CN102228500A - 常春卫矛制剂的生产方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种常春卫矛制剂生产方法及其在治疗心血管方面的应用。常春卫矛植物目前未列入国家药材标准，而且尚未有该药材在制剂、临床方面的研究和报道。本发明人对该药材进行了制备方法、药效学、毒理方面的研究，证明该产品无毒，并具有治疗心血管方面疾病的作用，该制剂可治疗血栓、降血脂、增加免疫力、镇痛，也可应用于治疗冠心病、心绞痛。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药制剂，特别是以常春卫矛为原料制备的中药制剂的生产方法及其应用。
背景技术
心血管疾病是当今世界威胁人类生命健康的主要疾病之一，在全世界范围内，心血管疾病已逐渐升至为威胁人类健康的“第一杀手”。每年有一千七百万人(1/3全球死亡率)死于心血管疾病，其中80％来自于低等和中等收入国家。在全球范围，心血管疾病仍是导致死亡的首要原因。提高心血管疾病的防治水平势在必行。大量研究揭示，活血化瘀类中药，在治疗心血管疾病具有疗效好、活性强、副反应小优势。因此从临床效果好的活血化瘀类药材为基础，筛选出具有治疗心血管病症的药物，对于心血管疾病的预防将起到积极的作用，而开发出的治疗心血管疾病的药物也具有很好的市场前景。
常春卫矛(Euonymus hederaceus Champ.Ex Benth)属卫矛科植物常春卫矛的根、茎、叶。国内对常春卫矛的研究较少，据文献记载，常春卫矛具有祛风除湿、补肾安胎之功效，临床上用于治疗治风湿痹痛、腰膝酸痛、肝肾虚损、冲任不固之胎漏、胎动不安等症。任宛莉，胡合娇等人，运用现代先进分离技术从卫矛科药用植物常春卫矛中分离得到3个已知齐敦果烷型五环三萜，运用质谱、核磁共振、红外光谱和紫外光谱等现代波谱技术，参考相关文献资料确定了化合物的结构。目前该植物尚未列入国家或地方药材标准中，也未查询到该植物用于制备成制剂规模化生产的记录。
发明内容
本发明针对目前国内在常春卫矛制剂研究方面以及常春卫矛制剂在临床应用方面研究的空白，完成了相关药效学研究，对常春卫矛提取物有进行了抗心血管病药理等方面的研究，发明了常春卫矛制剂，该制剂具有抗疲劳、抗炎、镇痛、抗血栓、增强免疫力、活血化瘀作用，可应用于台疗心血管方面疾病，特别是在治疗心绞痛及冠心病的治疗。
本发明的主要内容是发明一种可以治疗心血管疾病的常春卫矛制剂，它的主要组成部分为常春卫矛提取物。
本发明的常春卫矛制剂的主要原料含有常春卫矛，其制备方法如下：
(1)按投料量称取常春卫矛药材，药材加6-12倍水水煎煮二次，每次1-3小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至60℃测时相对密度为1.05-1.15，放冷，加90-95％的乙醇至酒精度为50％-70％，搅匀，静置24-48小时以上，滤过，得滤液；滤液回收乙醇并浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物，按中国药典规定的制剂制备方法，加入适宜的辅料制备成相应的剂型。
(2)按投料量称取常春卫矛药材，药材加6-12倍65％-95％乙醇回流二次，每次1-3小时，滤过，滤液合并，滤液回收乙醇并浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。按中国药典规定的制剂制备方法，加入适宜的辅料制备成相应的剂型。
(3)按投料量称取常春卫矛药材，药材加6-12倍水水煎煮二次，每次1-3小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。按中国药典规定的制剂制备方法，加入适宜的辅料制备成相应的剂型。
上述制备方法所制得的制剂，其特征在于该制剂的人使用量为：每人每天使用含有相当于常春卫矛6-12g药材制成的制剂。其最佳使用剂量为每人每天使用含有相当于常春卫矛12g药材制成的制剂
上述步骤所提到的辅料为各种医药标准通用的药用辅料包括填充剂、矫味剂、润滑剂，防腐剂、稳定剂、增溶剂等，填充剂为糖粉、淀粉、糊精、羧甲基淀粉、磷酸氢钙及其他常用药用辅料；矫味剂为①包合剂(β-环糊精(β-CD)和N-LOK变性淀粉等具有包合作用的辅料)、②无糖甜味剂(甜菊糖和蛋白糖、木糖醇、高果糖及甜蜜素等甜味剂)；润滑剂为聚乙二醇、硬酯酸镁、滑石粉及具润滑作用的药用辅料，增溶剂如吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等，防腐剂如山苯甲酸钠、尼泊金酯系列等。
本发明常春卫矛提取物与相比，其突出的实质性特点和显著的进步是：
1、提供了一种常春卫矛制剂的制备方法，使常春卫矛易于应用于临床推广。
2、通过药理研究及临床试用，发明了在心血管方面应用的常春卫矛制剂。
具体实施方式：
实施例一
按重量称取常春卫矛药材。药材加6倍水水煎煮二次，每次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度约为1.15(60℃测)，放冷，加90％的乙醇至酒精度为50％，搅匀，静置24小时以上，滤过，得滤液。滤液回收乙醇并浓缩至比重为1.25-1.35(60℃测)，即得常春卫矛提取物。
实施例二
按重量称取常春卫矛药材。药材加12倍水水煎煮二次，每次2小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度约为1.15(60℃测)，放冷，加95％的乙醇至酒精度为70％，搅匀，静置48小时以上，滤过，得滤液。滤液回收乙醇并浓缩至比重为1.25-1.35(60℃测)即得常春卫矛提取物。
实施例三
按重量称取常春卫矛药材。药材加8倍水水煎煮二次，每次3小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度约为1.05(60℃测)，放冷，加95％的乙醇至酒精度为50％，搅匀，静置48小时以上，滤过，得滤液。滤液回收乙醇并浓缩至比重为1.25-1.35(60℃测)即得常春卫矛提取物。
实施例四
按投料量称取常春卫矛药材，药材加6倍65％乙醇回流二次，每次3小时，滤过，滤液合并，滤液回收乙醇并浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。
实施例五
按投料量称取常春卫矛药材，药材加6倍95％乙醇回流二次，每次2小时，滤过，滤液合并，滤液回收乙醇并浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。
实施例六
按投料量称取常春卫矛药材，药材加12倍95％乙醇回流二次，每次1小时，滤过，滤液合并，滤液回收乙醇并浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。
实施例七
按投料量称取常春卫矛药材，药材加6倍水水煎煮二次，每次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。
实施例八
按投料量称取常春卫矛药材，药材加6倍水水煎煮二次，每次3小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。
实施例九
按投料量称取常春卫矛药材，药材加12倍水水煎煮二次，每次3小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。
实施例十
取常春卫矛提取物，加入适量的淀粉、糊精、甜菊糖，制粒，低温干燥，即得常春卫矛颗粒制剂。
实施例十一
取常春卫矛提取物，加入适量的淀粉、糊精、甜菊糖、硬脂酸镁，制粒，低温干燥，压制成片，包糖衣或薄膜衣，即得常春卫矛片剂制剂。
实施例十二
取常春卫矛提取物，加入适量的淀粉、糊精、甜菊糖、硬脂酸镁，混匀，制粒，低温干燥，装入胶囊，即得常春卫矛胶囊制剂。
实施例十三
取常春卫矛提取物，加入适量的聚乙二醇、蔗糖，山梨酸钾，搅拌混合，滤过，加水至规定量，灌装，灭菌，即得常春卫矛口服液制剂。
实施例十四
取常春卫矛提取物，加入适量的吐温80，滤过，灌装，灭菌，即得常春卫矛注射液制剂。
以下是本发明常春卫矛提取物药效学试验：
1、对小鼠耐疲劳作用
按小鼠游泳实验法：取小鼠50只，随机均分为5组，分别设为常春卫矛提取物高、中、低剂量(32.0、16.0、8.0g生药/kg)组，空白对照组(蒸馏水)，阳性药百年乐(5.2g生药/kg)组，每组10只小鼠。各用药组按20mL/kg小鼠体重灌胃给药，空白对照组给予等体积蒸馏水。分别每日灌胃给药一次，连续10天。第10天给药后1小时，开始负重游泳实验给小鼠负重(约体重的10％保险丝)，放入水温30℃左右的水槽中游泳，并记录小鼠开始游泳至体力耗尽沉入水面下8S不能浮出水面为止，为体力耗竭时间。并在耗竭游泳实验后的各组小鼠立即从水中取出，比小鼠休息30min后，摘除眼球取血，按临床试剂盒方法测定血液中乳酸和尿素氮的含量。结果见表1。
表1常春卫矛提取物对小鼠抗疲劳能力的影响(X±s，n＝10)
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01(下同)
结果表明，与空白对照组比较，阳性药百年乐，常春卫矛提取物高剂量组能明显延长小鼠游泳耗竭时间，高中剂量组分别能降低血乳酸和尿素氮含量，提示常春卫矛提取物具有一定抗疲劳作用。
2对小鼠凝血时间的影响
取小鼠50只，随机均分为5组，分别设为常春卫矛提取物高、中、低剂量(32.0、16.0、8.0g生药/kg)组，阳性药阿斯匹林(100mg/kg)组和空白对照组，每组10只小鼠。给药各组均以灌胃给药，对照组给予等量的蒸馏水，每天一次，连续给药7d。末次给药1小时后，用内径为1mm的玻璃毛细管插入小鼠眦球后静脉丛取血，至毛细玻璃管血柱达5cm为止，每隔30s折断毛细玻璃管一小段，同时用肉眼观察血柱是否移动，仔细检查有无凝血丝出现，计算从毛细管采血到凝血丝出现的时间，进行组间比较T检验。结果见表2。
表2常春卫矛提取物对小鼠凝血时间的影响
与空白对照比较：##P＜0.01；与模型组比铰：*P＜0.05∶**P＜0.01；
结果表明，与空白对照组比较，常春卫矛提取物高剂量组和阳性药阿斯匹林组能明显延长小鼠的凝血时间，提示常春卫矛提取物具有一定的抗凝血作用。
3对小鼠溶血素形成及免疫器官重量的影响
取小鼠50只，随机均分为5组，分别设为常春卫矛提取物高、中、低剂量(32.0、16.0、8.0g生药/kg)组，阳性药香茹多糖片(100mg/kg)组及空白对照组，每组10只小鼠。给药各组均以灌胃给药，空白对照组给予同体积蒸馏水。于给药第1天每只小鼠腹腔注射5％鸡红细胞(CRBC)混悬液0.2ml进行免疫，连续给药7d，每天一次。末次给药后40min，摘眼球取血、离心，取胸腺脾脏称重。取血清用生理盐水稀释100倍，取稀释血清1ml与0.5ml 5％CRBC和0.5mL10％新鲜豚鼠血清(1∶10)混合，在37℃恒温箱中保温30min后，置0℃冰箱中终止反应。离心，取上清液，于分光光度计540nm处比色，测定其吸光度(A)值。结果见表3。
表3常春卫矛提取物对小鼠溶血素生成及免疫器官重量影响(X±s，n＝10)
结果表明，与空白对照组比较，阳性药香菇多糖片，常春卫矛提取物高中剂量组能提高小鼠溶血素抗体生成，并增加小鼠胸腺指数和脾脏指数，提示常春卫矛提取物具有一定体液和细胞免疫增强作用。
4对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀的抑制作用
取小鼠50只，随机均分为5组，分别设为常春卫矛提取物高、中、低剂量(32.0、16.0、8.0g生药/kg)组，阳性药阿斯匹林(200mg/kg)组和空白对照组，每组10只小鼠。用药各组每天灌胃给药一次，空白对照组给予等体积蒸馏水，连续给予7天。于末次给药0.5h小时后，用微量注射器取0.05mL2％巴豆油溶液涂于小鼠右耳，待4g后处死小鼠。立即用口径为8mm的打孔器，沿着小鼠左右耳廓相同部位打孔取材，然后在电子天平上分别称重，以两耳片重量(mg)的差值作为肿胀程度指标，并求出百分抑制率(％)。结果见表4。
表4常春卫矛提取物对巴豆油引起小鼠耳郭肿胀的影响(X±s，n＝10)
结果表明，与空白对照组比较，常春卫矛提取物高中低剂量组和阳性药阿斯匹林组均能明显抑制巴豆油所致小鼠耳廓肿胀度，抑制率在22.5-52.1％之间。提示常春卫矛提取物有明显的抗炎作用。常春卫矛提取物高中剂量组抗炎作用比较强，具有显著性差异。
5对醋酸所致小鼠扭体次数的影响
取小鼠50只，随机均分为5组，分别设为常春卫矛提取物高、中、低剂量(32.0、16.0、8.0g生药/kg)组，阳性药阿斯匹林(200mg/kg)组和空白对照组，每组10只小鼠。每天灌胃给药一次，空白对照组给予等体积蒸馏水，连续给予7天。于末次给药后1小时，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2mL/只，立即观察并记录20分钟内各小鼠的扭体次数。比较给药物组与对照组之间的差异，评价受试药物的镇痛作用。结果见表5。
表5常春卫矛提取物对小鼠的镇痛作用(x±s)
结果表明，与空白对照组比较，常春卫矛提取物高中剂量组和阿斯匹林均能明显减少醋酸所致小鼠扭体次数，提示常春卫矛提取物有明显的镇痛作用。
6对急性血瘀症大鼠血液流变学指标的影响
取Wistar大鼠60只，雌雄各半，随机分为空白对照组，血瘀模型组，复方丹参片(0.6g/kg)组，常春卫矛提取物高中低剂量(32.0、16.0、8.0g生药/kg)组，每组10只大鼠。各给药组每天灌胃给药一次，空白对照组和血瘀模型组给予等体积蒸馏水，连续7天，于第七天除空白对照组外，各组动物均皮下注射盐酸肾上腺素(Adr)0.08mL/100g体重，共两次，两次间隔4小时，在两次注射Adr之间(前后各间隔2小时)将大鼠放入0℃冰水内浸泡5分钟。处置后停食，次晨用10％水合氯醛麻醉后从大鼠腹主动脉取血5.0mL，肝素抗凝，于全自动血流变测试分析仪上测定大鼠全血粘度，血浆粘度，红细胞压积和红细胞刚性指数等指标，并测定大鼠血液总胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白含量。结果见表6。
表6常春卫矛提取物对急性“血瘀”证大鼠血液流变学的影响(X±S，n＝10)
与空白对照组比较：#P＜0.05，##P＜0.01.与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01(下同)
续表6常春卫矛提取物对急性“血瘀”证大鼠血液流变学的影响(X±S，n＝10)
续表6常春卫矛提取物对急性“血瘀”证大鼠血液流变学的影响(X±S，n＝10)
结果表明，与模型组比较，常春卫矛提取物高中剂量组能明显降低急性“血瘀”证大鼠全血粘度和血浆粘度，红细胞刚性指数，高剂量组还能降低红细胞压积、血沉和TC、TG含量，但对红细胞聚集、全血还原粘度和LDL-C无明显影响。爬行卫矛高中剂量组降低全血粘度和血浆粘度、血沉、全血还原粘度，高剂量还能降低红细胞刚性指数、红细胞聚集指数、红细胞压积及TG含量，但对TC和LDL-C值无明显影响。提示常春卫矛提取物能改善血瘀症大鼠血液流变学指标，具有一定活血化瘀药理作用。
7常春卫矛提取物急性毒性试验
常春卫予提取物经小鼠预试后，另取40只小鼠，雌雄各半，分为2组。分别设空白对照组，常春卫矛提取物组，每组20只小鼠。以常春卫矛最大浓度(1.35g/mL)，均以最大体积(0.4mL/10g体重)给各组小鼠灌胃给药，空白对照组给予同体积蒸馏水，24小时内连续用药3次，连续观察14天，记录动物体重、外观、食欲、行为活动、死亡等毒副反应情况。结果见表8。
表7常春卫矛提取物对小鼠急性毒性试验体重的影响(X±SD，n＝20)
与空白对照组比较：P＞0.05
结果表明，小鼠体重正常增长，无任何毒副作用。测出常春卫矛的最大给药量为161.4g生药/kg体重，提示常春卫矛的毒性很小。
综上所述，，常春卫矛提取物能增强抗疲劳作用；抑制巴豆油引起的小鼠耳廓肿胀；减少醋酸致小鼠扭体次数；显著延长凝血时间，降低急性血瘀症大鼠血液流变学指标，具有明显的抗疲劳、抗炎、镇痛、抗凝、免疫增强、活血化瘀等作用。急性毒性试验结果显示常春卫矛的毒性很低。
四、临床试用
病例1杨某，男，72岁，多病，常感胸闷，气短，心悸，伴绞疼，时有眩晕，多年前诊断为冠心病伴心绞痛，平常服用治疗冠心病药。2010年3月开始按量服用常春卫矛口服液制剂，2个月后，自感体力增强，绞痛发作症状减轻。
病例2蒙某，男，76岁，心发慌，发麻，发冷，手脚发抖，气短，爬楼梯喘气厉害，脚无劲，经诊断确诊为冠心病，平常服用治疗冠心病药。2010年3月开始按量服用常春卫矛口服液制剂，3个月后，自感体力增强，病症减轻。
病例3李某，男，68岁，胸头晕、神疲乏力、失眠健忘、肢体麻木、胸闷、心悸等，体型偏胖，经珍断血脂水平偏高，确珍为高血脂。2010年3月开始按量服用常春卫矛口胶囊制剂，2个月后，症状有所减轻，血指水平降低。
Claims (8)
1.一种治疗心血管疾病的中药制剂，其特征在于制成该中药制剂的主要原料含有常春卫矛。
2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于组成该中药制剂的成份还包括药用辅料，所述的药用辅料是指国家允许用于制剂生产并作为制剂生产过程不可缺少的成份，包括填充剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂、增溶剂。
3.根据权利要求1所述的中药制剂的制备方法，其特征在于是由下面步骤之一完成的：
(1)按投料量称取常春卫矛药材，药材加6-12倍水水煎煮二次，每次1-3小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至60℃测时相对密度为1.05-1.15，放冷，加90-95％的乙醇至酒精度为50％-70％，搅匀，静置24-48小时以上，滤过，得滤液；滤液回收乙醇并浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物，按中国药典规定的制剂制备方法，加入适宜的辅料制备成相应的剂型。
(2)按投料量称取常春卫矛药材，药材加6-12倍65％-95％乙醇回流二次，每次1-3小时，滤过，滤液合并，滤液回收乙醇并浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。按中国药典规定的制剂制备方法，加入适宜的辅料制备成相应的剂型。
(3)按投料量称取常春卫矛药材，药材加6-12倍水水煎煮二次，每次1-3小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至60℃测时相对密度为1.25-1.35，即得常春卫矛提取物。按中国药典规定的制剂制备方法，加入适宜的辅料制备成相应的剂型。
所述的辅料为各种医药标准通用的药用辅料填充剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂、增溶剂。
4.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于该制剂的人使用量为：每人每天使用含有相当于常春卫矛6-12g药材制成的制剂。
5.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于该制剂的最佳使用剂量为每人每天使用含有相当于常春卫矛12g药材制成的制剂。
6.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于该制剂在治疗心血管疾病方面的应用。
7.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于该制剂在治疗血栓、降血脂、增加免疫力、镇痛方面的应用。
8.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于该制剂在冠心病、心绞痛方面的应用。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011101639220A Pending CN102228500A (zh) | 2011-06-17 | 2011-06-17 | 常春卫矛制剂的生产方法及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102228500A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106176884A (zh) * | 2016-08-09 | 2016-12-07 | 广西中医药大学制药厂 | 常春卫矛乙醇提取物在制备抗心血管病药物中的应用 |
| CN106214726A (zh) * | 2016-08-09 | 2016-12-14 | 广西中医药大学制药厂 | 一种常春卫矛乙酸乙酯、正丁醇提取物的提取方法及应用 |
-
2011
- 2011-06-17 CN CN2011101639220A patent/CN102228500A/zh active Pending
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BANLANG: "《医学百科》", 7 December 2009 * |
| 任宛莉, 胡合娇, 潘远江: "常春卫矛中五环三萜成分的研究", 《浙江大学学报(理学版)》 * |
| 林士杰，等: "卫矛属种质资源开发利用研究概述", 《吉林林业科技》 * |
| 胡合姣: "药用植物常春卫矛中五环三萜的化学研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106176884A (zh) * | 2016-08-09 | 2016-12-07 | 广西中医药大学制药厂 | 常春卫矛乙醇提取物在制备抗心血管病药物中的应用 |
| CN106214726A (zh) * | 2016-08-09 | 2016-12-14 | 广西中医药大学制药厂 | 一种常春卫矛乙酸乙酯、正丁醇提取物的提取方法及应用 |
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