CN109925310A - 含有治疗有效量银杏内酯的降血压药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有治疗有效量银杏内酯的降血压药物，所述银杏内酯为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M、白果内酯中的一种或多种。本发明研究表明，银杏内酯单体化合物及其组合物均具有良好的降血压作用，特别是在本发明限定的配比下，其降血压效果更是显著提高，为临床用药提供了新选择。
Description
本发明为专利申请日为：2014/12/10；申请号为：201410756745.0；发明创造名称为“银杏内酯在制备降血压的药物中的用途”的分案申请。
技术领域
本发明涉及含有治疗有效量银杏内酯的降血压药物。
背景技术
高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病是其主要并发症。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。高血压的危害性与患者的血压水平相关外，还取决于同时存在的其他心血管病危险因素、靶器官损伤以及合并的其他疾病的情况。因此在高血压的定义与分类中，将高血压的诊断标准定在收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg，根据血压水平分为正常、正常高值血压和1、2、3级高血压之外，同时还根据危险因素、靶器官损伤和同时合并的其他疾病进行危险分层。高血压患病率随年龄增长而升高；女性在更年期前患病率略低于男性，但在更年期后迅速升高，甚至高于男性；高纬度寒冷地区患病率高于低纬度温暖地区，高海拔地区高于低海拔地区；与饮食习惯有关，盐和饱和脂肪摄入越高，平均血压水平和患病率也越高。我国人群高血压流行有两个比较显著的特点：从南方到北方，高血压患病率呈递增趋势；不同民族之间高血压患病率也有一些差异，生活在北方或高原地区的民族患病率较高，而生活在南方或非高原地区的民族患病率则较低，这种差异可能与地理环境、生活方式等有关，尚未发现各民族之间有明显的遗传背景差异。治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心血管发病和死亡的总危险，因此要求医生在治疗高血压的同时，干预患者所有的可逆性心血管危险因素、靶器官损伤和合并存在的临床疾病。对于一般高血压患者降压目标是140/90mmHg以下，对于合并糖尿病或肾病等高危病人，血压应在病人能耐受的情况下酌情降至更低水平。
银杏内酯(英文名：ginkgolide)化合物属于萜类化合物，由倍半萜内酯和二萜内酯组成，是银杏叶中一类重要的活性成分。目前报道的银杏内酯具有抗过敏、抗炎、抗休克、对缺血损伤的保护、对器官移植物排斥反应的保护作用(管孝鞠，银杏内酯药理作用研究进展，1995年第22卷第3期)，徐江平，等，银杏内酯对犬脑血流量的影响，中西医结合学报，2005-01-15，报道了银杏内酯可降低麻醉犬脑血管阻力,增加脑血流量,不影响心率及血压。
发明内容
本发明的目的之一在于提供含有治疗有效量银杏内酯的降血压药物；本发明的目的之二在于提供含有治疗有效量银杏内酯的降血压药物制剂。
含有治疗有效量银杏内酯的降血压药物，所述银杏内酯为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M、白果内酯中的一种或多种。
优选的是，所述银杏内酯为银杏二萜类内酯和白果内酯。
优选的是，所述银杏二萜类内酯选自银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J或银杏内酯M中的一种或两种及以上。
优选的是，所述银杏二萜类内酯∶白果内酯＝(5～60)∶(5～65)w/w。
优选的是，所述银杏二萜类内酯∶白果内酯＝(5∶5)w/w或(5∶65)w/w或(60∶5)w/w或(5∶10)w/w或(15∶5)w/w。
优选的是，所述银杏二萜类内酯选自如下组合之一：
(1)银杏内酯A∶银杏内酯B＝(10～45)∶(5～40)w/w；
(2)银杏内酯A∶银杏内酯C＝(10～45)∶(3～35)w/w；
(3)银杏内酯B∶银杏内酯C＝(5～40)∶(3～35)w/w；
(4)银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C＝(10～45)∶(5～40)∶(3～35)w/w/w。
其中，所述的银杏内酯A、B、C三种组合的用量质量配比为：银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C＝20∶30∶10或10∶5∶3或45∶5∶35或10∶40∶35或30∶10∶10。
本发明还提供了一种含有有效量银杏内酯的降血压药物的制剂，所述制剂为口服制剂、注射制剂或透皮吸收制剂。
本发明提供了含有如下重量配比组分的组合物在制备降血压药物中的用途：银杏二萜类内酯：白果内酯＝(5～60):(5～65)w/w。
进一步优选地，银杏二萜类内酯、白果内酯的重量配比为：银杏二萜类内酯：白果内酯＝5:5W/W或5:65W/W或60:5W/W或5:10W/W或15:5W/W。
其中，所述银杏二萜类内酯选自银杏内酯A、B、C、J、M中的一种或两种以上的组合。
进一步优选地，所述银杏二萜类内酯选自银杏内酯A、B、C中的一种或两种以上的组合。
其中，所述银杏内酯A、B、C两种以上的组合选自如下之一：
(1)银杏内酯A：银杏内酯B＝(10～45)：(5～40)；
(2)银杏内酯A：银杏内酯C＝(10～45)：(3～35)；
(3)银杏内酯B：银杏内酯C＝(5～40)：(3～35)；
(4)银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝(10～45)：(5～40)：(3～35)。
进一步优选地，所述的银杏内酯A、B、C三种组合的用量配比为：银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝20：30：10或10:5:3或45:5:35或10:40:35或30:10:10。
其中，所述药物是治疗高血压的药物。
其中，所述药物制剂为口服制剂、注射制剂或透皮吸收制剂。
本发明还提供了银杏内酯在制备降血压药物中的用途。
本发明研究表明，银杏内酯组合物通过控制其中银杏二萜类内酯和白果内酯的重量配比，具有良好的降血压作用，特别是在本发明限定的配比下，其降血压效果更是显著提高，为临床用药提供了新选择。
具体实施方式
本发明所述的银杏内酯单体化合物，均可以通过购买市售产品得到，或通过现有方法分离纯化制备。经检验，所有单体化合物均与相应对照品结构相符，且经HPLC检测其纯度均在98％以上。
本发明所述的银杏二萜类内酯两种以上的组合物，可以通过相应单体化合物组合而成。
本发明所述的含有银杏内酯ABC和白果内酯的组合物，可以直接购买市售的银杏内酯注射液，或者通过ZL200610103626.0或ZL200610103625.6的方法制得，还可通过将单体化合物组合而成。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1、银杏内酯注射液对肾性高血压模型家兔血压的作用
1.实验器材
1.1试剂和药物：1％戊巴比妥钠(上海国药集团化学试剂有限公司)，肾上腺素注射液，银杏内酯注射液(成都百裕科技制药有限公司生产，按照已授权专利ZL200610103625.6中的实施例二的方法制得，其中，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝20：30：10，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为1:1，银杏内酯含量：4.91mg/ml)，银杏内酯A(成都百裕科技制药有限公司提供，含量：5.0mg/ml)，银杏内酯B(成都百裕提供，含量：5.0mg/ml)，银杏内酯C(成都百裕提供，含量：5.0mg/ml)，白果内酯(成都百裕提供，含量：5.0mg/ml)，银杏内酯组合物1(成都百裕提供，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝10：5：3，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为60:5，银杏内酯含量：5.0mg/ml)，银杏内酯组合物2(成都百裕提供，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝45：5：35，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为5：65，银杏内酯含量：5.0mg/ml)，银杏内酯组合物3(成都百裕提供，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝10：40：35，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为5:10，银杏内酯含量：5.0mg/ml)，银杏内酯组合物4(成都百裕提供，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝30：10：10，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为15:5，银杏内酯含量：5.0mg/ml)，生理盐水、肝素生理盐水溶液、依那普利拉注射液(常州制药)。
1.2实验仪器：BL-420E生物信号采集处理系统(成都泰盟科技有限公司)、压力换能器。
1.3实验动物：健康成年家兔(由四川省实验动物中心提供)84只，体重2～2.5kg，雌雄不限。
2.实验方法
2.1动物分组与造模：将84只家兔随机分成14组，即银杏内酯注射液高、中、低剂量、模型对照、阳性对照、正常对照、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、组合物1、组合物2、组合物3、组合物4共14组，每组6只。除正常对照组以外的家兔进行双肾动脉狭窄改良术，用银夹同时结扎左右肾动脉主干，导致肾动脉不全狭窄造成肾性高血压模型。喂养4周后，进行实验。
2.2麻醉：家兔称重，耳缘静脉注射1％的戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉家兔。
2.3手术：将麻醉后家兔固定于兔解剖台上，在颈部正中切开5～7cm的皮肤切口，分离出一段颈总动脉，远心端用线结扎，近心端用线打一虚结备用，用动脉夹夹住近心端，在紧靠颈总动脉上剪一小口，盛满肝素生理盐水的动脉管插入颈总动脉，立即结扎固定，经压力换能器将血压变化输入生物信号采集处理系统记录和处理，给予160mmHg左右的前负荷。
2.4给药：放开动脉夹，进行血压测定，待家兔血压稳定后，记录下给药前血压。然后高、中、低剂量组分别耳缘静脉注射银杏内酯注射液2.5mg/kg、1.25mg/kg、0.625mg/kg(以银杏内酯注射液临床应用剂量折算至家兔的等效剂量)，银杏内酯A组、银杏内酯B组、银杏内酯C组、白果内酯组、银杏内酯组合物1组、银杏内酯组合物2组、银杏内酯组合物3组、银杏内酯组合物4组均注射1.25mg/kg，阳性对照组注射依那普利拉注射液0.125mg/kg(以依那普利拉注射液临床常用剂量折算至家兔的等效剂量)，模型对照组和正常对照组注射生理盐水，观察血压的变化及恢复时间。
2.5观测指标：平均动脉压(舒张压+1/3脉压差)、血压下降百分率。
2.6统计学处理
采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数+标准差表示。采用t检验法进行统计学的分析和处理，以P＜0.05作为差异显著性标准。
3.实验结果
表1、肾性高血压家兔降压实验结果
模型对照组与正常对照组血压比较P＜0.05，阳性对照组、银杏内酯注射液高、中、低剂量组、银杏内酯B组、白果内酯组、组合物1组、组合物2组、组合物3组、组合物4组与模型组比较均P＜0.05。
由结果可知，给予高血压模型家兔注射银杏内酯注射液后，血压立即显著下降，且作用强度呈剂量依赖性，高剂量组有个别家兔血压下降达75％，中剂量银杏内酯注射液与阳性对照药依拉普利拉注射液降压效果相当，高剂量组效果更佳，进一步观察，高剂量组血压在给药后2小时血压未回升，中低剂量组给药后50分钟血压开始回升，到2小时仍未恢复至给药前水平；银杏内酯B组、白果内酯组、组合物1组、组合物2组、组合物3组、组合物4组血压也有显著的下降，但从表中看出银杏内酯注射液以及银杏内酯组合物组的降压效果均比单用银杏内酯B、白果内酯的效果好。在自发性高血压大鼠中对此实验结果进行了进一步验证。
试验例2、银杏内酯注射液对自发性高血压大鼠血压的作用
1.实验器材
1.1试剂和药物：银杏内酯注射液(成都百裕科技制药有限公司生产，按照已授权专利ZL200610103625.6中的实施例二的方法制得，其中，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝20：30：10，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为1:1，银杏内酯含量：4.91mg/ml)，银杏内酯A(成都百裕科技制药有限公司提供，含量：5.0mg/ml)，银杏内酯B(成都百裕提供，含量：5.0mg/ml)，银杏内酯C(成都百裕提供，含量：5.0mg/ml)，白果内酯(成都百裕提供，含量：5.0mg/ml)，银杏内酯组合物1(成都百裕提供，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝10：5：3，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为60:5，银杏内酯含量：5.0mg/ml)，银杏内酯组合物2(成都百裕提供，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝45：5：35，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为5：65，银杏内酯含量：5.0mg/ml)，银杏内酯组合物3(成都百裕提供，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝10：40：35，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为5:10，银杏内酯含量：5.0mg/ml)，银杏内酯组合物4(成都百裕提供，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯C＝30：10：10，银杏内酯A、B、C总量与白果内酯的重量比例为15:5，银杏内酯含量：5.0mg/ml)，生理盐水、依拉普利拉注射液(常州制药)。
1.2实验仪器：BP-100A全自动大小鼠无创血压测量系统(成都泰盟科技有限公司)
1.3实验动物：16周龄自发性高血压大鼠130只(由四川省实验动物中心提供)，体重200～250g，雌雄不限。
2.实验方法
2.1分组：将130只自发性高血压大鼠随机分成银杏内酯注射液高、中、低剂量、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、组合物1、组合物2、组合物3、组合物4、模型对照组和阳性对照组，每组10只。以银杏内酯注射液临床应用剂量折算至大鼠的等效剂量5mg/kg设定各组剂量，其中高剂量组10mg/kg、中剂量组5mg/kg、低剂量2.5mg/kg，银杏内酯A组、银杏内酯B组、银杏内酯C组、白果内酯组、银杏内酯组合物1组、银杏内酯组合物2组、银杏内酯组合物3组、银杏内酯组合物4组均腹腔注射5mg/kg，阳性对照组腹腔注射0.25mg/kg依那普利拉注射液(按动物间等表面积折算)，模型对照组注射生理盐水。
2.2麻醉：大鼠称重，腹腔注射1％的戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉大鼠。
2.3血压测定和给药：用全自动大小鼠无创血压测量系统测定大鼠尾动脉收缩压。记录下给药前血压，然后分别给予高、中、低剂量组SHR大鼠腹腔注射不同浓度银杏内酯注射液以及腹腔注射银杏内酯B组、白果内酯组、组合物1组、组合物2组、组合物3组、组合物4组，阳性对照组注射依那普利拉注射液，模型对照组大鼠腹腔注射生理盐水，观察血压的变化及恢复时间。
2.5观测指标：收缩压、血压下降百分率。
2.6统计学处理
采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数+标准差表示。采用t检验法进行统计学的分析和处理，以P＜0.05作为差异显著性标准。
3.实验结果
表2、自发性高血压大鼠降压实验结果
阳性对照组、银杏内酯B组、白果内酯组、组合物1组、组合物2组、组合物3组、组合物4组、银杏内酯注射液高、中、低剂量组与模型组比较均P＜0.05。
此实验进一步验证了银杏内酯注射液的降压作用，大鼠注射银杏内酯注射液后，血压迅速下降，其中高剂量组降低程度高于阳性对照组，中、低剂量组略低于阳性对照组，高剂量组血压2小时未回升，中低剂量组50分钟后血压开始回升，2小时后仍未恢复到给药前水平，由此可知银杏内酯注射液降低血压的作用强度和持续时间都与给药剂量明显相关；银杏内酯B组、白果内酯组、组合物1组、组合物2组、组合物3组、组合物4组血压也有显著的下降，但从表中看出银杏内酯注射液以及银杏内酯组合物组的降压效果均比单用银杏内酯B、白果内酯的效果好。
由以上两个实验可看出，银杏内酯B、白果内酯、银杏内酯组合物及银杏内酯注射液均有降低血压的作用，且银杏内酯组合物及银杏内酯注射液的降压作用明显优于单成分的银杏内酯B和白果内酯，均可用于高血压的治疗。
Claims (8)
1.含有治疗有效量银杏内酯的降血压药物，其特征在于，所述银杏内酯为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M、白果内酯中的一种或两种及以上。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述银杏内酯为银杏二萜类内酯和白果内酯。
3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，所述银杏二萜类内酯选自银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J或银杏内酯M中的一种或两种及以上。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述银杏二萜类内酯∶白果内酯＝(5～60)∶(5～65)w/w。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述银杏二萜类内酯∶白果内酯＝(5∶5)w/w；或(5∶65)w/w；或(60∶5)w/w；或(5∶10)w/w；或(15∶5)w/w。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述银杏二萜类内酯选自如下组合之一：
(1)银杏内酯A∶银杏内酯B＝(10～45)∶(5～40)w/w；
(2)银杏内酯A∶银杏内酯C＝(10～45)∶(3～35)w/w；
(3)银杏内酯B∶银杏内酯C＝(5～40)∶(3～35)w/w；
(4)银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C＝(10～45)∶(5～40)∶(3～35)w/w/w。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述的银杏内酯A、B、C三种组合的用量质量配比为：银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C＝20∶30∶10或10∶5∶3或45∶5∶35或10∶40∶35或30∶10∶10。
8.含有权利要求1-7任一项所述药物的制剂，其特征在于，所述制剂为口服制剂、注射制剂或透皮吸收制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Antihypertensive drugs containing therapeutic effective amount of Ginkgolide Effective date of registration: 20230721 Granted publication date: 20220408 Pledgee: Bank of Shanghai Limited by Share Ltd. Chengdu branch Pledgor: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980049267 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |