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CN109641056A - 药物组合物 - Google Patents

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CN109641056A
CN109641056A CN201780053073.9A CN201780053073A CN109641056A CN 109641056 A CN109641056 A CN 109641056A CN 201780053073 A CN201780053073 A CN 201780053073A CN 109641056 A CN109641056 A CN 109641056A
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CN
China
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weight
parts
phenyl
quinoline
Prior art date
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Pending
Application number
CN201780053073.9A
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English (en)
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羽生田博贵
榎园幸子
中里知幸
德田拓弥
藤木纪枝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Abstract

本发明涉及包含纳米粒子形态的、具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的眼科疾病治疗剂。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及眼科疾病治疗剂等。具体而言，本发明涉及包含纳米粒子形态的血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor：VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(Epidermal Growth Factor：EGF)受体抑制剂的眼科疾病治疗剂等。
背景技术
近年来，有关使用纳米粒子形态的有效成分的药物递送的研究正在积极进行，专利文献1～4中公开了包含纳米粒子形态的有效成分的药物组合物。另外，专利文献5及6中公开了包含血管新生抑制剂等纳米粒子形态的有效成分的药物组合物。
另外，专利文献7中，公开了含有(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-螺-3’-吡咯烷-1，2’，3，5’-四酮(以下称为“化合物A”)或其生理学上可容许的盐的滴眼用混悬制剂。
然而，专利文献7中，不仅示出了化合物A为显示出醛糖还原酶抑制作用的化合物，还公开下述内容：就其他显示出醛糖还原酶抑制作用的化合物B及化合物C的混悬制剂而言，仅有微量到达视网膜。即，专利文献7公开的技术并未示出所有化合物均可通过纳米化而提高向眼后段组织的递送性。
此外，专利文献8中提出了包含药学上有效量的尼达尼布、帕唑帕尼等的纳米化粒子的眼科用制剂。
然而，专利文献8中，并未具体公开将尼达尼布、帕唑帕尼等进行纳米化，也完全没有公开利用何种方法将各化合物进行纳米化。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第5518187号说明书
专利文献2：美国专利第5862999号说明书
专利文献3：美国专利第5718388号说明书
专利文献4：美国专利第5510118号说明书
专利文献5：美国专利第5145684号说明书
专利文献6：日本特表2011-514360号公报
专利文献7：国际公开第2016/039422号
专利文献8：国际公开第2016/209555号
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于提供包含纳米粒子形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的眼科疾病治疗剂等。
用于解决课题的手段
本发明如下所述。
(1)
眼科疾病治疗剂，其包含纳米粒子形态的、具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂。
(2)
如(1)所述的眼科疾病治疗剂，其中，具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂在脉络膜/巩膜中的半衰期为30小时以上。
(3)
如(1)或(2)所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF受体抑制剂为式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，
[化学式1]
(式中，
R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷氧基，
R3表示卤素原子，
R4及R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、三氟甲基、硝基或氨基，
R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、三氟甲基、硝基、氨基、被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C3-C5环烷基)。
(4)
如(3)所述的眼科疾病治疗剂，其中，R4及R5相同或不同，为氢原子或卤素原子，R6及R7相同或不同，为氢原子、卤素原子或C1-C4烷基。
(5)
如(3)或(4)所述的眼科疾病治疗剂，其中，R3为氯原子。
(6)
如(3)～(5)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，R6为C1-C4烷基，R7为氢原子。
(7)
如(3)～(6)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，R4及R5为氢原子。
(8)
如(1)或(2)所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF受体抑制剂为式(II)表示的化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，
[化学式2]
(9)
如(1)或(2)所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF受体抑制剂为下述化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，所述化合物选自由阿昔替尼、安罗替尼、卡博替尼、Glesatinib、舒尼替尼、尼达尼布、呋喹替尼、瑞巴替尼(Rebastinib)、乐伐替尼组成的组。
(10)
如(1)或(2)所述的眼科疾病治疗剂，其中，EGF受体抑制剂为下述化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，所述化合物选自由艾维替尼、艾力替尼、埃克替尼、厄洛替尼、奥希替尼、N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙酰胺(AZD-5104)、吉非替尼、达克替尼、Tesevatinib、纳扎替尼、威利替尼(Varlitinib)、布加替尼、波齐替尼、拉帕替尼、4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(AZD-3759)、N-(3-氯苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(AG-1478)组成的组。
(11)
如(1)～(10)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF受体抑制剂或EGF受体抑制剂的平均粒径为20～180nm。
(12)
如(1)～(11)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，所述眼科疾病治疗剂还含有选自增稠剂、表面活性剂及分散介质中的一种以上的成分。
(13)
如(12)所述的眼科疾病治疗剂，其中，增稠剂为选自羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、聚维酮、部分皂化聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素、非晶质纤维素、甲基纤维素、硅酸镁铝及三乙醇胺中的1种以上的物质。
(14)
如(12)或(13)所述的眼科疾病治疗剂，其中，表面活性剂为选自聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧(40)酯、蔗糖硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、L-α-磷脂酰胆碱(PC)、1，2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、天然卵磷脂、合成卵磷脂、油醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、二乙二醇二油酸酯、油酸四氢糠基酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇、泰洛沙泊、辛基酚聚氧乙烯醚、烷基葡糖苷及泊洛沙姆中的1种以上的物质。
(15)
如(12)～(14)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，分散介质为水、醇、液体石蜡、含有溶质的水、含有溶质的醇或含有溶质的液体石蜡。
(16)
如(12)～(14)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，分散介质为含有溶质的水。
(17)
如(15)或(16)所述的眼科疾病治疗剂，其中，溶质为选自氯化钠、葡萄糖、丙三醇、甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢钠水合物、碳酸氢钠、三羟甲基氨基甲烷、柠檬酸水合物、硼酸及硼砂中的1种以上的物质。
(18)
如(1)～(17)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，所述眼科疾病治疗剂还含有选自防腐剂及包合物质中的一种以上的成分。
(19)
如(18)所述的眼科疾病治疗剂，其中，防腐剂为选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、乙二胺四乙酸钠水合物、葡萄糖酸氯己定及山梨酸中的1种以上的物质。
(20)
如(18)或(19)所述的眼科疾病治疗剂，其中，包合物质为选自α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精及γ-环糊精中的1种以上的物质。
(21)
如(1)～(20)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其用于眼局部施予。
(22)
如(21)所述的眼科疾病治疗剂，其中，眼局部施予为滴眼施予、结膜下施予、特农氏囊下施予、玻璃体内施予、脉络膜上腔施予、眼周施予或基于眼内植入的施予。
(23)
如(1)～(22)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，眼科疾病治疗剂为液剂。
(24)
如(1)～(23)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，眼科疾病治疗剂为滴眼剂。
(25)
如(1)～(24)中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，眼科疾病为血管内皮生长因子(VEGF)相关疾病或上皮生长因子(EGF)相关疾病。
(26)
如(25)所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF相关疾病为渗出型老年黄斑变性、萎缩型老年黄斑变性、脉络膜新生血管、病理性近视脉络膜新生血管、视网膜分支静脉阻塞、黄斑水肿、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼、血管样条纹症、早产儿视网膜病变、外层渗出性视网膜病变(Coats’disease)、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、黄斑囊样水肿、由糖尿病视网膜病变引起的玻璃体内出血、伊尔斯氏病、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜前膜、葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、前部缺血性视神经病变、角膜新生血管、翼状胬肉、眼黑色素瘤、神经胶质瘤后天性视网膜血管瘤、放射性视网膜病变、结节性硬化症、神经胶质瘤后天性视网膜血管瘤、结膜鳞状细胞癌或高眼压症。
(27)
如(26)所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF相关疾病为渗出型老年黄斑变性、病理性近视脉络膜新生血管、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼。
(28)
如(25)所述的眼科疾病治疗剂，其中，EGF相关疾病为渗出型老年黄斑变性、萎缩型老年黄斑变性、脉络膜新生血管、病理性近视脉络膜新生血管、黄斑水肿、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变、青光眼、新生血管性青光眼、眼睛炎症、视网膜芽、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、早产儿视网膜病变、血管样条纹症、视网膜动脉阻塞、角膜新生血管、翼状胬肉、葡萄膜黑色素瘤、葡萄膜炎、视网膜前膜、角膜上皮下纤维化、干眼症或睑板腺功能障碍。
(29)
如(25)所述的眼科疾病治疗剂，其中，EGF相关疾病为渗出型老年黄斑变性、病理性近视脉络膜新生血管、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼。
(30)
血管内皮生长因子(VEGF)相关疾病或上皮生长因子(EGF)相关疾病的治疗方法，其通过施予(1)～(29)中任一项所述的眼科疾病治疗剂来进行。
(31)
(1)～(29)中任一项所述的眼科疾病治疗剂的制造方法，其包括将血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂粉碎为纳米粒子形态的步骤。
(32)
如(31)所述的制造方法，其中，在进行粉碎的工序中，还添加选自增稠剂、表面活性剂及分散介质中的一种以上的成分并进行粉碎。
(33)
如(31)或(32)所述的制造方法，其中，在进行粉碎的工序中，还添加选自防腐剂及包合物质中的一种以上的成分并进行粉碎。
(34)
如(31)～(33)中任一项所述的制造方法，其中，粉碎为湿式粉碎。
(35)
如(33)所述的制造方法，其中，湿式粉碎包括下述步骤：在血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂中添加分散介质，然后进行粉碎。
发明的效果
根据本发明，能够提供包含纳米粒子形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的眼科疾病治疗剂等。
附图说明
[图1]关于实施例19及实施例24中得到的本发明的药物组合物(纳米粒子组合物)、以及比较例3及比较例4中得到的微米粒子组合物，评价向大鼠进行单次滴眼施予(4～12μL/眼(eye))时的药物动力学。纵轴表示脉络膜/巩膜中的化合物II的浓度(ng/g)，横轴表示实施例及比较例编号。
[图2]关于介质、实施例1及实施例2中得到的本发明的药物组合物(纳米粒子组合物)，评价从刚照射激光起直至照射激光后14天为止以1天2次的方式向大鼠进行滴眼施予时的血管新生抑制效果。就阿柏西普(Eylea(注册商标)玻璃体内注射液，Bayer株式会社)而言，在刚照射激光后向大鼠的眼进行玻璃体内注射，评价施予14天后的血管新生抑制效果。纵轴表示脉络膜新生血管面积(Choroidal neovascularization area)(像素(pixel))，横轴表示所施予的物质名称或实施例编号。*表示阿柏西普、实施例1及实施例2施予组相对介质组的Dunnet检验中的显著性差异(p＜0.05)。
[图3]对食蟹猕猴的眼照射激光，制作激光诱发脉络膜新生血管模型。根据眼底荧光造影检查，对每个照射光点实施脉络膜新生血管等级评价，算出等级4(造影前期或中期的鲜明的强荧光以及损伤区域以外的后期荧光渗漏)的出现率。关于介质、按照实施例1制备的本发明的药物组合物(纳米粒子组合物)以及比较例2中得到的溶液组合物，评价以1天4次的方式向该动物模型滴眼施予35天时的血管新生抑制效果。将阿柏西普(Eylea(注册商标)玻璃体内注射液，Bayer株式会社)向该动物模型进行玻璃体内注射，评价施予35天后为止的血管新生抑制效果。纵轴表示等级4的出现率(％of Grade 4 lesion)，横轴表示药剂的施予期间或施予后的期间(例如，-1是指施予开始目的前一天，7是指施予开始后的第7天)。需要说明的是，分别地，◆表示实施例1的介质施予组，●表示实施例1施予组，▲表示比较例2施予组，■表示阿柏西普施予组。
[图4]关于介质及按照实施例1制备的本发明的药物组合物(纳米粒子组合物)，评价将幼弱小鼠供于高氧负荷处置(75％氧下，5天)、然后恢复至通常氧下并以1天2次的方式滴眼施予5天时的视网膜中的血管新生抑制效果。纵轴表示视网膜中的新生血管面积(新生血管面积相对于视网膜的总组织面积的比例，％)，横轴表示所施予的物质名称或实施例编号。***表示按照实施例1制备的本发明的药物组合物(纳米粒子组合物)施予组相对于介质组的独立样本t检验(unpaired t-test)的显著性差异(p？0.001)。
[图5]关于按照实施例101、实施例108及实施例112、参考例9及参考例10得到的包含化合物IV～VIII的本发明的药物组合物(纳米粒子组合物)以及比较例6、比较例7、比较例8、比较例9及比较例10中得到的包含化合物IV～VIII的微米粒子组合物，评价向大鼠进行单次滴眼施予(5μL/眼(eye))时的药物动力学。纵轴表示将脉络膜/巩膜中的化合物IV～VIII的浓度(ng/g)除以制剂浓度(mg/mL)而得到的值，横轴表示化合物编号及粒子尺寸。
[图6]关于实施例145中得到的包含化合物IX的本发明的药物组合物(纳米粒子组合物)及比较例16中得到的微米粒子组合物，评价向大鼠进行单次滴眼施予(5μL/眼(eye))时的药物动力学。纵轴表示将脉络膜/巩膜中的化合物IX的浓度(ng/g)除以制剂浓度(mg/mL)而得到的值，横轴表示化合物编号及粒子尺寸。
[图7]关于实施例153中得到的包含化合物X的本发明的药物组合物(纳米粒子组合物)及比较例17中得到的微米粒子组合物，评价向大鼠进行单次滴眼施予(5μL/眼(eye))时的药物动力学。纵轴表示将脉络膜/巩膜中的化合物X的浓度(ng/g)除以制剂浓度(mg/mL)而得到的值，横轴表示化合物编号及粒子尺寸。
具体实施方式
本发明的眼科疾病治疗剂包含具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂作为有效成分。
作为血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，可以使用对于血管内皮生长因子(VEGF)受体具有抑制活性、并且具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的已知物质，没有特别限定。
作为上皮生长因子(EGF)受体抑制剂，可以使用对于上皮生长因子(EGF)受体具有抑制活性、并且具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的已知物质，没有特别限定。
眼科疾病治疗剂中，可以含有一种血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，也可以含有两种以上的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂。
眼科疾病治疗剂中，可以含有一种上皮生长因子(EGF)受体抑制剂，也可以含有两种以上的上皮生长因子(EGF)受体抑制剂。
眼科疾病治疗剂中，可以含有一种以上的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂和一种以上的上皮生长因子(EGF)受体抑制剂。
关于本发明的眼科疾病治疗剂中使用的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的“在全身施予时滞留于眼后段组织的性质”，所谓“眼后段组织”，是指脉络膜、视网膜、巩膜、视神经，优选指脉络膜/巩膜及视网膜，进一步优选指脉络膜/巩膜。关于本发明的眼科疾病治疗剂中使用的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的“在全身施予时滞留于眼后段组织的性质”，所谓“滞留的性质”，具体而言，是指将化合物施予至棕色挪威(Brown Norway)大鼠(优选静脉注射施予)时在脉络膜/巩膜中的半衰期为30小时以上，优选为35小时以上，更优选为40小时以上。此处，就滞留于眼后段组织(脉络膜/巩膜、视网膜等)的化合物而言，与不滞留的化合物相比，可更长时间地局部存在于组织中的靶标(VEGF受体或EGF受体)附近。因此，化合物的基于作用机理(VEGF受体或EGF受体的磷酸化抑制作用)的作用被更长时间地保持，最终，更强地呈现出药理作用(血管新生抑制作用、血管透过性亢进的抑制作用、其他基于VEGF受体或EGF受体的磷酸化抑制作用的药理作用)。另外，就滞留于眼后段组织的化合物而言，与不滞留的化合物相比，通过连续(反复)施予而使得化合物在组织中聚集，在组织中的暴露增加。作为这些作用的结果，更强地呈现出眼后段组织中的化合物的药理作用。
作为全身施予的方法，没有特别限定，可举出经口施予、静脉注射施予、肌肉内注射施予·皮下注射施予、舌下施予、经鼻施予、滴眼施予、吸入施予、经皮施予，优选经口施予、静脉注射施予、肌肉内注射施予·皮下注射施予、滴眼施予，更优选经口施予、静脉注射施予。全身施予的对象只要为哺乳动物即可，没有特别限定，优选人类、猴(例如，食蟹猕猴)、兔(例如，Kbl：Dutch)、小鼠(例如，129SVE)、大鼠(例如，棕色挪威)，更优选人类、猴、大鼠。
关于是否为具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的化合物，例如可利用以下的方法进行测定。将血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂溶解于二甲基乙酰胺(DMA)等有机溶剂，然后用含有聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80、Tween80)等的生理盐水进行稀释，制备静脉内施予液。将该静脉内施予液施予至棕色挪威大鼠，在施予后一定间隔、例如24、72及168小时后进行采血，然后使其安乐死，并且摘出眼球，从其中采集脉络膜/巩膜、视网膜、视神经等眼后段组织。向采集到的眼后段组织添加含有一定量有机溶剂的水溶液(例如50vol％甲醇溶液等)，进行均质化等，制备测定试样。使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对该测定试样中的药物浓度进行测定，由此能够测定全身施予时的眼后段组织中的化合物浓度。此外，根据眼后段组织中的化合物浓度的经时变化，可算出眼后段组织中的消除半衰期。
作为可用作纳米粒子形态的眼科疾病治疗剂的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，可举出式(I)或式(II)表示的化合物、式(I)或式(II)表示的化合物的药学上可容许的盐、式(I)或式(II)表示的化合物的水合物、式(I)或式(II)表示的化合物的溶剂化物、式(I)或式(II)表示的化合物的药学上可容许的盐的水合物、或者式(I)或式(II)表示的化合物的药学上可容许的盐的溶剂化物。作为可用作纳米粒子形态的眼科疾病治疗剂的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，可举出阿昔替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、普纳替尼、乐伐替尼、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、尼达尼布、人参皂苷Rg3(吉林亚泰制药)、阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼、法米替尼、索凡替尼、muparfostat(MedigenBiotechnology)、瑞巴替尼(Rebastinib)、Glesatinib、X-82(TyrogeneX)、ODM-203(Orion)、PAN-90806(PanOptica)、德立替尼、TAS-115(Taiho Pharmaceutical)、ENMD-2076(CASI Pharmaceuticals)、阿苯达唑、维甲酰酚胺、AN-019(Natco Pharma)、CTO(TacticalTherapeutics)、普喹替尼(Puquitinib)、它们的药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物。
这些之中，作为具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，可举出式(I)或式(II)表示的化合物、式(I)或式(II)表示的化合物的药学上可容许的盐、式(I)或式(II)表示的化合物的水合物、式(I)或式(II)表示的化合物的溶剂化物、式(I)或式(II)表示的化合物的药学上可容许的盐的水合物、或者式(I)或式(II)表示的化合物的药学上可容许的盐的溶剂化物。作为具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的VEGF受体抑制剂，可举出阿昔替尼、安罗替尼、卡博替尼、Glesatinib、舒尼替尼、尼达尼布、呋喹替尼、瑞巴替尼、乐伐替尼、它们的药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物。
作为可用作纳米粒子形态的眼科疾病治疗剂的上皮生长因子(EGF)受体抑制剂，可举出奥希替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、埃克替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥莫替尼、AZD-3759(AstraZeneca)、艾力替尼、纳扎替尼、Tesevatinib、波齐替尼、达克替尼、威利替尼(Varlitinib)、艾维替尼、S-222611(Shionogi)、布加替尼(brigatinib)、AP-32788(ARIADPharmaceuticals)、来那替尼、Naquotinib、Agerafenib、PF-06747775(辉瑞)、席栗替尼(Theliatinib)、SKLB-1028(四川大学)、NRC-2694-A(Natco Pharma)、依吡替尼、Hemay-020(TianjinHemay Bio-Tech)、PB-357(PUMA BIOTECHNOLOGY/辉瑞)、妥卡替尼(Tucatinib)、TAS-121(Taiho Pharmaceutical)、QLNC-120(齐鲁制药)、哌罗替尼、Hemay-022(TianjinHemay Bio-Tech)、西莫替尼、AG-1478、它们的药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物。
这些之中，作为具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的上皮生长因子(EGF)受体抑制剂，可举出艾维替尼、艾力替尼、埃克替尼、厄洛替尼、奥希替尼、N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙酰胺(AZD-5104)、吉非替尼、达克替尼、Tesevatinib、纳扎替尼、威利替尼、布加替尼、波齐替尼、拉帕替尼、4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(AZD-3759)、N-(3-氯苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(AG-1478)、它们的药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物。
作为本发明的眼科疾病治疗剂所包含的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，例如，可举出式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，
[化学式3]
(式中，
R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷氧基，
R3表示卤素原子，
R4及R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、三氟甲基、硝基或氨基，
R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、三氟甲基、硝基、氨基、被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C3-C5环烷基)。
作为血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，为式(I)表示的化合物、式(I)表示的化合物的药学上可容许的盐、式(I)表示的化合物的水合物、式(I)表示的化合物的溶剂化物、式(I)表示的化合物的药学上可容许的盐的水合物、或者式(I)表示的化合物的药学上可容许的盐的溶剂化物。
式(I)中的R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷氧基，优选各自为甲氧基。
式(I)中的R3表示卤素原子，优选为氯原子。
式(I)中的R4及R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、三氟甲基、硝基或氨基，优选相同或不同地为氢原子或卤素原子，更优选各自为氢原子或卤素原子，进一步优选各自为氢原子。
式(I)中的R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、三氟甲基、硝基、氨基、被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C3-C5环烷基，优选相同或不同地为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，更优选R6为C1-C4烷基、并且R7为氢原子，进一步优选R6为甲基、并且R7为氢原子。
作为式(I)中的各取代基的组合，优选R4及R5相同或不同地为氢原子或卤素原子，并且R6及R7相同或不同地为氢原子、卤素原子或C1-C4烷基；更优选R3为氯原子，R4及R5相同或不同地为氢原子或卤素原子，并且R6及R7相同或不同地为氢原子、卤素原子或C1-C4烷基；进一步优选R3为氯原子，R4及R5为氢原子，R6为C1-C4烷基，并且R7为氢原子。
作为血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，优选为式(II)表示的化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，
[化学式4]
本发明中的式(I)表示的化合物、式(II)表示的化合物可以利用日本特开2003-12668号公报中公开的方法、或者依据其的方法进行制造。
作为本发明的眼科疾病治疗剂所包含的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，如上所述，可举出上述化合物(游离体)或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物。
本发明中的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂可以利用以往已知的方法、或者依据其的方法进行制造。
血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂为式(I)表示的化合物、式(II)表示的化合物的情况下，可以利用日本特开2003-12668号公报中公开的方法、或者依据其的方法进行制造。
本发明中的上皮生长因子(EGF)受体抑制剂可以利用以往已知的方法、或者依据其的方法进行制造。
本发明中使用的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂为药学上可容许的盐的情况下，例如，可举出：盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲基磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐等低级烷基磺酸盐；苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；甘氨酸盐、苯丙氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐；钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；胺盐等有机碱盐等。
在本发明中的式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐中，包括其分子内盐、附加物、它们的溶剂化物、或者水合物等全部。
本发明中使用的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂可以为化合物(游离体或自由体)或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物。
作为化合物或药学上可容许的盐的水合物，进行水合的水的数量没有特别限定，可以为一水合物、二水合物、三水合物。
另外，作为化合物或药学上可容许的盐的溶剂化物，进行溶剂化的溶剂的数量没有特别限定，可以为一溶剂化物、二溶剂化物、三溶剂化物。
作为进行溶剂化的溶剂，例如，可举出甲醇、乙醇等醇。作为化合物或药学上可容许的盐的溶剂化物，可举出甲醇合物、乙醇合物等醇合物。
本发明中使用的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂为式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物的情况下，优选为游离体(自由体)、无机酸盐或有机酸盐、或者游离体(自由体)、无机酸盐或有机酸盐的水合物，更优选为式(I)表示的化合物的盐酸盐或者式(I)表示的化合物的盐酸盐的水合物。
本发明中，作为血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，更优选为式(II)表示的化合物的盐酸盐或者式(II)表示的化合物的盐酸盐的水合物。
本发明的眼科疾病治疗剂包含纳米粒子形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂，也可以包含纳米粒子形态以外的形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂。
作为纳米粒子形态以外的形态，例如可举出微米粒子的形态等。
本发明的眼科疾病治疗剂中，纳米粒子形态以外的形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的含量为纳米粒子形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的含量的20质量％以下即可。
优选血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的总量的60质量％～100质量％为纳米粒子形态，更优选70质量％～100质量％为纳米粒子形态，进一步优选80质量％～100质量％为纳米粒子形态。
本发明中，所谓纳米粒子形态，是指物质为纳米级的粒子形态，通常是指平均粒径为10～1000nm的粒子形态。
本发明的眼科疾病治疗剂中包含的纳米粒子形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂优选通过粉碎或结晶化来制备。
就本发明的眼科疾病治疗剂中包含的纳米粒子形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂而言，作为平均粒径，只要为400nm以下即可，没有特别限定，优选为10～400nm，更优选为10～300nm，进一步优选为10～200nm，更进一步优选为20～180nm以下，进一步更优选为30～150nm以下，尤其优选为50～130nm以下。
本发明中的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的平均粒径的测定方法没有特别限定。就该平均粒径的测定而言，可以使用例如动态光散射法、并且在散射角为173°、波长为633nm的测定条件下进行。另外，本发明中的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的中值粒径(D50)的测定方法没有特别限定。例如，可以使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置、以2mV He-Ne激光(波长632.8nm)焦点距离为100nm的测定条件进行测定。
血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的含量没有特别限定，例如，相对于眼科疾病治疗剂100重量份而言，优选为0.01～20重量份，更优选为0.01～15重量份，进一步优选为0.01～10重量份。
本发明的眼科疾病治疗剂中，除了血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂以外，可以还包含选自增稠剂、表面活性剂及分散介质中的一种以上的成分、或者选自防腐剂及包合物质中的一种以上的成分。
本发明的眼科疾病治疗剂中，优选地，除血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂以外，还包含选自增稠剂、表面活性剂及分散介质中的一种以上的成分、以及选自防腐剂及包合物质中的一种以上的成分。
就增稠剂、表面活性剂、分散介质、防腐剂及包合物质而言，可以使用各成分中的一种成分，也可以使用各成分中的两种以上的成分。
作为本发明的眼科疾病治疗剂中使用的增稠剂，例如，可举出羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、部分皂化聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素、非晶质纤维素、甲基纤维素、硅酸镁铝及三乙醇胺等。
作为增稠剂，优选聚乙烯醇、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及羟甲基纤维素等。
增稠剂可以使用1种，也可以组合2种以上而使用。
本发明的眼科疾病治疗剂中，增稠剂的含量没有特别限定，例如，相对于眼科疾病治疗剂100重量份而言，优选为0.01～5重量份，更优选为0.05～3重量份，进一步优选为0.1～2.5重量份。
作为本发明的眼科疾病治疗剂中使用的表面活性剂，例如可举出聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧(40)酯、蔗糖硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80、Tween(注册商标)80)、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、月桂基硫酸钠、L-α-磷脂酰胆碱(PC)、1，2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、天然卵磷脂、合成卵磷脂、油醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、二乙二醇二油酸酯、油酸四氢糠基酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇、泰洛沙泊、辛基酚聚氧乙烯醚、烷基葡糖苷及泊洛沙姆等。
作为表面活性剂，优选聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯及泊洛沙姆，其中更优选聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)、泊洛沙姆(Pluronic(注册商标)F-127)。
表面活性剂可以使用1种，也可以组合2种以上而使用。
本发明的眼科疾病治疗剂中，表面活性剂的含量没有特别限定，例如，相对于眼科疾病治疗剂100重量份而言，优选为0～5重量份，更优选为0～3重量份，进一步优选为0～1.0重量份。
将增稠剂及表面活性剂组合使用的情况下，增稠剂及表面活性剂的组合没有特别限定，例如，可举出羟丙基甲基纤维素与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、羟丙基纤维素与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、羟丙基纤维素与泰洛沙泊、聚维酮与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚乙烯醇与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯等的组合。
就增稠剂及表面活性剂的组合而言，优选为羟丙基纤维素与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚维酮与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚乙烯醇与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的组合，更优选为羟丙基纤维素与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚维酮与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的组合。
在将增稠剂及表面活性剂组合使用的情况下，增稠剂及表面活性剂的重量比没有特别限定，作为表面活性剂/增稠剂，例如为0～500，优选为0～60，更优选为0～10。
作为本发明的眼科疾病治疗剂中使用的分散介质，例如，可举出水、醇、液体石蜡、含有溶质的水、含有溶质的醇、含有溶质的液体石蜡等。
作为分散介质，优选水、液体石蜡、含有溶质的水，更优选水、含有溶质的水。
分散介质可以使用1种，也可以组合2种以上而使用。
本发明的眼科疾病治疗剂中，分散介质的含量没有特别限定，只要以在眼科疾病治疗剂中调节眼科疾病治疗剂所包含的除分散介质以外的其他成分的含量(以每100重量份的眼科疾病治疗剂的含量计)、成为其残余含量的方式包含分散介质即可。具体而言，只要以相对于眼科疾病治疗剂所包含的除分散介质以外的其他成分的含量之和而言眼科疾病治疗剂成为100重量份的方式在眼科疾病治疗剂中包含分散介质即可。关于分散介质的含量，例如相对于眼科疾病治疗剂100重量份而言，优选为68～99.9重量份，更优选为78～99.9重量份，更优选为85～99.9重量份。
作为分散介质中包含的溶质，没有特别限定，例如优选医药领域中作为等渗剂使用的物质。
作为等渗剂，例如，可举出氯化钠、葡萄糖(glucose)、丙三醇、甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢钠水合物、碳酸氢钠、三羟甲基氨基甲烷、柠檬酸水合物、硼酸、硼砂、磷酸等。
等渗剂优选为氯化钠、葡萄糖(glucose)、丙三醇、甘露醇。
等渗剂可以使用1种，也可以组合2种以上而使用。
本发明的眼科疾病治疗剂中，溶质的含量没有特别限定，相对于水、醇或液体石蜡100重量份而言，优选为0～50重量份，更优选为0～25重量份。
作为本发明的眼科疾病治疗剂中使用的防腐剂，例如，可举出苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、乙二胺四乙酸钠水合物、葡萄糖酸氯己定、山梨酸等。
作为防腐剂，优选苯扎氯铵。
防腐剂可以使用1种，也可以组合2种以上而使用。
本发明的眼科疾病治疗剂中，防腐剂的含量没有特别限定，例如，相对于眼科疾病治疗剂100重量份而言，优选为0～1重量份，更优选为0～0.75重量份，进一步优选为0～0.5重量份，或者，防腐剂的含量没有特别限定，例如，相对于血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂100重量份而言，优选为0～100重量份，更优选为0～75重量份，进一步优选为0～50重量份。
本发明的眼科疾病治疗剂中使用的包合物质只要具有纳入分子的性质即可，没有特别限定，例如，可举出α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、γ-环糊精等。
作为包合物质，优选β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精，更优选2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。
包合物质可以使用1种，也可以组合2种以上而使用。
本发明的眼科疾病治疗剂中，包合物质的含量没有特别限定，例如，相对于眼科疾病治疗剂100重量份而言，优选为0～1重量份，更优选为0～0.75重量份，进一步优选为0～0.5重量份。
将本发明的眼科疾病治疗剂进行眼局部施予。作为眼局部施予，可举出滴眼施予、结膜下施予、特农氏囊下施予、玻璃体内施予、脉络膜上腔施予(suprachoroidalinjection)、眼周施予(periocular injection)、或者基于眼内植入的施予或基于其他药物递送设备的施予等，优选滴眼施予。
就本发明的药物组合物而言，通过施予至哺乳动物等，从而能够用于血管内皮生长因子(VEGF)相关疾病或上皮生长因子(EGF)相关疾病的预防、治疗等。
作为血管内皮生长因子(VEGF)相关疾病，例如可举出渗出型老年黄斑变性(wet-type(neovascular or exudative)age related macular degeneration，wet-AMD)、萎缩型老年黄斑变性、脉络膜新生血管、病理性近视脉络膜新生血管、视网膜分支静脉阻塞、黄斑水肿、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼、血管样条纹症、早产儿视网膜病变、外层渗出性视网膜病变、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、黄斑囊样水肿、由糖尿病视网膜病变引起的玻璃体内出血、伊尔斯氏病、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜前膜、葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、前部缺血性视神经病变、角膜新生血管、翼状胬肉、眼黑色素瘤、神经胶质瘤后天性视网膜血管瘤、放射性视网膜病变、结节性硬化症、神经胶质瘤后天性视网膜血管瘤、结膜鳞状细胞癌或高眼压症等。
血管内皮生长因子(VEGF)相关疾病中，优选渗出型老年黄斑变性、病理性近视脉络膜新生血管、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼。
作为上皮生长因子(EGF)相关疾病，例如可举出渗出型老年黄斑变性(wet-type(neovascular or exudative)age related macular degeneration，wet-AMD)、萎缩型老年黄斑变性、脉络膜新生血管、病理性近视脉络膜新生血管、黄斑水肿、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变、青光眼、新生血管性青光眼、眼睛炎症、视网膜芽、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、早产儿视网膜病变、血管样条纹症、视网膜动脉阻塞、角膜新生血管、翼状胬肉、葡萄膜黑色素瘤、葡萄膜炎、视网膜前膜、角膜上皮下纤维化、干眼症、睑板腺功能障碍等。
上皮生长因子(EGF)相关疾病中，优选渗出型老年黄斑变性、病理性近视脉络膜新生血管、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼。
本发明的药物组合物可用于血管内皮生长因子(VEGF)相关疾病或上皮生长因子(EGF)相关疾病的治疗、预防等，其中，优选用于已利用现有的抗VEGF抑制药(玻璃体内注射剂)取得适应症的渗出型老年黄斑变性(wet-type(neovascular or exudative)agerelated macular degeneration，wet-AMD)、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、病理性近视脉络膜新生血管及糖尿病黄斑水肿、以及虽然在适应症外但临床上已报道了抗VEGF抑制药(玻璃体内注射剂)的治疗效果的增殖性糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼、葡萄膜炎及早产儿视网膜病变等眼科疾病的预防、治疗等。
上皮生长因子(EGF)相关疾病中，认为由眼内的血管新生、血管透过性亢进引起了病症。本发明的药物组合物可用于上皮生长因子(EGF)相关疾病的治疗、预防等，其中，优选用于基于眼内的血管新生抑制作用、血管透过性亢进的抑制作用的有效性已得到确认的渗出型老年黄斑变性(wet-type(neovascular or exudative)age related maculardegeneration，wet-AMD)、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、病理性近视脉络膜新生血管及糖尿病黄斑水肿等眼科疾病的预防、治疗等。
关于上述这样的眼科疾病，例如临床上，通过抗VEGF抑制药的玻璃体内注射，观察到了良好的治疗效果(最高矫正视力的恢复、因病症而变得肥厚的视网膜变薄等组织学的改善等)，另外，非临床上，通过EGF抑制药的施予，确认到了视网膜中、脉络膜中的血管新生抑制、血管透过性亢进的抑制，期待临床上的有效性。然而，例如现有的抗VEGF抑制药(玻璃体内注射剂)虽然治疗效果好，但施予途径为玻璃体内注射且因高的复发率等而必须持续治疗，因此患者本人、家族及医疗从业者的负担极大，成为社会性问题。鉴于这样的情况，对于上述这样的眼科疾病，从减轻患者本人、家族及医疗从业者等的负担的观点考虑，期望开发出能够利用玻璃体内注射以外的非侵入性且简便的途径进行施予的药剂(经口剂、滴眼剂等)，本发明的眼科疾病治疗剂在能够利用滴眼等途径将有效成分施予至患者的方面是有用的。
本发明的眼科疾病治疗剂的形状没有特别限定，优选为液剂(液态制剂)，作为液剂，更优选为混悬制剂、溶液制剂。
可以将本发明的眼科疾病治疗剂的成分的一部分或全部、或者对它们进行冷冻干燥而得到的粉末溶解或分散于水等，制成本发明的眼科疾病治疗剂。
本发明的眼科疾病治疗剂中的纳米粒子形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的制造方法没有特别限定，可利用粉碎等在制剂学技术领域中通常使用的纳米粒子化方法来进行制造。
作为纳米粒子化方法，例如，使用市售器具(氧化锆容器、氧化锆球等)、市售纳米粉碎机等将血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂粉碎，接着使用市售离心机等进行纯化等，由此能够制造纳米粒子形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂。另外，可以利用液相或气相施加刺激，由血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂的溶液进行晶析，制造纳米粒子形态的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂。
在粉碎工序中，除了血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂外，还可以添加选自增稠剂、表面活性剂、分散介质、防腐剂及包合物质中的一种以上的成分并进行粉碎。
在粉碎工序中，可以添加选自增稠剂、表面活性剂及分散介质中的一种以上的成分、进而添加选自防腐剂及包合物质中的一种以上的成分并进行粉碎。
粉碎的方法没有特别限定，例如，可举出干式粉碎、湿式粉碎等，优选湿式粉碎。
在血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂中添加分散介质、继而进行粉碎的湿式粉碎是更优选的。
纯化的方法没有特别限定，可举出使用市售离心机等进行纯化的方法。
实施例
以下基于参考例、实施例、试验例对本发明更详细地进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
参考例1
N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物按照日本特开2003-12668号公报中公开的方法进行制备。
实施例1
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(羟丙基纤维素(HPC)，和光纯药，以下相同)、聚山梨酯80(纯正化学，以下相同)、苯扎氯铵(苯扎氯铵(BAC)、Nacalai Tesque，以下相同)、D-甘露醇(纯正化学，以下相同)、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后，添加葡萄糖水溶液(5质量％，以下相同)，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(CleanMedia 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(13200rpm，28分钟)，使N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为1.28mg/mL。
使用Zeta Sizer(粒度分析仪)(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为114nm的纳米粒子组合物。
实施例2
依据实施例1，将纯化条件变更为13200rpm、5.5分钟，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为5.36mg/mL、平均粒径为169nm的纳米粒子组合物。
实施例3
依据实施例1，将纯化条件变更为13200rpm、2分钟，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为6.50mg/mL、平均粒径为151nm的纳米粒子组合物。
实施例4
依据实施例1，将纯化条件变更为13200rpm、20分钟，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.54mg/mL、平均粒径为122nm的纳米粒子组合物。
[表1]
实施例5
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.75重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.75重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.49mg/mL、平均粒径为198nm的纳米粒子组合物。
实施例6
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为1.0重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/1.00重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.29mg/mL、平均粒径为175nm的纳米粒子组合物。
实施例7
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为1.25重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/1.25重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.42mg/mL、平均粒径为188 nm的纳米粒子组合物。
实施例8
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为2.5重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/2.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.44mg/mL、平均粒径为471nm的纳米粒子组合物。
[表2]
实施例9
依据实施例1，将聚山梨酯80的量从0.1重量份变更为1.0重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/1.0重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.36mg/mL、平均粒径为179nm的纳米粒子组合物。
实施例10
依据实施例1，将聚山梨酯80的量从0.1重量份变更为0.001重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.001重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.51mg/mL、平均粒径为117nm的纳米粒子组合物。
实施例11
依据实施例1，将聚山梨酯80从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.17mg/mL、平均粒径为105nm的纳米粒子组合物。
[表3]
实施例12
依据实施例1，将D-甘露醇的量从0.1重量份变更为1.0重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/1.0重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.13mg/mL、平均粒径为140nm的纳米粒子组合物。
实施例13
依据实施例1，将D-甘露醇的量从0.1重量份变更为0.5重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.5重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.53mg/mL、平均粒径为124nm的纳米粒子组合物。
实施例14
依据实施例1，将D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.50mg/mL、平均粒径为138nm的纳米粒子组合物。
[表4]
实施例15
在氧化锆容器中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.05mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释，筛除氧化锆球，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(10000rpm，1分钟)，使N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为0.65mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为426nm的纳米粒子组合物。
实施例16
在氧化锆容器中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径1.0mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释，筛除氧化锆球，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化，使N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为1.35mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为154nm的纳米粒子组合物。
实施例17
在氧化锆容器中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径3.0mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释，筛除氧化锆球，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化，使N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为1.17mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为155nm的纳米粒子组合物。
[表5]
实施例18
依据实施例1，将葡萄糖水溶液变更为丙三醇水溶液(8.2质量％，以下相同)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、丙三醇水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为4.09mg/mL、平均粒径为164nm的纳米粒子组合物。
实施例19
依据实施例1，将葡萄糖水溶液变更为丙三醇水溶液，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、丙三醇水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.49mg/mL、平均粒径为133nm的纳米粒子组合物。
实施例20
依据实施例1，将葡萄糖水溶液变更为丙三醇水溶液，将D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、丙三醇水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.76mg/mL、平均粒径为148nm的纳米粒子组合物。
实施例21
依据实施例1，将葡萄糖水溶液变更为丙三醇水溶液，将D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、丙三醇水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.18mg/mL、平均粒径为119nm的纳米粒子组合物。
实施例22
依据实施例1，将葡萄糖水溶液变更为生理盐水，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、生理盐水，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为3.21mg/mL、平均粒径为266nm的纳米粒子组合物。
实施例23
依据实施例1，将葡萄糖水溶液变更为生理盐水，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、生理盐水，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.3重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.24mg/mL、平均粒径为252nm的纳米粒子组合物。
[表6]
实施例24
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素(HPMC)，信越化学工业，以下相同)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基甲基纤维素(HPMC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.54mg/mL、平均粒径为153nm的纳米粒子组合物。
实施例25
依据实施例1，在组成中加入包合物质(羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD))，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、羟丙基-β-环糊精(羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，Sigma-Aldrich，以下相同)、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇/羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份/0.5重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.27mg/mL、平均粒径为32nm的纳米粒子组合物。
实施例26
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯醇(PVA)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯醇(聚乙烯醇(PVA)，Sigma-Aldrich，以下相同)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯醇(PVA)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.53mg/mL、平均粒径为139nm的纳米粒子组合物。
实施例27
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，纯正化学，以下相同)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.44mg/mL、平均粒径为89nm的纳米粒子组合物。
实施例28
在氧化锆容器中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇(Pluronic(注册商标)F-127，Sigma-Aldrich，以下相同)、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎，然后添加水，进行稀释，筛除氧化锆球，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/Pluronic(注册商标)F-127＝1重量份/0.15重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(13200rpm，60分钟)，使N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为8.13mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为147nm的纳米粒子组合物。
实施例29
依据实施例28，将Pluronic(注册商标)F-127的量从0.15重量份变更为0.5重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、Pluronic(注册商标)F-127、水，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/Pluronic(注册商标)F-127＝1重量份/0.5重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.00mg/mL、平均粒径为86nm的纳米粒子组合物。
[表7]
实施例30
依据实施例1，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为聚乙二醇12羟基硬脂酸酯(12-Hydroxy-octadecanoic acid polymer with α-hydro-ω-hydroxypoly(oxy-1，2-ethanediyl))(Solutol(注册商标)HS15，BASF，以下相同)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、Solutol(注册商标)HS15、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/Solutol(注册商标)HS15/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.52mg/mL、平均粒径为132nm的纳米粒子组合物。
实施例31
依据实施例1，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚聚合物(含有甲醛及环氧乙烷)(Tyloxapol，Sigma-Aldrich，以下相同)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、Tyloxapol、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/Tyloxapol/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.51mg/mL、平均粒径为114nm的纳米粒子组合物。
实施例32
依据实施例1，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为聚乙二醇单对异辛基苯基醚(Triton(注册商标)X100，Nacalai Tesque，以下相同)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、Triton(注册商标)X100(Nacalai Tesque，以下相同)、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/Triton(注册商标)X100/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.04mg/mL、平均粒径为132nm的纳米粒子组合物。
实施例33
依据实施例1，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor(注册商标)EL，Sigma-Aldrich，以下相同)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、Cremophor(注册商标)EL、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/Cremophor(注册商标)EL/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.12mg/mL、平均粒径为125nm的纳米粒子组合物。
实施例34
依据实施例1，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为正辛基-β-D-葡萄糖苷，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、正辛基-β-D-葡萄糖苷(和光纯药，以下相同)、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/正辛基-β-D-葡萄糖苷/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.23mg/mL、平均粒径为120nm的纳米粒子组合物。
实施例35
依据实施例1，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.25重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、月桂基硫酸钠(Nacalai Tesque，以下相同)、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/月桂基硫酸钠/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.25重量份/0.0005重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为3.57mg/mL、平均粒径为70nm的纳米粒子组合物。
实施例36
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.1重量份，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，将苯扎氯铵(BAC)及D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、月桂基硫酸钠、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/月桂基硫酸钠＝1重量份/0.1重量份/0.0025重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.74mg/mL、平均粒径为66nm的纳米粒子组合物。
实施例37
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.1重量份，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，将苯扎氯铵(BAC)从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、月桂基硫酸钠、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/月桂基硫酸钠/D-甘露醇＝1重量份/0.1重量份/0.0025重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.47mg/mL、平均粒径为97nm的纳米粒子组合物。
[表8]
实施例38
依据实施例1，将苯扎氯铵(BAC)从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.23mg/mL、平均粒径为121nm的纳米粒子组合物。
实施例39
依据实施例1，将苯扎氯铵(BAC)的量从0.001重量份变更为0.01重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.01重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.57mg/mL、平均粒径为111nm的纳米粒子组合物。
实施例40
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.3重量份，将聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.3重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.25mg/mL、平均粒径为81nm的纳米粒子组合物。
实施例41
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.3重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80＝1重量份/0.3重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.04mg/mL、平均粒径为89nm的纳米粒子组合物。
实施例42
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.3重量份，将聚山梨酯80的量从0.1重量份变更为0.01重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80＝1重量份/0.3重量份/0.01重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.74mg/mL、平均粒径为73nm的纳米粒子组合物。
实施例43
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.15重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80＝1重量份/0.15重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为4.89mg/mL、平均粒径为111nm的纳米粒子组合物。
实施例44
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.15重量份，将聚山梨酯80的量从0.1重量份变更为0.01重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80＝1重量份/0.15重量份/0.01重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为3.52mg/mL、平均粒径为67nm的纳米粒子组合物。
实施例45
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.1重量份，将聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.51mg/mL、平均粒径为69nm的纳米粒子组合物。
实施例46
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.1重量份，将聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/D-甘露醇＝1重量份/0.1重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.23mg/mL、平均粒径为60nm的纳米粒子组合物。
实施例47
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.1重量份，将聚山梨酯80的量从0.1重量份变更为0.02重量份，将苯扎氯铵(BAC)的量从0.001重量份变更为0.0002重量份，将D-甘露醇的量从0.1重量份变更为0.02重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.1重量份/0.02重量份/0.0002重量份/0.02重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.51mg/mL、平均粒径为67nm的纳米粒子组合物。
实施例48
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.1重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.1重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.75mg/mL、平均粒径为82nm的纳米粒子组合物。
实施例49
依据实施例1，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.05重量份，将聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.05重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.00mg/mL、平均粒径为66nm的纳米粒子组合物。
实施例50
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(13200rpm，25分钟)，然后调节为pH3，使N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为1.31mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为133nm的纳米粒子组合物。
实施例51
依据实施例1，将葡萄糖水溶液变更为D-甘露醇水溶液(10质量％，以下相同)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.49mg/mL、平均粒径为98nm的纳米粒子组合物。
实施例52
依据实施例1，将葡萄糖水溶液变更为柠檬酸水溶液(1质量％)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、柠檬酸水合物水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.35mg/mL、平均粒径为137nm的纳米粒子组合物。
实施例53
依据实施例1，将葡萄糖水溶液变更为磷酸水溶液(6.2质量％，以下相同)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、磷酸水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.75mg/mL、平均粒径为227nm的纳米粒子组合物。
实施例54
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加丙三醇水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用葡萄糖水溶液对该纳米粒子组合物进行稀释，测定浓度时，N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为1.30mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为203nm的纳米粒子组合物。
[表9]
实施例55
依据实施例1，在增稠剂中追加聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.23mg/mL、平均粒径为149nm的纳米粒子组合物。
实施例56
依据实施例1，在表面活性剂中追加卵磷脂，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、卵磷脂(Nacalai Tesque)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/卵磷脂/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.35mg/mL、平均粒径为144nm的纳米粒子组合物。
实施例57
依据实施例1，在表面活性剂中追加聚乙二醇，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇(Sigma-Aldrich，以下相同)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚乙二醇/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.01重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.62mg/mL、平均粒径为128nm的纳米粒子组合物。
实施例58
依据实施例1，在表面活性剂中追加聚乙二醇，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚乙二醇/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.01重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.86mg/mL、平均粒径为65nm的纳米粒子组合物。
实施例59
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、月桂基硫酸钠、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/月桂基硫酸钠＝1重量份/0.1重量份/0.0025重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.44mg/mL、平均粒径为89nm的纳米粒子组合物。
[表10]
实施例60
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(Pluronic(注册商标)F-68，Sigma-Aldrich，以下相同)，将聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、Pluronic(注册商标)F-68、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/Pluronic(注册商标)F-68＝1重量份/0.5重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.24mg/mL、平均粒径为94nm的纳米粒子组合物。
实施例61
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为Pluronic(注册商标)F-127，将聚山梨酯80的量从0.1重量份变更为0.02重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、Pluronic(注册商标)F-127、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/Pluronic(注册商标)F-127/聚山梨酯80＝1重量份/0.1重量份/0.02重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.19mg/mL、平均粒径为84nm的纳米粒子组合物。
实施例62
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.25重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.56mg/mL、平均粒径为176nm的纳米粒子组合物。
实施例63
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/1.0重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.35mg/mL、平均粒径为149nm的纳米粒子组合物。
实施例64
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.61mg/mL、平均粒径为85nm的纳米粒子组合物。
实施例65
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为Pluronic(注册商标)F-127，将葡萄糖水溶液变更为D-甘露醇水溶液，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、Pluronic(注册商标)F-127、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/Pluronic(注册商标)F-127/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.44mg/mL、平均粒径为119nm的纳米粒子组合物。
实施例66
依据实施例1，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，将葡萄糖水溶液变更为D-甘露醇水溶液，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.43mg/mL、平均粒径为137nm的纳米粒子组合物。
实施例67
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加Pluronic(注册商标)F-127、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加丙三醇水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/Pluronic(注册商标)F-127/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用丙三醇水溶液对该纳米粒子组合物进行稀释，测定浓度时，N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为1.31mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为432nm的纳米粒子组合物。
[表11]
实施例68
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 1700rpm，1分钟loop/10次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.1重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(13200rpm，60分钟)，使N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为2.37mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为76nm的纳米粒子组合物。
实施例69
依据实施例68，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.1重量份变更为0.3重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.3重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.90mg/mL、平均粒径为90nm的纳米粒子组合物。
实施例70
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/10次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(13200rpm，100分钟)，使N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为1.90mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为75nm的纳米粒子组合物。
实施例71
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 1700rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(CleanMedia2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(13200rpm，40分钟)，使N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为1.33mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为105nm的纳米粒子组合物。
实施例72
依据实施例71，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)＝1重量份/0.3重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.91mg/mL、平均粒径为62nm的纳米粒子组合物。
实施例73
依据实施例68，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)＝1重量份/0.3重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.21mg/mL、平均粒径为77nm的纳米粒子组合物。
实施例74
依据实施例71，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，将聚山梨酯的量从0重量份变更为0.1重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚山梨酯80＝1重量份/0.3重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.75mg/mL、平均粒径为81nm的纳米粒子组合物。
实施例75
依据实施例71，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，将聚山梨酯的量从0重量份变更为0.01重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚山梨酯80＝1重量份/0.3重量份/0.01重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.65mg/mL、平均粒径为60nm的纳米粒子组合物。
实施例76
依据实施例71，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，将聚山梨酯的量从0重量份变更为0.1重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚山梨酯80＝1重量份/0.15重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.95mg/mL、平均粒径为70nm的纳米粒子组合物。
实施例77
依据实施例71，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，将聚山梨酯的量从0重量份变更为0.01重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚山梨酯80＝1重量份/0.15重量份/0.01重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.97mg/mL、平均粒径为57nm的纳米粒子组合物。
实施例78
依据实施例71，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为Pluronic(注册商标)F-127，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、Pluronic(注册商标)F-127、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/Pluronic(注册商标)F-127＝1重量份/0.3重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.59mg/mL、平均粒径为96nm的纳米粒子组合物。
实施例79
依据实施例68，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为Pluronic(注册商标)F-127，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、Pluronic(注册商标)F-127、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/Pluronic(注册商标)F-127＝1重量份/0.3重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.48mg/mL、平均粒径为133nm的纳米粒子组合物。
[表12]
实施例80
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为0.90mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为400nm的纳米粒子组合物。
实施例81
依据实施例80，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.05重量份，将聚山梨酯80的量从0.1重量份变更为0.01重量份，将苯扎氯铵(BAC)的量从0.001重量份变更为0.0001重量份，将D-甘露醇的量从0.1重量份变更为0.01重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.1重量份/0.05重量份/0.01重量份/0.0001重量份/0.01重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为1.12mg/mL、平均粒径为226nm的纳米粒子组合物。
实施例82
依据实施例80，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，将聚山梨酯80的量从0.1重量份变更为0.01重量份，将苯扎氯铵(BAC)的量从0.001重量份变更为0.0001重量份，将D-甘露醇的量从0.1重量份变更为0.01重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基甲基纤维素(HPMC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.1重量份/0.05重量份/0.01重量份/0.0001重量份/0.01重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.77mg/mL、平均粒径为268nm的纳米粒子组合物。
实施例83
依据实施例80，将N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的量从0.1重量份变更为0.2重量份，从而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.2重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为2.07mg/mL、平均粒径为258nm的纳米粒子组合物。
实施例84
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，加入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径1.0mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.2重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为2.05mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为365nm的纳米粒子组合物。
[表13]
参考例2
1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲按照日本特开2003-12668号公报中公开的方法进行制备。
实施例85
在氧化锆容器(Thinky)中称量1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。纳米粒子组合物的组成为1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲的浓度为7.80mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲的平均粒径为211nm的纳米粒子组合物。
实施例86
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例85中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲的浓度为0.77mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲的平均粒径为133nm的纳米粒子组合物。
参考例3
1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐按照日本特开2003-12668号公报中公开的方法进行制备。
实施例87
依据实施例85，将1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲变更为1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐，从而使用1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐浓度为13.27mg/mL、平均粒径为368nm的纳米粒子组合物。
实施例88
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例87中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐的浓度为3.75mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐的平均粒径为617nm的纳米粒子组合物。
参考例4
1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐按照日本特开2003-12668号公报中公开的方法进行制备。
实施例89
依据实施例85，将1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲变更为1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐，从而使用1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢一1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)脲盐酸盐浓度为6.98mg/mL、平均粒径为260nm的纳米粒子组合物。
参考例5
1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲按照日本特开2003-12668号公报中公开的方法进行制备。
实施例90
依据实施例85，将1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲变更为1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲，从而使用1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲浓度为5.22mg/mL、平均粒径为169nm的纳米粒子组合物。
实施例91
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例90中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲的浓度为1.34mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲的平均粒径为145nm的纳米粒子组合物。
参考例6
1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐按照日本特开2003-12668号公报中公开的方法进行制备。
实施例92
依据实施例85，将1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲变更为1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐，从而使用1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐浓度为10.69mg/mL、平均粒径为269nm的纳米粒子组合物。
实施例93
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例92中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐的浓度为1.34mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐的平均粒径为169nm的纳米粒子组合物。
参考例7
1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲盐酸盐按照日本特开2003-12668号公报中公开的方法进行制备。
实施例94
依据实施例85，将1-(2-(叔丁基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲变更为1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲盐酸盐，从而使用1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲盐酸盐、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲盐酸盐/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲盐酸盐浓度为10.86mg/mL、平均粒径为163nm的纳米粒子组合物。
实施例95
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例94中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲盐酸盐的浓度为1.54mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲盐酸盐的平均粒径为83nm的纳米粒子组合物。
[表14]
实施例96
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用丙三醇对该纳米粒子组合物进行稀释，使纳米粒子组合物的组成为N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.25重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的浓度为2.06mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的平均粒径为206nm的纳米粒子组合物。
[表15]
参考例8
在氧化锆容器(Thinky)中称量[4-[N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基氨基]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐(Synkinase，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix400rpm，1分钟)，得到混悬液。
混悬液的组成为[4-[N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基氨基]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1.0重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该混悬液的浓度进行测定时，[4-[N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基氨基]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐的浓度为3.97mg/mL。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对混悬液进行纯化(13200rpm，3分钟)，结果上清液成为澄清透明液。即，该方法中，得到的是[4-[N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基氨基]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐的浓度为2.94mg/mL的溶液，无法得到纳米粒子组合物。
实施例98
在氧化锆容器(Thinky)中称量1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺(Shanghai Lollane，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵BAC、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/60次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的浓度为9.69mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的平均粒径为164nm的纳米粒子组合物。
实施例99
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例98中制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，5分钟)，使1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的浓度为6.67mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的平均粒径为188nm的纳米粒子组合物。
实施例100
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例98中制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，15分钟)，使1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的浓度为4.78mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的平均粒径为165nm的纳米粒子组合物。
实施例101
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对利用与实施例98同样的方法制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，100分钟)，使1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的浓度为2.34mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的平均粒径为106nm的纳米粒子组合物。
实施例102
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例98中制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，75分钟)，使1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的浓度为1.77mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的平均粒径为118nm的纳米粒子组合物。
[表16]
参考例9
在氧化锆容器(Thinky)中称量4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(Shanghai Lollane，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/10次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/Tween80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，10分钟)，使4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的浓度为2.39mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的平均粒径为228nm的纳米粒子组合物。
[表17]
参考例10
在氧化锆容器(Thinky)中称量(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺]苯基}氨基)(苯基)甲叉基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(RennoTech，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺]苯基}氨基)(苯基)甲叉基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，20分钟)，使(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺]苯基}氨基)(苯基)甲叉基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的浓度为1.60mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺]苯基}氨基)(苯基)甲叉基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的平均粒径为147nm的纳米粒子组合物。
[表18]
实施例105
在氧化锆容器(Thinky)中称量(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺(RennoTech，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的浓度为8.32mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的平均粒径为170nm的纳米粒子组合物。
实施例106
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例105中制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，5分钟)，使(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的浓度为6.10mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的平均粒径为152nm的纳米粒子组合物。
实施例107
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例105中制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，10分钟)，使(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的浓度为4.66mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的平均粒径为138nm的纳米粒子组合物。
实施例108
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对利用与实施例105同样的方法制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，60分钟)，使(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的浓度为2.39mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的平均粒径为94nm的纳米粒子组合物。
实施例109
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例105中制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，30分钟)，使(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的浓度为1.35mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的平均粒径为93nm的纳米粒子组合物。
[表19]
实施例110
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺(Shanghai Lollane，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/60次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺的浓度为8.93mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺的平均粒径为334nm的纳米粒子组合物。
实施例111
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例110中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺的浓度为4.25mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺的平均粒径为252nm的纳米粒子组合物。
实施例112
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对利用与实施例110同样的方法制备的纳米粒子组合物进行纯化，使N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺的浓度为2.45mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺的平均粒径为204nm的纳米粒子组合物。
实施例113
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例110中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺的浓度为1.40mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺的平均粒径为185nm的纳米粒子组合物。
[表20]
实施例114
在氧化锆容器(Thinky)中称量1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(Shanghai Lollane，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-l-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为10.77mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为432nm的纳米粒子组合物。
实施例115
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例114中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为2.00mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为266nm的纳米粒子组合物。
实施例116
在氧化锆容器(Thinky)中称量1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-l-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，加入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径1.0mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix2000rpm，1分钟loop/10次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为9.62mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为642nm的纳米粒子组合物。
实施例117
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例116中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为0.97mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为314nm的纳米粒子组合物。
实施例118
在氧化锆容器(Thinky)中称量1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，接着添加羟丙基纤维素(羟丙基纤维素(HPC)、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(CleanMedia 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为8.94mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为271nm的纳米粒子组合物。
实施例119
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例118中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为2.31mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为338nm的纳米粒子组合物。
实施例120
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例118中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为1.06mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为326nm的纳米粒子组合物。
实施例121
在氧化锆容器(Thinky)中称量1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，接着添加聚山梨酯80、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃，Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-5℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺/聚山梨酯80＝0.5重量份/0.5重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为4.97mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为273nm的纳米粒子组合物。
实施例122
在氧化锆容器(Thinky)中称量1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，接着添加聚山梨酯80、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，添加聚山梨酯80水溶液，然后进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-5℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺/聚山梨酯80＝0.5重量份/0.5重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为5.11mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为184nm的纳米粒子组合物。
实施例123
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例122中制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，1分钟)，使1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为4.77mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为187nm的纳米粒子组合物。
实施例124
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例122中制备的纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，10分钟)，使1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-l-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的浓度为2.21mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的平均粒径为158nm的纳米粒子组合物。
[表21]
实施例125
在氧化锆容器(Thinky)中称量6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(Shanghai Lollane，以下相同)，接着添加聚山梨酯80、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺/聚山梨酯80＝0.5重量份/0.5重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的浓度为0.48mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的平均粒径为264nm的纳米粒子组合物。
实施例126
在氧化锆容器(Thinky)中称量6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺，接着添加聚山梨酯80、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺/聚山梨酯80＝0.5重量份/0.25重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的浓度为0.44mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的平均粒径为174nm的纳米粒子组合物。
实施例127
在氧化锆容器(Thinky)中称量6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺，接着添加聚山梨酯80、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/60次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺/聚山梨酯80＝0.5重量份/0.25重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的浓度为5.22mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的平均粒径为281nm的纳米粒子组合物。
实施例128
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例127中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的浓度为1.18mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的平均粒径为218nm的纳米粒子组合物。
[表22]
实施例129
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺(Shanghai Lollane，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/1重量份/0.2重量份/0.002重量份/0.2重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺的浓度为5.32mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺的平均粒径为197nm的纳米粒子组合物。
实施例130
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例129中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺的浓度为2.20mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺的平均粒径为196nm的纳米粒子组合物。
实施例131
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.25重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺的浓度为2.66mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺的平均粒径为196nm的纳米粒子组合物。
[表23]
实施例132
在氧化锆容器(Thinky)中称量3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(PharmaBlock，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(17000rpm，19分钟)，使3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的浓度为2.43mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的平均粒径为194nm的纳米粒子组合物。
[表24]
实施例133
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺(Sun-shine Chemical，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1.0重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺的浓度为9.46mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺的平均粒径为127nm的纳米粒子组合物。
实施例134
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例133中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺的浓度为1.84mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺的平均粒径为125nm的纳米粒子组合物。
实施例135
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺，接着添加羟丙基纤维素(HPC、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺的浓度为9.23mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺的平均粒径为159nm的纳米粒子组合物。
实施例136
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对实施例134中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺的浓度为2.42mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺的平均粒径为84nm的纳米粒子组合物。
[表25]
实施例137
依据实施例133，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，从而使用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/羟丙基甲基纤维素(HPMC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺浓度为1.44mg/mL、平均粒径为225nm的纳米粒子组合物。
实施例138
依据实施例133，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为聚乙烯醇(PVA)，从而使用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、聚乙烯醇(PVA)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/聚乙烯醇(PVA)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺浓度为2.19mg/mL、平均粒径为166nm的纳米粒子组合物。
实施例139
依据实施例133，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为Pluronic(注册商标)F-127，从而使用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、Pluronic(注册商标)F-127、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/Pluronic(注册商标)F-127/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺浓度为3.94mg/mL、平均粒径为111nm的纳米粒子组合物。
[表26]
实施例140
依据实施例133，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为Solutol(注册商标)HS15，从而使用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、羟丙基纤维素(HPC)、Solutol(注册商标)HS15、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/Solutol(注册商标)HS15/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺浓度为0.85mg/mL、平均粒径为129nm的纳米粒子组合物。
实施例141
依据实施例133，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为Tyloxapol，从而使用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、羟丙基纤维素(HPC)、Tyloxapol、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/Tyloxapol/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺浓度为1.17mg/mL、平均粒径为128nm的纳米粒子组合物。
实施例142
依据实施例133，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为Cremophor(注册商标)EL，从而使用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、羟丙基纤维素(HPC)、Cremophor(注册商标)EL、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/Cremophor(注册商标)EL/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺浓度为1.03mg/mL、平均粒径为127nm的纳米粒子组合物。
实施例143
依据实施例133，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为正辛基-β-D-葡萄糖苷，从而使用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、羟丙基纤维素(HPC)、正辛基-β-D-葡萄糖苷、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/正辛基-β-D-葡萄糖苷/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺浓度为0.90mg/mL、平均粒径为131nm的纳米粒子组合物。
实施例144
依据实施例133，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，从而使用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、羟丙基纤维素(HPC)、月桂基硫酸钠、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/月桂基硫酸钠/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺浓度为3.24mg/mL、平均粒径为116nm的纳米粒子组合物。
[表27]
实施例145
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐(LC Laboratories，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐的浓度为10.10 mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐的平均粒径为109nm的纳米粒子组合物。
[表28]
实施例146
依据实施例145，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐、羟丙基纤维素(HPC)、月桂基硫酸钠、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐/羟丙基纤维素(HPC)/月桂基硫酸钠＝1重量份/0.125重量份/0.01重量份、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐浓度为10.23mg/mL、平均粒径为111nm的纳米粒子组合物。
实施例147
依据实施例145，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐、羟丙基纤维素(HPC)、月桂基硫酸钠、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐/羟丙基纤维素(HPC)/月桂基硫酸钠＝1重量份/0.125重量份/0.001重量份、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐浓度为9.87mg/mL、平均粒径为114nm的纳米粒子组合物。
[表29]
实施例148
依据实施例145，将N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐变更为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(COMBI-BLOCKS，以下相同)，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羧甲基纤维素(CMC Na)，将聚山梨酯80的量从0.025重量份变更为0.001重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纤维素(CMC Na)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纤维素(CMC Na)/聚山梨酯80＝1重量份/0.05重量份/0.001重量份、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为8.18mg/mL、平均粒径为205nm的纳米粒子组合物。
[表30]
实施例149
依据实施例145，将N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐变更为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羧甲基纤维素(CMC Na)，将聚山梨酯80的量从0.025重量份变更为0.125重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐、羧甲基纤维素(CMC Na)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐/羧甲基纤维素(CMC Na)/聚山梨酯80＝1重量份/0.05重量份/0.125重量份、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐浓度为6.76mg/mL、平均粒径为258nm的纳米粒子组合物。
[表31]
实施例150
依据实施例145，将N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐变更为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.125重量份变更为0.5重量份，将聚山梨酯80的量从0.025重量份变更为0.1重量份，将苯扎氯铵(BAC)的量从0.00025重量份变更为0.001重量份，将D-甘露醇的量从0.025重量份变更为0.1重量份，从而使用N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为9.33mg/mL、平均粒径为114nm的纳米粒子组合物。
实施例151
依据实施例145，将N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐变更为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，从而使用N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为10.34mg/mL、平均粒径为76nm的纳米粒子组合物。
[表32]
实施例152
在氧化锆容器(Thinky)中称量N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺(LC laboratories，以下相同)，接着添加羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、水，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺的浓度为11.20mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺的平均粒径为123nm的纳米粒子组合物。
实施例153
依据实施例152，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.125重量份，将聚山梨酯80的量从0.1重量份变更为0.025重量份，将苯扎氯铵(BAC)的量从0.001重量份变更为0.00025重量份，将D-甘露醇的量从0.1重量份变更为0.025重量份，从而使用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为11.31mg/mL、平均粒径为147nm的纳米粒子组合物。
[表33]
实施例154
依据实施例152，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.125重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羟丙基纤维素(HPC)、月桂基硫酸钠、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羟丙基纤维素(HPC)/月桂基硫酸钠＝1重量份/0.125重量份/0.01重量份、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为11.11mg/mL、平均粒径为214nm的纳米粒子组合物。
实施例155
依据实施例152，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，将羟丙基纤维素(HPC)的量从0.5重量份变更为0.125重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羟丙基纤维素(HPC)、月桂基硫酸钠、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羟丙基纤维素(HPC)/月桂基硫酸钠＝1重量份/0.125重量份/0.001重量份、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为11.03mg/mL、平均粒径为432nm的纳米粒子组合物。
[表34]
实施例156
依据实施例152，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羧甲基纤维素钠(CMCNa)，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纤维素钠(CMC Na)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纤维素钠(CMC Na)/聚山梨酯80＝1重量份/0.05重量份/0.1重量份、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为13.47mg/mL、平均粒径为264nm的纳米粒子组合物。
实施例157
依据实施例152，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羧甲基纤维素钠(CMCNa)，将聚山梨酯的量从0.1重量份变更为0.001重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纤维素钠(CMC Na)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纤维素钠(CMC Na)/聚山梨酯80＝1重量份/0.05重量份/0.001重量份、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为12.77mg/mL、平均粒径为252nm的纳米粒子组合物。
实施例158
依据实施例152，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羧甲基纤维素钠(CMCNa)，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纤维素钠(CMC Na)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纤维素钠(CMC Na)/聚山梨酯80＝1重量份/0.025重量份/0.1重量份、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为13.16mg/mL、平均粒径为220nm的纳米粒子组合物。
实施例159
依据实施例152，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羧甲基纤维素钠(CMCNa)，将聚山梨酯的量从0.1重量份变更为0.001重量份，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纤维素钠(CMC Na)、聚山梨酯80、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纤维素钠(CMC Na)/聚山梨酯80＝1重量份/0.025重量份/0.001重量份、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为12.47mg/mL、平均粒径为187nm的纳米粒子组合物。
[表35]
实施例160
依据实施例152，将增稠剂从羟丙基纤维素(HPC)变更为羧甲基纤维素钠(CMCNa)，将表面活性剂从聚山梨酯80变更为月桂基硫酸钠，将苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇从组成中除去，从而使用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纤维素钠(CMC Na)、月桂基硫酸钠、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纤维素钠(CMC Na)/月桂基硫酸钠＝1重量份/0.05重量份/0.001重量份、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为10.70mg/mL、平均粒径为255nm的纳米粒子组合物。
[表36]
实施例161
依据实施例1，将N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物变更为N-(3-氯苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺，从而使用N-(3-氯苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-(3-氯苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、平均粒径为1000nm以下的纳米粒子组合物。
实施例162
依据实施例1，将N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物变更为N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙酰胺，从而使用N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙酰胺、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、平均粒径为1000nm以下的纳米粒子组合物。
实施例163
依据实施例1，将N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物变更为N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯基]-N6-[4(R)-甲基-4，5-二羟基噁唑-2-基]喹唑啉-4，6-二胺二甲苯磺酸盐，从而使用N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯基]-N6-[4(R)-甲基-4，5-二羟基噁唑-2-基]喹唑啉-4，6-二胺二甲苯磺酸盐、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯基]-N6-[4(R)-甲基-4，5-二羟基噁唑-2-基]喹唑啉-4，6-二胺二甲苯磺酸盐/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、平均粒径为1000nm以下的纳米粒子组合物。
实施例164
依据实施例1，将N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物变更为(2Z)-丁-2-烯二酸N-[3-([2-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基)苯基]丙-2-烯酰胺，从而使用(2Z)-丁-2-烯二酸N-[3-([2-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基)苯基]丙-2-烯酰胺、羟丙基纤维素(HPC)、聚山梨酯80、苯扎氯铵(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，得到组成为(2Z)-丁-2-烯二酸N-[3-([2-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基)苯基]丙-2-烯酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份、平均粒径为1000nm以下的纳米粒子组合物。
参考例11
在氧化锆容器(Thinky)中称量4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺(Active Bio，以下相同)。接着添加羟丙基纤维素(羟丙基纤维素(HPC)，和光纯药，以下相同)、Tween80(纯正化学，以下相同)、苯扎氯铵(苯扎氯铵(BAC)、Nacalai Tesque，以下相同)、D-甘露醇(纯正化学，以下相同)、葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径0.1mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/30次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media2000rpm，1分钟，Mill/Mix 400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/Tween80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份。
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对该纳米粒子组合物进行纯化(13200rpm，15分钟)，使4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺的浓度为1.72mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺的平均粒径为97nm的纳米粒子组合物。
参考例12
在氧化锆容器(Thinky)中称量4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺，接着添加羟丙基纤维素(羟丙基纤维素(HPC)，和光纯药，以下相同)、Tween80(纯正化学，以下相同)、苯扎氯铵(苯扎氯铵(BAC)、Nacalai Tesque，以下相同)、D-甘露醇(纯正化学，以下相同)、葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入氧化锆球(氧化锆粉碎球，YTZ直径1.0mm，Nikkato)并封盖。使用自转·公转纳米粉碎机(NP-100，Thinky)，进行湿式粉碎(Mill/Mix 2000rpm，1分钟loop/10次/-10℃)，然后添加葡萄糖水溶液，进行稀释(Mill/Mix 400rpm，5分钟)，筛除氧化锆球(Clean Media 2000rpm，1分钟，Mill/Mix400rpm，1分钟)，得到纳米粒子组合物。
纳米粒子组合物的组成为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺/羟丙基纤维素(HPC)/Tween80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.01重量份/0.001重量份/0.01重量份。
对该纳米粒子组合物的浓度进行测定时，4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺的浓度为12.90mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺的平均粒径为451nm的纳米粒子组合物。
参考例13
使用微型冷却离心机(3740，Kubota)对参考例12中制备的纳米粒子组合物进行纯化，使4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺的浓度为2.06mg/mL。
使用Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)对纳米粒子组合物进行测定，结果是4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺的平均粒径为234nm的纳米粒子组合物。
比较例1
在聚丙烯容器中称量4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺(Active Bio，以下相同)，接着添加轻质液体石蜡(Nacalai Tesque，以下相同)，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori Rentaro ARE-310，Thinky，以下相同)进行湿式粉碎，然后添加轻质液体石蜡，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加轻质液体石蜡，进行稀释，得到4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺浓度为21.1mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，确认到制备了4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺的粒径D50为5.15μm的微米粒子组合物。
比较例2
在容器中称量[4-[N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基氨基]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，接着添加Captisol(Captisol，CYDEX，以下相同)水溶液、磷酸二氢钠(和光纯药，以下相同)、氯化钠(和光纯药，以下相同)，使用氢氧化钠调节为pH5.0，得到溶液组合物(帕唑帕尼水溶液)。溶液组合物的组成为[4-[N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基氨基]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐/Captisol/磷酸盐/氯化钠＝5mg/mL/70mg/mL/3.45mg/mL/1.45mg/mL。
比较例3
在聚丙烯容器中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori Rentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.46mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的粒径D50为8.56μm。
比较例4
代替4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺而使用N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，依据比较例1，得到N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为0.17mg/mL、D50为6.83μm的微米粒子组合物。
[表37]
比较例5
在聚丙烯容器中称量N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物，添加磷酸缓冲生理盐水水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori RentaroARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加磷酸缓冲生理盐水水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加磷酸缓冲生理盐水水溶液，进行稀释，得到N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物浓度为5.27mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物的粒径D50为4.80μm。
比较例6
在聚丙烯容器中称量1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori Rentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺浓度为2.01mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺的粒径D50为4.84μm。
比较例7
在聚丙烯容器中称量4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori RentaroARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.00 1重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺浓度为1.92mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的粒径D50为4.59μm。
比较例8
在聚丙烯容器中称量(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺]苯基}氨基)(苯基)甲叉基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori Rentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，得到(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺]苯基}氨基)(苯基)甲叉基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯浓度为1.13mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺]苯基}氨基)(苯基)甲叉基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的粒径D50为5.37μm。
比较例9
在聚丙烯容器中称量(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori Rentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺浓度为2.01mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺的粒径D50为4.43μm。
比较例10
在聚丙烯容器中称量N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori RentaroARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺浓度为2.14mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺的粒径D50为4.87μm。
比较例11
在聚丙烯容器中称量1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，接着添加组成为聚山梨酯80＝0.5重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori Rentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为聚山梨酯80＝0.5重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为聚山梨酯80＝0.5重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺浓度为2.20mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，1-N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的粒径D50为2.61μm。
比较例12
在聚丙烯容器中称量6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺，接着添加组成为聚山梨酯80＝0.5重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(AwatoriRentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为聚山梨酯80＝0.5重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为聚山梨酯80＝0.5重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺浓度为2.00mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的粒径D50为2.73μm。
比较例13
在聚丙烯容器中称量N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.2重量份/0.002重量份/0.2重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori Rentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.2重量份/0.002重量份/0.2重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.2重量份/0.002重量份/0.2重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺浓度为2.12mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，N-(3-乙炔基苯基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二烷并[2，3-g]喹唑啉-4-胺的粒径D50为11.44μm。
比较例14
在聚丙烯容器中称量3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)＝0.3重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，BiomedicalScience)并封盖。使用自转·公转搅拌机(Awatori Rentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)＝0.3重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)＝0.3重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺浓度为2.59mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的粒径D50为4.42μm。
比较例15
在聚丙烯容器中称量N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(AwatoriRentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺浓度为2.32mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定时，N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺的粒径D50为6.83μm。
比较例16
在聚丙烯容器中称量N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(AwatoriRentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐浓度为10.24mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定，结果是N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐的粒径D50为7.20μm的微米粒子组合物。
比较例17
在聚丙烯容器中称量N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺，接着添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份的葡萄糖水溶液，制成混悬液，放入不锈钢珠(直径3.0mm，Biomedical Science)并封盖。使用自转·公转搅拌机(AwatoriRentaro ARE-310)进行湿式粉碎，然后，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释。然后，使用自转·公转搅拌机进行湿式粉碎，添加组成为羟丙基纤维素(HPC)/聚山梨酯80/苯扎氯铵(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份的葡萄糖水溶液，进行稀释，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺浓度为11.85mg/mL的微米混悬液。
使用激光衍射·散射式粒度分布测定装置(Microtrac，Nikkiso)对微米混悬液进行测定，结果是N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺的粒径D50为7.07μm的微米粒子组合物。
试验例1将本发明的纳米粒子组合物及比较例的微米粒子组合物单次滴眼施予至大鼠时的药物动力学
关于实施例19及实施例24中得到的本发明的纳米粒子组合物、以及比较例3及比较例4中得到的微米粒子组合物，评价向大鼠进行单次滴眼施予(4～12μL/眼，各组n＝2)时的药物动力学。将纳米粒子组合物单次滴眼施予至雄性棕色挪威大鼠的右眼，在滴眼施予后4～7小时使其安乐死，摘出右眼球。将眼球清洗后，采集眼球组织试样(脉络膜/巩膜)。
向采集的眼球组织试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加10mmol/L的乙酸铵溶液，制成测定试样。
使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的药物浓度进行测定。将结果示于表38及图1。
[表38]
脉络膜·巩膜中浓度、脉络膜·巩膜中浓度/制剂浓度为平均值(n＝2)
化合物II：N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物
由表38判明，通过制成化合物II的平均粒径为1000nm以下的纳米粒子组合物，从而向脉络膜·巩膜的转移性显著提高。
试验例2将本发明的纳米粒子组合物单次滴眼施予至大鼠时的药物动力学
关于按照实施例1、实施例7、实施例9、实施例15、实施例27、实施例29及实施例39制备的发明的纳米粒子组合物，评价向大鼠进行单次滴眼施予时的药物动力学。将纳米粒子组合物单次滴眼施予至雄性棕色挪威大鼠的右眼(5μL/眼，各组n＝2)，在滴眼施予后4小时使其安乐死，摘出右眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜/巩膜试样。
向采集的脉络膜/巩膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加10mmol/L的乙酸铵溶液，制成测定试样。
使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的药物浓度进行测定。将结果示于表39。
[表39]
脉络膜·巩膜中浓度、脉络膜·巩膜中浓度/制剂浓度为平均值(n＝3)
化合物II：N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物
由表39判明，从向脉络膜·巩膜的转移性的观点考虑，制成化合物II的平均粒径小于400nm的纳米粒子组合物是优选的，从向脉络膜·巩膜的转移性的观点考虑，化合物II的平均粒径小于200nm是更优选的，从向脉络膜·巩膜的转移性的观点考虑，化合物II的平均粒径小于120nm是进一步优选的。
试验例3将本发明的纳米粒子组合物单次滴眼施予至大鼠时的药物动力学
关于按照实施例1及实施例26制备的本发明的纳米粒子组合物以及实施例50、实施例52、实施例53、实施例54、实施例57及实施例96中得到的本发明的纳米粒子组合物，评价向大鼠进行单次滴眼施予时的药物动力学。将纳米粒子组合物单次滴眼施予至雄性棕色挪威大鼠的右眼(5μL/眼，各组n＝2)，在滴眼施予后4小时使其安乐死，摘出右眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜/巩膜试样。
向采集的脉络膜/巩膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加10mmol/L的乙酸铵溶液，制成测定试样。
使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的药物浓度进行测定。将结果示于表40。
[表40]
脉络膜·巩膜中浓度、脉络膜·巩膜中浓度/制剂浓度为平均值(n＝3)
化合物II：N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物
根据表40可知，当化合物II为纳米粒子时，不论其制剂组成如何，向脉络膜·巩膜的转移性均高。另一方面，仅实施例96(使分散介质为丙三醇的眼用软膏)中向脉络膜·巩膜中的转移性降低。试验例4将本发明的纳米粒子组合物及比较例的微米粒子组合物单次滴眼施予至兔时的药物动力学
关于按照实施例1及实施例40制备的本发明的纳米粒子组合物、实施例84中得到的本发明的纳米粒子组合物以及按照比较例5制备的微米粒子组合物，评价向Kbl：Dutch兔进行单次滴眼施予(20μL/eye(眼))时的药物动力学。将按照实施例1制备的纳米粒子组合物、按照实施例40制备的纳米粒子组合物及按照实施例84制备的纳米粒子组合物以及按照比较例5制备的微米粒子组合物单次滴眼施予至动物的右眼(各条件下n＝3)。在滴眼施予后1.5小时使其安乐死，摘出眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜/视网膜试样。
向采集的脉络膜/视网膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加10mmol/L的乙酸铵溶液，制成测定试样。
使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的化合物II的浓度进行测定。将结果示于表41、及表42。
[表41]
平均值(n＝3)
化合物II：N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物
[表42]
平均值(n＝3)
由表41及表42判明，从向脉络膜·视网膜的转移性的观点考虑，制成化合物II的平均粒径小于400nm的纳米粒子组合物是优选的，从向脉络膜·视网膜的转移性的观点考虑，化合物II的平均粒径小于150nm是更优选的，从向脉络膜·视网膜的转移性的观点考虑，化合物II的平均粒径小于70nm是进一步优选的。
由表41及表42可知，就兔而言，将本发明的纳米粒子组合物及比较例的微米粒子组合物单次滴眼施予至兔时，粒径越小，则化合物II向脉络膜/视网膜的转移性越高。
试验例5将参考例中得到的纳米粒子组合物及比较例的微米粒子组合物单次滴眼施予至兔时的药物动力学
关于参考例11～13中得到的纳米粒子组合物以及按照比较例1制备的微米粒子组合物，评价向Kbl：Dutch兔进行单次滴眼施予(20μL/eye(眼))时的药物动力学。将参考例11～13中得到的纳米粒子组合物以及按照比较例1制备的微米粒子组合物单次滴眼施予至动物的左眼(各条件下n＝3)。在滴眼施予后1.5小时使其安乐死，摘出眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜/视网膜试样。
向采集的脉络膜/视网膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加10mmol/L的乙酸铵溶液，制成测定试样。
使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的化合物III的浓度进行测定。将结果示于表43。
[表43]
平均值(n＝3)
小于定量下限：小于1ng/g
化合物III：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺(瑞戈非尼)
由表43判明，将参考例中得到的纳米粒子组合物及比较例的微米粒子组合物单次滴眼施予至兔时，在评价的任意粒径下，化合物III向脉络膜的转移性均极低。
试验例6将按照实施例1制备的本发明的纳米粒子组合物及按照比较例1制备的微米粒子组合物单次滴眼施予至食蟹猕猴时的药物动力学
关于按照实施例1制备的本发明的纳米粒子组合物或按照比较例1制备的微米粒子组合物，评价向雄性食蟹猕猴进行单次滴眼施予时的药物动力学。将按照实施例1制备的本发明的纳米粒子组合物滴眼施予至右眼(50μL/eye(眼))，同时地，将按照比较例1制备的微米粒子组合物滴眼施予至左眼(50μL/eye(眼))。在滴眼施予后4小时或48小时(各时间点n＝2)进行采血，然后使其安乐死，摘出眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜组织。
向采集的脉络膜试样添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加10mmol/L的乙酸铵溶液，将得到的物质制成测定试样。使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的药物浓度进行测定，算出眼组织试样中的药物浓度。将结果示于表44。
[表44]
平均值(n＝2)
化合物II：N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物
化合物III：瑞戈非尼(4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基酰胺)
将按照实施例1制备的本发明的纳米粒子组合物或按照比较例1制备的微米粒子组合物单次滴眼施予至雄性食蟹猕猴时，按照实施例1制备的本发明的纳米粒子组合物所包含的N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物(化合物II)在脉络膜中的浓度显著高于按照比较例1制备的微米粒子组合物所包含的瑞戈非尼(化合物III)在脉络膜中的浓度。
试验例7本发明的纳米粒子组合物在大鼠的激光诱发脉络膜新生血管模型中的血管新生抑制效果
本试验的目的在于：评价本发明的纳米粒子组合物在大鼠的激光诱发脉络膜新生血管模型(其为代表性的渗出型老年黄斑变性症模型)中是否显示出血管新生抑制效果。
使用检查用散瞳滴眼剂使雄性棕色挪威大鼠(各组n＝12～13)的眼球散瞳，将盐酸氯胺酮/盐酸赛拉嗪(7∶1，v/v)混合溶液施予(1mL/kg)至大腿肌肉内，实施全身麻醉。然后，使用裂隙灯观察右眼眼底，使用多波长激光光凝装置，对视网膜的8处照射激光(波长532nm，光点尺寸80μm，照射时间0.05秒，输出功率120mW)，由此制作激光诱发脉络膜新生血管模型动物。
关于实施例1的介质、实施例1及实施例2中得到的本发明的纳米粒子组合物，从刚照射激光后直至照射激光后14天为止，以1天2次的方式对模型动物进行滴眼施予(5μL/眼，6小时：18小时的间隔)。在刚照射激光后，玻璃体内注射(5μL/eye(眼)，1次)阿柏西普(Eylea(注册商标)玻璃体内注射液，Bayer株式会社)。
在照射激光14天后，在全身麻醉下，将4％(v/v)FITC-dextran溶液施予(1mL/只)至尾静脉。通过吸入异氟醚(Mylan制药株式会社)来进行过度麻醉，由此使其安乐死，摘出眼球。用包含4％多聚甲醛(PFA)的0.1mol/L磷酸缓冲液将摘出的眼球固定24小时。
为了制作脉络膜铺片标本，在实体显微镜(EZ-4，Leica Microsystems株式会社)下，使用注射针在固定后的眼球的角膜缘开孔，以该孔为起点，将角膜整体、虹膜及晶状体切除，形成眼杯的状态。将视网膜色素上皮细胞以外的视网膜组织剥离，分割眼杯。滴加FULLOROMOUNT(DBS公司)，用盖玻片封入而制作标本，在4℃、遮光下使其干燥24小时。
使用共聚焦显微镜(Nikon ECLIPSE TE 2000-U)，拍摄脉络膜新生血管部位的照片。作为脉络膜新生血管的评价，利用ImageJ(美国国立卫生研究所)，算出较血管新生并隆起的最高部分更靠内侧的面积(单位：像素(pixel))。然后，将1个眼8处的数据中去掉不清楚的激光照射部位后的3处以上的新生血管面积的平均值作为个体值，算出各组的平均面积。另外，作为统计处理，实施阿柏西普(Eylea(注册商标)玻璃体内注射液，Bayer株式会社)施予组、实施例1施予组及实施例2施予组相对于介质组的Bartlett检验，为等分散的情况下，实施Dunnet检验。需要说明的是，检验中使用统计分析软件(Stat Light，Yukms株式会社)，所有检验均是将显著水平设为5％(双侧检验)。将结果示于图2及表45。
[表45]
平均值(n＝12～13)
*：p＜0.05，介质vs阿柏西普、实施例1及实施例2
在大鼠的激光诱发脉络膜新生血管模型中将实施例1及实施例2中得到的本发明的纳米粒子组合物进行滴眼施予时，确认到与阿柏西普(Eylea，玻璃体内注射)同等以上的血管新生抑制效果。
试验例8本发明的纳米粒子组合物及比较例的溶液在食蟹猕猴激光诱发脉络膜新生血管模型中的药理作用
本试验的目的在于：评价本发明的纳米粒子组合物在食蟹猕猴激光诱发脉络膜新生血管模型(其为代表性的渗出型老年黄斑变性症模型)中是否显示出药理作用。
在开始施予药剂的21天前，对动物(全部例)的两眼照射激光，制作动物模型。对照射的动物的眼滴加散瞳剂，确认散瞳后，将盐酸氯胺酮(50mg/mL)及赛拉嗪水溶液(20mg/mL)的混合液[7：1(v/v)]进行肌肉内施予(0.2mL/kg，10mg/kg)。向视网膜激光透镜眼睛接触部滴加适量的特殊隐形眼镜角膜佩戴辅助剂(SCOPISOL眼科用液)。将视网膜激光透镜压接于照射眼，确认黄斑。在确认黄斑之后，使用多波长激光光凝装置(MC-500，Nidek株式会社)，对避开中央凹的黄斑周围的8处位置照射绿色激光(波长532nm，照射光点尺寸80μm，照射时间0.1秒，输出功率1000mW)。
以表46所示的试验构成，将介质、按照实施例1制备的本发明的纳米粒子组合物以及比较例2中得到的溶液组合物以1天4次的方式向动物滴眼施予35天。关于阿柏西普(Eylea(注册商标)玻璃体内注射液，Bayer株式会社)，向动物进行玻璃体内注射(1次)。
[表46]
在驯化期间(第-1日)及施予期间(施予第7、14、21、28及34天)实施检眼镜检查。使用便携式裂隙灯(SL-15，兴和株式会社)，实施肉眼及对光反射检查。滴加散瞳剂而确认散瞳后，将盐酸氯胺酮(50mg/mL)进行肌肉内施予(0.2mL/kg，10mg/kg)。使用便携式裂隙灯对眼前段及中间透光体(optic media)进行检查，使用头戴式双目间接检眼镜(IO-αSmallPupil，NiGHTS株式会社)对眼底进行检查。针对全部例，使用眼底照相机(VX-10α，兴和株式会社)实施眼底的照片拍摄。
在驯化期间(第-1日)及施予期间(施予第7、14、21、28及34天)实施眼底荧光造影检查。作为检查，在肉眼及检眼镜检查的散瞳及麻醉下，将造影剂(荧光素钠静脉注射液500mg，日本Arkon株式会社)从前腕的桡侧皮静脉进行施予(0.1mL/kg，0.1mL/s)。在施予造影剂约1、3、5分钟后，使用眼底照相机实施拍摄。作为脉络膜新生血管等级评价，对每个照射光点实施脉络膜新生血管等级评价。观察荧光眼底造影的图像，按照表47的基准，确定每个照射光点的等级。
[表47]
a)施予造影剂约1分钟后的荧光眼底图像
b)施予造影剂约3分钟后的荧光眼底图像
c)施予造影剂约5分钟后的荧光眼底图像
在每个检查时间点，利用下式分别算出各眼的等级1～4的出现率。
等级出现率(％)＝照射光点数/8×100
将等级4的出现率的结果示于表48和图3。
[表48]
平均值(n＝6)
标准误差(n＝6)
在食蟹猕猴激光诱发脉络膜新生血管模型中将实施例1中得到的本发明的纳米粒子组合物进行滴眼施予时，确认到与阿柏西普(Eylea，玻璃体内注射)同等的血管新生抑制效果，与比较例2中得到的溶液组合物相比，其效果显著地高。
试验例9本发明的纳米粒子组合物在小鼠高氧负荷视网膜病变模型中的药理作用
本试验的目的在于：评价本发明的纳米粒子组合物在小鼠高氧负荷视网膜病变(oxygen-induced retinopathy)模型(其为代表性的糖尿病视网膜病变模型)中是否显示出药理作用。
将幼弱(1周)的129SVE小鼠(各组10～12只)供于高氧负荷处置(75％氧下，5天)后，在通常氧下将介质及按照实施例1制备的本发明的纳米粒子组合物以1天2次(8-9点之间1次，16-17点之间1次)的方式对右眼进行滴眼施予(2μL/eye(眼))5天。在施予期间结束后，腹腔内施予氯胺酮/赛拉嗪而进行麻醉，腹腔内施予Euthasol而使动物安乐死。摘出眼球，在室温下用4％多聚甲醛处置1小时进行固定。从已固定化的眼球分离取出视网膜组织，使用含有Isolectin-B4的氯化钙缓冲液进行染色。将眼球清洗后，制成铺片标本，在显微镜下评价视网膜中的新生血管面积(新生血管面积相对于视网膜的总组织面积而言的比例)。
作为统计处理，利用独立样本t检验(unpaired t-test)，对按照实施例1制备的本发明的药物组合物施予组相对于介质组的显著性差异进行检验。检验中使用GraphpadPrism作为统计分析软件，所有检验均是将显著水平设为5％。
将结果示于表49及图4。
[表49]
在小鼠高氧负荷视网膜病变模型中，以1天2次的方式将按照实施例1制备的本发明的药物组合物进行滴眼施予时，与介质组相比，确认到视网膜中的显著(p？0.001；独立样本学生氏t检验)的血管新生抑制效果。
试验例10将本发明的纳米粒子组合物及比较例的微米粒子组合物单次滴眼施予至大鼠时的药物动力学
关于实施例101、实施例108及实施例112、参考例9及参考例10中得到的本发明的纳米粒子组合物以及比较例6、比较例7、比较例8、比较例9及比较例10的微米粒子组合物，评价对棕色挪威大鼠进行单次滴眼施予时的药物动力学。将实施例101、实施例108及实施例112、参考例9及参考例10中得到的本发明的纳米粒子组合物以及比较例6、比较例7、比较例8、比较例9及比较例11的微米粒子组合物单次滴眼施予至动物的右眼(各条件下n＝2)。在滴眼施予后1.5小时进行采血，然后使其安乐死，摘出两眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜/巩膜试样。
向采集的脉络膜/视网膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加0.1vol％的甲酸溶液，制成测定试样。
向采集的脉络膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加0.1vol％的甲酸溶液，制成测定试样。
使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的药物浓度进行测定。将结果示于表50及图5。
[表50]
化合物IV：安罗替尼(1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]环丙烷-1-胺)
化合物V：乐伐替尼(4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)
化合物VI：尼达尼布((3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺]苯基}氨基)(苯基)甲叉基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯)
化合物VII：达克替尼((E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰胺)
化合物VIII：艾力替尼(N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺)
根据表50可知，将微米粒子组合物与纳米粒子组合物进行比较时，化合物V和化合物VI向脉络膜/巩膜的转移性完全未变化，另一方面，就化合物IV而言，在纳米粒子组合物中转移性中等程度地提高，就化合物VII和化合物VIII而言，在纳米粒子组合物中转移性显著提高。
试验例11将本发明的纳米粒子组合物及比较例的微米粒子组合物单次滴眼施予至大鼠时的药物动力学
关于实施例145中得到的本发明的纳米粒子组合物以及比较例16的微米粒子组合物，评价单次滴眼施予至棕色挪威大鼠时的药物动力学。将实施例145中得到的本发明的纳米粒子组合物以及比较例16的微米粒子组合物单次滴眼施予至动物的右眼(各条件下n＝2)。在滴眼施予后1.5小时进行采血，然后使其安乐死，摘出两眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜/巩膜试样。
向采集的脉络膜/巩膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加0.1vol％的甲酸溶液，制成测定试样。将血液试样进行离心分离，采集血浆试样。向血浆试样中添加乙腈并进行搅拌，然后进行离心分离，采集上清液，添加0.1vol％的甲酸溶液，制成测定试样。
使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的药物浓度进行测定。将结果示于表51及图6。
[表51]
化合物IX：厄洛替尼盐酸盐(N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺盐酸盐)
根据表51可知，将微米粒子组合物与纳米粒子组合物进行比较时，纳米粒子组合物向脉络膜/巩膜的转移性显著提高。
试验例12将本发明的纳米粒子组合物及比较例的微米粒子组合物单次滴眼施予至大鼠时的药物动力学
关于实施例153中得到的本发明的纳米粒子组合物以及比较例17的微米粒子组合物，评价单次滴眼施予至棕色挪威大鼠时的药物动力学。将实施例153中得到的本发明的纳米粒子组合物以及比较例17的微米粒子组合物单次滴眼施予至动物的右眼(各条件下n＝2)。在滴眼施予后4小时进行采血，然后使其安乐死，摘出两眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜/巩膜试样。
向采集的脉络膜/巩膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加0.1vol％的甲酸溶液，制成测定试样。将血液试样进行离心分离，采集血浆试样。向血浆试样中添加乙腈并进行搅拌，然后进行离心分离，采集上清液，添加0.1vol％的甲酸溶液，制成测定试样。
使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的药物浓度进行测定。将结果示于表52及图7。
[表52]
化合物X：吉非替尼(N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺)
根据表52可知，将微米粒子组合物与纳米粒子组合物进行比较时，纳米粒子组合物向脉络膜/巩膜的转移性显著提高。
试验例13将血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂单次静脉内施予至大鼠时的药物动力学
关于N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐水合物、埃克替尼、艾力替尼、纳扎替尼、布加替尼、卡博替尼、Glesatinib、4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(AZD-3759)、厄洛替尼、安罗替尼、呋喹替尼、达克替尼、乐伐替尼、瑞巴替尼、尼达尼布、波齐替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、Tesevatinib、吉非替尼、N-(3-氯苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(AG-1478)、N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙酰胺(AZD-5104)、阿昔替尼、威利替尼、艾维替尼(记载所有进行cassette评价的化合物)，评价向大鼠进行单次静脉内施予时的药物动力学。将各化合物溶解于DMA中，使化合物II及4个化合物的DMA溶液混合，用含有3.3(w/v)％Tween80的生理盐水进行稀释，由此制备7种静脉内施予液。将静脉内施予液施予(0.5mL/kg)至棕色挪威大鼠的尾静脉，在施予后24、72及168小时进行采血，然后使其安乐死，摘出眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜/巩膜试样。
向采集的脉络膜/巩膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加0.1vol％甲酸溶液，制成测定试样。使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的药物浓度进行测定。将结果示于表53及表54。
表yy示出将VEGF受体抑制药向大鼠进行静脉内施予后在脉络膜/巩膜中的半衰期。
[表53]
表54示出将EGFR抑制药向大鼠进行静脉内施予后在脉络膜/巩膜中的半衰期。
[表54]
试验例14将比较例1的微米粒子组合物单次滴眼施予至大鼠时的药物动力学
关于比较例1中得到的微米粒子组合物，评价单次滴眼施予(10μL/眼，各时间点n＝2)至大鼠时的药物动力学。将微米粒子组合物滴眼施予至雄性棕色挪威大鼠的右眼，在滴眼施予后0.5～96小时使其安乐死，摘出右眼球。将眼球清洗后，采集脉络膜/巩膜试样。
向采集的脉络膜/巩膜试样中添加一定量的50vol％甲醇溶液，进行均质化，进而添加乙腈并进行搅拌。将试样离心分离并采集上清液，添加10mmol/L的乙酸铵溶液，制成测定试样。
使用液相色谱仪-串联型质谱仪(LC/MS/MS)对测定试样中的药物浓度进行测定。另外，根据脉络膜/巩膜中的化合物III的浓度变化，算出化合物III在脉络膜/巩膜中的消除半衰期。
关于比较例1中得到的微米粒子组合物，向大鼠进行单次滴眼施予时在脉络膜/巩膜中的消除半衰期为29.7小时。

Claims (35)

1.眼科疾病治疗剂，其包含纳米粒子形态的、具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂。
2.如权利要求1所述的眼科疾病治疗剂，其中，具有在全身施予时滞留于眼后段组织的性质的血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂在脉络膜/巩膜中的半衰期为30小时以上。
3.如权利要求1或2所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF受体抑制剂为式(I)表示的化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，
[化学式1]
式(I)中，
R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷氧基，
R3表示卤素原子，
R4及R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、三氟甲基、硝基或氨基，
R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、三氟甲基、硝基、氨基、被1个或2个C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C3-C5环烷基。
4.如权利要求3所述的眼科疾病治疗剂，其中，R4及R5相同或不同，为氢原子或卤素原子，R6及R7相同或不同，为氢原子、卤素原子或C1-C4烷基。
5.如权利要求3或4所述的眼科疾病治疗剂，其中，R3为氯原子。
6.如权利要求3～5中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，R6为C1-C4烷基，R7为氢原子。
7.如权利要求3～6中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，R4及R5为氢原子。
8.如权利要求1或2所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF受体抑制剂为式(II)表示的化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，
[化学式2]
9.如权利要求1或2所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF受体抑制剂为下述化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，所述化合物选自由阿昔替尼、安罗替尼、卡博替尼、Glesatinib、舒尼替尼、尼达尼布、呋喹替尼、瑞巴替尼、乐伐替尼组成的组。
10.如权利要求1或2所述的眼科疾病治疗剂，其中，EGF受体抑制剂为下述化合物或其药学上可容许的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，所述化合物选自由艾维替尼、艾力替尼、埃克替尼、厄洛替尼、奥希替尼、N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙酰胺(AZD-5104)、吉非替尼、达克替尼、Tesevatinib、纳扎替尼、威利替尼、布加替尼(brigatinib)、波齐替尼、拉帕替尼、4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(AZD-3759)、N-(3-氯苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(AG-1478)组成的组。
11.如权利要求1～10中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF受体抑制剂或EGF受体抑制剂的平均粒径为20～180nm。
12.如权利要求1～11中任一项所述的眼科疾病治疗剂，所述眼科疾病治疗剂还含有选自增稠剂、表面活性剂及分散介质中的一种以上的成分。
13.如权利要求12所述的眼科疾病治疗剂，其中，增稠剂为选自羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、聚维酮、部分皂化聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素、非晶质纤维素、甲基纤维素、硅酸镁铝及三乙醇胺中的1种以上的物质。
14.如权利要求12或13所述的眼科疾病治疗剂，其中，表面活性剂为选自聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧(40)酯、蔗糖硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、L-α-磷脂酰胆碱(PC)、1，2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、天然卵磷脂、合成卵磷脂、油醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、二乙二醇二油酸酯、油酸四氢糠基酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇、泰洛沙泊、辛基酚聚氧乙烯醚、烷基葡糖苷及泊洛沙姆中的1种以上的物质。
15.如权利要求12～14中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，分散介质为水、醇、液体石蜡、含有溶质的水、含有溶质的醇或含有溶质的液体石蜡。
16.如权利要求12～14中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，分散介质为含有溶质的水。
17.如权利要求15或16所述的眼科疾病治疗剂，其中，溶质为选自氯化钠、葡萄糖、丙三醇、甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢钠水合物、碳酸氢钠、三羟甲基氨基甲烷、柠檬酸水合物、硼酸及硼砂中的1种以上的物质。
18.如权利要求1～17中任一项所述的眼科疾病治疗剂，所述眼科疾病治疗剂还含有选自防腐剂及包合物质中的一种以上的成分。
19.如权利要求18所述的眼科疾病治疗剂，其中，防腐剂为选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、乙二胺四乙酸钠水合物、葡萄糖酸氯己定及山梨酸中的1种以上的物质。
20.如权利要求18或19所述的眼科疾病治疗剂，其中，包合物质为选自α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精及γ-环糊精中的1种以上的物质。
21.如权利要求1～20中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其用于眼局部施予。
22.如权利要求21所述的眼科疾病治疗剂，其中，眼局部施予为滴眼施予、结膜下施予、特农氏囊下施予、玻璃体内施予、脉络膜上腔施予、眼周施予或基于眼内植入的施予。
23.如权利要求1～22中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，眼科疾病治疗剂为液剂。
24.如权利要求1～23中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，眼科疾病治疗剂为滴眼剂。
25.如权利要求1～24中任一项所述的眼科疾病治疗剂，其中，眼科疾病为血管内皮生长因子(VEGF)相关疾病或上皮生长因子(EGF)相关疾病。
26.如权利要求25所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF相关疾病为渗出型老年黄斑变性、萎缩型老年黄斑变性、脉络膜新生血管、病理性近视脉络膜新生血管、视网膜分支静脉阻塞、黄斑水肿、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼、血管样条纹症、早产儿视网膜病变、外层渗出性视网膜病变、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、黄斑囊样水肿、由糖尿病视网膜病变引起的玻璃体内出血、伊尔斯氏病、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜前膜、葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、前部缺血性视神经病变、角膜新生血管、翼状胬肉、眼黑色素瘤、神经胶质瘤后天性视网膜血管瘤、放射性视网膜病变、结节性硬化症、神经胶质瘤后天性视网膜血管瘤、结膜鳞状细胞癌或高眼压症。
27.如权利要求26所述的眼科疾病治疗剂，其中，VEGF相关疾病为渗出型老年黄斑变性、病理性近视脉络膜新生血管、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼。
28.如权利要求25所述的眼科疾病治疗剂，其中，EGF相关疾病为渗出型老年黄斑变性、萎缩型老年黄斑变性、脉络膜新生血管、病理性近视脉络膜新生血管、黄斑水肿、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变、青光眼、新生血管性青光眼、眼睛炎症、视网膜芽、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、早产儿视网膜病变、血管样条纹症、视网膜动脉阻塞、角膜新生血管、翼状胬肉、葡萄膜黑色素瘤、葡萄膜炎、视网膜前膜、角膜上皮下纤维化、干眼症或睑板腺功能障碍。
29.如权利要求28所述的眼科疾病治疗剂，其中，EGF相关疾病为渗出型老年黄斑变性、病理性近视脉络膜新生血管、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中心静脉阻塞、伴随视网膜中心静脉阻塞的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼。
30.血管内皮生长因子(VEGF)相关疾病或上皮生长因子(EGF)相关疾病的治疗方法，其通过施予权利要求1～29中任一项所述的眼科疾病治疗剂来进行。
31.权利要求1～29中任一项所述的眼科疾病治疗剂的制造方法，其包括将血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂粉碎为纳米粒子形态的步骤。
32.如权利要求31所述的制造方法，其中，在进行粉碎的工序中，还添加选自增稠剂、表面活性剂及分散介质中的一种以上的成分并进行粉碎。
33.如权利要求31或32所述的制造方法，其中，在进行粉碎的工序中，还添加选自防腐剂及包合物质中的一种以上的成分并进行粉碎。
34.如权利要求31～33中任一项所述的制造方法，其中，粉碎为湿式粉碎。
35.如权利要求33所述的制造方法，其中，湿式粉碎包括下述步骤：在血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或上皮生长因子(EGF)受体抑制剂中添加分散介质，然后进行粉碎。
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