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CN109593068B - 一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法 - Google Patents

一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法 Download PDF

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CN109593068B
CN109593068B CN201811138427.2A CN201811138427A CN109593068B CN 109593068 B CN109593068 B CN 109593068B CN 201811138427 A CN201811138427 A CN 201811138427A CN 109593068 B CN109593068 B CN 109593068B
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acid
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李旭珂
何为
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张英俊
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法，所述中间体如下式(I)所示，该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保、收率高等优点。

Description

一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及用于制备RORγ抑制剂的重要中间体及其制备方法。
背景技术
维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphanreceptors，RORs)是一类配体依赖的转录因子，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中扮演重要角色。RORs是核受体超家族中的一员，包括RORα、RORβ、RORγ三个亚型。RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺、大脑和血液中，与肝糖原异生、脂代谢、动脉粥样硬化等生理病理过程有关；RORβ主要分布在中枢神经系统中，包括大脑、视网膜和松果腺，主要与脊髓、丘脑、小脑皮质对敏感信息的处理方面有关；RORγ高表达于胸腺中，在肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸、前列腺、胰腺中也有分布，与类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症等自身免疫病有关。
自身免疫病是一种与内分泌、环境、遗传等因素有关的多因素疾病。目前，发病率约占世界人口的6％。自身免疫病正在威胁着人类的健康，且不易被治愈。Th17细胞与自身免疫病及某些炎症性疾病有着密切的联系。孤儿受体RORγ正因其可以影响Th17细胞的发育而受到广泛关注。Th17细胞分泌的细胞炎症因子白介素-17(interleukin，IL-17)，可以引发炎症或引起自身免疫病的发生。通过调节RORγ的活性，从而调节Th17细胞的分化和控制IL-17的分泌，进而得到治疗效果。因此，RORγ在Th17细胞调节的疾病中是一个潜在的药物靶标。孤儿受体因其内源性配体不明确而得名。最近的研究已报道了很多孤儿受体的合成配体。苯环酰胺类药物T1317原本是肝X受体(LXR)的激动剂，后来Scripps研究所发现也可以作为RORγ的抑制剂。LEAD、VITAE等研发部门先后报道了若干RORγ的小分子抑制剂，如专利WO2017132432、WO2017087608、WO2017024018、WO2016193461等所报道的化合物。这些专利中的小分子化合物的合成方法中均使用式(I)所示的中间体化合物，
Figure GDA0003827676350000011
专利申请WO2017132432 A1中公开了以4-溴苯硫醇和乙二醇为起始物料，其中乙二醇经过保护、氧化再与4-溴苯硫醇经偶联反应得到的4-溴苯基乙基硫烷不对称合成后再脱保护、再次氧化得到式(I)化合物，整个路线共七步反应，总收率约7.6％。该合成方法使用强碱正丁基锂，对反应条件要求高，且合成效率低；其反应路线如下所示：
Figure GDA0003827676350000012
Figure GDA0003827676350000021
专利申请WO2017087608A1中公开了以对氟苯甲醛和乙基亚磺酸钠为起始物料，经多步反应后制备得到式(I)化合物的单扁桃酸盐。该方法使用手性试剂拆分得到式(I)化合物的单扁桃酸盐，合成效率低。整个路线共计四步反应，总收率约为9.8％；其反应路线如下所示：
Figure GDA0003827676350000022
WO2017024018 A1、WO2016193461 A1等均采用类似的方法合成了相应的中间体。从以上描述可以看出，现有技术中的式(I)化合物的合成方法对反应条件要求较高，需要使用危险的反应试剂或者化学计量的昂贵的手性配体，且合成收率极低(＜10％)。
发明内容
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
针对现有技术中制备式(I)所示化合物存在的问题，本发明提供了一种适合工业化生产的采用式(II)所示的化合物作为起始原料制备式(I)所示化合物的方法，该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保、收率高等优点。
一方面，本发明涉及如式(II)所示的化合物，
Figure GDA0003827676350000031
其中，
所述R1为氨基保护基，包括烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基和烷基类氨基保护基，进一步的选自苄氧羰基(Cbz-)、笏甲氧羰基(Fmoc-)、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基磺酰基(Tf-)、苯磺酰基、对甲苯磺酰基(Ts-)、邻苯二甲酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
所述R2为AR5或X；
A为-O-、-S-或-S(O)2-；
R5为氢、-Tf、-Ts、-Ms、-OS(O)2-C6-10芳基、环烷基烷基或C1-6烷基；
X为卤原子；
所述R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基。
其中在一些实施方式中，所述的C1-6烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。在另一些实施方式中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基和丙基任选的被一个或多个取代基所取代，所述取代基可以为环烷基、卤素等，优选为环丙基、氟、氯或溴。
在一些实施方式中，所述R1为苄氧羰基(Cbz-)、笏甲氧羰基(Fmoc-)、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；R2为AR5，其中，A为-O-、-S-或-S(O)2-，R5为氢、-Tf、-Ts、-Ms、环丙基甲基或C1-6烷基；R3、R4各自独立的为氢、甲基、乙基或C6-10芳基。
在一些实施方式中，所述R1为乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯磺酰基或对硝基苯磺酰基；R2为AR5，其中，A为-O-、-S-或-S(O)2-，R5为氢、-Tf、-Ts、-Ms或C1-6烷基；R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基。
在一些实施方式中，所述R1为三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；R2为AR5，其中，A为-O-、-S-或-S(O)2-，R5为氢、-Tf、-Ts、-Ms或C1-6烷基；R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基。
在一些实施方式中，所述R1为苄氧羰基(Cbz-)或笏甲氧羰基(Fmoc-)；R2为-OH、-OTf、-SEt或-S(O)2Et；R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基。
在一些实施方式中，所述R1为乙酰基；R2为-OH、-OTf、-SEt或-S(O)2Et；R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基。
在一些实施方式中，所述R1为三苯甲基；R2为-OH、-OTf、-SEt或-S(O)2Et；R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基。
在一些实施方式中，所述R2为-OH时，R1为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基或者烷基类氨基保护基，进一步的选自苄氧羰基(Cbz-)、笏甲氧羰基(Fmoc-)、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；所述R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基；其化合物如式(III)所示：
Figure GDA0003827676350000041
一些实施方式中，所述R2为-OTf时，R1为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基或者烷基类氨基保护基，进一步的选自苄氧羰基(Cbz-)、笏甲氧羰基(Fmoc-)、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；所述R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基；其化合物如式(IV)所示：
Figure GDA0003827676350000042
一些实施方式中，所述R2为-SEt时，R1为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基或者烷基类氨基保护基，进一步的选自苄氧羰基(Cbz-)、笏甲氧羰基(Fmoc-)、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；所述R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基；其化合物如式(V)所示：
Figure GDA0003827676350000043
一些实施方式中，所述R2为-S(O)2Et时，R1为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基或者烷基类氨基保护基，进一步的选自苄氧羰基(Cbz-)、笏甲氧羰基(Fmoc-)、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；所述R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基；其化合物如式(VI)所示：
Figure GDA0003827676350000044
在一些实施方式中，所述R3、R4各自独立的为氢、C1-4烷基或C6-10芳基。
在一些实施方式中，本发明涉及到以下其中之一的化合物，但绝不限于这些化合物：
Figure GDA0003827676350000051
Figure GDA0003827676350000061
在一些实施方式中，本发明所述的式(II)所示化合物可以用于制备RORγ抑制剂的中间体，即，式(I)所示化合物。
另一方面，本发明涉及所述的式(I)所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(a)式(III)所示化合物为起始物料在碱作用下与酰化试剂经酯化反应得到式(IV)所示化合物；
Figure GDA0003827676350000062
(b)式(IV)所示化合物在钯催化剂作用下与乙硫醇经偶联反应制备得到式(V)所示化合物；
Figure GDA0003827676350000063
(c)式(V)所示化合物在氧化剂存在下经氧化反应得到式(VI)所示化合物；
Figure GDA0003827676350000071
(d)式(VI)所示化合物在酸作用下经羟基脱保护，再经氨基脱保护反应得到式(I)所示化合物；
Figure GDA0003827676350000072
其中，所述R1为氨基保护基，包括烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基和烷基类氨基保护基，进一步的选自苄氧羰基(Cbz-)、笏甲氧羰基(Fmoc-)、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
所述R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基。
在一些实施方式中，所述步骤(a)中碱为有机碱，进一步的可以为三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺；优选为三乙胺。
在一些实施方式中，所述步骤(a)中酰化试剂选自者三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯；优选为三氟甲磺酸酐。
在一些实施方式中，所述步骤(a)中酯化反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮或丁酮；优选为二氯甲烷。
在一些实施方式中，所述步骤(a)中酯化反应的温度为-20～30℃，优选为-10～10℃；反应时间为3～24h。
在一些实施方式中，所述步骤(a)酯化反应中各物料摩尔比为式(III)化合物:酰化试剂:碱＝1:(1.0～1.5):(1.2～2.0)。
在一些实施方式中，所述步骤(b)中钯催化剂为二价钯催化剂，进一步的可以为Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2、(Ph3P)4PdCl2、(Ph3P)2PdCl2，Pd(dppf)Cl2或Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2，优选为Pd2(dba)3。
在一些实施方式中，所述步骤(b)中的反应溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选为1,4-二氧六环。
在一些实施方式中，所述步骤(b)偶联反应中各物料摩尔比为式(IV)化合物:乙硫醇:钯催化剂＝1:(1.0～2.0):(0.01～0.05)。
在一些实施方式中，所述步骤(b)中反应温度为50～120℃，优选为60～80℃。
在一些实施方式中，所述步骤(c)中氧化剂为30wt％的H2O2溶液、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或过氧单磺酸钾(Oxone)；优选为过氧单磺酸钾。
在一些实施方式中，所述步骤(c)中式(V)化合物与氧化剂的摩尔比为1:(2～5)，优选为1:(2.5～3.5)。
在一些实施方式中，所述步骤(c)中氧化反应温度为-20～30℃，优选为-10～10℃。
在一些实施方式中，所述步骤(c)中氧化反应时间为2～48h，优选为16～30h。
在一些实施方式中，所述步骤(d)中羟基脱保护反应中的酸选自稀盐酸、稀硫酸、乙酸、甲酸或对甲苯磺酸，优选为对甲苯磺酸。
在一些实施方式中，所述步骤(d)中羟基脱保护反应中式(VI)化合物与酸的摩尔比为1:(0.02～0.25)，优选为1:(0.05～0.1)。
在一些实施方式中，所述步骤(d)中羟基脱保护反应的溶剂为醇类溶剂，进一步的选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，优选为甲醇。
在一些实施方式中，所述步骤(d)中羟基脱保护反应的温度为60～100℃，优选为70～90℃。
在一些实施方式中，所述步骤(d)中氨基脱保护反应为钯碳(Pd/C)加氢气脱保护反应，其中反应溶剂为醇类溶剂，进一步的选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，优选为甲醇。
在一些实施方式中，本发明所述的制备式(I)所示化合物的方法，包括：
(a)以化合物(1)为起始物料与三氟甲基磺酸酐在三乙胺存在下反应得到化合物(2)；
Figure GDA0003827676350000081
(b)化合物(2)与乙硫醇在Pd2(dba)3存在下反应得到化合物(4)；
Figure GDA0003827676350000082
(c)化合物(4)在过氧单磺酸钾作用下发生氧化反应得到化合物(5)；
Figure GDA0003827676350000083
(d)化合物(5)在TsOH作用下经脱去羟基保护基，随后在钯碳及氢气的参与下脱去氨基保护基得到化合物(I)；
Figure GDA0003827676350000084
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物；如C6-10芳基可被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基取代。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。本发明所述的取代基包括，但不限于D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、羧基、醛基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立的为”与“…各自独立的为”和“…独立的为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“室温”是指温度范围为25±10℃。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有3-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“卤素”或“卤原子”是指氟原子(F)、氯原子(Cl)、溴原子(Br)或碘原子(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环或三环的全碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。在一实施方案中，芳基为由6-10个环原子组成的，且其中至少含有一个芳香环的碳环体系。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧羰基”表示烷基基团通过氧原子与羰基相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧羰基基团含有2-16个碳原子。在一实施方案中，烷氧羰基基团含有2-8个碳原子。所述烷氧羰基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“保护基”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基保护基”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。相似地，“羟基保护基”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。对于保护基团一般的描述可参考文献：TW.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
核磁共振光谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
化合物纯度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，使用Agilent 1260 HPLC(柱子型号：Agilent zorbax Eclipse Plus C18)，并用DAD检测器检测，最终采用面积归一化法计算得到化合物纯度。
下面简写词的使用贯穿本发明：
Na2CO3 碳酸钠； Et3N TEA 三乙胺；
KOH 氢氧化钠； Fmoc-OSu 芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺；
MeCN 乙腈； Fmoc- 芴甲氧羰基；
K2CO3 碳酸钾； TsOH 对甲苯磺酸；
MeOH 甲醇； Oxone 过氧单磺酸钾；
MTBE 甲基叔丁基醚； Pd2(dba)3 三二亚苄基丙酮二钯；
HCl 盐酸； H2O 水；
Ac2O 乙酸酐； H2O2 双氧水；
Tf2O 三氟甲磺酸酐； NaH 氢化钠；
XantPhos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽； Pd/C 钯/碳
Ethanethiol 2-巯基乙醇； 1,4-dioxane 1,4-二氧六环
Na2SO3 亚硫酸钠； MsCl 甲基磺酰氯；
KI 碘化钾； Me2S 甲硫醚；
CbzCl 氯甲酸苄酯； i-PrMgBr 异丙基溴化镁；
Cbz- 苄氧羰基； CDC13 氘代氯仿
LiBH4 硼氢化锂； DMSO 二甲基亚砜
CH2Cl2 DCM 二氯甲烷； g 克
Na2SO4 硫酸钠； h 小时
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸； min 分钟
TLC 薄层色谱法； mmol 毫摩尔
NaHCO3 碳酸氢钠； M 摩尔每升
NaCl 氯化钠； ℃ 摄氏度
PE 石油醚； mL、ml 毫升
EtOAc EA 乙酸乙酯； RT、rt、r.t.室温
NaOH 氢氧化钠； rpm 转每分钟
EtOH 乙醇； Rt 保留时间
THF 四氢呋喃； Tf-三氟甲磺酸基
NH4Cl 氯化铵； Ts-对甲苯磺酸基
Pd(PPh3)2Cl2 双三苯基膦二氯化钯； Ms-甲磺酸基
DIPEA N,N-二异丙基乙胺；
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。除非另外说明，A、R1、R2、各R3、R4和R5具有如本发明所述的定义。
式(III)所示化合物的合成：
Figure GDA0003827676350000141
式(III)所示化合物以R-(对羟基苯基)氨基乙酸为原料，依次通过酯化反应、氨基保护、还原反应及成环反应四步合成，其中，R1、R3、R4具有本发明所描述的含义。
实施例1：化合物(1):(R)-4-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基恶唑烷-3-羧酸苄酯的合成
Figure GDA0003827676350000142
步骤1：
0℃，N2保护下，将SOCl2(80.00mL,1100.00mmol)缓慢加入到装有(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸(150.00g,897.34mmol)的MeOH(1.2L,100mass％)溶液的三口瓶中(40min)，滴加完毕后，升温至室温下搅拌反应11h，随后再升温至65℃下反应6h。待原料反应完全后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，得到淡黄色固体，向粗产物中加入甲基叔丁基醚(200mL)，剧烈搅拌12h，过滤，收集滤饼，得到白色固体(95g，100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝182.1[M+1]+。
步骤2：
将溶有K2CO3(200.00g,1447.10mmol)的H2O(1.00L)溶液加入装有步骤1所得的(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(176g,883.05mmol)的THF(1.50L)溶液的三口瓶中，降温至0℃，缓慢加入CbzCl(140.00mL,994.70mmol)，加料完毕后，升温至室温搅拌18h。待原料反应完全后，反应液停止搅拌，静置分层，分出上层有机相，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M)至溶液pH值至5左右，减压浓缩，残留溶液加入乙酸乙酯(1.00L)稀释，用饱和NaCl水溶液(400mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色固体(278.53g，100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝338.4[M+23]+。
步骤3：
0℃下，将LiBH4(24.00g,1101.93mmol)分批加入装有步骤2所得的(R)-2-(苄氧基羰基)氨基-2-(4-羟基苯基)-乙酸甲酯(270.00g,856.30mmol)的THF(1.50L)溶液的三口瓶中，加料完毕后，升温至室温继续搅拌24h。反应液停止搅拌，缓慢加入饱和NaCl溶液(800mL)淬灭反应，加入浓盐酸调pH值约6左右，静置分层，分出上层有机相，减压浓缩，残液加入乙酸乙酯(1.00L)稀释，用饱和NaCl溶液(300mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物加入DCM(100mL)，剧烈搅拌12h，过滤，收集滤饼，得到白色固体(185g，75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝288.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.24(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.26(m,5H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝8.3Hz,2H),5.04–4.95(m,2H),4.76(t,J＝5.3Hz,1H),4.50(dd,J＝14.9,7.0Hz,1H),3.47(t,J＝6.2Hz,2H).
步骤4：
将TsOH(5.00g,29.03mmol)和2,2-甲氧基丙烷(190.00mL,1550.00mmol)加入装有步骤3所得的(R)-2-(苄氧基羰基)氨基-2-(4-羟基苯基)-乙醇(150.00g,522.10mmol)的EtOAc(2.00L)溶液的三口瓶中，室温下搅拌21h。反应液停止搅拌，用饱和NaHCO3溶液(500mL)洗涤，分出上层有机相，减压浓缩约至800mL，用饱和NaCl溶液(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(170.99g，100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝328.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.33(s,1H),7.37(s,2H),7.23(s,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),6.97(s,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),5.09–4.83(m,3H),4.28–4.20(m,1H),3.77(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),1.66(s,3H),1.51(s,3H).
实施例2：化合物(12)：R-(9H-芴-9-基)甲基4-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基恶唑烷-3-羧酸酯的合成
Figure GDA0003827676350000151
步骤1：
0℃下，将芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)(3.44g,33.7mmol)加入装有NaHCO3(3.52g,41.9mmol)和(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(5.04g,27.8mmol)的THF(60mL)/H2O(20mL)溶液的三口瓶中，升温至室温继续搅拌18h。随后减压浓缩除去THF，水相中加入水至固体溶解，然后用DCM(50mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体(10g，100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝404.2[M+1]+。
步骤2：
0℃下，将LiBH4(660mg,30.3mmol)分批加入装有步骤1所得(R)-2-(芴甲氧羰基)氨基-2-(4-羟基苯基)-乙酸甲酯(4.0g,10.1mmol)的THF(60mL)溶液的三口瓶中，加料完毕后，移置室温下搅拌24h。缓慢加入饱和NaCl溶液(30mL)淬灭反应，加入浓盐酸至pH值约6左右，混合液用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(3.72g，99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝376.4[M+1]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.24(s,1H),7.84-7.58(m,8H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝8.3Hz,2H),4.76(t,J＝5.3Hz,1H),4.50(dd,J＝14.9,7.0Hz,1H),4.03(t,J＝9.7Hz,1H),3.47(t,J＝6.2Hz,2H).
步骤3：
将TsOH(190mg,1.0mmol)和2,2-甲氧基丙烷(3.70mL,30.0mmol)加入装有步骤2所得(R)-2-(芴甲氧羰基)氨基-2-(4-羟基苯基)-乙醇(3.72g,9.92mmol)的EtOAc(40mL)溶液的三口瓶中，室温下搅拌20h。随后反应液停止搅拌，反应液用EtOAc(60mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体(4.0g，98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝416.5[M+1]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.23(s,1H),7.83-7.56(m,8H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝8.3Hz,2H),4.50(m,1H),4.03(t,J＝9.7Hz,1H),3.47(m,2H),1.66(s,3H),1.51(s,3H).
实施例3：化合物(17)：(R)-1-(4-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基唑烷-3-基)乙酮的合成
Figure GDA0003827676350000161
步骤1：
0℃下，将Ac2O(3.0mL,32mmol)和TEA(5.60mL,40.4mmol)依次加入装有(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(4.40g,20.2mmol)的DCM(60mL)溶液的三口瓶中，升温至室温继续搅拌12h。随后减压浓缩除去反应液，剩余物用DCM(100mL)和H2O(20mL)溶解，加入1.0M HCl水溶液至溶液pH值约为5左右，分液，水相用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体(4.50g，100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝224.2[M+1]+。
步骤2：
0℃下，将LiBH4(1.32g,60.6mmol)分批加入装有步骤1所得(R)-2-(乙酰基)氨基-2-(4-羟基苯基)-乙酸甲酯(4.50g,20.2mmol)的THF(100mL)溶液的三口瓶中，加料完毕后，升温至室温继续搅拌24h。随后缓慢加入饱和NaCl水溶液(30mL)淬灭反应，加入浓盐酸至pH值约6左右，混合液用EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相并用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(3.91g，99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝176.4[M+1]+。
步骤3：
将TsOH(380mg,2.0mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(7.20mL,60mmol)加入装有步骤2所得(R)-2-(乙酰基)氨基-2-(4-羟基苯基)-乙醇(3.91g,20.0mmol)的EtOAc(40mL)溶液的三口瓶中，室温下搅拌21h。随后反应液停止搅拌，反应用EtOAc(60mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(40mL×2)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(4.68g，99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝236.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.24(s,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝8.3Hz,2H),4.50(m,1H),4.03(t,J＝9.7Hz,1H),2.18(s,2H),1.66(s,3H),1.51(s,3H).
实施例4：化合物(2)：(R)-2,2-二甲基-4-(4–(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)恶唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成
Figure GDA0003827676350000171
0℃，N2保护下，将Et3N(153.00mL,1100.00mmol)和Tf2O(120.00mL,713.40mmol)依次加入装有实施例1中所得化合物(R)-4-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基恶唑烷-3-羧酸苄酯(180.00g,549.80mmol)的DCM(1.00L)溶液的三口瓶中，加入完毕后，升温至室温继续搅拌22h。随后停止搅拌，依次用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到褐色油状液体(252.60g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝460.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,d6-CDCl3)δ7.53-7.34(m,4H),7.30–7.18(m,4H),6.99(d,J＝5.5Hz,1H),5.15(d,J＝32.9Hz,1H),5.04(d,J＝12.1Hz,1H),4.93(d,J＝10.6Hz,1H),4.34(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),1.78(d,J＝36.2Hz,3H),1.62(d,J＝29.2Hz,3H).。
实施例5：化合物(4):(R)-(4-(乙硫基)苯基)-2,2-二甲基恶唑烷-3-羧酸苄酯的合成
Figure GDA0003827676350000172
将DIEPA(144.00mL,871.00mmol)、Pd2(dba)3(10.00g,10.92mmol)、XantPhos(12.60g,21.80mmol)、实施例4中所得化合物(3)即(R)-2,2-二甲基-4-(4–(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)恶唑烷-3-甲酸叔丁酯(200.00g,435.40mmol)依次加入1,4-dioxane(1.50L)中，N2保护，向反应液中注入2-巯基乙醇(50.00mL,680.00mmol)，缓慢升温至70℃下反应24h。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残液加入甲基叔丁基醚(500mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色油状液体(150.00g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝372.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.37(s,1H),7.35-7.25(m,3H),7.22(d,J＝7.3Hz,4H),6.94(s,1H),5.10–4.86(m,3H),4.30(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.80(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),2.96(q,J＝7.3Hz,2H),1.69(s,3H),1.54(s,3H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例6：化合物(5)：(R)-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2,2-二甲基恶唑烷-3-羧酸苄酯的合成
Figure GDA0003827676350000173
0℃下，将Oxone(538.40g,875.80mmol)的H2O(1.50L)溶液缓慢加入到装有实施例5所得化合物(4)(100.00g,269.20mmol)的MeOH(1.00L)溶液三口瓶中，加入完毕，升温至室温下反应24h。停止搅拌，过滤，滤液加入Na2SO3固体至淀粉KI试纸不再变蓝，减压浓缩，除去甲醇，剩余液用EtOAc(2L×2)萃取，合并所有有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到产物为黄色油状液体(108g，99.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝404.15[M+1]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.80(d,J＝14.9Hz,2H),7.68(d,J＝15.1Hz,2H),7.32(s,5H),5.10–4.86(m,3H),4.30(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.80(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),3.27(q,J＝7.3Hz,2H),1.80(s,3H),1.63(s,3H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例7：化合物(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸苄酯的合成
Figure GDA0003827676350000181
将TsOH(5.50g,32.00mmol)加入装有实施例6所得化合物(5)，即(R)-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2,2-二甲基恶唑烷-3-羧酸苄酯(150g,372mmol)的MeOH(800mL)溶液的三口瓶中，75℃下反应24h。随后反应液冷却至室温，减压浓缩，得到淡黄色固体粗产物，加入乙酸乙酯(500mL)，室温剧烈搅拌12h，过滤，得滤饼为白色固体产物，干燥得到产物(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸苄酯为白色固体(115g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝364.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.87(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.40-7.25(m,5H),5.07–4.91(m,3H),4.71(d,J＝7.0Hz,1H),3.57(s,2H),3.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例8：化合物(I):(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇的合成
Figure GDA0003827676350000182
将Pd/C(14.00g,10wt％)加入装有实施例7所得产物，即(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸苄酯(100g,275.20mmol)的MeOH(800mL)溶液的三口瓶中，往反应器中加入氢气，室温下搅拌48h，反应过程中，有白色固体析出。待原料反应完全，反应液停止搅拌，加热至50℃，白色固体溶解，趁热过滤，滤液减压浓缩，向剩余物加入EtOAc(200mL)，剧烈搅拌12h，过滤得到滤饼为白色固体，干燥，得到白色固体(60g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝230.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),4.00–3.95(m,1H),3.48(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.37(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.25(q,J＝7.3Hz,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).
综上实施例所述，本发明提供的合成方法能够有效制备RORγ抑制剂的中间体，即式(I)所示的化合物，且所述的方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保、收率高等优点。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (6)

1.化合物，其具有以下之一的结构：
Figure FDA0003827676340000011
2.一种使用式(III)所示化合物制备式(I)所示化合物的方法，包括以下步骤：
(a)式(III)所示化合物为起始物料在碱作用下与酰化试剂经酯化反应得到式(IV)所示化合物，
Figure FDA0003827676340000012
(b)式(IV)所示化合物在钯催化剂作用下与乙硫醇经偶联反应制备得到式(V)所示化合物，
Figure FDA0003827676340000013
(c)式(V)所示化合物在氧化剂存在下经氧化反应得到式(VI)所示化合物，
Figure FDA0003827676340000014
(d)式(VI)所示化合物在酸作用下经羟基脱保护，再经氨基脱保护反应得到式(I)所示化合物，
Figure FDA0003827676340000021
其中，R1为氨基保护基，选自苄氧羰基、芴 甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
R3、R4各自独立的为氢、C1-6烷基或C6-10芳基；
所述步骤(b)中钯催化剂为Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2、(Ph3P)4PdCl2、(Ph3P)2PdCl2、Pd(dppf)Cl2或Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2；
所述步骤(c)中氧化剂为30wt％的H2O2溶液、间氯过氧苯甲酸或过氧单磺酸钾。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中酰化试剂为三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中的碱为三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中羟基脱保护反应中的酸选自稀盐酸、稀硫酸、乙酸、甲酸或对甲苯磺酸；所述步骤(d)中氨基脱保护反应为钯碳加氢气脱保护，其中反应溶剂为醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
6.根据权利要求2-5任意一项所述的方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(a)以化合物(1)为起始物料与三氟甲基磺酸酐在三乙胺存在下反应得到化合物(2)；
Figure FDA0003827676340000022
(b)化合物(2)与乙硫醇在Pd2(dba)3存在下反应得到化合物(4)；
Figure FDA0003827676340000023
(c)化合物(4)在过氧单磺酸钾作用下发生氧化反应得到化合物(5)；
Figure FDA0003827676340000031
(d)化合物(5)在对甲苯磺酸作用下脱去羟基保护基，随后在钯碳及氢气的参与下脱去氨基保护基得到化合物(I)；
Figure FDA0003827676340000032
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