357的形状可使某些声波或机械波模式在使用中启用；例如，本征模取决于波导材料中机械波的形状和速度。

图4A示出了示例性实施例A1，示出了分别通过耦合组件CA1、CA2或CA3 将位移信号源DS1、DS2或DS3耦合到采样装置370的导管374的不同方式，以便实现导管374的端部375和尖端376处，声学或机械模式对位移能量的控制。在任何一种情况下，位移信号源DS1、DS2或DS3可产生声波或机械波，所述声波或机械波可在通常与导管374纵向中心轴不平行的方向上传播到相应的耦合组件CA1、CA2或CA3。该示例性实施例中，仅位移信号源DS1、DS2 或DS3中的一个可耦合到导管374。通常，给定的耦合组件以一定角度接触导管374时，如位移信号源DS1和耦合组件CA1的情况，可使用单个位移信号源和单耦合组件来生成预期的声波或机械波模式。可选择角度以增强声波或机械波模式，有利于在使用中实现期望的针尖动作和材料位移。例如，在一些情况下，垂直于导管纵向中心轴线的致动可比在导管纵向中心轴线方向上的致动更有效地产生弯曲波。

在多个位移信号源和多个耦合组件从不同方向引入导管的实施例中，例如，在x方向、y方向、z方向上的至少两个(参见图4C中的示例A3、A4)或以一定角度(参见图4A中的A1)，可产生声波或机械波模式，在导管的选定点处可提供受控制的运动(如图4E-4F中的示例A7-A17所示)。所述受控运动点可选择为导管375的端部和/或导管尖端376(参见图4D中的示例A18)或尖锐边缘上的点或导管尖端斜角的平坦区域或导管上的任何其他所需的点。例如，可从一组频率中选择机械位移信号的频率，可以是或可以不是对应于导管本征模的谐振频率，以最大化沿着导管轴预期位置处和/或靠近导管端部的运动。

图4B示出了一个示例性实施例，通过将两个或以上的位移信号源DS4至 DS9和对应的耦合组件CA4至CA9成行放置，来实现声波或机械波模式控制。耦合器CA4至CA9的物理性质可相同或不同(例如，可具有相同或不同的材料、形状和尺寸)。位移信号源DS4至DS9可产生具有时间延迟的顺序或组合位移脉冲，以增强预期的声波或机械波模式。

如图4C所示，耦合器组件也可切向地接触针表面(参见实施例A5-A6)，以在导管的外表面或内表面上产生声波或机械波模。例如，该方法可用于以传播或驻波方式实现导管24的扭转运动(例如，参见图1P或4E)。例如，正弦信号可用于驱动位移信号源。在多个位移信号源和波导的情况下，驱动信号可相对彼此顺序地或同时地布置(同相或异相)。

应该注意，图4C至4F中，点表示导管的尖端，连接导管内表面和外表面的线表示两个不同表面的“分离线”，在相交处不平行。刺血针通常具有两个锋利的刀片，在导管的尖端附近相交。

在根据本文所述的至少一个示例性实施例中，可通过电子控制位移信号源来实现声学和/或机械波模式控制，从而可沿着管道在不同点，实现基于组织和/ 或应用的运动轨迹选择。例如，根据耦合组件耦合到导管的耦合位置以及该位置处的耦合角度，可选择声波或机械波的形状(例如，脉冲、脉冲串、连续波、脉冲、鞭抽式猛动、啁啾、预定义噪声、随机噪声、冲击波、正弦波、锯齿波和方波/矩形函数)，以及主频或多频操作、波重复率、延迟、振幅和线性/非线性中的一个或以上，可在导管上的选定点处获得期望的位移轨迹。

波型的选择取决于导管某些部分所需的运动类型。例如，可选择短脉冲(例如，脉冲、脉冲串或冲击波)，在导管尖端处进行瞬时运动。短脉冲具有宽带频谱，可使导管也在多频下谐振。或者，如果希望使导管以特定频率谐振，更优选地，有时可使用具有窄频谱的选定频率的长脉冲或连续波，这是有利的，选择一个频率可激励弯曲共振模式(即驻波)，而选择另一特定频率可激发纵向共振模式。

例如，参照图4C中的示例性实施例A3，耦合组件CA9和CA10在导管上相同或不同的纵向位置处耦合，且位移信号源可在导管上产生正常的弯曲运动，通常同时产生利萨如图案。例如，如果耦合点处的弯曲运动是正弦曲线，两个运动沿着Z轴和X轴的频率和相位相同，且沿着这些轴的位移振幅相同或不同，则耦合点的XZ平面上可生成类似对角线的位移运动。

作为另一示例，如果由两个位移信号源产生的信号之间的时间相位差为π/2，且弯曲波的位移振幅(即来自位移信号源的强度)相同，则可在耦合点生成圆周或扭转运动(例如，参见图1P和图4E中的实施例A13)。作为又一示例，如果位移振幅不同，则可生成椭圆运动。如果X轴上的位移振幅为零，则可生成沿Z轴的线性运动。如果Z轴上的位移振幅为零，则可生成沿X轴的线性运动。另一实施例中，除了第一和第二位移信号源以及第一和第二连接组件之外，还具有第三位移信号源和第三连接组件，其中Y轴上可产生位移运动，先前的位移运动可概括为对三维针头位移运动的控制。

上述相加的声波或机械波传播到针尖时，可实现类似于耦合点处针尖位移运动的控制。位移信号源处的预定位移功能可实现针头远端的受控运动。位移函数可由已知函数或任意函数定义。根据导管远端的几何形状，导管端部可进行一定的运动(例如，在靶位进行刮擦/去除、剥离或切割运动)。沿着不同轴(X、 Y和Z轴，扭转/旋转轴)的复杂位移运动，可控制针头端部和针尖的复杂位移运动。

例如，可选择位移信号源的驱动频率，实现弯曲共振模式；使导管尖端的上下运动起皱，可用于刮擦或研磨靶。或者，可选择驱动频率，实现纵向运动，进而实现往复运动，达到切割效果。作为另一示例，可在导管尖端处实现弯曲和纵向运动的组合，根据特定图案移动执行特定功能(例如，用于执行类似剥离或类似铲状动作的利萨如图案)。

根据本文所述的至少一个示例性实施例中，来自不同声源的声波组合可通过相应的耦合器引入到导管，以放大Y方向上的斜角移动(参见图4F中的示例 A16)。可应用参数值的另一组合，实现斜角在X方向上的放大运动(参见图4E 中的示例A10)。或在Z方向上(分别参见图4E和4F中的示例A9和A15)，如前所述。例如，可为不同的源选择频率，在导管中产生纵向谐振。

根据本文所述的至少一个实施例中，可应用参数值的另一组合，实现旋转运动(参见图4E和4F中的示例A7和A14)、扭转运动(参见图4E中的示例 A13)，或俯仰/偏航/倾斜式运动(参见图4F中的示例A17)。其他复杂轨迹(例如，图4E中的示例A8、A11或A12中所示的轨迹，或任意形状的轨迹(参见图4F中的示例A17))也可实现。参数值的确定应遵循与先前所述类似的方法。

如图4G所示，使用激光多普勒振动计，最大弯曲驻波的特征在于，从针尖 (沿着0-16mm的距离)朝向针头近端具有0.5mm的步长；可实现具有几微米位移的弯曲运动。该结果是使用类似系统产生的(如图1A所示)，其中位移信号的频率为30.1kHz。

另一方面，根据本文所述的至少一个实施例中，声波或机械波模式控制可实现斜角移动，所述斜角移动可针对某个组织或病理学，用于有效地提取样本或选择性地获得某些物体(例如但不限于组织核、细胞核、组织结构、细胞和组织间液)。这可通过使用声波或机械波模式控制来实现，所述控制取决于实现某种类型的运动(即扭转、弯曲等)，较适合与先前列出的物体中的一个一起使用(可通过实验确定)。

例如，图4H-4J示出了使用有限元方法(FEM)模拟的模拟数据，用于图 1A中所示的导管和波导的示例性实施例，以实现：(1)导管远端部分中的弯曲波模式(参见图4H)，(2)导管近端部分中与耦合器相邻的弯曲波模式(参见图4I)，和(3)在导管远端部分中的纵向模式(参见图4J)。这些模式是不同的本征模式，可通过使用基于装置某些物理特性(即材料、耦合器几何形状)的位移信号源的某些操作参数来实现。

模拟的几何参数包括：(a)图1A中的波导；(b)从基座(例如，元件45) 到斜角端部的导管长度(80mm)；(c)波导尖端(会聚结构44的相邻侧和右侧，即端部区域258a和268a)与斜角端之间的距离(52mm)；(d)导管的内径和外径(分别为0.5521mm和0.8mm)；(e)斜角长度(3.12mm)(斜角起点和导管尖端之间的z坐标差)。

模拟的材料参数包括将所有材料指定为线性弹性材料。特别地，导管和波导可由“结构钢”制成，密度为7850kg/m³，杨氏模量为200GPa，泊松比为0.33。围绕导管底部的连接器45可由“PET”材料制成，密度为1,430kg/m³，杨氏模量为6.9814GPa，泊松比为0.39。在模拟期间假设温度恒定。

模拟的边界条件包括指定：(a)波导基座边缘的位移为零，(b)波导和导管以及导管和连接器45具有完美的接触耦合(例如，焊接在一起)；(c)模拟模型具有左右对称性(即沿y轴)，且沿管道方向(即z轴)或上/下方向(即x 轴)无对称性，但在某些部分中，在z轴上可能对称。

应该注意，为了可视化目的，故意夸大图中所示的位移振幅，此类振幅的实际范围为几微米到几十或几百微米。但图中，此类振幅的范围已缩放到0到1，其中1表示每个图中的最大位移，0表示零位移。还应注意，浅阴影表示很少或无位移，而深阴影表示大位移。

图4H-4J各代表不同的谐振模式。通过选择不同的超声参数(例如，上述三个示例中的频率)，可控制：(一)产生什么波模式，以及(二)在导管的选定位置随意产生波模。这具有各种益处，如以下实施例中所示。

例A：可选择波模式，从而导管的远端部分(即端部)可移动，同时导管的近端部分保持静止。这可用于将样本吸入导管的近端(或进入贮存器20)，从而致动远端部分以执行致动时，无法致动样本。这有助于减少近端中的细胞裂解，且具有组织样本时，可维持所获得样本的较好组织结构(也可提高患者安全性)。

例B：可选择波模式，在导管的近端部分中实现致动，同时导管的远端部分 (即端部)保持静止。从而导管的远端部分可置于物体或患者体内，同时导管的近端部分可受到致动。如果使用固定剂，可将增强的样本固定在导管的近端部分内(或在贮存器内)，同时不使对象或患者经受任何不必要的声音暴露(提高了患者安全性)。

例C：可调节超声波参数，在导管的远端部分内激发预期模式(例如，弯曲或纵向)。这具有如本文所述的各种益处。

例D：可选择波模式，从而导管的近端部分和远端部分可用相同或不同的波模式同时致动。例如，导管的远端部分可用纵波模式激励，而近端部分可用弯曲波模式激励，这可用于实现切割动作，以获得靠近远端部分的软组织核，导管近端部分中的位移作用可增强固定剂(如使用)的作用。

例E：采样材料位于贮存器中，近端导管动作可用于功能化采样材料，例如，通过选择波形模式：(1)减少固定剂进入取样细胞所需的时间(可较好地保存细胞/RNA)或(2)将流体注入物体之前，在贮存器内的流体内产生微泡，以便在美国式成像时，可使用微泡作为美国造影剂或超声微致动器，来增强活组织检查作用。

例F：导管近端部分中的波形模式可用于激活贮存器的内容物，再作为细胞或颗粒在运动/流体/细胞/组织转移中递送，可使用辐射力、声流来实现(例如，埃卡特、施利希廷或瑞利流)、初级/次级Bjaerknes力和空化。

例G：纵向、弯曲和径向波模式的叠加可用于促进实体沿导管的移动，类似于蠕动或触诊。叠加可用于产生驻波。

例H：可通过使用压力传感器，并通过压力致动器46头部或柱塞48的定位，来协调不同波模之间的平滑过渡。例如，压力传感器(未示出)可用于检测共振，且柱塞48可用于根据检测到的共振，来修改贮存器20内的共振。人们期望通过使用压力传感器来电控制针共振，以识别何时在贮存器中发生共振。

另一方面，根据本文所述的至少一个实施例中，声波或机械波模式控制可在导管的期望位置处实现受控的空化。惯性空化是一种阈值现象，强烈依赖于负压振幅、成核位置的存在、施加频率和声场史。对导管附近声场的知识和对超声处理参数的时间控制，可使人们控制空穴位置。通过将成核位点(即微气泡)通过导管引入靶位，可将空化有效地限制在导管远端附近。可通过在导管的内表面或外表面上产生凹槽、孔、凹痕或图案，来实现成核位置(图1B、1C、 1F和1K中示出了一些示例)，可捕集气体。图11中所示的实验结果进一步说明了这一点。

另一方面，在根据本文所述的至少一个示例性实施例中，可在导管内部产生驻波，以将从靶位获得的物质转移到采样装置的贮存器。或者，导管内的驻波可用于根据某一特征排列从靶位获得的物质(例如，按尺寸增大的顺序排列，如下：细胞核、小细胞、大细胞、小组织结构、大组织结构)。作用于物质(物体)的力以及物体的速度可控(例如，通过修改提供给位移信号源的电驱动信号的振幅和频率，来产生机械或声波)。原因是驻波可产生力梯度，所述力梯度可较快或较慢地转移粒子，这取决于相对于周围介质(例如，组织间液、固定剂或生理盐水)的粒度、形状和声阻抗。因此，可根据颗粒特性在导管内给颗粒排序。

图5显示了使用常规FNA(上排)从牛肝中提取的组织样本，以及根据本文所述对USeFNA的使用(下排)。为了获得图5中的样本，中心频率为31.21kHz 时，可产生正弦超声脉冲(300个周期/脉冲、脉冲重复频率30Hz)，以实现机械位移信号。详细的实验方案如表1所示：

表1：实验方案

因此，至少一个实施例中，提供了一种使用具有压力控制器的装置的方法，所述压力控制器具有贮存器、导管和位移信号源，所述位移信号源可用于产生机械位移信号，导管放置在靶位时，可从靶位获得实体，其中在产生机械位移信号之前，所述方法包括将压力控制器致动到第一体积设定，以便储存压力控制器；将导管插入靶位；将压力控制器致动到第二体积设定，以便储存压力控制器，第二体积大于第一体积。示例性测试中，第二音量设定值是第一音量设定值的4倍。但其他情况下，第二体积可比第一体积小得多或大得多。此外，某些情况下，第一体积可比示例性测试中使用的5mm设定值小得多或大得多。

机械位移信号可在第一时间段内产生，之后致动压力控制器以减轻减压，从而从靶位获得第一实体，将导管从靶位撤回。这可能涉及将贮存器的体积设定调回原始值，或低于第二体积相关设定值的另一设定值。

从靶位抽出导管后，启动压力控制器，将获得的实体弹射到载玻片上或容器中。

或者，在产生机械位移信号的同时，所述方法可包括从靶位获得第一实体或从贮存器或导管向靶位递送第二实体。

另一替代实施例中，在产生机械位移信号的同时，所述方法可包括将导管插入靶位或从靶位移除导管。这十分有利，原因是可在活组织检查或药物递送时，降低穿透阻力，并减少患者疼痛。

另一替代实施例中，在产生机械位移信号的同时，所述方法可包括操作者手动或使用机器人来移动装置，以实现导管或导管尖端在靶位内外的转移、倾斜或旋转。

因此，根据本文所述，USeFNA可在实体提取或实体递送时，与装置的转移、倾斜和/或旋转组合。USeFNA的组合和装置的这种运动可产生较高产量和较好的可重复性，如图6A和6B中所示。

结果如图5所示，操作者未手动移动仪器时，与FNA(n＝6)(无超声)相比，平均可用USeFNA(n＝6)提取较大体积的组织样本。

图6A显示了(一)仪器静止时(n＝10)，使用传统FNA获得的牛肝样本的重量，(二)仪器移动时(例如，注射器和针头相对于针头的中心轴旋转，同时入射角改变)(n＝9)，使用传统FNA获得的牛肝样本的重量，(三)仪器静止时 (n＝10)，根据本文所述，使用USeFNA获得的牛肝样本的重量，以及(四)仪器移动时(例如，注射器和针头相对于针头的中心轴旋转，同时入射角改变) (n＝10)，使用USeFNA获得的牛肝样本的重量。超声设定值和样本获得过程，与用于获得图5中数据的设定值和样本相同，以下情况例外：在实验(二)和 (四)中，在步骤5中移动仪器(参见表1)。与移动的传统FNA(相当于标准 FNA)相比，仪器移动或不移动的情况下，在USxFNA中，使用设定值所获得的样本体积平均分别为2.1倍和5.6倍。图6B显示了通过上述(一)-(四)的不同方法获得的样本质量的变异系数(％)。结果表明，与分别不满足(CV％＝43％，n＝10)或满足(CV％＝18％，n＝10)仪器运动的USeFNA相比，使用常规FNA(运动时，CV％＝57％，n＝9)的变异系数高出13个百分点和38个百分点。结果表明，USeFNA增强了用户内部的可重复性，同时显著增加了从组织中提取的样本量。

图7显示了根据本文所述，表明USeFNA将药剂递送到组织体模中能力的图像。使用光学透明明胶(～5％w/v)作为体模，使用17％w/v的Winsor&Newton 黑色墨水作为药物替代物。对照治疗包括将皮下注射针穿入明胶，而不使用超声波。所研究的治疗包括将皮下注射针穿入明胶中，之后施加5或20秒的超声波(即正弦超声波在30kHz突发，突发重复频率为55Hz)。暴露于超声之后，与未经过超声的对照相比，在超声暴露5秒(黑色箭头)之后，观察到黑色墨水(与皮下注射针尖的位置垂直和水平)递送到明胶。超声时间增加到20秒时，递送很明显(增强的水平递送，白色箭头)。

图8A示出了实验测试结果，说明了超声功率与明胶内药剂递送渗透之间的关系。该实验涉及使用定制的放大器、HP33120A函数发生器和图1A中采样装置原型。样本为4.8％w/v明胶(即10g明胶粉末至200mL离子交换水)。搅拌样本并在60℃下加热，再将体积为3.5mL的明胶溶液倒入具有四个透明面的 4.5mL比色杯中。一个比色杯对应一个样本。将样本在冰箱中冷却超过1小时，再进行实验。造影剂(CA)也用于实验中。CA包含与离子交换水(85mL)混合的15％v/v Winsor和Newton黑色墨水(15mL)。

一系列实验涉及将采样装置原型垂直连接到转移台，针尖朝下。再用CA填充注射器和针头。将几滴CA喷射到明胶表面上。将针定位在10×10mm²比色杯的中心。再将针头放入明胶中。针尖距离明胶表面的深度在约6-10mm之间变化，再将针头上下移动3次(“泵送”)，以将CA递送到针尖。针插入明胶中时，无 CA从注射器贮存器喷射到针尖，以避免损坏明胶。再将针头插入明胶中，在不同的函数发生器电压下施加超声处理5秒。治疗超声处理使用的功能发生器电压范围为100-1200mV，对照组不使用超声处理。测试参数如表2和表3所示。重复一系列测试，显示重复性(n代表测试次数)。峰值谐振约为31.2kHz，但故意将系统在接近谐振(即在30.9kHz)下驱动，以避免系统翻转成反共振。

表2：样本和治疗清单

表3：超声参数

<u>参数</u>	<u>值</u>
		<u>频率</u>	<u>30.9kHz</u>
<u>PRF</u>	<u>55Hz</u>
		<u>每个突发的周期</u>	<u>300</u>
<u>占空比</u>	<u>53％</u>
		<u>定制放大器的增益设定值</u>	<u>10</u>

通过将原型取样装置的针尖穿透到明胶中至约20mm的深度，并按压1mL 注射器的活塞，以将约30μL的CA递送到明胶中来进行注射器对照实验。对三个样本CS1、CS2和CS3进行测试。未应用“泵送”或超声波。

使用Zeiss Stemi 2000-C显微镜和按反射模式操作的角度放大率为0.8x的Thorlabs USB摄像头，从明胶样本的正面和侧面对CA递送至明胶样本的位置进行成像。

从显微镜图像测量递送货物的尺寸(例如，长度、宽度和高度)。将椭球假设用于计算体积(例如，作为第一个球场估值)。原因是所递送的货物高度值是非常主观的，因此，高度和体积测量值有偏差，因此仅用作所递送货物体积的第一估值。

结果如图8A所示，用于行标记控制的图8A是在无超声处理，具有不同函数发生器电压的情况下，所递送货物的显微镜图像。结果如图8A所示，示出了注射器对照(一)中CA的对比度非常均匀，但对于标记为(二)的点，函数发生器电压设定值约为100mV或以上时，发现是异质的(参见第二列)，测试1 系列结果如图8A)所示。函数发生器电压设定值为100mV时，在图8A的第一、第二和第三列中标记为(三)的点处观察到CA的“尖峰”，这可能是由于空化。相反，功能发生器电压设定值为300mV或以上的情况下，可观察到CA的递送 (参见标记为iv-vii的点)。通过目测，将测试1结果与测试2结果进行比较，可重复递送货物的尺寸、形状和体积。测试结果一般表明，递送的货物在 300mVpp下为心形，形状在500mVpp及以上时，变为液滴状(侧视图)或箭头状(前视图)。注射器的对照中，针头通道内看到递送了30μL的CA，但未观察到从针尖的大致位置向下递增的递送(参见图8A中的注射器控制图像)。宏观上，墨水“推”过针头通道，到达明胶样本的顶面。因此，使用注射器方法的体积精确度/对照次于USeFNA，USeFNA是根据本文的说明进行的。

所递送实体的长度、宽度、高度和体积(椭圆体假设)如图8B-8C所示。特别地，图8B示出了递送货物的平均长度，作为不同函数发生器电压(例如，不同功率水平)的函数。图8C示出了递送货物的平均宽度，作为不同函数发生器电压(例如，不同功率水平)的函数。结果表明，增加驱动电压(即增加功率)会增加递送货物的尺寸和体积。实验中施加的最高电压(约1200mV)下，观察到明胶样本的崩解。

因此，测试结果表明：1)递送货物的尺寸和体积随着声功率的增加而增加，假设增加的电功率可增加声功率；2)递送的货物数量级为数十微升；3)与传统的针头和注射器方法相比，根据本文所述的USeFNA技术将CA递送到很小和有限体积的明胶样本中；由递送的CA覆盖的体积可表示组织内细胞提取时组织致动发生的位置。

图9A示出了用于在超声处理中，测试明胶中温度升高的实验装置470，具有用于采样装置原型的不同功率水平。采样装置原型的针尖474位于距水平放置的温度计尖端476(Gulton Tastotherm D700)约2mm处。再将取样装置原型的温度计针尖476和针尖474模制到明胶472中，明胶472位于安装在底座480 上的容器478中。USeFNA装置如图8A-8C中的测试所述。

材料样本包含4.8％w/v明胶(即0.5g明胶粉末和10mL离子交换水)。搅拌样本并在60℃下加热。将约3.5mL明胶溶液与温度计和USeFNA针头一起倒入 4.5mL比色皿中(参见图9A)。再在进行实验之前，将样本在室温下冷却至约 23℃。这些实验中，明胶样本充当组织体模。

建立了另外两个实验系列，其中使用5秒超声处理和20秒超声处理来获得结果。在两个系列(5秒和20秒)中，采样装置原型具有G21针头，所述针头垂直连接到面向下的转移台针尖，明胶样本中的针尖深度为～6mm(参见图9A)。通过比色皿中的钻孔，可将温度计尖端水平地引入比色杯中，如图9A所示。将温度计尖端和针尖模制到明胶样本中，使温度计尖端、针尖和明胶样本之间具有良好的热耦合。应用USeFNA超声处理5秒和20秒，并在超声处理之前和之后记录温度计读数。使样本在连续的超声处理之间冷却。施加的超声设定值与表3中相同，函数发生器可提供幅度为100、300、500、700和1200mVpp的电压。用5种不同的函数发生器电压和两个不同的超声处理时间段(5秒和20秒)，对样本进行超声处理后，重复测试。

图9B中的条形图示出了对两个不同实验系列(5秒和20秒)施加不同电压的温度变化，表示了接近采样装置针尖的温度升高，作为函数发生器电压的函数。每对棒中的第一棒可用于5秒超声处理，而每对棒中的第二棒用于20秒超声处理；对于两个棒，误差棒显示测试结果的标准偏差(SD)。平均而言，功能发生器电压设定值为700mVpp或以下时，温度升高<1℃。温度平均上升为3℃ (最大读数为3.5℃)，函数发生器的电压设定值为1200mVpp。

因此，在5秒超声处理时间内，温度升高(一)可忽略不计(平均约为 0.1-0.2℃)，功率发生器电压为500mVpp或以下，(二)很小(<1℃)，设定值为700mVpp，(三)相对较小(平均3℃，最大读数：3.5℃)，但临床上，可接受设定值为1200mV(参见图9B)。将超声处理时间增加到20秒时，功能发生器电压设定值为500mVpp或以下时，观察到轻微的温度升高，但为700mVpp 和1200mVpp时，观察到较小的温升(参见图9B)。对该差异的一种潜在解释是，功能发生器电压为700mVpp和1200mVpp(即肉眼可见)时，20秒的超声处理时间加上可见声流，导致采样装置原型的针尖附近产生热对流，与较低的超声处理时间(例如，5秒)相比，热量可在温度计附近向外扩散。超声处理前的平均温度(±SD)为23.0±0.3℃(n＝20)。因此，函数发生器电压为700mVpp或以下时，对于5秒和20秒的声波处理，温度升高小于1℃，这表明根据本文所述的USeFNA技术在应用于组织时具有热安全性。

图10A-10B示出了用于在不同功率水平下，超声处理时，测试水中空化效应的实验装置图示。实验装置类似于本文先前测试中使用的实验装置，其中添加了Zeiss Stemi2000-C显微镜、Thorlabs USB摄像头和白光源。分析结果的程序可使用MATLABTM(R2012a)来编程。样本是离子交换水，保持在室温下。

实验包括将具有G21针头的取样装置原型垂直连接到转移台，针尖朝下并浸入水中(参见图10B)。将光束水平地引入水中的针尖。使用显微镜观察针尖相对于光束成90°角(参见图10A)，从而不会有光线直接指向显微镜。该实验装置可观察来自针头的光反射和来自浮在水中物体(例如，微泡)的光散射/反射。使用表3中的实验参数进行实验，功能发生器的工作电压为100、300、500、 700和1200mVpp。每次超声处理之前，拍摄无声采样装置原型针的图像，以供参考。拍摄参考图像之后，将声音应用于采样装置原型，并使用显微镜和USB摄像头，以20帧/秒获得10秒的视频。

该分析涉及对实验中获得的图像执行某些图像处理方法，并分析处理的图像，以获得任何空化效应。使用图像处理方法，利用MATLAB^TM获得逐像素时间最大图像(每个像素中的最大值可计算为在指定时间格中，该像素中的最大值)。

用于获得逐像素时间最大图像的图像处理方法包括：对与0.5秒超声处理相对应的前10个第一视频帧取平均值，以获得时间平均图像，使瞬态光散射/反射可视化。在此之后，从时间平均图像中减去背景参考图像(即，在超声处理之前，无声的针头图像)，使图像背景均匀。随后，将无声针头轮廓覆盖在时间平均图像上，以获得中间图像。在此之后，可生成逐像素时间最大图像。再在中值滤波(使用7×7像素移动窗口)之后获得最终图像。

实验表明，在低强度下，未观察到针尖周围的光散射(如图10C所示)。然而，随着功率的增加，在500mVpp(图10D中所示)和较大(图10E中所示) 的函数发生器电压下，可在针尖附近观察到光散射。观察到的光云可能是微泡云(原因是在空间上，可与肉眼可见的微泡观察相匹配)。该发现的重要性在于微气泡可充当微致动器，可在组织提取时用于松弛组织内的细胞或用于增强药物递送(例如，透化、声波穿孔或对流)。值得注意，具有高气泡密度的区域相当于约500-700mVpp的函数发生器电压设定值，但尺寸超过了针头外径 (0.8mm)。这可为靶位采样对象提供空间控制，或可为靶位的某些对象提供药物。

实验结果表明，在水中应用时，空化可随意参与USeFNA。可进行进一步的测试，以显示在体内施用USeFNA是否发生空化。可在USeFNA的优化中接通空化，原因是空化可潜在地实现几秒的较短样本提取时间。此外，空化可用于从直径大于针直径的组织体积中，提取样本实体。图10E中，气泡云的尺寸大于针头直径。空化气泡可与组织相互作用，并使细胞、细胞群、组织结构和组织芯松散，以进行活组织检查。例如，在药物递送应用中，气泡可与物体相互作用，以将物体递送到物体中；例如，物体可为组织，递送的实体可为组织或细胞。

图11显示了用水完成的实验测试，其中使用位移信号源DS2和耦合器CA2，用图4A中的原型实现雾化和湿化。特别地，图11显示了来自原型针尖端水滴的雾化水。该测试中，位移信号源频率的设定值为726kHz，脉冲重复频率(PRF) 为150Hz，每次突发的周期为100次。微粒化或雾化可分别用于微粒化或雾化某些物体(例如，乙醇/药物)，将微粒化或雾化的物体喷射在材料表面上(例如，组织表面，或空气腔等空腔内(例如，支气管或头骨内))。因此，所述装置可用于实现微粒化或雾化。例如，可通过选择频率和位移幅度来实现微粒化或雾化，以在液滴表面产生毛细波或在液滴内产生空化。

因此，另一方面，本文所述的至少一个示例性实施例中，微气泡或纳米气泡可通过导管端部25引入靶位或靶位附近，或在导管24尖端26附近原位产生。之后，可将机械或声波引入导管24的尖端26，以通过使用例如空化、冲击波、流动和辐射力中的至少一种来增强致动。如上所述，增强致动可用于增强细胞和组织结构的提取，用于细胞学。或者，可增强致动或增强物体向细胞或组织的递送，例如，可用于在US成像时增强成像对比度。

图12显示了根据本文所述，使用常规FNA和USeFNA获得的牛肌肉微核样本。数次重复(n＝3，FNA；n＝4；30±2kHz，基于超声波的FNA，总声功率为0.28W，采样时间为10秒，脉冲重复频率为55Hz，每个突发周期为300次) 显示，与FNA相比，USeFNA组织样本的质量明显较大(>3x)。因此，根据本文所述的USeFNA可用于获得核活组织检查。

图13显示了使用图3A-3C中实施例的猪皮样本照片，所述猪皮样本可用于进行芯针活组织检查(第一列)、细针吸取活组织检查(第二列)和USeFNA活组织检查(第三列)。使用16G针头进行CNB测试，使用21G针进行细针吸取 (FNA)活组织检查测试，还使用21G针和刺激参数(包括30±2kHz的频率) 进行USeFNA测试，脉冲重复频率＝55Hz，每个脉冲周期为300次。图13是显微镜下的图像。为了使产生的孔可视化，将黑色墨水置于渗透位置的顶部并水洗。重新测试(第二行图像)，查看结果是否可重复。与FNA或USeFNA相比， CNB的损害较大。与FNA相比，USeFNA产生的空化似乎破坏性较小。USeFNA 的阻力小于FNA或CNB。结果表明：USeFNA可减少穿透期间和之后对皮肤的创伤。

另一方面，本文所述的至少一个示例性实施例中，波导可用作谐振器，从而用作能量储存单元、频率放大器、衰减器和声学二极管中的至少一个。适当地选择波导的形状、尺寸、声速和/或密度，可使波导处于谐振(例如，能量储存)或反谐振(例如，衰减)。因此，相同的波导可用于一个频率的能量储存和另一频率的衰减。声学二极管可用于将能量递送到导管中，使声波返回到位移信号源。

例如，假设导管具有的谐振频率为A、B和CHz，且波导在BHz下谐振但在AHz和CHz下不谐振。因此，频率为A或CHz的位移信号由波导衰减或减弱，但BHz的位移信号可通过波导而无衰减。因此，波导可用作滤波器或频率选择器，通过机械地“选择”或允许BHz频率的信号内容无衰减地通过。所述波导可在位移信号源提供宽带激励，但在BHz下可实现最佳导管动作，不希望在 A和CHz处的频率成分的情况下可能是有用的，波导提供的频率选择可以提供滤除不必要的频率。因此，波导的本征模(即谐振)可与导管的本征模匹配，“选择”导管的优选谐振频率，以便在导管尖端处进行优选的动作。

另一方面，本文所述的USeFNA技术可应用于CNB针头(也称为导管)。

由于CNB针头直径大于FNA针头直径，因此穿透力可能很大，因此如果USeFNA 应用于CNB针头，那么这可能允许渗透到僵硬或钙化组织中以提取核，而CNB 单独无法实现此目的无需施加相当大的力量。另一方面，与CNB组合的USeFNA 可用于从靶位上松开样本，而并非从靶位上切割样本。例如，USeFNA与CNB 组合可用于提取肌肉组织或肿瘤核。

图14A-14C示出了USeFNA与CNB组合时，可使用的导管结构500、500' 和500”的示例性实施例。导管结构500包括具有锥形壁524t的外导管524和具有贮存器520的内部构件523，所述贮存器520设于外导管中。导管结构500具有带倾斜尖端523的端部525。内部构件523的外表面周围存在间隙523g，可在活组织检查过程中实现导管524的纵向和旋转运动。贮存器520可用于储存采样的实体或储存待递送到靶位的实体。导管结构500'和500”的结构和操作类似于导管结构500(除了具有不同形状的贮存器520'和520”)；贮存器520'和520”的尖锐部分520s和520”可具有由声源产生的运动，且所述运动有助于在靶位处执行切割(例如，在组织处获得组织样本)。

使用时，外导管524和内部构件523可相对于彼此在不同方向上移动。另外，可通过位移(例如，声音)来致动贮存器520的边界，以增强靶物体的切割，所述贮存器中收集了靶物体(例如，核样本)。根据本文所述，可将USeFNA 耦合到相同或不同超声参数下的内部构件523、外部导管524，或内部构件523 和外部导管524两者，通过耦合超声能量来提供声音。超声致动元件有助于切割物体，获得样本。所述方法可用于从难以切割或穿透的组织(例如，钙化或纤维组织)获得样本。

另一方面，本文所述的至少一个示例性实施例中，导管24的中空结构可用于将电磁波(例如，激光束)引导到达靶位，通过热效应、光学分解和光声现象(弹性或消融)中的一种或多种来增强靶位处的细胞结构松动。例如，可通过将光束聚焦到导管内部来实现。在使用位移信号源14以及声学/机械耦合器 38和40、波导42和会聚结构44，来施加机械或声波之前或之后，可结合(即同时)使用上述方法。

另一方面，本文所述的至少一个示例性实施例中，外部超声成像机或MRI 机器可用于用单个或多个光束激励导管24。使用多个光束的好处是可在光束交叉的位置(与使用一个光束或不相交的单独光束相比)提供较高的能量，同时避免单个光束内的加热问题。降低加热风险的另一种选择是使用相对较低的频率(例如，<1MHz)，通常，在组织中比高频衰减较少。可通过使用磁针，并用外部磁场致动针头来实现。

另一方面，本文所述的至少一个示例性实施例中，导管24可用于将实体(例如，抗癌药物、基因、酶)注射到靶位。注射之前，实体位于导管24或贮存器 20内。注射之前、期间和/或之后，可施加耦合到导管24的声波或机械波(一)，以增强实体吸入细胞或靶位处的组织，或(二)通过增强渗透性、声流、声辐射力触觉、空化和加热中的至少一种将实体运输或沉积到靶位。例如，如果递送的物体组是酶分子(例如，胰蛋白酶或胶原酶分子)，则有助于通过降解胶原基质，使细胞从靶位处的细胞外基质分离。

与根据本文所述的其他实施例相关的方法，可用于从靶位将细胞或其他实体提取到导管针中。例如，一个实施例中，通过导管24递送的实体可通过机械或声波能量，或使用相同导管24针或其他方式递送的电磁波进行修改(例如，分解、粉碎、整合、制剂改性、微粒化或雾化)。例如，递送的实体可为分子、药物、携带实体的载体、成像造影剂、矿物质、固定化学品和纳米纤维中的至少一种。如果递送的实体是固定化学品，且靶位为组织，则组织样本可在从靶位分离之前，固定在患者体内的靶组织处，以保留提取样本中的原始组织形态。附加地或替代地，固定过程可在导管24或贮存器20内进行。可能感兴趣的生物活性物质包括但不限于镇痛剂、拮抗剂、抗炎剂、驱虫剂、抗心绞痛剂、抗心律失常剂、抗生素(包括青霉素)、抗胆固醇、抗凝血剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗促性腺激素、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、抗精神病药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗真菌药、抗焦虑药(催眠药和神经安定药)、收敛剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、血液制品和替代品、抗癌剂、心脏促进剂、造影剂、皮质类固醇、咳嗽抑制剂(祛痰药和粘液溶解剂)、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药)、止血剂、免疫抑制剂和免疫活性剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、副交感神经药s、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、兴奋剂和厌食药、拟交感神经药、甲状腺药、血管炎药、神经元阻滞剂、抗胆碱能药和胆碱能药、抗毒蕈碱药和毒蕈碱药、维生素、和黄嘌呤等。一些示例性药物包括但不限于伊班膦酸、唑来膦酸、特立帕肽、狄诺塞麦、IGF-1、 TGF-β、FGF-β、BB1/生物制药和羟基磷灰石。

另一方面，本文所述的至少一个示例性实施例中，可使用所述装置和所述药物递送方法来递送物体，使物体位于植入物材料和组织或骨骼之间。示例性应用如下：物体是羟基磷灰石，所述羟基磷灰石可递送到骨孔、植入孔或植入物-骨-界面中，以使植入物较强地粘附到骨上。如果植入物周围存在细菌感染，在一个示例性实施例中，导管和压力控制器可用于首先在植入物与周围组织或骨之间递送抗菌剂(例如，将抗菌剂递送到骨与植入物之间的间隙中)。递送抗菌剂之后，可将高强度机械或声波施加到导管上，以增强抗菌剂在植入物或组织周围或内部的递送，或增强抗菌作用。

另一方面，本文所述的至少一个示例性实施例中，采样装置可用于触发实体的动作(例如，触发药物的动作)。例如，本文所述的装置实施例可用于触发压敏药物或热敏药物的作用。例如，包封药物的壳体可由采样装置提供的超声能量破坏，以将药物释放到环境中(例如，可以是肿瘤)。

另一方面，根据本文所述的装置和方法示例性实施例中的至少一个可用于破坏结石(例如，肾或膀胱结石)，或诱导骨微裂缝或穿孔(例如，软骨微裂缝或穿孔，以刺激关节软骨修复)。实践中，针尖可位于结石附近或位于与结石接触的位置。可施加高振幅声波或机械波力，所述力足够强，可通过剪切/拉伸力、空化和空化引起的冲击波中的至少一种来破坏结石。

另一方面，本文所述的至少一个示例性实施例可用于通过在导管24内或附近产生足够的热量，在血管中产生闭塞。或者，本文所述的至少一个示例性实施例可用于通过使用剪切力、声流、辐射力和空化中的至少一种来诱导血栓溶解(例如，分解血液凝块)。

另一方面，本文所述的装置和方法的至少一个示例性实施例可与装置和/或样本的机动运动相结合，类似于纹身装置或缝纫机。替代实施例中，还可通过机器人技术或远程机器人来实现该运动。将声波或机械波施加到缝纫机的针上，可实现用较低的机械阻力来缝制坚固的材料(例如，厚皮革或聚合物)。

另一方面，可通过使用当前或预期的成像技术，例如，光学显微镜(例如，光学显微镜、光学相干断层扫描、扫描白光干涉测量)、超声成像、光声成像、磁共振成像、X射线、计算机断层扫描、微型计算机断层扫描、ESEM、SPECT、 PET(体外或体内环境，以定性或定量方式)，来修改本文所述的任何实施例，结合图像引导。

另一方面，本文所述的至少一个示例性实施例中，可用固定剂(例如，乙醇或福尔马林)填充贮存器20，以便从靶位进行提取后立即固定样本。或者，具有固定剂的单独小瓶可连接到导管24。或者，本领域已知的光学、电子、压力或化学传感器可结合到导管24中、导管24外部或贮存器20中，获得相关参数(例如，pH、血糖、氧饱和度)的读数。

另一方面，根据本文所述的至少一个示例性实施例可用于任何组织部位的细针吸取活组织检查；与传统的上皮细胞FNA相比，细胞产量可能较高，原因是根据本文所述，可使用声波或机械波模式选择，来微调导管尖端处的运动。

另一方面，根据本文所述的示例性实施例中的至少一个可用于细胞学(例如，刮擦或刷洗)，针对具有表面的任何组织部位，所述表面例如但不限于皮肤组织、口腔组织、子宫颈、前列腺、膀胱、输尿管、胃肠道、气管、支气管和血管内结构。导管尖端26或导管端部25的运动可通过根据组织类型或根据选择性地提取单个细胞或细胞簇，选择特定斜角以及声波、机械波模式来进行调整。

上述应用中，可检索样本，用于细胞学、基因组学、转录组学、蛋白质组学或代谢组学的分析。

另一方面，根据本文所述的采样装置的至少一个实施例可调谐，以便对单个细胞或细胞簇进行采样，或对具有广泛胶原的结缔组织、肉瘤和癌症进行采样。同样对于不同的用途，导管尖端26或导管端部25的运动可通过选择特定斜角以及声波或机械波模式来调整，以便更好地对某些物体进行采样。

另一方面，根据本文所述的采样装置的至少一个实施例可在牙髓病学领域中用于各种牙科应用，例如，通过使用根据本文所述的采样技术中的一种，对碎片进行“采样”来去除碎片，或通过使用根据本文所述的物体递送技术中的一种，将流体递送到患者口腔区域来进行冲洗。或者，根据本文所述的装置可用于填充牙齿管或微裂缝，或增强牙齿美白。

另一方面，根据本文所述的采样装置的至少一个实施例可通过获得用于固定、脱水的组织复性的样本(细胞或组织或组织切片制剂中酒精到水的环境) 来促进组织学、组织化学、细胞学或细胞化学制备，以实现抗体结合和其他目的，或获得可用于抗体染色(即，迫使抗体进入细胞)、体外、细胞培养和体内的样本。

另一方面，USeFNA可与较大的导管(或甚至多个导管)一起使用，执行吸脂式手术。肥胖是主要问题，吸脂术是该病症整容手术的一种手段。吸脂确实有危害，包括脂肪死亡进入血管，变成脂肪栓子。这种情况下，USeFNA会十分有利，原因是可用于获得脂肪细胞或脂肪，并使血管保持完整。例如， USeFNA可用于美容面部手术，该手术中去除的脂肪量较少。或者，在髋部手术中，偶尔会发生脂肪栓塞，原因是在置于骨水泥中的放热过程中，脂肪会在股骨骨髓中松动。USeFNA可用于去除脂肪骨髓，以减少这种危害。

另一方面，对于本文所述的至少一个装置，可产生机械位移信号，使频率范围达到200kHz-20MHz，所述装置可用于在该频率范围内工作的治疗应用中。

另一方面，对于本文所述的至少一个装置，可产生机械位移信号，使频率范围达到200kHz-20MHz，且具有连续波或高占空比(例如，>1％)，所述装置有助于进行烧灼或减少出血。高频率下，组织中的衰减很高，因此可产生非常高频的超声能量并可将该能量施加到导管，该能量会沉积在远端部分和导管尖端附近的靶位中，有助于在导管端部和尖端局部或附近组织进行烧灼或减少出血。

根据本文所述的示例性实施例不受(一)脉冲的数量、持续时间、形状、频谱或脉冲重复频率，(二)形状、尺寸、壁厚、针头或针端几何形状、针头或涂层材料的选择，(三)机械位移产生装置的硬件或软件配置，或(四)压力控制器的硬件或软件配置的限制。

为了便于说明，本文中申请者的说明结合了各种实施例，但并不旨在将申请者的教导限于这些实施例，本文说明的实施例旨在示例。相反，在不脱离本文中实施例的情况下，本文所述和示出的申请者的说明包含各种替换、修改和等同物，本发明的一般范围在所附权利要求中限定。

Claims (67)

1.一种用于递送声能或机械能以在物体的靶位执行动作的装置，所述装置包括：

导管，具有一个外表面、一个内表面、近端和带尖端的远端；

位移信号源，用于产生至少一个频率的声波或机械波，所述声波或机械波沿着导管被转换成机械位移信号；

耦合组件，具有耦合到位移信号源的第一端和耦合在导管的近端和远端之间导管上耦合位置的第二端，所述耦合组件被配置为在使用中将机械位移信号耦合到导管；

压力控制器，耦合到导管的近端且被配置为在使用中改变导管中的压力值；以及

控制单元，耦合到位移信号源以控制位移信号源，从而根据至少一个耦合位置和耦合组件的第二端与导管之间的一个耦合角度，来产生机械位移信号，进而在导管的一部分处选择期望的声波或机械波模式；

其中所述期望的声波或机械波模式为导管的端部区域和导管的尖端中的至少一个提供期望的受控运动。

2.根据权利要求1所述的装置，其中导管上的耦合位置靠近导管的近端或导管的中心部分。

3.根据权利要求1或2所述的装置，其中耦合组件包括波导；位移信号源具有相对于导管偏移或成一定角度的纵向轴线；耦合组件具有过渡区域，其中波导的纵向中心轴线不同于位移信号源的纵向中心轴线。

4.根据权利要求3所述的装置，其中波导作为具有本征模的谐振器运行，选择所述谐振器用于实现导管的优选谐振频率，以改善导管的尖端处的动作。

5.根据权利要求3所述的装置，选择波导的长度和形状使波导中期望的声波或机械波模式启用。

6.根据权利要求3所述的装置，耦合组件包括声学/机械耦合器，声学/机械耦合器为声阻抗匹配元件，用于将波导的第一端耦合到位移信号源，将波导的第二端耦合到导管。

7.根据权利要求3所述的装置，其中波导的一部分包括具有S形。

8.根据权利要求7所述的装置，其中耦合组件的第二端包括会聚结构，用于在机械位移信号耦合到导管时为机械位移信号提供第一级放大。

9.根据权利要求8所述的装置，其中会聚结构包括：上部，其下表面具有第一通道；和下部，其上表面具有第二通道，第一和第二通道的尺寸适于在其间接收导管的一部分，用以在使用中将机械位移信号递送给导管。

10.根据权利要求9所述的装置，其中耦合组件第二端的上部的形状制成以提供会聚结构的上部，耦合组件第二端的下部的形状制成以提供会聚结构的下部。

11.根据权利要求3所述的装置，其中波导的一部分包括具有J形。

12.根据权利要求1或2所述的装置，其中耦合组件的第二端切向地接触导管的外表面，以在导管的内表面和导管的外表面上产生声波或机械波。

13.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述装置还包括至少一个附加位移信号源和相应的至少一个附加耦合组件，所述附加耦合组件从与所述耦合组件不同的方向耦合到导管，以使来自至少一个附加位移信号源的机械位移信号耦合到导管，所述耦合是从X方向、Y方向、Z方向和相对于导管的纵向轴线的一个角度中的至少两个在使用中产生期望的声波或机械波模式，从而为导管的端部区域和导管的尖端中的至少一个提供受控运动。

14.根据权利要求1或2所述的装置，其中通过选择操作参数来实现受控运动，所述受控运动包括在相对于导管纵向轴线的Y方向、X方向和Z方向中的至少一个方向上的线性或非线性运动、旋转运动、扭转运动、弯曲运动或俯仰运动、偏航运动或倾斜运动。

15.根据权利要求1或所述的装置，其中通过选择声波或机械波模式，以在沿着导管的外部或内部的期望位置处实现受控的空化。

16.根据权利要求1或2所述的装置，其中通过选择声波或机械波模式，以在导管内产生驻波，从而根据包括按实体尺寸增大的特征来布置从靶位获得的多个实体。

17.根据权利要求1或2所述的装置，其中通过选择声波或机械波模式，以增加导管的尖端处的动作并减小导管的其他部分处的动作。

18.根据权利要求1或2所述的装置，其中通过选择声波或机械波模式来增加导管的一部分或尖端处的活动，根据包括导管和波导的密度在内的耦合组件的材料和结构特性，以及机械位移信号的频率。

19.根据权利要求1或2所述的装置，其中控制单元被配置为根据耦合位置和耦合组件的第二端与导管之间的耦合角度来选择位移信号的形状、频率、重复率、延迟、振幅和线性/非线性中的至少一个，从而获得导管上选定区域或导管尖端处的期望的运动路径。

20.根据权利要求19所述的装置，其中控制单元被配置为根据脉冲、鞭抽式猛动、啁啾、预定义噪声、随机噪声、冲击波、正弦波、锯齿波、方波和包括突发脉冲的脉动中的至少一个来选择机械位移信号的形状。

21.根据权利要求1或2所述的装置，其中耦合组件提供一个用于将机械位移信号递送到靶位的附加波导。

22.根据权利要求1或2所述的装置，其中位移信号源包括朗之万换能器、弯曲压电致动器、压电换能器、电火花间隙、烟火火花、光致等离子火花、PMUT、CMUT、叉指换能器、RF源和电机中的至少一个。

23.根据权利要求1或2所述的装置，其中产生机械位移信号，以具有范围为0.1Hz至100MHz的主频率分量或多频分量。

24.根据权利要求23所述的装置，其中产生机械位移信号，以具有范围为10kHz至200kHz的主频率分量或多频分量。

25.根据权利要求23所述的装置，其中机械位移信号的瞬时或时间平均强度范围为1mW/cm²至10kW/cm²。

26.根据权利要求23所述的装置，其中机械位移信号的瞬时或时间平均强度范围为0.1W/cm²至100W/cm²。

27.根据权利要求1或2所述的装置，其中产生机械位移信号，以具有范围为200kHz至20MHz的主频率分量或多频分量，具有连续波或至少1%的占空比。

28.根据权利要求27所述的装置，其中所述装置用于辅助在靶位进行烧灼或减少出血。

29.根据权利要求1或2所述的装置，其中对导管的外表面和内表面中的至少一个进行涂覆或图案化以提供以下中的至少一个：i.防腐表面，ii.实体提取的增强，iii.多个空化成核位点或iv.导管与靶位之间以及导管与提取的实体之间的修正性相互作用，进而当获得实体时，通过产生传播性机械孤子或空间控制空化来实现较好地保存细胞或分离较多细胞中的至少一种。

30.根据权利要求1或2所述的装置，其中导管的外表面和位移信号源的某些参数适于在导管的外表面上产生表面波或致动导管的尖端以减少在靶位插入或拔出导管时的摩擦。

31.根据权利要求1或2所述的装置，其中导管的远端包括具有尖端的端部，所述尖端包括斜角，所述斜角为机械位移信号提供额外的放大级，从而在尖端处实现相较于导管的另一部分的动作。

32.根据权利要求31所述的装置，其中斜角具有选定的形状，以在所述导管的所述端部处实现期望的声波或机械波模式。

33.根据权利要求31所述的装置，其中导管具有管状壁和平坦的斜角端部，所述管状壁的外表面或内表面具有锯齿图案。

34.根据权利要求31所述的装置，其中导管具有锥形的管状壁，且管状壁的两个端部弯曲以使斜角具有波状轮廓。

35.根据权利要求31所述的装置，其中斜角具有范围为0.1-180°的平均开口角。

36.根据权利要求31所述的装置，其中斜角具有范围为5-45°的平均开口角。

37.根据权利要求1或2所述的装置，其中导管包括两个同心圆柱体，每个圆柱体具有倾斜端部且分别接收机械位移信号，从而外圆柱体的倾斜端部在与内圆柱体的倾斜端部不同的方向上瞬间移动，用于在导管尖端与靶位之间增强相互作用。

38.根据权利要求37所述的装置，其中导管的倾斜端部的运动包括平行于导管的纵向轴线的水平方向、相对于导管的纵向轴线的垂直方向和/或相对于导管的纵向轴线的径向方向。

39.根据权利要求1或2所述的装置，其中导管垂直分成两半，从而在不同半部中进行不同运动。

40.根据权利要求1或2所述的装置，还包括壳体，位移信号源和压力控制器安装到壳体，壳体的一部分形成抓握区域，以便用户在使用中操作所述装置。

41.根据权利要求1或2所述的装置，其中导管的内表面或外表面包括凹槽、孔、凹痕和图案中的至少一个，以在使用中提供多个空化成核位点。

42.根据权利要求1或2所述的装置，其中导管或压力控制器包括光学传感器、电子传感器、压力传感器或化学传感器中的至少一个，以获得使用中靶位处的至少一种状况的测量值。

43.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述装置是可进行操作的从而微粒化或雾化给定物体并将微粒化或雾化的给定物体喷射到材料表面上或腔内。

44.根据权利要求1或2所述的装置，其中动作包括从靶位获得第一实体，导管的远端具有孔，所述孔在使用中设置在靶位，以便从靶位获得第一实体，当获得第一实体时，压力控制器被配置为改变导管中的吸入压力值，以及从靶位获得第一实体时，控制单元被配置为在导管的一部分处实施期望的声波或机械波模式。

45.根据权利要求44所述的装置，其中导管还用作从靶位接收第一实体的公共通道。

46.根据权利要求44所述的装置，其中导管的外表面和位移信号源的某些参数适于在导管的外表面上产生表面波或致动导管的尖端，从而在获得多个实体时维持吸出的实体完好无损。

47.根据权利要求44所述的装置，其中导管包括斜角，斜角具有选定的形状，以在导管的端部处实现期望的实体提取机构。

48.根据权利要求44所述的装置，其中导管的远端具有穿刺结构，用于在获得第一实体时穿透和致动靶位。

49.根据权利要求44所述的装置，其中压力控制器包括适于接收第一实体的贮存器。

50.根据权利要求44所述的装置，其中压力控制器包括耦合到针头的传统注射器，所述针头提供导管并具有活塞，一端的手柄用于致动注射器，而在另一端的柱塞设置在注射器的贮存器中，所述贮存器适于接收第一实体。

51.根据权利要求1或2所述的装置，其中动作包括将第二实体递送到靶位，导管的远端具有孔，所述孔在使用中设置在靶位，以便从靶位递送第二实体，当递送第二实体时，压力控制器被配置为改变管道中的递送压力值，以及将第二实体递送到靶位时，控制单元被配置为在管道的一部分处实施期望的声波或机械波模式。

52.根据权利要求51所述的装置，其中导管还用作将第二实体递送到靶位的公共通道。

53.根据权利要求51所述的装置，其中导管的远端具有一个斜角，斜角具有选定的形状，以在导管的端部实现期望的实体递送机构。

54.根据权利要求51所述的装置，其中导管的远端具有穿刺结构，用于在递送第二实体时穿透和致动靶位。

55.根据权利要求51所述的装置，其中压力控制器包括贮存器，所述贮存器适于储存待递送到靶位的第二实体。

56.根据权利要求51所述的装置，其中压力控制器包括耦合到针头的传统注射器，所述针头提供导管并具有活塞，一端的手柄用于致动注射器，而在另一端的柱塞设置在注射器的贮存器中，所述贮存器适于容纳待递送到靶位的第二实体。

57.根据权利要求51所述的装置，其中递送至靶位的第二实体包含药物、细胞、固定剂和纳米颗粒中的一种。

58.根据权利要求1或2所述的装置，其中至少一个动作包括从靶位获得第一实体的第一动作和将第二实体递送到靶位的第二动作，导管的远端具有孔，所述孔在使用中设置在靶位，以便从靶位获得第一实体或将第二实体递送到靶位，当获得第一实体时，压力控制器被配置为改变导管中的吸入压力值，或当递送第二实体时，改变导管中的递送压力值，以及从靶位获得第一实体或将第二实体递送到靶位时，控制单元被配置为在管道的一部分处实施期望的声波或机械波模式。

59.根据权利要求58所述的装置，其中管道还用作从靶位接收第一实体或将第二实体递送到靶位的公共通道。

60.根据权利要求58所述的装置，其中所述尖端包括一个可选定形状的斜角，以便从靶位采样第一实体时，在导管的端部形成期望的实体提取机制，或在将第二实体递送到靶位时实现期望的实体递送机构。

61.根据权利要求58所述的装置，其中导管的远端具有穿刺结构，用于在获得第一实体或递送第二实体时穿透和致动靶位。

62.根据权利要求58所述的装置，其中压力控制器包括贮存器，所述贮存器适于在采样中接收第一实体或在递送之前固定第二实体。

63.根据权利要求58所述的装置，其中在将第二实体递送到靶位的第二动作被执行之前，从靶位对第一实体进行采样的第一动作被执行。

64.根据权利要求58所述的装置，其中在从靶位对第一实体进行采样的第一动作被执行之前，将第二实体递送到靶位的第二动作被执行。

65.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述装置包括内部构件，所述内部构件设置在所述导管内并通过间隙与所述导管的内表面分离，所述内部构件包括贮存器，所述导管和所述内部构件的尺寸设置为以执行芯针活组织检查，并且机械位移信号耦合到导管和内部构件中的至少一个以引起导管和内部构件之间的相对运动。

66.根据权利要求65所述的装置，其中内部构件的贮存器包括尖角，内部构件接收机械位移信号以使内部构件的端部延伸通过导管并使具有尖角的贮存器有助于在靶位处执行切割运动。

67.根据权利要求1或2所述的装置，其中物体包括活的或死的植物群，以及活的或死的动物群中的一种。

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