JP7023945B2 - レナリドミドの経口用錠剤組成物 - Google Patents

Description

本発明は、レナリドミドを含む経口用錠剤組成物及びその製造方法に関し、より詳細には、硬質カプセル剤のレナリドミド製剤と理化学的同等性を示し、非臨床試験及び生物学的同等性試験において同じ薬理学的、治療効果を示し、服用の容易性、取扱性、安全性などが改善された錠剤形態の組成物及びその製造方法に関する。

多発性骨髄腫は、形質細胞の異常な分化及び増殖を特徴とする血液癌である。これらの異常な形質細胞は、骨髄腫細胞（ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌ）と呼ばれている。骨髄腫細胞は腫瘍を形成し、骨を溶解して痛みや骨折を誘発し、そして骨髄に侵入して白血球、赤血球、血小板のレベルを下げ、その結果、貧血、感染、及び出血の危険度を増加させる。更に、骨髄腫細胞は、異常な免疫タンパク質であるＭタンパク質を産生し、これにより、血液の濃度が濃くなって、過粘度症候群又は腎臓障害を引き起こす。主に男性（特に、黒人男性）及び６５歳以上の高齢者から発生しており、近年、韓国では、発生率が徐々に増加している傾向にある。多発性骨髄腫の主な治療剤としては、ボルテゾミブ、サリドマイド及びレナリドミドがあり、注射剤であるボルテゾミブは、市場で着実に拡大している。経口剤の場合、レナリドミドはサリドマイドよりも頻繁に使用されており、市場で急速に拡大している。

レナリドミドは、サリドマイドの次世代薬物であり、その強力な抗癌作用と免疫調節により、より優れた治療効果を示している。再発又は難治性疾患を有する患者におけるレナリドミドとデキサメタゾンとの組み合わせは、無病生存期間１３．４カ月及び全生存期間３８カ月を有意に改善したことが報告されている。サリドマイドの末梢神経障害などの副作用は殆ど解消された。骨髄抑制の副作用がより深刻になっているが、白血球刺激因子を投与しても大きな問題がないことが知られている。これらの利点により、レナリドミドの市場が急速に拡大している。

レナリドミドは、セルジーン社が経口用カプセル製剤として開発したものであり、２５、２０、１５、１０、７．５、５、２．５ｍｇの用量で製品化されている。韓国でのブランド名は、レブラミド（登録商標）カプセルであり、レナリドミド半水和物を含んでいる。硬質カプセル製剤であるレブラミド（登録商標）カプセルは、２５、２０、１５、１０ｍｇの製剤の全ての場合において０号カプセルに充填されており、長軸が約２．１７ｃｍとかなり長くて、嵩張っている。したがって患者、特に高齢の患者は服用が不便であると感じることがある。更に、水で服用した場合でも、カプセルは嚥下中に喉や食道に張り付くことがある。この場合、たとえ患者が多量の水を飲んだとしてもカプセルはその部位から除去できないことがある。薬物が誤ってカプセルから放出されると、痛みを引き起こす可能性があり、場合によっては炎症を引き起こす可能性がある。長さが短く、且つ容積の小さい錠剤形態が開発されれば、不便、且つ嵩高いカプセルによって引き起こされる上記問題を解決することができ、それにより、患者は、より容易に薬を服用することができる。即ち、カプセルの欠点を克服することができる。

１９５０年代後半から１９６０年代にかけて、サリドマイドは妊婦のつわり防止剤として使用されたが、予期せぬ催奇形性の副作用により世界中で何万人もの奇形児が生まれたという悲劇的な出来事があった。サリドマイドと類似するレナリドミドは、催奇形性の副作用があるので、妊娠中の女性、妊娠可能年齢の女性又は妊娠可能性の女性に投与又は治療することは禁止されている。このような副作用の防止のために、カプセル剤を製造する際に厚いゼラチンカプセルが薬物を取り囲むようにして、安全な遮蔽を達成できると考えられる。しかし、錠剤（特に、素錠）の場合には、錠剤の表面に薬物が直接存在し、使用とは無関係の取扱者に暴露される可能性がある。患者が錠剤の分割線に沿って分割量を服用する場合、又は脆弱さのためにＰＴＰ包装から取り出す際に壊れた場合、又は摩損度が良くないため崩れている場合、取扱者及び周囲の人々に薬が曝される危険がある。錠剤がコーティングされている場合、皮膜生成率が低いため十分な量でコーティングされず、錠剤の一部又は多くの部分に薬物が暴露されるか、又はコーティング中に薬物が持続的に放出されるため、コーティング層の表面に薬物が存在する場合などでは、取扱者及び周囲のヒトへの暴露のリスクもある。

したがって、従来とは異なり、十分な量のコーティング基剤を塗布して完全にコーティングすることにより、錠剤全体を一定以上の厚さのコーティングで保護できるだけでなく、薬物を取扱者などから完全に遮蔽することができるコーティング錠が必要とされる。

同時に、臨床的に検証されている市販のカプセル剤と同じ薬物放出速度及び放出パターンを発揮するように薬物を設計及び製造することが必要である。そこで、適切な硬度範囲を確立するために、最適なコーティング圧力を選択すること、適切なコーティング基剤を選択すること、及び適切なコーティング速度及び類似の溶出パターンを示すように、コーティングシステムを設計することが不可欠である。広範囲のｐＨの溶出溶媒中でインビトロでの物理化学的同等性を確保するだけでなく、ヒト被検体を用いたインビボでの生物学的同等性の薬物動態試験及び実験動物を用いた非臨床試験において同等性を示すことが必要とされる。

本発明の目的は、市販の硬質カプセル剤のレナリドミド製剤の剤型を錠剤に変更することによって、錠剤組成物及びその製造方法を提供することにある。上記錠剤は、コーティング剤とコーティング厚を適切に選択することにより、錠剤全体の一定厚さにわたって完全に包むことによって、薬物と取扱者を互いに離すことができ、コーティング工程中に薬物が放出するのを防止することができる。

また、本発明の他の目的は、溶出パターンがカプセル中のものと同等であり、比較溶出試験において理化学的同等性を示すだけでなく、実験動物及び生物学的同等性試験のインビボ試験においても同等性を示す錠剤組成物及びその製造方法を提供することにある。

したがって、本発明は、市販中のカプセル製剤と同様の薬理学的効能と効果を有しており、更に発展して、外観、服用及び取扱の便利性、製造容易性、安全性などが向上した錠剤組成物及びその製造方法を提供する。

用語の意義
特に明記しない限り、本明細書に使用する幾つかの用語は以下のように定義され得る。

文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、「含む」又は「含有する」は、任意の構成要素（又は構成成分）を特別な制限なしに含むことを意味し、他の構成要素（又は構成成分）を除外すると解釈すべきではない。

また、「レナリドミド」は、レナリドミドベース（塩を含まない基剤）、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはその異性体、又はそれらの混合物であってもよい。また、それぞれの場合において様々な水和物であってもよく、また、それぞれの場合において様々な結晶形であってもよい。例えば、レナリドミド無水物、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物など種々の水和物又は種々の溶媒和物、又はそれらの混合物であってもよい。

更に、「微粉化」は、それが非常に小さいサイズ、例えば、平均直径がマイクロメートル又はナノメートルに粉末化されたことを意味する。

上記課題を解決するために、本発明は、有効成分として、レナリドミド及び一つ以上の薬学的に許容される担体を含む経口用錠剤組成物を提供する。より具体的には、素錠の表面がコーティング基剤でコーティングされている経口用錠剤組成物を提供する。

一実施形態において、上記経口用錠剤組成物は、有効成分として、レナリドミド；糖、糖アルコール、セルロース、デンプン、無機塩及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる希釈剤；膨潤性崩壊剤、湿潤性崩壊剤及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる崩壊剤；及び可溶性潤滑剤、不溶性潤滑剤及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる潤滑剤；を含み、ＡＵＣ（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）が、１４０～７１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｃ_ｍａｘが４２～２１００ｎｇ／ｍＬであってもよいが、これに限定されない。

一実施形態において、上記経口用錠剤組成物は、ｐＨ１．２の９００ｍＬの溶出溶媒中で、５０回転／分のパドル法で測定したとき、２．５分での溶解溶出率が１～５０％であってもよいが、これに制限されない。

一実施形態において、上記経口用錠剤組成物は、ｐＨ１．２の９００ｍＬの溶出溶媒中で、５０回転／分のパドル法で測定したとき、５分での溶解溶出率が１０～９５％であってもよいが、これに制限されない。

一実施形態において、上記経口用錠剤組成物は、ｐＨ１．２の緩衝溶液中での崩壊時間が１分～２０分であってもよいが、これに制限されない。

一実施形態において、上記経口用錠剤組成物は、硬度が１０Ｎ～３００Ｎであってもよく、摩損度が２％以内であってもよいが、これに制限されない。

一実施形態において、上記経口用錠剤組成物のコーティング層が単層以上であってもよく、及び／又はコーティング層の膜厚が１μｍ以上であってもよいが、これに制限されない。

一実施形態において、上記経口用錠剤組成物は、レナリドミド１重量部に対して、希釈剤０．５～２００重量部、崩壊剤０．０２～１０重量部及び潤滑剤０．００５～３．５重量部を含んでいてもよいが、これに制限されない。

一実施形態において、上記錠剤の体積が０号のカプセルより小さくてもよいが、これに制限されない。

また、本発明は、有効成分として、レナリドミド及び一つ以上の薬学的に許容される担体を混合し、混合物を打錠し、コーティング前錠剤（素錠）を製造した後、素錠の表面をコーティング基剤でコーティングすることを含む経口用錠剤組成物の製造方法を提供する。

本発明において、レナリドミドは、微粉化形態で使用され得る。微粉化レナリドミドの平均粒径（Ｘ５０）は、例えば１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、より好ましくは３０μｍ未満、更に好ましくは１５μｍ未満であってもよい。また、微粉化レナリドミドの平均粒径（Ｘ５０）は、例えば、０．１μｍ以上、好ましくは０．２μｍ以上、より好ましくは０．５μｍ以上、更に好ましくは１μｍ以上であってもよい。レナリドミドの平均粒径が上記範囲内にない場合、溶出率低下又は工程上の弊害が生じる虞がある。平均粒径（Ｘ５０）とは、粒度分布曲線中の重量百分率の５０％相当径を意味し、例えば、光回折式粒度分布計を用いて測定することができる。

本発明の錠剤組成物において、素錠に含まれる薬学的に許容される担体は、例えば、希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤から選ばれる一つ以上であってもよい。

一実施形態において、希釈剤は、糖、糖アルコール、セルロース、デンプン、無機塩、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれてもよい。

一実施形態において、崩壊剤は、膨潤性崩壊剤、湿潤性崩壊剤、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれてもよい。

上記糖は、単糖類、多糖類、及びそれらの薬学的に許容される誘導体を包括する概念である。デンプンは、デンプン及びその薬学的に許容される誘導体を包括する概念である。セルロースは、セルロース及びその薬学的に許容される誘導体を包括する概念である。それらは当業者に公知であり、入手可能であるが、特定の成分に特に制限されない。

上記希釈剤は、例えば、ラクトース（無水物又は水和物、例えば、一水和物）、セルロース粉末、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、デンプン、糊化デンプン、炭酸カルシウム、シクロデキストリン、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、ラクトース、微晶質セルロース、マンニトール、デンプン、又はそれらの混合物を選択してもよい。最も好ましくは、ラクトースと微晶質セルロースの混合物を選択してもよく、希釈剤は、結合剤としても作用し得る。

一実施形態において、上記希釈剤は、レナリドミド１重量部に対して、例えば、０．５～２００重量部、好ましくは１～１００重量部、より好ましくは２～５０重量部、更に好ましくは３～３０重量部、更に好ましくは４～２０重量部の量で使用することができる。希釈剤の使用量が上記範囲より遙かに少ない場合、錠剤を製造することが困難である。一方、希釈剤を、上記範囲を超えて使用すると、薬物の濃度が低くなる可能性があるため、錠剤製造時の内容物均一性の確保に問題が生じる可能性がある。

上記崩壊剤は、例えば、デンプン、セルロース、架橋高分子、ガム類、多糖類、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれてもよい。例えば、クロスカルメロースナトリウム（ＣｒｏｓＣＭＣ－Ｎａ）、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はジャガイモデンプン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、キシラン、ジェランガム、キサンタンガム、部分加水分解されたデンプン、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、Ｌ－ＨＰＣ、デンプングリコール酸ナトリウムであってもよい。より好ましくは、クロスカルメロースナトリウムであってもよい。

一実施形態において、上記崩壊剤は、レナリドミド１重量部に対して、例えば０．０２～１０重量部、好ましくは０．０５～５重量部、より好ましくは０．１～２．５重量部、更に好ましくは０．１５～１．５重量部、更に一層好ましくは０．２～１重量部の量で使用してもよい。崩壊剤の使用量が上記範囲より遙かに少ないと、崩壊速度の遅延により溶出速度の遅延が問題となる場合がある。一方、崩壊剤を、上記範囲を超えて使用する場合、圧縮不良又はコーティング不良などの生産性に問題が生じる可能性がある。

一実施形態において、潤滑剤は、可溶性潤滑剤、不溶性潤滑剤、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれてもよい。

上記潤滑剤は、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤を包括する概念である。例えば、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はポテトデンプン）、タルク、高分散（コロイド）シリカ、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、硬質流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、三酢酸グリセリル、スクロースモノラウラート、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに限定されない。上記潤滑剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、高分散（コロイド）シリカであってもよい。より好ましくはステアリン酸マグネシウムであってもよい。

一実施形態において、上記潤滑剤は、レナリドミド１重量部に対して、例えば、０．００５～３．５重量部、好ましくは０．０１５～２．０重量部、より好ましくは０．０３～０．７５重量部、更に好ましくは０．０５～０．５重量部、更に一層好ましくは０．１～０．３５重量部の量で使用してもよい。潤滑剤使用量が上記範囲より遙かに少ないと、圧縮不良など生産性に問題が生じる場合がある。一方、潤滑剤を、上記範囲を超えて使用すると、溶出遅延や生産性に問題が生じる可能性がある。

上記コーティング基剤は、親水性高分子であってもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、マクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体、アクリル酸及びその塩の重合体、ポリメタクリレート、ポリ（ブチルメタクリレート，２－ジメチルアミノエチルメタクリレート，メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ））、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム塩及びカルシウム塩）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度のＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）、ゼラチン、グァーガム、部分加水分解デンプン、アルギネート、キサンタン、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、上記コーティング基剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、マクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ポリ（ブチルメタクリレート、２－ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ））であってもよい。

一実施形態において、上記コーティング基剤は、素錠１００重量部に対して、例えば、１～３０重量部、好ましくは２～２５重量部、より好ましくは３～２０重量部、更に好ましくは４～１５重量部、更に一層好ましくは５～１５重量部、最も好ましくは６～１５重量部の量で使用することができる。親水性高分子の使用量が上記範囲より遙かに少ないと、素錠全体がコーティング基剤で覆われないという問題がある。一方、親水性高分子を、上記範囲を超えて使用すると、溶出速度が過度に遅れる可能性がある。

錠剤を半分に切断した後のコーティング層の膜厚は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）等により測定することができる。このとき、錠剤全面が一定の厚さで均一にコーティングされていることが好ましく、平均厚さは５個以上の錠剤を測定して平均することにより求めることができる。断面を観察したとき、コーティング層の平均厚さは、１μｍ以上３００μｍ以下であってもよい。より好ましくは３μｍ以上２７５μｍ以下、より好ましくは５μｍ以上２５０μｍ以下、更に好ましくは７μｍ以上２２５μｍ以下、更に一層好ましくは１０μｍ以上２００μｍ以下、更により一層好ましくは１５μｍ以上１８０μｍ以下、最も好ましくは２０μｍ以上１５０μｍ以下であってもよい。コーティング層の平均厚さが上記範囲より薄いと、錠剤全体を均一にコーティングすることが困難となり、取扱時に粉塵が発生することがある。コーティング層の平均厚さが上記範囲より厚いと、溶出遅延、過剰の処理時間などの理由により、所望の目的が達成されない場合がある。

上記コーティング層を単層で形成する場合は、１種類以上のコーティング基剤を混合して用いてもよく、錠剤全体を十分量のコーティング基剤で被覆してコーティング層を形成してもよい。上記コーティング層は、二層以上であることが好ましい。例えば、二層を超える層でコーティングする場合、各層は、錠剤を薬物への暴露、水分、酸化などから保護するために異なるコーティング基剤で作製してもよい。一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いた１次コーティングを行って薬物に対するバリアを形成し、次いでマクロゴールポリビニルアルコールグラフト重合体を用いた２次コーティングを行って最終的に二層のコーティング層を形成することが好ましい。一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）による１次コーティングを行って薬物に対するバリアを形成し、次いでポリビニルアルコール（ＰＶＡ）による２次コーティングを行って防湿バリアを形成することによって、より優れた機能を有する二層コーティング層を形成することができるが、これに限定されない。

コーティング中に薬物がコーティング液によって瞬間的に溶解して、コーティング層に含まれるのを防止するために、コーティング液の製造に使用する溶媒の種類及び組成を慎重に選択する必要がある。更にコーティング条件は、コーティング液を素錠にコーティングした後、迅速に乾燥し得る条件を確立する必要がある。コーティング溶媒は、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、水など、又はそれらの混合溶媒であってもよいが、それらに限定されない。好ましくは、エタノール、水、又はそれらの混合物を使用することができる。より好ましくはエタノールと水の混合物、塩化メチレンとエタノールの混合物、又はイソプロピルアルコールとエタノールの混合物を用いて１次コーティングを形成し、次いで水を用いて２次コーティングを形成することができる。

前述のようなコーティング錠を製造する過程で、更に、コーティング効率、薬物安定性、外観、色、保護、維持、結合、性能、及び製造方法などを改善する目的のために、種々のさらなる生物学的に不活性な成分を使用することができる。

本発明の一実施形態において、上記コーティング層に更に含まれてもよい生物学的に不活性な成分は、可塑剤、潤滑剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、発泡剤、消泡剤、パラフィン、及びワックスなどよりなる群から選ばれた１種以上であってもよい。

コーティング層に更に含まれてもよい上記可塑剤は、例えば、トリエチルシトラート、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びセトステアリルアルコールよりなる群から選ばれる１種以上であってもよいが、これに限定されない。上記可塑剤は、各コーティング層に使用される高分子の全乾燥重量に対して、１００重量％以下（例えば、０～１００重量％又は０．１～１００重量％）、具体的に５０重量％以下（例えば、０～５０重量％又は０．１～５０重量％）、より具体的に３０重量％以下（例えば、０～３０重量％又は０．１～３０重量％）で含まれてもよいが、これに限定されない。

コーティング層に更に含まれてもよい上記潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はポテトデンプン）、タルク、高分散（コロイド）シリカ、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、グルセリルモノステアレート、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた１種以上であっても、これに限定されない。上記潤滑剤は、各コーティング層に使用される高分子の全乾燥重量に対して、１００重量％以下（例えば０～１００重量％又は０．１～１００重量％）で含まれてもよいが、これに限定されない。

一実施形態において、本発明の錠剤は、原料成分の称量後、（選択的に）顆粒化、混合、打錠、コーティングの順で製造することができる。顆粒化は、乾式顆粒、湿式顆粒などの方式で行うことができる。

一実施形態において、湿式顆粒で顆粒化する場合、顆粒は、結合剤溶液を製造し、薬物と共に希釈剤などの混合物から顆粒を形成し、篩分けし、乾燥することによって得られる。その後、残りの成分を混合してから圧縮した。上記結合剤溶液は、水溶性高分子、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度のＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）、又は糖類、糖アルコール類、例えば、白糖、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリトリトールなどを水やエタノール又はこれらの混合溶液に溶解して製造することができる。

一実施形態において、乾式顆粒で顆粒化する場合、ローラーコンパクター等を用いて薬物、希釈剤及び結合剤の混合物をプレスし、篩分けした。その後、残りの成分を混合してから圧縮した。

顆粒化の代わりに直接圧縮は、原料の称量直後に成分を混合し、圧縮するので、工程が簡単になるという長所がある。薬物自体に催奇形性の副作用があるため、製造工程中に保護具を着用する必要がある。妊婦や妊娠可能性のある女性は排除した方が良い。更に、作業者の薬物への暴露が最小限に抑えられる直接圧縮を使用することが好ましい場合があるが、それに限定されない。

錠剤中の薬物の比率が低い場合、混合の均一性の確保が重要である。従って、混合工程から混合の均一性を確保のために注意を払う必要がある。薬物、希釈剤、崩壊剤、及び潤滑剤などが、一緒に混合されるのではなく、順次混合される場合、混合物の混合均一性が改善され得る。

例えば、一実施形態において、希釈剤の一部を薬物と混合した後、再び希釈剤の一部を追加で添加して混合して、希釈剤の残りを更に添加して混合した。その後、崩壊剤と潤滑剤を段階的に加えて最終圧縮用の混合物を製造した。

例えば、他の一実施形態において、崩壊剤を最初に薬物と混合し、次いで希釈剤の一部をそれに加えて更に混合してもよい。次に希釈剤の残りを加えて更に混合し、潤滑剤を最終的にそれに加えて最終圧縮用の混合物を製造した。

薬物の投与量は変動し得るので、各錠剤について形状、重量、及びサイズを設定し、それを適切なパンチで製造する必要がある。各用量について、同じ賦形剤を使用することができる。更に、用いる賦形剤の使用割合は、各用量に対して同じであってもよいし、異なっていてもよい。好ましくは、全用量の錠剤が同じ賦形剤で、且つ同じ割合を有するように設計することによって、レナリドミドの用量、各賦形剤の用量、及び錠剤の全重量を比例させることができる。

錠剤の形状は、長方形、楕円形、菱形、円形、及び多角形（例えば、三角形、四角形、五角形、六角形など）などのように様々である。錠剤の使用の容易性、パンチ製造及び管理の容易性、打錠、コーティング、包装及び取扱のような製造の容易性、溶出パターンの制御性、錠剤の硬度、摩損度、及び崩壊度などの性質に関連する要因の制御のし易さを考慮して決定することができる。更に、好適な形状は各投与量に応じて選択することができる。

素錠の全重量は、錠剤の平均重量が１１００ｍｇを超えないことが好ましい。より好ましくは、８８０ｍｇを超えない、更に好ましくは６６０ｍｇを超えない、更に一層好ましくは５５０ｍｇを超えない、最も好ましくは４４０ｍｇを超えない。

素錠の全重量の平均の下限は５ｍｇ以上であることが好ましい。より好ましくは１０ｍｇ以上、更に好ましくは２０ｍｇ以上、更に一層好ましくは３０ｍｇ以上、最も好ましくは４０ｍｇ以上であってもよい。

素錠の最長軸（円形の場合、直径）の長さは、Ｎｏ．０号カプセルの長さ２．１７ｃｍより短いことが好ましい。より好ましくは２ｃｍ以下、更に好ましくは１．８ｃｍ以下、更に一層好ましくは１．６ｃｍ以下であってもよい。

素錠の最短軸（円形の場合、直径）の長さは、１ｍｍ以上であることが好ましい。より好ましくは２ｍｍ以上、更に好ましくは３ｍｍ以上、更に一層好ましくは４ｍｍ以上であってもよい。

素錠の硬度は、錠剤の形状と重量、大きさによって異なるが、最大平均硬度３００Ｎ、最小平均硬度１０Ｎが好ましい。より好ましくは、最大平均硬度２５０Ｎ、最小平均硬度２０Ｎである。更に好ましくは、最大平均硬度２３０Ｎ、最小平均硬度３０Ｎである。最も好ましくは、最大平均硬度２１０Ｎ、最小平均硬度４０Ｎである。素錠の硬度が上記範囲より遙かに高い場合、崩壊遅延による薬物の放出が遅延する可能性がある。一方、素錠の硬度が上記範囲よりも低いと、錠剤が、コーティング中、輸送中、保管中、及び服用中に脆くなって割れることがある。

上記硬度とは、長方形の錠剤の場合、長軸上で測定した値をいい、無作為に選んだ６個の錠剤の平均硬度を意味する。

本発明において、素錠の摩損度は２％以内であってもよい。より好ましくは１％以内であってもよい。更に好ましくは０．５％以内であってもよい。

本発明において、素錠の崩壊時間は、薬物の放出時間を決定することができる重要な要素の１つである。従って、打錠工程中に適切な圧力で圧縮することによって適切な硬度を有することが必要である。その結果、錠剤は所望の崩壊時間を有することができ、それはコーティング工程におけるコーティング基剤のコーティング量に加えて、薬物の溶出パターンを決定する要因になり得る。溶出パターンは、体内の吸収に影響を与えるので、適切な打錠圧によって適切な硬度を提供することによって、適切な崩壊時間を設定することが重要になる場合がある。更に、薬物の溶出パターンは、たとえ投与量が変わっても同じでなければならない。すなわち、崩壊時間は、異なる用量を有する全ての錠剤について同じでなければならない。

崩壊時間の測定は、第１の試験液であるｐＨ１．２緩衝液中で、韓国薬局方の一般試験法の第１０版（ＫＰ Ｘ）中のＮｏ．１７崩壊試験法に従って測定することができる。崩壊時間は６個の錠剤を測定し、平均することにより決定される。一実施形態において、素錠の平均崩壊時間は、１分～２０分である。好ましくは１分３０秒～１５分、より好ましくは２分～１０分、更に好ましくは２分３０秒～８分、更に一層好ましくは３分～６分、最も好ましくは３分３０秒～５分３０秒である。本発明において、素錠に形成されるコーティング層は、単層、二層以上、より好ましくは二層以上であってもよい。

コーティングのための溶媒は、変動し得る。例えば、ＨＰＭＣコーティングの場合、溶媒は、無水エタノールと水を２：８～８：２の間の比率で有していてもよく、又は水単独であってもよい。更に、例えば、水を単独でＰＶＡのコーティング用の溶媒として使用することができる。これらの溶媒は全てコーティング工程中に揮発し、最終製品中には実質的に残留しない。

上記錠剤には、錠剤の物理的な特性、製造性、圧縮性、外観、薬物の味及び／又は安定性などを改善するために、更に各種添加剤が含んでいてもよい。そのような添加剤としては、例えば、安定化剤、可溶化剤、甘味剤、矯味剤、顔料、湿潤剤、充填剤、安定化剤、界面活性剤、潤滑剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢剤、着香剤、香味剤、顔料、コーティング剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、咀嚼剤、静電防止剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘増剤、発泡剤、ｐＨ調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、防水剤、防腐剤、保存剤、溶解補助剤、溶剤、及び流動化剤などを含むが、それらに限定されるものではなく、薬学的に許容されるのであれば任意に添加剤を使用することができる。本発明のコーティング錠剤は、カプセルに製造された比較製剤の溶出率と同等の溶出率を示すことができる。特に、２．５分、５分、１０分、１５分などでの初期溶出率は、ｐＨ１．２の緩衝溶液などの酸性条件において重要である。

溶出試験は、韓国薬局方の第１０版（ＫＰ Ｘ）中の一般試験法のうち、Ｎｏ．３５溶出試験法に準じて、第２の方法であるパドル法に従い、３７℃、５０回転／分で行う。ある時点での平均溶出率は、６個の錠剤のそれぞれを試験し、各時点でのそれらの溶出率をＨＰＬＣで測定することによって得ることができる。

各時点でのコーティング錠剤のレナリドミドの平均溶出率は、例えば、２．５分で１～５０％、５分で１０～９５％（又は２０～９０％）、１０分で４０％以上１０５％以下、１５分で７０％以上１０５％以下であってもよい。

一実施形態において、本発明のコーティング錠剤は、５０回転／分でパドル法によりｐＨ１．２の９００ｍＬの溶出溶媒中２．５分で測定したとき、平均溶出率が好ましくは２～４８％、より好ましくは５～４５％、更に好ましくは１０～４０％であってもよい。

一実施形態において、本発明のコーティング錠剤は、パドル法で５０回転／分でパドル法によりｐＨ１．２の９００ｍＬの溶出溶媒中５分で測定したとき、溶出率が、好ましくは２０～９０％、より好ましくは３０～８７．５％、更に好ましくは４０～８５％、更に一層好ましくは５０～８０％であってもよい。一実施形態において、本発明のコーティング錠剤は、５０回転／分でパドル法によりｐＨ１．２の９００ｍＬの溶出溶媒中１０分で測定したとき、溶出率が、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上、更に好ましくは７０％以上、更に一層好ましくは８０％以上であってもよい。

一実施形態において、本発明のコーティングされた錠剤は、パドル法で５０回転／分でパドル法により、ｐＨ１．２の９００ｍＬの溶出溶媒中１５分で測定したとき、溶出率が好ましくは７５％以上、より好ましくは７７．５％以上、更に好ましくは８０％以上、更に一層好ましくは８５％以上であってもよい。

本発明のコーティングされた錠剤は、生物学的同等性試験（インビボＰＫ試験）において、カプセル製剤と比較して、８０～１２５％、好ましくは９０～１１０％、最も好ましくは９５％～１０５％のＡＵＣ（曲線下面積）とＣ_ｍａｘ（最高血中濃度）値を有していてもよい。

健常な志願者成人（男性）に対して行った生物学的同等性試験において、薬物動態学的因子としてのＡＵＣ（曲線下面積）は、１４０～７１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよい。好ましくは２８０～５７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、より好ましくは４２５～４２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、更に好ましくは５７０～２８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、更に一層好ましくは７００～２１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、最も好ましくは１０００～１８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよい。

健常な志願者成人（男性）に対して行った生物学的同等性試験において、薬物動態学的因子としてのＣ_ｍａｘは４２～２１００ｎｇ／ｍＬであってもよい。好ましくは８４～１６８０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは１２０～１２６０ｎｇ／ｍＬ、更に好ましくは１６０～８４０ｎｇ／ｍＬ、更に一層好ましくは２１０～６３０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは３１０～５２５ｎｇ／ｍＬであってもよい。

本発明の上記錠剤組成物は、従来のレナリドミド製剤と同じ用途、例えば、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群などの治療及び／又は予防用として使用することができる。

本発明に開示されるレナリドミドを含む錠剤組成物は、硬質カプセルのレナリドミド製剤と理化学的同等性を示し、非臨床試験及び生物学的同等性試験において同じ薬理学的治療効果を有し、また、服用の容易性、取扱性、安全性などが改善されているので、有用な錠剤形態の組成物として期待される。

図１は、実施例１の錠剤と比較例１のカプセル製剤（レブラミド（登録商標）カプセル）を用いた、ｐＨ１．２の溶出溶媒における溶出比較試験結果を示したグラフである。 図２は、実施例１の錠剤と比較例１のカプセル製剤を用いた、ｐＨ４．０の溶出溶媒における溶出比較試験結果を示したグラフである。 図３は、実施例１の錠剤と比較例１のカプセル製剤を用いた、ｐＨ６．８の溶出溶媒における溶出比較試験結果を示したグラフである。 図４は、実施例１の錠剤と比較例１のカプセル製剤を用いた、水中における溶出比較試験結果を示したグラフである。

以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明する。ただし、これらの実施例は本発明を例示することのみを目的としており、本発明の範囲はこれらの実施例によって何等限定されるものではない。

実施例１
＜素錠の製造＞
レナリドミド５．０ｇと無水ラクトース４０．０ｇを篩過し、混合した。その後、微結晶セルロース３１．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２．４ｇ、及びステアリン酸マグネシウム０．８ｇを篩過し、最後に混合した。錠剤１個当たり４００ｍｇの重量に対して、長方形のパンチ（ｐｕｎｃｈ）で混合物を圧縮した。素錠の硬度は、約１５５Ｎであった。

＜素錠のコーティング＞
上記で製造した素錠を、素錠全重量１００％（ｗ／ｗ）に対して、合計７．５％（ｗ／ｗ）量で二種類のコーティング剤で二重コーティングを行った。主成分としてＨＰＭＣを含有するオパドライ（登録商標）で１次コーティング（２．５％（ｗ／ｗ））した後、主成分としてＰＶＡを含有するオパドライ（登録商標）で２次コーティング（５％（ｗ／ｗ））を行った。１次コーティング作業条件を下記表１に、２次コーティング作業条件を下記表２に示した。

実施例２
＜素錠の製造＞
レナリドミド５．０ｇと無水ラクトース４０．０ｇを篩過し、混合した。微結晶セルロース３１．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４ｇ、Ａｅｒｏｓｉｌ ０．２ｇ及びステアリン酸０．２ｇを篩過し、最後に混合した。錠剤１個当たり４００ｍｇ重量に対して、長方形のパンチ（ｐｕｎｃｈ）で混合物を圧縮した。素錠の硬度は１５０Ｎであった。

＜素錠のコーティング＞
上記で製造した素錠を、素錠全重量１００％（ｗ／ｗ）に対して、合計６％（ｗ／ｗ）の量で二種類のコーティング剤で二重コーティングを行った。主成分としてＨＰＭＣを含有するオパドライ（登録商標）で１次コーティング（２％（ｗ／ｗ））した後、主成分としてマクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体を含有するオパドライ（登録商標）で２次コーティング（４％（ｗ／ｗ））を行った。

実施例３
＜素錠の製造＞
レナリドミド５．０ｇと噴霧乾燥マンニトール４０．０ｇを篩過し、混合した。微結晶セルロース３１．８ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２．４ｇ及びステアリン酸カルシウム０．８ｇを篩過し、最後に混合した。錠剤１個当たり４００ｍｇ重量に対して、長方形のパンチで混合物を圧縮した。素錠の硬度は１６５Ｎであった。

＜素錠のコーティング＞
上記で製造された素錠を、素錠全重量１００％（ｗ／ｗ）に対して、合計（５％（ｗ／ｗ））の量で、主成分としてＨＰＭＣを含有するオパドライ（登録商標）コーティングした。

試験例１：錠剤の物性測定
摩損度測定
摩損度は、米国薬局方 １２１６ 錠剤の摩損度試験項目に記載の方法により、１０個の錠剤に対して、ファーマテスト摩損率試験機（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｅｒ）を用いて測定し、下記表３に示した（測定時間＝４分）。

崩壊試験
韓国薬局方の第１０版の崩壊試験法に従って、ｐＨ１．２溶液中で実施例１の崩壊試験を行い（ｎ＝３）、その結果を下記表４に示した。

試験例２：溶出試験
実施例１について、ｎ＝６として下記条件溶出試験を行い、その結果を下記表５に示した。

試験方法：韓国薬局方溶出試験法のパドル法
溶出溶媒：０．０１ ＮＨＣｌ溶液
回転速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃
溶出基準時点：１５分
分析方法：ＨＰＬＣ分析法
ＨＰＬＣ分析条件
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）
カラム：長さ２５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ、５μｍのＣ１８カラム又は同等のカラム
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
移動相：下記表６に記載

溶媒Ａ：１０００ｍＬの水に、１．３６ｇのリン酸二水素カリウムを溶解し、オルトリン酸を用いて溶液のｐＨを３．５±０．０５に調整した後、ろ過した溶液
溶媒Ｂ：メタノールとアセトニトリルを９０：１０（ｖ／ｖ）の割合で混合した後、ろ過した溶液

試験例３：比較溶出
実施例１及び比較例１（レブラミド（登録商標）カプセル製剤）を用いて、韓国薬局方第8版の一般試験法中、溶出試験法に従ってｐＨ１．２及びｐＨ４．０、ｐＨ６．８、水中で、経時的に溶出率を測定した。

各溶出時間に採取した試験液を用いて、液体クロマトグラフィーにより溶出率を測定した。その溶出ファイルを図１～図４に示した。

＜溶出条件＞
溶出試験装置：韓国薬局方溶出試験法のパドル法
試験液：ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、水
回転速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃
溶出基準時点：
２．５分、５分、１０分、１５分、３０分（ｐＨ１．２）
５分、１０分、１５分、３０分、４５分（ｐＨ４．０）
５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分（ｐＨ６．８、水）
分析方法：ＨＰＬＣ分析法

実施例４．コーティング率に応じたコーティング層の膜厚
実施例１と同様にして、錠剤を長軸１５ｍｍ及び短軸５．８ｍｍになるように長方形状に圧縮した後、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標（ＰＶＡ含有））をコーティングし、一定の硬度を有する錠剤を製造した。コーティング率は、錠剤重量とコーティング後の重量増加率から決定することができる。

錠剤を半分に切断した後、コーティング層の平均厚さを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察し、５個の膜厚値の平均を記録し、下記表７に示した。

実施例５．一定量のレナリドミドをそれぞれ含む錠剤の製造
実施例１と実質的に同じ方式で、各用量の錠剤を製造した。

各錠剤に対する評価結果を下記表８に示した。

試験例４．レナリドミドの生物学的同等性試験
実施例１で製造した試験物質レナリドミド錠剤（２５ｍｇ用量）と比較物質ブラミド（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ、２５ｍｇ用量）とを比較するために、４１人の健常な男性志願者に対して、生物学的同等性試験を実施した。

被験者を２群に分け、絶食下で試験物質と比較物質を水で与え、２４時間までの間、所定の間隔で血液を採取した。２週間後、群を変えて同じ薬を試験した。血液を採取し、採取した血液サンプルから血漿を分離し、それらを凍結保存した。試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置により分析して血中濃度を得た。当該データからＡＵＣ及びＣ_maxを算出し、その結果を下記表９に示した。

Claims (11)

1. 有効成分として、レナリドミド；
   糖、糖アルコール、セルロース、デンプン、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる希釈剤；
   クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分加水分解されたデンプン、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる崩壊剤；並びに
   ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる潤滑剤；
   を含み、
   素錠１００重量部に対して、３～２０重量部のコーティング基剤でコーティングされており、
   レナリドミド１重量部に対して、３～３０重量部の希釈剤、０．１～２．５重量部の崩壊剤、および０．０３～０．７５重量部の潤滑剤を含み、
   ＡＵＣ（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）が、１４０～７１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｃ_maxが４２～２１００ｎｇ／ｍＬである経口用直接圧縮錠剤組成物。
2. ｐＨ１．２の９００ｍＬの溶出溶媒中で、５０回転／分のパドル法で測定したとき、２．５分での溶解溶出率が１～５０％である請求項１に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。
3. ５分での溶解溶出率が１０～９５％である請求項２に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。
4. ｐＨ１．２の緩衝溶液中での崩壊時間が、１分～２０分である請求項１～３のいずれか１項に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。
5. 硬度が、１０Ｎ～３００Ｎである請求項４に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。
6. 摩損度が、２％以内である請求項４に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。
7. コーティング層が、単層以上である請求項１～６のいずれか１項に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。
8. コーティング層の膜厚が、１μｍ以上である請求項１～７のいずれか１項に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。
9. コーティング基剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体、アクリル酸及びその塩の重合体、ポリメタクリレート、ポリ（ブチルメタクリレート，２－ジメチルアミノエチルメタクリレート，メチルメタクリレート）共重合体、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体、ゼラチン、グァーガム、部分加水分解されたデンプン、アルギネート、キサンタン、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる請求項１～８のいずれか１項に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。
10. 希釈剤が、ラクトース、セルロース粉末、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、デンプン、糊化デンプン、シクロデキストリン、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる請求項１～９のいずれか１項に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。
11. 錠剤の体積が、０号のカプセルより小さい請求項１～１０のいずれか１項に記載の経口用直接圧縮錠剤組成物。

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