CN109970638B - 一种高对映选择性催化合成手性喹啉酮化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高对映选择性催化合成手性喹啉酮化合物的方法，具体地说，由溴代芳基酰胺化合物出发，在钯催化剂和手性配体存在下实现了酰胺化合物的分子内不对称碳氢键活化，合成手性喹啉酮化合物，该方法使用非光学活性原料，底物适用范围广，反应效率高，而且所得的光学活性喹啉酮化合物可以被衍生转化为含季碳手性中心的α‑胺基酰胺化合物。可用于作为喹啉酮类药物的手性片段，也可作为酰胺类小分子催化剂用于催化不对称反应；该喹啉酮结构经过进一步转化也可以得到α‑氨基酸，还可作为食品添加剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种溴代芳基酰胺化合物的分子内不对称碳氢键活化，合成手性喹啉酮化合物的方法。
背景技术
喹啉酮及其衍生物是一类含有喹啉环结构的杂环化合物，被广泛应用于医药、农药和工业染料等领域。在医学领域，这类化合物被证明具有广泛的抗菌抗炎、抗疟疾、抗抑郁、抗高血压和抗肿瘤等多种药理活性，许多含有该类结构的药物已经应用于临床治疗(见B.D.Bertolet,Drug Safety,2004,27,11.和A.A.Lemieux,J.D.Goldman-Levine,J.L.Goren,Journal of Pharmacy Technology,2003,19,365.和D.End,P.Angibaud,M.Venet,Current Topics in Medicinal Chemistry,2003,3,1095.)。而获得该类药物首先就是实现喹啉酮骨架的构建，同时，对于药物分子来说，往往都是手性分子，其对映异构体的药理作用很可能是截然不同的，因此，实现其手性控制便成了关键的步骤。
传统的获得单一异构体的方法主要是对外消旋体进行手性拆分，尽管这种方法发展到现在已经相对很成熟了，成本较低，操作也简单，但不同化合物分子必须要找到合适的拆分剂才能进行手性拆分，因而在应用上也受到一定的限制，而且对于利用有机合成的方法来进行新药研发这个领域来说，合成获得外消旋体后再进行拆分无疑增加了更多的工作量，成本增加的同时还可能会产生多余的废弃物，造成环境污染，这明显不符合原子经济和步骤经济的绿色化学理念。所以，在这种背景下，不对称催化反应，尤其是C-H键直接官能团化的不对称催化合成反应，以其只需要少量手性催化剂即可诱导产生大量手性分子，实现手性增值的特点而受到化学家们的关注。
对于喹啉酮类药物来说，如果能在实现喹啉酮骨架构建的同时实现其手性控制，直接获得高对映选择性的喹啉酮化合物，无疑能给这类药物分子的合成带来极大地便利。但目前利用不对称催化合成光学纯的喹啉酮化合物的研究还不是很广泛(见J.Pedroni,T.Saget,P.A.Donets,N.Cramer,Chem.Sci.,2015,6,5164.)，其高效的不对称合成方法也还不够普及，显然阻碍了该类药物的合成研究以及制药工业生产的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种高对映选择性催化合成手性喹啉酮化合物
的方法。
本发明的目的是提供一种溴代芳基酰胺化合物在钯催化剂和手性配体的作用下，高对映选择性催化合成手性喹啉酮化合物的方法。该方法步骤简洁，收率很高。
本发明的基本原理是：在有机溶剂存在下和60℃-160℃范围内，以溴代芳基酰胺化合物为原料，在钯催化剂和手性配体存在下实现了酰胺化合物的分子内不对称碳氢键活化，合成手性喹啉酮化合物。
所述的溴代芳基酰胺化合物、钯催化剂和手性配体的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.1-0.2)。
本发明所使用的钯催化剂是Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或环戊二烯基钯(R4CpPd)，优选使用环戊二烯基钯(R4CpPd)；
所述环戊二烯基钯(R4CpPd)具有如下结构式：
其中R4任意取自氢或苯基，推荐为氢
本发明所使用的手性配体具有如下结构式：
其中R5、R6任意选自氢、Rx取代的苯基、Rx取代的萘基、Rx取代的含N、O、S的五元到七元环的杂芳基、C1-C12的烷基或C3-C12的环烷基；R5或R6单独成键或者相互成键；
R7、R8任意选自氢、Rx取代的苯基、Rx取代的萘基、Rx取代的含N、O、S的五元到七元环的杂芳基、C1-C12的烷基或C3-C12的环烷基；R7、R8单独成键或者相互成键；
Ar任意选自Rx取代的苯基；
以上所述的Rx取代基中，x数目选自0、1、2或3；R选自氢、苯基、苄基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、二甲胺基、乙羧基、丙羧基或苯甲羧基：取代位置为间位或对位；推荐为苯基、苄基、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、乙烯基、异丙烯基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、乙酰胺基、二甲胺基、乙羧基、或苯甲羧基；
本发明所涉及使用手性配体的结构如上所述，所提到的R5、R6基团的Rx取代基中，x数目推荐为1；R推荐为甲基或乙基；R5、R6推荐单独成键；所提到的R7、R8基团的Rx取代基中，x数目推荐为1；R推荐为甲基；R7、R8推荐单独成键；所提到的Ar基团的Rx取代基中，x数目推荐为0或2；R选自氢、甲基、三氟甲基、叔丁基甲氧基；取代位置为间位或对位；
本发明所述的手性喹啉酮化合物具有如下结构式：
其中，R1任意选自氢、甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基、氰基或三氟甲氧基；
R2任意选自硝基、三氟甲基或乙基；
R3任意选自甲基或4-甲氧基苄基；
*为手性碳原子
进一步地，本发明还提供了上述高对应选择性喹啉酮化合物的合成方法：向装有磁力搅拌子的Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺、烯丙基环戊二烯基钯、手性配体、碳酸钾、金刚烷酸、甲苯，在N2氛围下反应24h得到手性喹啉酮类化合物。其中溴代芳基酰胺、烯丙基环戊二烯基钯、手性配体、碳酸钾、金刚烷酸的用量摩尔比为1：(0.05-0.1)：(0.1-0.2)：(1.5-2)：(0.3-0.5)。
本发明中所使用的有机溶剂可以是极性或非极性溶剂，如1,4-二氧六环，叔戊醇，甲苯，二甲苯等，推荐溶剂为甲苯，溴代芳基酰胺反应浓度为0.1mmol/mL。
本发明方法中反应温度优选为100℃-160℃。
本发明获得的手性喹啉酮化合物可以是具有如下结构式的物质之一：
本发明方法所得产物可以再反应结束后直接浓缩纯化得到高对应选择性喹啉酮化合物。
采用本发明方法所得产物可以通过薄层层析、柱层析或重结晶等方法进行纯化。
如采用薄层层析或柱层析方法时，所用展开剂为混合溶剂，推荐溶剂为乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-甲醇等混合溶剂。使用重结晶方法时，推荐使用双溶剂体系，推荐溶剂为二氯甲烷-正己烷。
本发明具体合成路线如下所示：
本发明提供了一种由溴代芳基酰胺化合物出发，在钯催化剂和手性配体存在下实现了酰胺化合物的分子内不对称碳氢键活化，合成手性喹啉酮化合物的方法。该方法使用非光学活性原料，底物适用范围广，反应效率高，所得的光学活性喹啉酮化合物的ee值高达98％，而且该类化合物可以被衍生转化为含季碳手性中心的α-胺基酰胺化合物和二级酰胺化合物。所获得手性喹啉酮化合物可用于作为喹啉酮类药物的手性片段，以简化这类药物的手性控制步骤；也可作为酰胺类小分子催化剂用于催化不对称反应；该喹啉酮结构经过进一步转化也可以得到α-氨基酸，其可作为食品添加剂。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
在下述实施例中所使用的环戊二烯基钯(R4CpPd)具有如下结构式
在下述实施例中所使用的手性配体具有以下结构式
合成过程：向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺1(0.1mmol),(C3H5)PdCp(10mol％,2.13mg),L(25mol％),K2CO3(0.2mmol,27.6mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，无特殊说明时，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，得到喹啉酮类化合物2。
实施例1
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(10mol％,2.13mg),L5(25mol％,24.7mg),K2CO3(0.2mmol,27.6mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(70％yield,93％ee)。
白色固体。70％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，流动相为正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:13.2min[(S)-对映体],15.0min[(R)-对映体]。93％ee。[α]20 D＝+73.0(c 0.1,CH2Cl2).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(ddd,J＝14.2,8.2,2.0Hz,2H),3.79(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(s,3H),3.15(d,J＝16.4Hz,1H),1.85(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.49,138.77,128.69,128.40,123.91,121.11,115.14,88.12,37.96,30.66,21.79.HRMS(ESI)calcd forC11H13N2O3(M+H)+:221.0921,found:221.0928.
实施例2
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L1(10mol％,5.68mg),K2CO3(0.15mmol,20.7mg),AdCOOH(30mol％,5.41mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(0yield)。
实施例3
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L2(10mol％,6.80mg),K2CO3(0.15mmol,20.7mg),AdCOOH(30mol％,5.41mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(18％yield,74％ee)。
实施例4
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L3(10mol％,5.40mg),K2CO3(0.15mmol,20.7mg),AdCOOH(30mol％,5,41mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(13％yield,80％ee)。
实施例5
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L4(10mol％,6.52mg),K2CO3(0.15mmol,20.7mg),AdCOOH(30mol％,5.41mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(20％yield,90％ee)。
实施例6
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L5(10mol％,9.88mg),K2CO3(0.15mmol,20.7mg),AdCOOH(30mol％,5.41mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(52％yield,93％ee)。
实施例7
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L6(10mol％,11.1mg),K2CO3(0.15mmol,20.7mg),AdCOOH(30mol％,5.41mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(33％yield,80％ee)。
实施例8
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L7(10mol％,7.80mg),K2CO3(0.15mmol,20.7mg),AdCOOH(30mol％,5.41mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(50％yield,66％ee)。
实施例9
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L5(10mol％,9.88mg),K2CO3(0.15mmol,20.7mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(60％yield,93％ee)。
实施例10
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L5(10mol％,9.88mg),K2CO3(0.15mmol,20.7mg),PivOH(50mol％,5.11mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(35％yield,90％ee)。
实施例11
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(5mol％,1.06mg),L5(10mol％,9.88mg),K2CO3(0.2mmol,27.6mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(70％yield,93％ee)。
实施例12
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(10mol％,2.13mg),L5(20mol％,19.8mg),K2CO3(0.2mmol,27.6mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(68％yield,93％ee)。
实施例13
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(PhC3H4)PdCp(10mol％,2.88mg),L5(20mol％,19.8mg),K2CO3(0.2mmol,27.6mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(27％yield,93％ee)。
实施例14
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(10mol％,2.13mg),L5(25mol％,24.7mg),K2CO3(0.2mmol,27.6mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2b(85％yield,98％ee)。
白色固体。85％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，流动相为正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:29.4min[(S)-对映体],36.8min[(R)-对映体]。98％ee。[α]20 D＝+69.0(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26-7.21(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.02(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),5.42(d,J＝16.0Hz,1H),4.89(d,J＝16.0Hz,1H),3.83(d,J＝16.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.22(d,J＝16.4Hz,1H),1.94(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.51,158.88,138.46,128.66,128.44,128.15,127.65,124.01,121.31,116.09,114.31,88.18,55.24,47.30,38.05,22.13.HRMS(ESI)calcd for C18H19N2O4(M+H)+:327.1339,found:327.1356.
实施例15
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(10mol％,2.13mg),L5(25mol％,24.7mg),K2CO3(0.2mmol,27.6mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2b(40％yield,98％ee)。
实施例16
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(10mol％,2.13mg),L5(25mol％,24.7mg),K2CO3(0.2mmol,27.6mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的叔戊醇(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2b(60％yield,98％ee)。
实施例17
P1
向装有磁力搅拌子的10mL Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺(0.1m mol),(C3H5)PdCp(10mol％,2.13mg),L5(25mol％,24.7mg),K2CO3(0.2mmol,27.6mg),AdCOOH(50mol％,9.01mg)，在N2氛围下加入干燥的甲苯(1mL)。将管密封，在100℃下反应24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析法纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.3，得到喹啉酮类化合物2a(70％yield,93％ee)。
白色固体。70％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，流动相为正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:13.2min[(S)-对映体],15.0min[(R)-对映体]。93％ee。[α]20 D＝+73.0(c 0.1,CH2Cl2).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(ddd,J＝14.2,8.2,2.0Hz,2H),3.79(d,J＝16.4Hz,1H),3.45(s,3H),3.15(d,J＝16.4Hz,1H),1.85(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.49,138.77,128.69,128.40,123.91,121.11,115.14,88.12,37.96,30.66,21.79.HRMS(ESI)calcd forC11H13N2O3(M+H)+:221.0921,found:221.0928.
P2
白色固体。53％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，流动相为正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:13.6min[(S)-对映体],16.6min[(R)-对映体]。72％ee。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.74(d,J＝16.2Hz,1H),3.43(s,3H),3.11(d,J＝16.1Hz,1H),2.29(s,3H),1.84(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.35,136.38,133.63,129.09,129.05,120.91,115.04,88.21,37.98,30.65,21.82,20.57.
P3
白色固体。66％收率。ee值使用Daicel Chiralpak AD-H column分析，流动相为正己烷/异丙醇＝85/15,流速为1.0mL/min。保留时间:13.3min[(R)-对映体],18.3min[(S)-对映体]。86％ee。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),3.75(d,J＝16.0Hz,1H),3.46(s,3H),3.12(d,J＝16.4Hz,1H),2.36(s,3H),1.85(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.61,138.68,138.65,128.19,124.53,118.08,115.95,88.26,37.66,30.65,21.81,21.54.
P4
白色固体。90％收率。ee值使用Daicel Chiralpak AD-H column分析，流动相为正己烷/异丙醇＝85/15,流速为1.0mL/min。保留时间:11.9min[(R)-对映体],15.7min[(S)-对映体]。84％ee。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),3.62(d,J＝16.4Hz,1H),3.41(s,3H),3.11(d,J＝16.4Hz,1H),2.35(s,3H),1.83(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.36,139.25,132.49,128.06,125.97,125.02,124.69,88.50,38.46,36.78,21.84,20.80.
P5
白色固体。49％收率。ee值使用Daicel Chiralpak IC-3column分析，正己烷/异丙醇＝70/30,流速为1.0mL/min。保留时间:18.1min[(R)-对映体],24.5min[(S)-对映体]。82％ee。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(s,1H),3.79(s,3H),3.77(d,J＝18.8Hz,1H),3.44(s,3H),3.14(d,J＝16.0Hz,1H),1.86(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.00,155.93,132.26,122.50,116.23,114.31,113.28,88.10,55.53,38.14,30.77,21.85.
P6
白色固体。46％收率。ee值使用Daicel Chiralpak AD-H column分析，正己烷/异丙醇＝85/15,流速为1.0mL/min。保留时间:14.5min[(R)-对映体],19.5min[(S)-对映体]。68％ee。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.62-6.57(m,2H),3.81(s,3H),3.72(d,J＝16.0Hz,1H),3.44(s,3H),3.10(d,J＝16.0Hz,1H),1.85(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.65,159.95,139.84,129.11,113.17,107.79,102.80,88.34,55.48,37.34,30.70,21.80.
P7
白色固体。57％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:13.7min[(S)-对映体],16.2min[(R)-对映体]。90％ee。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.05-6.99(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(d,J＝16.4Hz,1H),3.46(s,3H),3.16(d,J＝16.4Hz,1H),1.88(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.99,158.81(d,JCF＝246.0Hz),135.05(d,JCF＝3.5Hz),123.05(d,JCF＝7.7Hz),116.56(d,JCF＝8.3Hz),115.56(d,JCF＝23.7Hz),115.20(d,JCF＝22.6Hz),87.68,37.74,30.93,21.87.
P8
白色固体。29％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:13.2min[(S)-对映体],15.1min[(R)-对映体]。68％ee。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),3.77(d,J＝16.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.15(d,J＝16.4Hz,1H),1.88(s,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.06,137.47,129.19,128.64,128.36,122.75,116.38,87.61,37.62,30.81,21.87.
P9
白色固体。85％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:29.4min[(S)-对映体],36.8min[(R)-对映体]。98％ee。[α]20 D＝+69.0(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26-7.21(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.02(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),5.42(d,J＝16.0Hz,1H),4.89(d,J＝16.0Hz,1H),3.83(d,J＝16.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.22(d,J＝16.4Hz,1H),1.94(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.51,158.88,138.46,128.66,128.44,128.15,127.65,124.01,121.31,116.09,114.31,88.18,55.24,47.30,38.05,22.13.HRMS(ESI)calcd for C18H19N2O4(M+H)+:327.1339,found:327.1356.
P10
白色固体。71％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝70/30,流速为1.0mL/min。保留时间:15.5min[(S)-对映体],19.6min[(R)-对映体]。95％ee。[α]20 D＝+355.0(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24-7.19(m,2H),6.89-6.84(m,3H),6.72-6.65(m,2H),5.39(d,J＝15.6Hz,1H),4.84(d,J＝16.0Hz,1H),3.77(d,J＝16.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.18(d,J＝16.4Hz,1H),1.92(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.08,158.83,155.95,131.80,128.26,127.65,122.74,117.22,114.28,114.25,113.36,88.21,55.47,55.25,47.36,38.19,22.16.HRMS(ESI)calcd for C19H21N2O5(M+H)+:357.1445,found:357.1432.
P11
白色固体。77％收率。ee值使用Daicel Chiralpak AD-H column分析，正己烷/异丙醇＝85/15,流速为1.0mL/min。保留时间:26.5min[(R)-对映体],31.5min[(S)-对映体]。97％ee。[α]20 D＝+103.0(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.57-6.52(m,2H),5.41(d,J＝15.6Hz,1H),4.85(d,J＝15.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(d,J＝16.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.15(d,J＝16.2Hz,1H),1.93(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.73,159.86,158.91,139.51,129.13,128.21,127.76,114.36,113.37,108.35,103.50,88.45,55.33,55.27,47.43,37.44,22.15.HRMS(ESI)calcd for C19H20N2NaO5(M+Na)+:379.1264,found:379.1259.
P12
白色固体。70％y收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:24.5min[(S)-对映体],31.9min[(R)-对映体]。95％ee。[α]20 D＝+86.2(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),5.38(d,J＝15.6Hz,1H),4.88(d,J＝16.2Hz,1H),3.77(d,J＝16.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.18(d,J＝16.2Hz,1H),2.25(s,3H),1.92(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.43,158.86,136.01,133.77,129.14,129.09,128.30,127.70,121.16,116.00,114.29,88.34,55.27,47.22,38.08,22.16,20.55.HRMS(ESI)calcd for C19H21N2O4(M+H)+:341.1496,found:341.1510.
P13
白色固体。78％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:26.4min[(S)-对映体],31.4min[(R)-对映体]。98％ee。[α]20 D＝+220.0(c0.05,CH2Cl2)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.24(d,J＝7.8Hz,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(s,1H),5.39(d,J＝16.2Hz,1H),4.88(d,J＝16.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.77(d,J＝16.8Hz,1H),3.17(d,J＝16.8Hz,1H),2.23(s,3H),1.92(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.64,158.86,138.69,138.41,128.33,128.28,127.69,124.75,118.34,116.77,114.31,88.37,55.27,47.32,37.76,22.13,21.54.HRMS(ESI)calcd for C19H21N2O4(M+H)+:341.1496,found:341.1511.
P14
白色固体。30％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:26.0min[(S)-对映体],34.2min[(R)-对映体]。97％ee。[α]20 D＝+140.0(c 0.05,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.85(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.44(d,J＝16.0Hz,1H),4.85(d,J＝16.0Hz,1H),3.93(d,J＝16.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.04(d,J＝16.8Hz,1H),2.33(s,3H),1.96(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.29,158.82,138.63,136.25,128.33,128.04,127.62,126.00,120.05,114.27,114.22,87.91,55.23,47.58,34.34,22.42,19.45.HRMS(ESI)calcd for C19H21N2O4(M+H)+:341.1496,found:341.1516.
P15
白色固体。81％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:28.7min[(S)-对映体],36.4min[(R)-对映体]。98％ee。[α]20 D＝+168.0(c 0.05,CH2Cl2)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.94-6.84(m,5H),5.43(d,J＝16.2Hz,1H),4.84(d,J＝16.2Hz,1H),3.79(d,J＝16.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.21(d,J＝16.2Hz,1H),1.94(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.11,158.99,158.85(d,JCF＝245.2Hz),134.69(d,JCF＝2.6Hz),127.85,127.63,123.35(d,JCF＝8.0Hz),117.61(d,JCF＝8.0Hz),115.54(d,JCF＝23.6Hz),115.27(d,JCF＝22.6Hz),114.42,87.84,55.28,47.57,37.86,22.20.HRMS(ESI)calcd for C18H17FN2NaO4(M+Na)+:367.1065,found:367.1089.
P16
白色固体。74％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:19.1min[(S)-对映体],25.0min[(R)-对映体]。98％ee。[α]20 D＝+132.0(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25-7.19(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.85(m,2H),6.74-6.67(m,2H),5.40(d,J＝16.0Hz,1H),4.82(d,J＝16.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.17(d,J＝16.4Hz,1H),3.17(d,J＝16.4Hz,1H),1.93(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.38,162.59(d,JCF＝247.0Hz),159.02,139.86(d,JCF＝10.4Hz),129.60(d,JCF＝9.4Hz),127.68,127.51,116.86(d,JCF＝3.3Hz),114.44,110.56(d,JCF＝21.8Hz),104.23(d,JCF＝27.3Hz),88.01,55.25,47.46,37.43,22.14.HRMS(ESI)calcd forC18H17FN2NaO4(M+Na)+:367.1065,found:367.1053.
P17
白色固体。64％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:17.6min[(S)-对映体],21.8min[(R)-对映体]。97％ee。[α]20 D＝+106.0(c 0.05,CH2Cl2)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-6.93(m,3H),6.81-6.78(m,2H),5.34(d,J＝15.0Hz,1H),5.18(d,J＝15.6Hz,1H),3.75(d,J＝16.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.13(d,J＝16.2Hz,1H),1.90(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.92,158.80,151.83(d,JCF＝251.2Hz),128.74,128.30(d,JCF＝1.5Hz),125.94,125.85(d,JCF＝2.2Hz),125.67(d,JCF＝8.7Hz),124.14(d,JCF＝3.2Hz),117.07(d,JCF＝22.3Hz),113.88,88.28,55.16,48.41(d,JCF＝11.6Hz),38.12(d,JCF＝2.3Hz),21.95.HRMS(ESI)calcd for C18H17FN2NaO4(M+Na)+:367.1065,found:367.1051.
P18
白色固体。83％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:16.5min[(S)-对映体],20.4min[(R)-对映体]。97％ee。[α]20 D＝+71.0(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25-7.19(m,2H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.92-6.86(m,2H),6.81(dd,J＝12.0,6.8Hz,1H),5.41(d,J＝16.0Hz,1H),4.78(d,J＝16.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.74(d,J＝16.4Hz,1H),3.18(d,J＝16.4Hz,1H),1.94(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.00,159.15,149.79(dd,JCF＝248.2,13.4Hz),146.29(dd,JCF＝247.3,12.8Hz),135.03(dd,JCF＝8.0,2.9Hz),127.66,127.26,117.64(dd,JCF＝5.7,3.9Hz),117.22(d,JCF＝19.0Hz),114.55,106.30(d,JCF＝22.5Hz),87.75,55.28,47.67,37.23,22.16.HRMS(ESI)calcd for C18H16F2N2NaO4(M+Na)+:385.0970,found:385.0957.
P19
白色固体。71％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:23.0min[(S)-对映体],28.4min[(R)-对映体]。95％ee。[α]20 D＝+190.0(c 0.03,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24-7.18(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.92-6.85(m,3H),5.42(d,J＝16.0Hz,1H),4.85(d,J＝16.0Hz,1H),3.79(d,J＝16.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.20(d,J＝16.4Hz,1H),1.94(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.13,158.98,137.04,129.28,128.64,128.37,127.63,127.61,122.99,117.39,114.39,87.75,55.26,47.37,37.68,22.17.HRMS(ESI)calcd for C18H17ClN2NaO4(M+Na)+:383.0769,found:383.0770.
P20
白色固体。86％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:22.1min[(S)-对映体],26.6min[(R)-对映体]。98％ee。[α]20 D＝+167.0(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26-7.21(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.03-6.96(m,2H),6.92-6.87(m,2H),5.39(d,J＝15.6Hz,1H),4.86(d,J＝15.6Hz,1H),3.79(d,J＝16.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.18(d,J＝16.8Hz,1H),1.94(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.29,159.02,139.56,134.39,129.43,127.70,127.45,123.97,119.69,116.45,114.44,87.85,55.26,47.39,37.52,22.13.HRMS(ESI)calcd for C18H18ClN2O4(M+H)+:361.0950,found:361.0954.
P21
白色固体。50％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:13.3min[(S)-对映体],17.0min[(R)-对映体]。88％ee。[α]20 D＝+166.7.0(c0.03,CH2Cl2)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.47(d,J＝15.6Hz,1H),4.90(d,J＝16.2Hz,1H),3.88(d,J＝16.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.28(d,J＝16.8Hz,1H),1.97(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.39,159.11,141.32,127.65,127.38,126.08(q,JCF＝33.2Hz),126.01(q,JCF＝3.8Hz),125.50(q,JCF＝3.8Hz),123.63(q,JCF＝271.6Hz),121.82,116.26,114.49,87.67,55.29,47.43,37.82,22.21.HRMS(ESI)calcd forC19H17F3N2NaO4(M+Na)+:417.1033,found:417.1024.
P22
白色固体。51％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:12.0min[(S)-对映体],13.6min[(R)-对映体]。97％ee。[α]20 D＝+112.5.0(c0.04,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(s,1H),7.29(s,1H),7.26-7.22(m,3H),6.91-6.86(m,2H),5.42(d,J＝15.6Hz,1H),4.94(d,J＝16.0Hz,1H),3.89(d,J＝16.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.26(d,J＝16.8Hz,1H),1.96(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.22,159.10,138.91,131.12(d,JCF＝33.0Hz),129.01,127.91,127.30,125.08(d,JCF＝1.2Hz),123.41(q,JCF＝274.0Hz),120.74(q,JCF＝3.7Hz),114.45,112.92(q,JCF＝3.8Hz),87.61,55.24,47.31,37.77,22.16.HRMS(ESI)calcd for C19H17F3N2NaO4(M+Na)+:417.1033,found:417.1022.
P23
白色固体。30％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝80/20,流速为1.0mL/min。保留时间:30.0min[(S)-对映体],34.3min[(R)-对映体]。96％ee。[α]20 D＝+142.0(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50-7.45(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),6.91-6.86(m,2H),5.48(d,J＝16.0Hz,1H),4.87(d,J＝16.0Hz,1H),3.85(d,J＝16.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.27(d,J＝16.8Hz,1H),1.98(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.19,159.17,142.12,132.94,131.91,127.59,126.96,122.38,117.92,116.67,114.54,107.45,87.37,55.27,47.44,37.48,22.18.HRMS(ESI)calcd forC19H17N3NaO4(M+Na)+:374.1111,found:374.1094.
P24
白色固体。84％收率。ee值使用Daicel Chiralpak ID column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:12.5min[(S)-对映体],15.4min[(R)-对映体]。96％ee。[α]20 D＝+253.3(c 0.03,CH2Cl2)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,2H),5.45(d,J＝16.2Hz,1H),4.83(d,J＝15.6Hz,1H),3.82(d,J＝16.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.24(d,J＝16.8Hz,1H),1.95(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ163.18,159.07,144.97,137.12,128.01,127.63,123.06,121.18,120.34(q,JCF＝257.8Hz),117.29,114.47,114.28,87.70,55.28,47.57,37.78,22.21.HRMS(ESI)calcd for C19H17F3N2NaO5(M+Na)+:433.0982,found:433.0988.
P25
白色固体。60％收率。ee值使用Daicel Chiralcel OD-H column分析，正己烷/异丙醇＝90/10,流速为1.0mL/min。保留时间:6.7min[(S)-对映体],7.6min[(R)-对映体]。62％ee。[α]20 D＝+50.0(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.33(d,J＝15.6Hz,1H),2.87(d,J＝15.6Hz,1H),1.33(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.91,139.02,128.53,128.04,126.40(q,JCF＝283.8Hz),123.51,121.86,114.45,47.12(q,JCF＝25.1Hz),32.83(q,JCF＝2.3Hz),30.12,16.81(q,JCF＝2.2Hz).HRMS(ESI)calcd for C12H13F3NO(M+H)+:244.0944,found:244.0932.
P26
白色固体。80％收率(160℃,)。ee值使用Daicel Chiralcel OZ-3column分析，正己烷/异丙醇＝95/5,流速为1.0mL/min。保留时间:6.9min[(R)-对映体],7.7min[(S)-对映体]。52％ee。[α]20 D＝+143.3(c0.03,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),3.36(s,3H),2.77(q,J＝15.6Hz,2H),1.54-1.46(m,2H),1.15(s,3H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.94,140.03,128.23,127.19,124.92,122.61,113.94,40.66,37.10,29.90,29.05,21.92,8.35.HRMS(ESI)calcd for C13H18NO(M+H)+:204.1383,found:204.1403.
衍生化的具体实施方式如下：
本发明所涉及的衍生化反应过程如下：
将化合物2b装入10mL反应瓶中，氮气氛围下加入苯甲醚(4eq.)和TFA(0.05M)。将反应放入50℃油浴中搅拌反应24小时，减压蒸馏除去溶剂，粗品通过硅胶柱层析法纯化得到二级酰胺2s。
将活化的Zn粉(18mmol)加入到化合物2b(0.6mmol)的异丙醇溶液中[0.1M]，然后在搅拌下缓慢加入AcOH(24mmol)(10分钟内)，室温下搅拌至反应完成，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤，滤液用碳酸氢钠洗涤两次，分离得到有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化，得到游离氨基2t。
白色固体。90％收率。[α]20 D＝+93(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(d,J＝16.8Hz,1H),3.19(d,J＝16.4Hz,1H),1.89(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.41,135.39,128.71,128.38,124.19,119.63,115.83,87.91,38.28,21.31.HRMS(ESI)calcd forC10H11N2O3(M+H)+:207.0764,found:207.0752.
白色固体。78％收率。[α]20 D＝+47(c 0.1,CH2Cl2)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.20-7.09(m,4H),7.02-6.96(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.87-6.81(m,2H),5.30(d,J＝15.6Hz,1H),4.90(d,J＝16.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.03(d,J＝15.6Hz,1H),2.91(d,J＝15.6Hz,1H),2.00(s,2H),1.27(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.28,158.67,139.01,128.93,128.80,127.60,127.45,124.26,123.17,115.20,114.20,55.23,53.00,46.29,40.09,24.65.HRMS(ESI)calcd forC18H20N2NaO2(M+Na)+:319.1417,found:319.1413.
应该理解，本发明的实施例仅是为了更好地理解本发明而对本发明做出的非限制性说明。本领域的技术人员在没有偏离本发明的精神和范围内可以对本发明做出各种修改、变更和替换，这些修改、变更和替换仍然属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种高对映选择性催化合成手性喹啉酮化合物的方法，其特征是在有机溶剂存在下和60℃-160℃范围内，以溴代芳基酰胺化合物为原料，在钯催化剂和手性配体存在下实现了酰胺化合物的分子内不对称碳氢键活化，合成手性喹啉酮化合物；
所述的溴代芳基酰胺化合物、钯催化剂和手性配体的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.1-0.2)；
所述的溴代芳基酰胺化合物具有如下结构式：
所述的钯催化剂是Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或R4CpPd；
所述的手性配体具有如下结构式：
所述手性喹啉酮化合物具有如下结构式：
其中，R1任意选自氢、甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基、氰基或三氟甲氧基；
R2任意选自硝基、三氟甲基或乙基；
R3任意选自甲基或4-甲氧基苄基；
R4任意选自氢或苯基；
R5、R6任意选自氢、Rx取代的苯基、Rx取代的萘基、Rx取代的含N、O、S的五元到七元环的杂芳基、C1-C12的烷基或C3-C12的环烷基；R5或R6单独成键或者相互成键；
R7、R8任意选自氢、Rx取代的苯基、Rx取代的萘基、Rx取代的含N、O、S的五元到七元环的杂芳基、C1-C12的烷基或C3-C12的环烷基；R7、R8单独成键或者相互成键；
Ar任意选自Rx取代的苯基；
*为手性碳原子；
x数目选自0、1、2或3；
制备时，向装有磁力搅拌子的Schlenk型密封管中加入溴代芳基酰胺、烯丙基环戊二烯基钯、手性配体、碳酸钾、金刚烷酸、甲苯，在N2氛围下反应18-30h得到手性喹啉酮类化合物；其中，溴代芳基酰胺、烯丙基环戊二烯基钯、手性配体、碳酸钾、金刚烷酸的用量摩尔比为1：(0.05-0.1)：(0.1-0.2)：(1.5-2)：(0.3-0.5)。
2.根据权利要求 1所述的一种高对映选择性催化合成手性喹啉酮化合物的方法，其特征是有机溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种高对映选择性催化合成手性喹啉酮化合物的方法，其特征是获得的手性喹啉酮化合物，为如下结构式中的一种：
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