CN111012766A - 一种用于防治肺动脉高压的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于防治肺动脉高压的药物组合物及其制备方法和应用。该药物组合物由活性组分和药学上可接受的辅料制成，所述活性组分由芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇混合而成。本发明的药物组合物的制备方法是将所述活性组分与药学上可接受的辅料按照药剂学上的常规方法制成散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或液体制剂等。本发明的药物组合物可用于制备治疗泡肺动脉高压药物、保健品。本发明药物组合物的活性组分芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇能够显著降低低氧所引起的肺动脉高压，且本发明药物制剂制备方法简便，用药成本较低，提高了肺动脉高压的治疗便利性。

Description

一种用于防治肺动脉高压的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种用于防治肺动脉高压的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

肺动脉高压( pulmonary arterial hypertension，PAH )是不同病因导致的以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特点的一组疾病或临床综合征，其发病机制包括血管收缩、血管重构和血栓形成。国际原发性肺动脉高压专题研讨会提出的分类系统将肺动脉高压分成5种类型: 1)与呼吸系统疾病和/或低氧血症有关的肺动脉高压；2)肺静脉高压；3)慢性血栓和/或栓塞性疾病；4)肺小动脉高压；5)直接影响肺血管组织疾病所致的肺动脉高压。如果PAH不加治疗，最终可导致右心衰竭、容量负荷增加而至死亡。目前，治疗肺动脉高压的药物主要是血管扩张剂，如α受体阻滞剂、钙拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类（PG）药物、硝基类血管扩张剂等。这些药物虽然具有改善患者呼吸困难、6分钟步行距离 (6MWD) 和肺血液动力学等方面的作用，但在治疗效果、制备和用药成本、治疗便利性方面均存在不同缺陷。

芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇、紫苏醇为单萜类物质，广泛存在于植物挥发油中。具有抗氧化、抗炎等作用。尚无文献报道上述活性成分对于肺动脉高压的治疗有相关作用。

发明内容

基于此，有必要针对目前肺动脉高压药物治疗效果欠佳，药物制备和用药成本较高，治疗便利性不足的问题，提供一种以芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇为活性成分的治疗药物。

一种用于防治肺动脉高压的药物组合物，所述药物组合物由活性组分和药学上可接受的辅料制成，所述活性组分由芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇混合而成。

本发明的用于防治肺动脉高压的药物组合物，所述药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体，此外还涉及常规药物赋形剂或辅剂。此外，如需要，也可以向药物组合物中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其他材料。

在其中一个实施例中，所述活性组分占药物组合物总重量的0.1～99％。

在其中一个实施例中，所述活性组分中芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇的质量比为3:3.5:2:1。

该药物组合物的给药途径可为经胃肠道或非经胃肠道，如口服、肺、鼻腔、皮下、舌下、皮肤、肌肉、直肠等，优选口服给药。

本发明还涉及上述用于防治肺动脉高压的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将所述活性组分与药学上可接受的辅料按照药剂学上的常规方法制成散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或液体制剂等。

该药物组合物的给药剂型可以是固体剂型、半固体剂型或液体剂型。固体剂型可以是散剂、微丸、滴丸、颗粒剂、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等；液体剂型可以是溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等。

本发明所涉及药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

本发明药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。本发明的药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。

本发明还涉及所述的用于防治肺动脉高压的药物组合物在制备治疗泡肺动脉高压药物、保健品中的应用。

附图说明

图1为本发明用于防治肺动脉高压的药物组合物在不同剂量条件下对低氧刺激下大鼠肺动脉压的影响结果与正常对照组、低氧对照组的比较示意图；

图2为本发明用于防治肺动脉高压的药物组合物在不同剂量条件下给药30天后大鼠肺组织的HE染色结果与正常对照组、低氧对照组大鼠肺组织的HE染色结果图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

一种用于防治肺动脉高压的药物组合物，所述药物组合物由活性组分和药学上可接受的辅料制成，所述活性组分由芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇混合而成。

优选地，所述活性组分占药物组合物总重量的0.1～99％。

优选地，所述活性组分中芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇的质量比为3:3.5:2:1。

一种用于防治肺动脉高压的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将上述活性组分与药学上可接受的辅料按照药剂学上的常规方法制成散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或液体制剂等。

上述用于防治肺动脉高压的药物组合物在制备治疗泡肺动脉高压药物、保健品中的应用。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明药物组合物的活性组分芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇能够显著降低低氧所引起的肺动脉高压，且本发明药物制剂制备方法简便，用药成本较低，提高了肺动脉高压的治疗便利性。

实施例

（1）活性组分的制备：

按照质量比3:3.5:2:1称取芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇，混合备用。

（2）药理活性实验：

降低肺动脉压的作用

实验动物：健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，购置于西安交通大学动物实验中心（实验动物使用许可证号SCXK(陕)2017-003），6-8周龄，体重为250-300 g。

实验仪器：电子枰：SHANGPING(YP601N)、Biopac多导生理记录仪、转轮式切片机（徕卡-2016，德国）；TSJ-Ⅱ型全自动封闭式组织脱水机（常州市中威电子仪器有限公司）；BMJ-Ⅲ型包埋机（常州郊区中威电子仪器厂）；PHY-Ⅲ型病理组织漂烘仪（常州市中威电子仪器有限公司）；数码三目摄像显微镜（BA400 Digital，麦克奥迪实业集团有限公司）等；图像分析软件Motic Images Advanced。

肺动脉高压模型复制SD 大鼠随机分组，每组 6 只，分别为：①正常对照组（Control）：大鼠于当天用20%乌拉坦腹腔麻醉（0.5 ml/0.1kg）并测定肺动脉压，仰卧固定后打开胸腔，将心肺快速取出，取材留样；②低氧对照组（Hypoxia）：大鼠置于低压氧舱内饲养（海拔5000米）30 天，复制大鼠HPH模型；③低氧给予药物组（VO）：大鼠低氧暴露后，分别按照390 mg/kg、293 mg/kg、195 mg/kg的剂量每天灌胃给药，连续给予30 天。

导管法测量右心室收缩压：于30天后，将各组大鼠用 10 g/L 的戊巴比妥钠（40mg/kg）麻醉后，固定于手术台，分离出右颈外静脉，结扎远心端，动脉夹阻断近心端，使用聚乙烯导管（导管内充满 0.5％肝素溶液）行右颈静脉插管术，连接压力换能器和生理记录仪。导管进入血管后，缓慢推进，并同时观测记录仪显示，待显示右心室动脉压力曲线后，固定导管，并记录 30 s 压力曲线。经记录仪分析软件计算出右心室收缩末期压力（right-ventricular systolic pressure，RVSP)。

右心室肥厚指数的测量：将 mPAP测量完毕后，立即剪开大鼠胸腔，并确定导管位置在右心室，取出心脏，剪去左右心房组织，并沿室间隔边缘剪下右心室组织，分别称重。计算出右心室与左心室加室间隔比值（RV/LV+S），即右心室肥厚指数（right ventricularhypertrophy index，RVHI），以此确定右心室有无肥厚。

组织取材及固定：肺小血管重塑观察及图像处理，大鼠左侧肺组织经中性缓冲福尔马林固定，石蜡包埋切片，HE染色，光镜下观察肺小血管重塑情况。取直径100μm左右的肺动脉， 用图像分析系统进行形态计量分析， 以血管壁横断面积占血管横断面积比值(WT%)作为衡量低氧性肺血管重塑的指标。

统计分析：实验结果以均数±标准差（mean±SEM)表示，数据使用 SPSS13.0 软件分析。组间差异使用 One-way ANOVA 分析，P<0.05 有统计学差异。

实验结果：

对 HAPH 大鼠平均肺动脉压力（mPAP）的影响：与正常对照组（Control）相比，低氧对照组（Hypoxia）大鼠的mPAP明显升高( P＜0.05)，说明低氧肺动脉高压大鼠造模成功。如图1所示，各剂量下的低氧给予药物组（VO）大鼠的 mPAP较模型对照组比较明显降低(P＜0.05)，表明药物组合物高、中、低剂量（390 mg/kg、293 mg/kg、195 mg/kg）均能明显降低低氧所引起的肺动脉高压。

对于低氧所致肺小动脉血管重构的影响：参见大鼠肺组织HE染色结果，如图2所示：其中A为正常对照组；B为低氧对照组；C-E均为低氧给予药物组：其中C为低氧+390 mg/kg 药物组合物；D为低氧+293 mg/kg 药物组合物；E为低氧+195 mg/kg 药物组合物。表明药物组合物高、中、低剂量均能明显抑制肺小动脉血管重构。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种用于防治肺动脉高压的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由活性组分和药学上可接受的辅料制成，所述活性组分由芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇混合而成。

2.根据权利要求1所述的用于防治肺动脉高压的药物组合物，其特征在于，所述活性组分占药物组合物总重量的0.1～99％。

3.根据权利要求1或2所述的用于防治肺动脉高压的药物组合物，其特征在于，所述活性组分中芳樟醇、香叶醇、桃金娘醇和紫苏醇的质量比为3:3.5:2:1。

4.一种如权利要求1-3任一项所述用于防治肺动脉高压的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述活性组分与药学上可接受的辅料按照药剂学上的常规方法制成散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或液体制剂等。

5.如权利要求1-3任一项所述的用于防治肺动脉高压的药物组合物在制备治疗泡肺动脉高压药物、保健品中的应用。

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