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CN109843269A - 来那度胺的口服用片剂组合物 - Google Patents

来那度胺的口服用片剂组合物 Download PDF

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CN109843269A CN201780063692.6A CN201780063692A CN109843269A CN 109843269 A CN109843269 A CN 109843269A CN 201780063692 A CN201780063692 A CN 201780063692A CN 109843269 A CN109843269 A CN 109843269A
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cellulose
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朴庠晔
任惠廷
李思元
徐敏孝
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Sanyang Holding Co
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Samyang Biopharmaceuticals Corp
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Abstract

本发明涉及包含来那度胺的口服用片剂组合物及其制备方法，更详细地，涉及片剂形态的组合物及其制备方法，所述片剂形态的组合物与制备成硬质胶囊的来那度胺制剂显示物理化学等效性，并且在非临床试验和生物等效性试验中也确保等效性而显示等效的药理学治疗效果，而且服用的便利性、处理性、安全性等进一步得到改善。

Description

来那度胺的口服用片剂组合物
技术领域
本发明涉及包含来那度胺的口服用片剂组合物及其制备方法，更详细地，涉及片剂形态的组合物及其制备方法，所述片剂形态的组合物与制备成硬质胶囊的来那度胺制剂显示物理化学等效性，并且在非临床试验和生物等效性试验中也确保等效性而显示等效的药理学治疗效果，而且服用的便利性、处理性(handling)、安全性等进一步得到改善。
背景技术
多发性骨髓瘤是浆细胞异常分化及增殖而产生的血癌，这种异常的浆细胞称为骨髓瘤细胞(myeloma cell)。骨髓瘤细胞会产生肿瘤，并融化骨骼而引起疼痛且容易发生断裂，并且侵入骨髓而减少白细胞、红细胞、血小板的数值，从而增加贫血、感染及出血的风险。不仅如此，骨髓瘤细胞产生作为异常免疫球蛋白的M蛋白(M protein)，由此血液的浓度变稠而导致血液高粘滞综合征或对肾脏造成损伤。多发性骨髓瘤主要多发于黑人男性、男性、65岁以上的高龄者，并且最近韩国的发病率为增加的趋势。这种多发性骨髓瘤的主要治疗剂有硼替佐米(bortezomib)、沙利度胺、来那度胺，作为注射剂的硼替佐米(bortezomib)保持稳定的市场需求并呈增长的趋势，就口服剂而言，来那度胺代替现有的沙利度胺的地位(position)，并在市场中呈快速增长的趋势。
来那度胺为沙利度胺的下一代药物，由于更加强力的癌细胞杀灭和免疫调节，显示更加优异的治疗效果。已知在现有的治疗中，在复发或难以治疗的情况下，联合使用来那度胺和地塞米松来进行治疗时，无病生存时间为13.4个月、总生存时间为38个月而非常有效。就副作用而言，已知几乎没有现有的沙利度胺中出现的周围神经病变等问题，只是骨髓抑制副作用稍微变得更严重，但施用白细胞促进因子等则没有大问题。由于这种优点，其市场需求急剧增长。
Celgene公司开发了来那度胺的口服用胶囊制剂，并以25mg、20mg、15mg、10mg、7.5mg、5mg、2.5mg的剂量进行产品化来使用。在韩国上市的商品名为胶囊，其包含来那度胺半水合物。另外，由于硬质胶囊制剂胶囊的25mg、20mg、15mg、10mg的剂型均填充于0号胶囊，长轴达约2.17cm，从而长度相当长且体积大。因此，对于患者而言，尤其对于高龄的患者而言，在服用时多少会有些不方便。而且，就胶囊而言，即使与水一同服用，在吞咽的过程中还会有胶囊粘在喉咙或食道而卡住的情况。此时，即使饮用大量的水，胶囊也不易脱落，若一不不小心使药物释放，则会伴随疼痛，并且根据情况还会引起炎症。因此，以长度短且体积小的片剂形态进行开发时，不仅可以解决由于体积大而引起的问题，而且还可以解决由于不方便的胶囊所引起的问题，从而能够提高患者的服用便利性，并能够克服胶囊的缺点。
1950年代后半期到1960年代沙利度胺被用作孕妇的防孕吐剂，但是由于未发现的致畸副作用，导致在全世界范围内有数万名畸形婴儿出生的悲剧。与沙利度胺相同，来那度胺也具有致畸副作用，因此禁止孕妇、育龄女性或可能怀孕的女性服用及处理。为了防止这种副作用，在制备成胶囊剂时，厚的明胶胶囊包裹药物，因此可以认为确实实现了屏蔽。但是，就片剂(尤其是未包衣片剂)而言，药物直接存在于片剂的表面，因此有可能也暴露于与服用者无关的处理者，并且沿着刻痕线进行分割并进行服用时，或者从PTP包装取出的过程中由于硬度弱而破碎时，或者脆碎度不好而产生碎屑时，药物有可能暴露于处理者及周围的人。此外，片剂为包衣片剂时，由于包衣率低而没有以充分的量进行包衣，导致有一部分或多数药物暴露的部位，或者在包衣的过程中药物持续渗出，导致包衣层的表面也存在药物等情况下，药物同样也会暴露于处理者及周围的人。
因此，需要如下的包衣片剂，即，与常规的情况不同，用充分量的包衣剂进行包衣而实现完全的包衣，因此不仅整个片剂可以通过一定厚度以上的包衣受到保护，而且可以从处理者等完全屏蔽药物的包衣片剂。
与此同时，需要以与通过临床验证并市售的胶囊剂具有相同的药物释放速度及释放模式的方式进行设计并制备。为此，必须以最佳的压片压力进行压片而具有适当范围的硬度，并选择合适的包衣剂，而且为了获得相似的溶出模式，以具有适当的包衣率的方式进行设计。不仅需要确保在各种pH的溶出液中的体外(in vitro)物理化学等效性，而且需要在利用实验动物的非临床试验和利用受试者的生物等效性试验的体内(in vivo)药代动力学试验中显示等效性。
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的在于提供片剂组合物及其制备方法，所述片剂组合物是将以硬质胶囊剂市售中的来那度胺制剂的剂型改变为片剂，并使片剂的长度短且体积小，从而使易于服用，并且对包衣剂的选择及适当的包衣厚度而能够将整个片剂以一定厚度以上完全包裹，从而能使内部的药物与处理者分离，而且在进行包衣时能够防止药物的渗出。此外，本发明的目的在于提供片剂中的溶出模式与胶囊中的溶出模式相同，从而不仅在比较溶出试验中显示物理化学等效性，而且在实验动物及生物等效性试验的体内试验中也显示等效性的片剂组合物及其制备方法。因此，本发明提供与市售的胶囊制剂具有等效的药理学功效和效果的同时外观、服用及处理便利性、制备容易性、安全性等得到进一步提高且改善的片剂组合物及其制备方法。
技术方案
术语的定义
除非另有明确记载，则本说明书全文中使用的几种术语可以定义为如下。
除非本说明书全文中有特别提及，则“包含”或“含有”是指包括任何组成要素(或组成成分)而没有特别限制，并且不应解释为排除其它组成要素(或组成成分)的附加。
此外，“来那度胺”可以为来那度胺基质(base)(没有额外的盐的基础药物)，或者其药学上可接受的盐或其异构体，或者它们的混合物。此外，在各个情况下可以形成各种水合物，并且在各个情况下也可以形成各种晶型。例如，可以为来那度胺酸酐(anhydride)、半水合物、一水合物、二水合物及三水合物等各种水合物或各种溶剂化物，或者它们的混合物。
此外，“微粉化”的表述是指以非常小的尺寸进行粉末化的，例如，以平均直径为微米或纳米单位的尺寸进行粉末化的。
为了解决上述技术问题，本发明提供口服用片剂组合物，其包含作为活性成分的来那度胺及一种以上的药学上可接受的载体。更详细地，本发明提供用包衣剂对未包衣片剂的表面进行包衣的口服用片剂组合物。
在一个具体例中，所述口服用片剂组合物可以包含：作为活性成分的来那度胺；稀释剂，其选自糖、糖醇、纤维素、淀粉、无机盐及它们的混合物；崩解剂，其选自膨润性崩解剂、湿润性崩解剂及它们的混合物；以及润滑剂，其选自可溶性润滑剂、不溶性润滑剂及它们的混合物，所述口服用片剂组合物的曲线下面积(Area under curve，AUC)可以为140～7100ng·hr/mL，Cmax可以为42～2100ng/mL，但并不受限于此。
在一个具体例中，通过桨法在900mL的pH为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验时，所述口服用片剂组合物在2.5分钟时的溶出率可以为1～50％，但并不受限于此。
在一个具体例中，通过桨法在900mL的pH为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验时，所述口服用片剂组合物在5分钟时的溶出率可以为10～95％，但并不受限于此。
在一个具体例中，所述口服用片剂组合物在pH为1.2的缓冲溶液中的崩解时间可以为1～20分钟。但并不受限于此。
在一个具体例中，所述口服用片剂组合物的硬度可以为10～300N，脆碎度可以为2％以内，但并不受限于此。
在一个具体例中，所述口服用片剂组合物的包衣层可以为单层以上，以及/或者包衣膜的总厚度可以为1μm以上，但并不受限于此。
在一个具体例中，相对于1重量份的来那度胺，所述口服用片剂组合物可以包含0.5～200重量份的稀释剂、0.02～10重量份的崩解剂及/或0.005～3.5重量份的润滑剂，但并不受限于此。
在一个具体例中，所述片剂的体积可以小于0号胶囊，但并不受限于此。
此外，本发明提供制备本发明的口服用片剂组合物的方法，其包括以下步骤：将作为活性成分的来那度胺及一种以上的药学上可接受的载体进行混合，并将混合物进行压片，从而制备包衣前的片剂(未包衣片剂)，然后用包衣剂对未包衣片剂的表面进行包衣。
本发明中，来那度胺可以以微粉化的形态使用。微粉化的来那度胺的平均粒度(×50)例如可以小于100μm，优选可以小于50μm，更优选可以小于30μm，进一步优选可以小于15μm。此外，微粉化的来那度胺的平均粒度(×50)例如可以为0.1μm以上，优选可以为0.2μm以上，更优选可以为0.5μm以上，进一步优选可以为1μm以上。使用脱离前述的平均粒度范围的来那度胺时，溶出率会降低或者会阻碍工序。所述平均粒度(×50)是指相当于粒度分布曲线中重量百分率的50％的粒子尺寸，例如，这可以利用光衍射粒度测量仪进行测量。
本发明的片剂组合物中，未包衣片剂中所包含的药学上可接受的载体可以为例如选自稀释剂、崩解剂及润滑剂中的一种以上。
在一个具体例中，稀释剂可以选自糖、糖醇、纤维素、淀粉、无机盐及它们的混合物。
在一个具体例中，崩解剂可以选自膨润性崩解剂、湿润性崩解剂及它们的混合物。
所述糖是包括所有单糖类、多糖类及它们的药剂学上可接受的衍生物的概念，淀粉是包括所有淀粉及其药剂学上可接受的衍生物的概念，纤维素是包括所有纤维素及其药剂学上可接受的衍生物的概念，对于本领域技术人员而言是公知的且可以获得的，并不特别受限于特定成分。
所述稀释剂例如可以为选自乳糖(酸酐或水合物，例如一水合物)、纤维素粉末、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、糊化淀粉、碳酸钙、环糊精、硫酸钙、硅酸钙、碳酸镁、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、氯化钾、氯化钠、磷酸氢钙二水合物、三代磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精及它们的混合物中的一种以上，但并不受限于此。优选地，可以选择乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或它们的混合物。最优选地，可以选择乳糖和微晶纤维素的混合物。还会有稀释剂同时起到粘合剂作用的情况。
在一个具体例中，以1重量份的来那度胺为基准，所述稀释剂例如可以使用0.5～200重量份，优选可以使用1～100重量份，更优选可以使用2～50重量份，进一步优选可以使用3～30重量份，更进一步优选可以使用4～20重量份。稀释剂的使用量比前述的范围过少时，制备为片剂上具有困难，另一方面，稀释剂的使用量比前述的范围过多时，会降低药物的浓度，因此在制备时确保含量的均一性方面存在问题。
所述崩解剂例如可以选自淀粉、纤维素、交联聚合物、胶类、多糖类及它们的混合物，例如，可以为选自交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium，CrosCMC-Na)、羧甲基纤维素、交联聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、淀粉(麦子、大米、玉米或马铃薯淀粉)、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、藻酸、羧甲基纤维素钠、琼脂、木聚糖、结冷胶、黄原胶、部分水解淀粉及它们的混合物中的一种以上，但并不受限于此。优选地，可以为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、L-HPC、羟基乙酸淀粉钠。更优选地，可以为交联羧甲基纤维素钠。
在一个具体例中，以1重量份的来那度胺为基准，所述崩解剂例如可以使用0.02～10重量份，优选可以使用0.05～5重量份，更优选可以使用0.1～2.5重量份，进一步优选可以使用0.15～1.5重量份，更进一步优选可以使用0.2～1重量份。崩解剂的使用量比前述的范围过少时，具有由崩解速度的延迟而导致的延迟溶出速度的问题，另一方面，崩解剂的使用量比前述的范围过多时，具有压片障碍、包衣障碍等生产性方面的问题。
在一个具体例中，润滑剂可以选自可溶性润滑剂、不溶性润滑剂及它们的混合物。
所述润滑剂是以包括润滑剂(lubricant)、抗粘剂(antiadherent)、助流剂(glidant)的概念使用，例如，可以为选自硬脂酸镁、富马酸、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、淀粉(麦子、大米、玉米或马铃薯淀粉)、滑石、高度分散型(胶态型)二氧化硅、氧化镁、碳酸镁、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、固化植物油、硬质液体石蜡、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、苯甲酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、三乙酸甘油酯、蔗糖十二烷酸酯及它们的混合物中的一种以上，但并不受限于此。所述润滑剂优选可以为硬脂酸镁、硬脂酸、高度分散型(胶态型)二氧化硅。更优选地，可以为硬脂酸镁。
在一个具体例中，以1重量份的来那度胺为基准，所述润滑剂例如可以使用0.005～3.5重量份，优选可以使用0.015～2.0重量份，更优选可以使用0.03～0.75重量份，进一步优选可以使用0.05～0.5重量份，更进一步优选可以使用0.1～0.35重量份。润滑剂的使用量比前述的范围过少时，具有压片障碍等生产性方面的问题，另一方面，润滑剂的使用量比前述的范围过多时，具有溶出延迟或生产性方面的问题。
所述包衣剂为亲水性聚合物，例如，可以为选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、丙烯酸及其盐的聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如，Eudragit(注册商标)E，Evonik公司)、羧甲基纤维素(钠盐及钙盐)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如，Kollidon(注册商标)VA64，BASF公司)、明胶、瓜尔豆胶、部分水解淀粉、藻酸盐、黄原胶及它们的混合物中的一种以上，但并不受限于此。优选地，所述包衣剂可以为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如，Eudragit(注册商标)E，Evonik公司)。
在一个具体例中，以100重量份的未包衣片剂为基准，所述包衣剂例如可以使用1～30重量份，优选可以使用2～25重量份，更优选可以使用3～20重量份，进一步优选可以使用4～15重量份，更进一步优选可以使用5～15重量份，最优选可以使用6～15重量份。亲水性聚合物的使用量比前述的范围过少时，具有整个未包衣片剂无法被包衣剂覆盖的问题，亲水性聚合物的使用量比前述的范围过多时，具有过度延迟溶出速度的问题。
可以将片剂的截面进行切割后，通过扫描电子显微镜(SEM)等方式测量包衣层的厚度。此时，片剂的整个表面优选是以一定的厚度均匀地包衣的状态，并且可以测量5个以上的片剂并取平均值来确认平均厚度。对截面进行观察时，包衣层的平均厚度可以为1μm以上且300μm以下，更优选可以为3μm以上且275μm以下，进一步优选可以为5μm以上且250μm以下，进一步优选可以为7μm以上且225μm以下，进一步优选可以为10μm以上且200μm以下，进一步优选可以为15μm以上且180μm以下，最优选可以为20μm以上且150μm以下。包衣层的平均厚度比前述的范围薄时，难以将整个片剂均匀地进行包衣，并且在处理时会产生粉尘，包衣层的平均厚度比前述的范围厚时，由于溶出的延迟、需要过多的工序时间等原因，无法实现所期望的目的。
所述包衣层形成为单层时，可以混合使用一种或其以上的包衣剂，并且用充分的量进行包衣，从而能够以包衣剂在整个片剂上形成薄膜而受到保护。所述包衣层更优选可以为双层以上。例如，以双层以上进行包衣时，可以使每层的包衣剂不同，从而能够分别起到屏蔽药物的暴露、阻断水分、防止氧化等作用。在一个具体例中，优选可以用羟丙基甲基纤维素(HPMC)进行一次包衣而形成阻断药物的膜，并依次用聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物进行二次包衣，由此形成双层包衣膜，在一个具体例中，优选可以用羟丙基甲基纤维素(HPMC)进行一次包衣而形成阻断药物的膜，并依次用聚乙烯醇(PVA)进行二次包衣，由此形成防湿包衣膜，从而能够形成具有更加优异的功能的双层包衣膜，但并不受限于此。
为了防止药物在包衣时被包衣液瞬间溶解而渗出并在形成包衣层时包含在其中，因此有必要仔细选择制备包衣液时所使用的溶剂的种类及组分。而且，就包衣条件而言，也有必要建立用包衣液对未包衣片剂进行包衣后可以快速干燥的条件。包衣溶剂可以使用乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、己烷、二氯甲烷、异丙醇、水等或它们的混合溶剂，但并不受限于此。优选地，可以使用乙醇、水或它们的混合物。更优选地，可以使用乙醇和水的混合物或二氯甲烷和乙醇的混合物或异丙醇和乙醇的混合物作为包衣溶剂进行一次包衣，接着将水作为包衣溶剂进行二次包衣。
在如上所述制备包衣片剂的过程中，为了包衣的效率性、药物的稳定性、外观、颜色、保护、保持、结合、性能改善、制备工序改善等附加目的，可以进一步使用各种生物学惰性成分。
在一个具体实施方式中，可进一步包含于所述包衣层中的生物学惰性成分可以为选自增塑剂、润滑剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、消泡剂、石蜡及蜡等中的一种以上。
可进一步包含于包衣层中的所述增塑剂例如可以为选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、丙二醇、三醋精、聚乙二醇、鲸蜡醇、硬脂醇及鲸蜡硬脂醇中的一种以上，但并不受限于此。将各包衣层中所使用的所有聚合物的干燥重量为100重量％时，可以包含100重量％以下(例如，0～100重量％或0.1～100重量％)的所述增塑剂，具体可以包含50重量％以下(例如，0～50重量％或0.1～50重量％)，更具体可以包含30重量％以下(例如，0～30重量％或0.1～30重量％)，但并不受限于此。
可进一步包含于包衣层中的所述润滑剂例如可以为选自硬脂酸镁、富马酸、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、淀粉(麦子、大米、玉米或马铃薯淀粉)、滑石、高度分散型(胶态型)二氧化硅、氧化镁、碳酸镁、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁及它们的混合物中的一种以上，但并不受限于此。将各包衣层中使用的所有聚合物的干燥重量为100重量％时，可以包含100重量％以下(例如，0～100重量％或0.1～100重量％)的所述润滑剂，但并不受限于此。
在一个具体例中，本发明的片剂对原料成分进行称量后，可以按(选择性)造粒、混合、压片及包衣的顺序进行制备。造粒可以通过干式造粒、湿式造粒等方式进行。
在一个具体例中，通过湿式造粒进行造粒时，制备粘合剂溶液，并将与药物一同加入稀释剂等进行混合的混合物与粘合剂溶液一同形成颗粒，然后进行筛分并进行干燥而获得颗粒。之后，通过后续混合将剩余成分进行混合后进行压片。所述粘合剂溶液可以将水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如，Kollidon(注册商标)VA64，BASF公司)，或者糖类、糖醇类，例如白糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇及赤藓糖醇等溶解于水或乙醇或它们的混合溶液中来使用。
在一个具体例中，通过干式造粒进行造粒时，使用碾压机(roller compactor)等，将混合药物与稀释剂、粘合剂等的混合物进行压制后进行筛分，然后通过后续混合将剩余成分进行混合后进行压片。
在不经过造粒而进行直接压片时，称量后立即混合并进行压片，因此具有工序简单的优点。由于药物本身具有致畸副作用，因此在制备工序中操作者需要佩戴防护装备，并尽可能将孕妇或可能怀孕的人排除在外。而且，最优选为直接压片的方式，以最小化操作者对药物的暴露。但是，本申请并不限定于此。
片剂中药物的比率低时，确保混合均匀性是很重要的。因此，为了从混合步骤开始确保混合均匀性而可能需要特别的注意。将药物与稀释剂、崩解剂、润滑剂等分步进行混合而不同时加入时，可以提高混合物的混合均匀性。
例如，在一个具体例中，可以加入一部分稀释剂和药物并进行混合，然后再进一步加入一部分稀释剂并进行混合，并再次加入稀释剂的剩余量并进行混合，然后分步分别加入崩解剂和润滑剂，准备用于最终压片的混合物。
例如，在另一个具体例中，可以先将崩解剂和药物进行混合，然后加入一部分稀释剂并进一步进行混合，再次加入一部分稀释剂并进一步进行混合，最后加入润滑剂，准备用于最终压片的混合物。
由于药物的剂量会不同，因此需要为各个片剂设定片剂的形状、重量及规格，并用适当的冲头进行制作。对于各个剂量，可以使用相同种类的赋形剂。此外，对于各个剂量，赋形剂可以以不同或相同的比率使用。优选地，为了实现可接受且容易，可以对所有剂量使用相同的赋形剂，并设计为相同的比率，使来那度胺的剂量和各赋形剂的剂量与片剂的总重量成比例。
片剂的形状可以为长方形、椭圆形、菱形、圆形及多边形(例如，三角形、四边形、五边形、六边形等)等各种形状。片剂的形状可以通过患者服用的便利性、冲头的制造及管理的容易性、片剂的压片及包衣、包装及处理等制备相关的容易性、是否可调节溶出模式、片剂的硬度、脆碎度、崩解度等物理性质相关变量的调节容易性等进行综合判断来确定。而且，可以根据各个剂量选择合适的形状。
未包衣片剂的总重量优选使片剂的平均重量不超过1100mg，更优选不超过880mg，进一步优选不超过660mg，更进一步优选不超过550mg，最优选不超过440mg。
未包衣片剂的总重量的平均值的下限优选为5mg以上，更优选可以为10mg以上，进一步优选可以为20mg以上，更进一步优选可以为30mg以上，最优选可以为40mg以上。
未包衣片剂的最长轴(圆形时为直径)的长度优选小于2.17cm的0号胶囊的长度，更优选可以为2cm以下，进一步优选可以为1.8cm以下，更进一步优选可以为1.6cm以下。
未包衣片剂的最短轴(圆形时为直径)的长度优选为1mm以上，更优选可以为2mm以上，进一步优选可以为3mm以上，更进一步优选可以为4mm以上。
未包衣片剂的硬度可以根据片剂的形状、重量及尺寸而不同，但未包衣片剂的合适的硬度为最大平均硬度是300N，最小平均硬度是10N。优选地，未包衣片剂的合适的硬度为最大平均硬度是250N，最小平均硬度是20N。更优选地，未包衣片剂的合适的硬度为最大平均硬度是230N，最小平均硬度是30N。最优选地，未包衣片剂的合适的硬度为最大平均硬度是210N，最小平均硬度是40N。未包衣片剂的硬度比前述的范围过高时，由于崩解的延迟，会延迟药物的释放，另一方面，未包衣片剂的硬度比前述的范围过低时，由于片剂脆弱，在包衣、运输、保管、包装、服用时会存在破碎的情况。
所述硬度是指对长方形片剂等进行测量时测量长轴的数值，其是指随机选择的6个片剂的平均硬度。
本发明中，未包衣片剂的脆碎度可以为2％以内。更优选地，脆碎度可以为1％以内。进一步优选地，脆碎度可以为0.5％以内。
本发明中，未包衣片剂的崩解时间可以是预估药物的释放时间的重要因素之一。因此，在压片工序中以适当的压力进行压片而具有适当的硬度时，才能具有所期望的崩解时间，这可以在包衣工序中与包衣剂的包衣量一同成为决定片剂的溶出模式的因素。溶出模式会影响体内吸收，因此通过适当的压片压力使具有适当的硬度，从而调整适当的崩解时间是很重要的。而且，即使剂量不同，药物的溶出模式也应相同，因此，对于所有剂量的片剂，崩解时间应相同。
对于崩解时间的测量可以根据韩国药典第10版(KP X)的常规试验法中的第17号崩解试验法进行，可以在作为试验液第一液的pH为1.2的缓冲溶液中进行，测量6个片剂的崩解时间后取平均值来获得。在一个具体例中，未包衣片剂的平均崩解时间为1～20分钟，优选为1分30秒～15分钟之间，更优选为2～10分钟，进一步优选为2分30秒～8分钟，更进一步优选为3～6分钟，最优选为3分30秒～5分30秒。本发明中，形成在未包衣片剂上的包衣层可以为单层或双层以上，更优选可以为双层以上。
用于包衣的溶剂可以为各种溶剂。例如，为了对HPMC进行包衣，可以将无水乙醇和水的比例设为2:8～8:2，或者可以单独使用水。此外，例如，为了对PVA进行包衣，可以单独使用水作为溶剂。这些溶剂会在包衣工序中全部挥发，因此实质上不会残留在最终产品中。
为了改善片剂的物理特性、制备性、压缩性、外观、味道及/或药物的稳定性等，所述片剂可以进一步混合各种添加剂。这种添加剂可以列举例如稳定剂、增溶剂、甜味剂、增味剂、颜料、湿润剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、润滑剂、增溶剂、缓冲剂、甜味剂、吸附剂、增味剂、粘合剂、悬浮剂、固化剂、抗氧化剂、增光剂、调味剂、香味剂、颜料、包衣剂、湿润剂、水分调节剂、填充剂、消泡剂、清凉剂、咀嚼剂、抗静电剂、着色剂、糖衣剂、等渗剂、软化剂、乳化剂、粘附剂、增粘剂、发泡剂、pH调节剂、赋形剂、分散剂、崩解剂、防水剂、防腐剂、保存剂、助溶剂、溶剂及流化剂等，但并不受限于此，只要是药学上可接受的，则可以使用任何添加剂。本发明的包衣片剂能够在溶出试验中显示与制备成胶囊的比较制剂相同的溶出率。尤其，在如同pH为1.2的缓冲溶液的酸性条件下，2.5分钟、5分钟、10分钟、15分钟等初期的溶出率是很重要的。
溶出试验可以根据韩国药典第10版(KP X)的常规试验法中的第35号溶出试验法进行，可以在37℃下通过第二种方法的桨法以50转/分钟进行试验，对6个片剂分别进行试验，通过HPLC测量各时间点的药物的溶出率，由此可以获得各时间点的平均溶出率。
就本发明的包衣片剂的来那度胺的各时间点的平均溶出率而言，例如，在2.5分钟时可以为1～50％，在5分钟时可以为10～95％(或20～90％)，在10分钟时可以为40％以上且105％以下，在15分钟时可以为70％以上且105％以下。
在一个具体例中，通过桨法在900mL的pH为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验时，本发明的包衣片剂在2.5分钟时的平均溶出率优选可以为2～48％，更优选可以为5～45％，进一步优选可以为10～40％。
在一个具体例中，通过桨法在900mL的pH为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验时，本发明的包衣片剂在5分钟时的溶出率优选可以为20～90％，更优选可以为30～87.5％，进一步优选可以为40～85％，更进一步优选可以为50～80％。在一个具体例中，通过桨法在900mL的pH为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验时，本发明的包衣片剂在10分钟时的溶出率优选可以为50％以上，更优选可以为60％以上，进一步优选可以为70％以上，更进一步优选可以为80％以上。
在一个具体例中，通过桨法在900mL的pH为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验时，本发明的包衣片剂在15分钟时的溶出率优选可以为75％以上，更优选可以为77.5％以上，进一步优选可以为80％以上，更进一步优选可以为85％以上。
在生物等效性试验(体内(in vivo)PK试验)中，与胶囊制剂相比，本发明的包衣片剂的AUC(曲线下面积)和Cmax(最高血中浓度)的数值可以满足80～125％以内，优选可以满足90～110％，最优选可以满足95～105％。
在以健康的成人志愿者(男性)为对象进行的生物等效性试验中，药代动力学参数AUC(曲线下面积)可以为140～7100ng·hr/mL，优选可以为280～5700ng·hr/mL，更优选可以为425～4250ng·hr/mL，进一步优选可以为570～2800ng·hr/mL，更进一步优选可以为700～2100ng·hr/mL，最优选可以为1000～1800ng·hr/mL。
在以健康的成人志愿者(男性)为对象进行的生物等效性试验中，药代动力学参数Cmax可以为42～2100ng/mL，优选可以为84～1680ng/mL，更优选可以为120～1260ng/mL，进一步优选可以为160～840ng/mL，更进一步优选可以为210～630ng/mL，最优选可以为310～525ng/mL。如上述说明的本发明的片剂组合物可以以与现有的来那度胺制剂相同的用途使用，例如，可以用于治疗及/或预防多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。
有益效果
本发明中公开的包含来那度胺的片剂组合物与制备成硬质胶囊的来那度胺制剂显示物理化学等效性，并且在非临床试验和生物等效性试验中也确保等效性而显示等效的药理学治疗效果，而且服用的便利性、处理性、安全性等进一步得到改善，因此预期该组合物能够有效地用作片剂形态的组合物。
附图说明
图1为示出在pH为1.2的溶出液中的实施例1的片剂和比较例1的胶囊制剂(胶囊)的溶出比较试验结果的图表。
图2为示出在pH为4.0的溶出液中的实施例1的片剂和比较例1的胶囊制剂的溶出比较试验结果的图表。
图3为示出在pH为6.8的溶出液中的实施例1的片剂和比较例1的胶囊制剂的溶出比较试验结果的图表。
图4为示出在水中的实施例1的片剂和比较例1的胶囊制剂的溶出比较试验结果的图表。
具体实施方式
下面，为了帮助理解本发明，提出优选实施例。但是，下述实施例仅用于例示本发明，本发明并不限定于此。
实施例1
<未包衣片剂的制备>
将5.0g的来那度胺和40.0g的无水乳糖进行筛分并进行混合，然后将31.8g的微晶纤维素、2.4g的交联羧甲基纤维素钠及0.8g的硬脂酸镁进行筛分并加入到其中，然后进行最后混合。以每片400mg重量为基准，用长方形冲头(punch)将该混合物进行压片。未包衣片剂的硬度约为155N。
<未包衣片剂的包衣>
对于所制备的所述未包衣片剂，用两种包衣剂进行双重包衣，其中，相对于100％(w/w)的未包衣片剂的总重量，两种包衣剂共7.5％(w/w)。用以HPMC为主要成分的Opadry基剂进行一次包衣(2.5％(w/w))，然后用以PVA为主要成分的Opadry基剂进行二次包衣(5％(w/w))。一次包衣的操作条件示于下述表1中，并且二次包衣的操作条件示于下述表2中。
[表1]
[表2]
实施例2
<未包衣片剂的制备>
将5.0g的来那度胺和40.0g的无水乳糖进行筛分并进行混合，然后将31.8g的微晶纤维素、2.4g的交联羧甲基纤维素钠、0.4g的硬脂酸镁、0.2g的气相二氧化硅(Aerosil)及0.2g的硬脂酸进行筛分并加入到其中，然后进行最后混合。以每片400mg重量为基准，用长方形冲头(punch)将该混合物进行压片。未包衣片剂的硬度为150N。
<未包衣片剂的包衣>
对于所制备的所述未包衣片剂，用两种包衣剂进行双重包衣，其中，相对于100％(w/w)的未包衣片剂的总重量，两种包衣剂共6％(w/w)。用以HPMC为主要成分的Opadry基剂进行一次包衣(2％(w/w))，然后用以聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物为主要成分的Opadry基剂进行二次包衣(4％(w/w))。
实施例3
<未包衣片剂的制备>
将5.0g的来那度胺和40.0g的喷雾干燥的甘露醇进行筛分并进行混合，然后将31.8g的微晶纤维素、2.4g的羟基乙酸淀粉钠及0.8g的硬脂酸钙进行筛分并加入到其中，然后进行最后混合。以每片400mg重量为基准，用长方形冲头将该混合物进行压片。未包衣片剂的硬度为165N。
<未包衣片剂的包衣>
对于所制备的所述未包衣片剂，用以HPMC为主要成分的Opadry基剂，相对于100％(w/w)的未包衣片剂的总重量，以5％(w/w)进行包衣。
试验例1：片剂的物理性质的测量
脆碎度的测量
根据美国药典1216片剂的脆碎度(Tablet Friability)项目中记载的方法，并使用Pharmatest脆碎度试验仪(Pharmatest friabiltiy tester)，对10个片剂测量脆碎度，并示于下述表3中(测量时间＝4分钟)。
[表3]
脆碎度
实施例1(未包衣片剂) 0.02％
实施例2(未包衣片剂) 0.02％
实施例3(未包衣片剂) 0.01％
崩解试验
根据韩国药典第10版的崩解试验法，以n＝3，在pH为1.2的溶液中对实施例1进行崩解试验，并将其结果示于下述表4中。
[表4]
崩解时间(分钟)
实施例1(未包衣片剂) 4分25秒
实施例2(未包衣片剂) 4分38秒
实施例3(未包衣片剂) 4分45秒
试验例2：溶出试验
在下述条件下，以n＝6，对实施例1进行溶出试验，并将其结果示于下述表5中。
[表5]
溶出率(％)
实施例1(包衣片剂) 94.1％
实施例2(包衣片剂) 92.5％
实施例3(包衣片剂) 95.4％
试验方法：韩国药典的溶出试验法的桨法
溶出液：0.01N的HCl溶液
旋转速度：50rpm
温度：37℃
溶出基准时间点：15分钟
分析方法：HPLC分析法
HPLC分析条件
检测器：紫外分光光度计(Ultraviolet absorptiometer)(测量波长210nm)
色谱柱：长度为250mm、直径为4.6mm、5μm的C18色谱柱或与其等效的柱
流量：1.0mL/分钟
注入量：10μL
流动相：记载于下述表6中
[表6]
时间(分钟) 溶剂A(体积％) 溶剂B(体积％)
0.0 80 20
11.5 80 20
12.0 20 80
17.0 20 80
17.5 80 20
25.0 80 20
溶剂A：在1000ml的水中溶解1.36g的磷酸二氢钾后使用磷酸(orthophosphate)将溶液的pH调节至3.5±0.05并进行过滤的溶液。
溶剂B：将甲醇和乙腈以90:10(v/v)的比例进行混合并进行过滤的溶液。
试验例3：比较溶出
根据韩国药典第8版的常规试验法中的溶出试验法，利用实施例1及比较例1(胶囊制剂)，在pH为1.2及pH为4.0、pH为6.8、水中测量基于时间的溶出率。
利用各溶出时间点采集的试验溶液，通过液相色谱仪测量溶出率，并将其溶出情况示于图1～4中。
<溶出条件>
溶出试验装置：韩国药典的溶出试验法的桨法
试验液：pH为1.2，pH为4.0，pH为6.8，水
旋转速度：50rpm
温度：37℃
溶出基准时间点：
2.5分钟，5分钟，10分钟，15分钟，30分钟(pH为1.2)
5分钟，10分钟，15分钟，30分钟，45分钟(pH为4.0)
5分钟，10分钟，15分钟，30分钟，45分钟，60分钟(pH为6.8，水)
分析方法：HPLC分析法
实施例4.基于包衣率的包衣层的厚度
通过与实施例1相同的方式进行压片，以片剂的长轴为15mm及短轴为5.8mm的长方形片剂，并用Opadry(含有PVA)进行包衣，从而制备不同硬度的片剂。包衣率可以通过与片剂重量相比包衣后的重量的增加量来确认。
就包衣层的平均厚度而言，将片剂切成两半后，通过扫描电子显微镜(SEM)观察并测量，记录5个厚度数值的平均值并示于下述表7中。
[表7]
包衣率 崩解时间(分:秒) 包衣层的平均厚度(μm)
0％(未包衣片剂) 2:20 0.0
5％ 3:24 60.6
9％ 3:54 85.7
13％ 4:41 122.6
21％ 8:28 154.2
32％ 10:07 309.2
实施例5.各剂量的来那度胺片剂的制备
通过与实施例1实质上相同的方式制备各剂量的片剂。
对于各片剂的评价结果示于下述表8中。
[表8]
试验例4.来那度胺的生物等效性试验
为了将实施例1中制备的试验物质来那度胺制剂(25mg剂量)和比较物质(注册商标)片剂(Celgene公司，25mg剂量)进行比较，以41名健康的成人男性志愿者为对象进行生物等效性试验。
将受试者分成两组，在空腹状态下分别将作为药的试验物质及比较物质与水一同服用，然后按规定的时间间隔进行采血直至24小时，2周后，换组并使其服用相同的药，并进行采血。采集的血液样品是分离血浆后进行冷冻保管，通过LC/MS/MS设备分析浓度，从而获得基于时间的血中浓度，并从该数据获得AUC和Cmax，并将其结果进行整理并示于下述表9中。
[表9]
项目 AUC C<sub>max</sub>
比较物质 1416.7 420.564
试验物质 1366.9 420.334
试验物质/比较物质 0.9648 0.9995

Claims (16)

1.口服用片剂组合物，其包含：
作为活性成分的来那度胺；
稀释剂，其选自糖、糖醇、纤维素、淀粉、无机盐及它们的混合物；
崩解剂，其选自膨润性崩解剂、湿润性崩解剂及它们的混合物；以及
润滑剂，其选自可溶性润滑剂、不溶性润滑剂及它们的混合物，
所述口服用片剂组合物的曲线下面积(AUC)为140～7100ng·hr/mL，Cmax为42～2100ng/mL。
2.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其中，通过桨法在900mL的pH为1.2的溶出液中以50转/分钟进行试验时，所述口服用片剂组合物在2.5分钟时的溶出率为1～50％。
3.根据权利要求2所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物在5分钟时的溶出率为10～95％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物在pH为1.2的缓冲溶液中的崩解时间为1～20分钟。
5.根据权利要求4所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物的硬度为10～300N。
6.根据权利要求4所述的口服用片剂组合物，其中，所述口服用片剂组合物的脆碎度为2％以内。
7.根据权利要求4所述的口服用片剂组合物，其中，所述片剂是用包衣剂进行包衣的。
8.根据权利要求7所述的口服用片剂组合物，其中，包衣层为单层以上。
9.根据权利要求7所述的口服用片剂组合物，其中，包衣膜的总厚度为1μm以上。
10.根据权利要求7所述的口服用片剂组合物，其中，所述包衣剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、丙烯酸及其盐的聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、明胶、瓜尔豆胶、部分水解淀粉、藻酸盐、黄原胶及它们的混合物。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的口服用片剂组合物，其中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素粉末、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、糊化淀粉、碳酸钙、环糊精、硫酸钙、硅酸钙、碳酸镁、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、氯化钾、氯化钠、磷酸氢钙二水合物、三代磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、葡萄糖结合剂、糊精及它们的混合物。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的口服用片剂组合物，其中，所述崩解剂选自淀粉、纤维素、交联聚合物、胶类、多糖类及它们的混合物。
13.根据权利要求12所述的口服用片剂组合物，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、藻酸、羧甲基纤维素钠、琼脂、木聚糖、结冷胶、黄原胶、部分水解淀粉及它们的混合物。
14.根据权利要求1至3中任一项所述的口服用片剂组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、富马酸、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、淀粉、滑石、高度分散型二氧化硅、氧化镁、碳酸镁、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、固化植物油、硬质液体石蜡、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、苯甲酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、三乙酸甘油酯、蔗糖十二烷酸酯及它们的混合物。
15.根据权利要求1至3中任一项所述的口服用片剂组合物，其中，相对于1重量份的来那度胺，所述口服用片剂组合物包含0.5～200重量份的稀释剂、0.02～10重量份的崩解剂及0.005～3.5重量份的润滑剂。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的口服用片剂组合物，其中，所述片剂的体积小于0号胶囊。
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