CN1095591A - 一种胆固醇生物合成抑制剂与一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂的联合 - Google Patents
一种胆固醇生物合成抑制剂与一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂的联合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1095591A CN1095591A CN93112663A CN93112663A CN1095591A CN 1095591 A CN1095591 A CN 1095591A CN 93112663 A CN93112663 A CN 93112663A CN 93112663 A CN93112663 A CN 93112663A CN 1095591 A CN1095591 A CN 1095591A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl group
- low alkyl
- beta
- inhibitor
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims abstract description 164
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 ethoxyl methyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N dimethylsilicon Chemical compound C[Si]C JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 claims description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 4
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000251778 Squalus acanthias Species 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 230000035611 feeding Effects 0.000 description 17
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Chemical class 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940090668 parachlorophenol Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本发明公开了降低血浆胆固醇水平和防治动脉
粥样硬化的方法，包括并用有效量的一种胆固醇生物
合成抑制剂和一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂，本
发明还公开了以上方法中有用的药物组合物及药
盒。
Description
本发明涉及用于降低血浆胆固醇水平的由一种胆固醇生物合成抑制剂与一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂组成的组合物;还涉及使用该组合物防治动脉粥样硬化的一种方法。
血浆中胆固醇水平已被肯定与某些和出现冠心病有联系的监床症状有关。人类和动物体内总体胆固醇自稳态的调节包括胆固醇生物合成调节、胆酸生物合成调节以及含胆固醇的血浆脂蛋白的分解。肝脏是胆固醇生物合成和分解最主要的器官，所以，其对血浆胆固醇水平起着决定性的作用。肝脏是合成和分泌极低密度脂蛋白（VL-DL）的场所，而VLDL在血液循环中可进一步代谢为低密度脂蛋白（LDL）。在血浆中LDL是主要的携带胆固醇的脂蛋白，其浓度的增加与动脉粥样硬化的增加有关。
决定胆固醇体内平衡的另一重要因素是胆固醇在小肠中的吸收。人们每天要从食物（西方人食物）中吸收300～500胆固醇，此外每天还有600～1000mg胆固醇从小肠通过。后一部分胆固醇是胆汁的一种成分，从肝中分泌。胆固醇的吸收过程复杂而多样化。已有报道，肠道内约50%总胆固醇被肠内壁的细胞（即肠细胞）所吸收。该胆固醇既包括来自食物的又包括来自胆汁或肝中合成的。肠细胞新吸收的大部分胆固醇在酰基辅酶A-酰基转移酶（ACAT）作用下酯化。随后这些胆固醇酯与甘油三脂及其它成分（磷脂类、载脂蛋白类）一起包装成为另一类脂蛋白-乳糜微粒。
乳糜微粒被肠细胞分泌进入淋巴，然后由淋巴入血。实际上肠中吸收的所有胆固醇均通过此路径运至肝脏。无论采用何种手段，当胆固醇在肠中的吸收减少，运至肝脏的胆固醇也会减少。这种作用的结果是肝中脂蛋白（VLDL）生成减少，血浆胆固醇（主要是LDL）的肝清除率增加。这样，抑制肠胆固醇吸收的最终结果是降低血浆胆固醇水平。
β-内酰胺，如公开在PCP/US 92/05972的化合物（3R-4S）-1.4-双-（4-甲氧苯基）-3-（3-苯丙基）-2-吖丁啶酮是一种有效的胆固醇肠吸收抑制剂，可以降低多种动物，如仓鼠、大鼠、兔、猴的血浆胆固醇水平。
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶（Ec1.1.1.34）抑制剂对胆固醇生物合成的抑制作用已被证明是降低血浆胆固醇（Witzum，1989）和减少动脉粥样硬化的有效方法。已有证明对高脂血病人用一种HMG CoA，还原酶抑制剂和一种胆酸多价螯合剂合并治疗比这两种药中任何一种单用更为有效（111ingworth，1988）。
我们已意外地发现，一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂洛瓦斯汀（Lovastctin，商品名MEVACOR）合并用于喂食的狗、恒河猴以及喂胆固醇的仓鼠、兔，比起单用其中一种药物能更多地降低血浆胆固醇。这些发现之所以出乎意料是因为单独使用HMG CoA还原酶抑制剂并不能降低仓鼠和猴的血浆胆固醇水平。
本发明涉及一种降低血浆胆固醇水平的方法，包括对需要进行这种治疗的哺乳动物使用有效量的一种胆固醇生物合成抑制剂和β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂组合物。本发明还涉及一种防治动脉粥样硬化的方法，包括对需要进行治疗的哺乳动物使用有效量的一种胆固醇生物合成抑制剂和β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂组合物。即本发明涉及一种-内酰胺胆固醇吸收抑制剂与一种胆固醇生物合成抑制剂联合使用（也可以说，胆固醇生物合成抑制剂与β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂联合使用）以防治动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平。
第三方面，本发明涉及一种药物组合物，由一种有效量的胆固醇生物合成抑制剂、一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂和一种药物可接受的载体组成。此外，本发明还涉及一种药盒，其内的一个容器装有一种有效量的胆固醇生物合成抑制剂于一种药物可接受的载体中，另一个隔开的容器中装有一种有效量的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂于一种药物可接受的载体中。
本发明在组合物中所用的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG CoA还原酶抑制剂（如洛瓦斯汀、普瓦斯汀、氟瓦斯汀、西瓦斯汀和CI-981）、HMG CoA合成酶抑制剂（如L-659，699，即E，E-11-[3′R-（羟基甲基）-4′-氧-2′R-氧丁环烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-+-碳二烯酸）、角鲨烯合成抑制剂（如角鲨斯汀1）和角鲨烯环氧化酶抑制剂（如NB-598，即（E）-N-乙基-N-（6.6-二甲基-2-庚-4-炔基）-3-[（3，3′-双噻吩-5-基）甲氧基]苯甲胺盐酸盐）。优选的HMG CoA还原酶抑制剂是洛瓦斯汀、普瓦斯汀和西瓦斯汀（Lovaststin、Pravaststin、Simvastatin）
β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂包括1992年7月21日申请（PCT/US92/05972）、1993.2.4公布（WO 93/02048）的式Ⅰ中被鉴定的新化合物以及用于降胆固醇的PCT申请中的Ⅱ化合物。上述PCT专利申请的内容在此作为参考，其中式Ⅰ、式Ⅱ化合物如下所示：
其中，A是-CH＝CH-B;-C≡C-B;-（CH2）p-X-B，其中p是0、1或2，X是一个键、-NH-或-S（O）0-2-;杂芳基、苯并杂芳基、W-取代杂芳基或W-取代苯并杂芳基，杂芳基是从吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻嗯基、噁唑基和呋喃基其中选择，对于含氮杂芳基是其N-氧化物，W是在环碳原子上取代的1-3个取代基，取代基是从低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、（低级烷氧基亚胺基）低级烷基、低级烷基二酰基、低级烷基取代的低级烷基二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R14-苄基、苄氧基、R14-苄氧基、苯氧基、R14-苯氧基、二氧戊环基、NO2、-NR10R11、NR10R11（低级烷基）-、NR10R11（低级烷氧基）-、OH、卤素、-NHC（O）OR5、-NHC（O）R5、R6O2SNH-、（R6O2S）2N-、-S（O）2NH2、-S（O）0-2R10、叔丁基二甲基硅烷氧基甲基、-C（O）R12和
中选择，其中若有连接于取代的芳杂环氮原子上的取代基是从低级烷基、低级烷氧基、-C（O）OR5、-C（O）R5、OH、NR10R11（低级烷基）-、NR10R11（低级烷氧基）-、-S（O）2NH2和2-（三甲硅烷基）乙氧基甲基中选择;
A还可以是-C（O）-B或-（CH2）k 
其中K是1或2;
D是B′-（CH2）mC（O）-，其中m是1、2、3、4或5;
B′-（CH2）q，其中q是2、3、4、5或6;
B′-（CH2）e-Z-（CH2）r-，其中Z是-O-、-C（O）-、亚苯基、-NR8-或-S（O）0-2-，e是1、2、3、4或5，r是1、2、3、4或5，但e与r的总数是1、2、3、4、5或6;
B′-（C2-C6亚烯基）-;B′（C4-C6亚二烯基）-;
B′-（cH2）t-Z-（C2-C6亚烯基）-，其中Z如上所定义，t是0、1、2或3，但t与亚烯烃链上的碳原子数总和为2、3、4、5或6;
B′-（CH2）f-V-（CH2）g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1、2、3、4或5，g是0、1、2、3、4或5，f与g总数是1、2、3、4、5或6;
B′（CH2）t-V-（C2-C6）亚烯基）-或B′-（C2-C6亚烯基）-V-（CH2）t-，其中V和t如上所述，t与亚烯烃链上的碳原子数总和为2、3、4、5或6;
B′-（CH2）a-Z-（CH2）b-V-（CH2）d-，其中Z和V如上所述，a、b、d各自为0、1、2、3、4、5或6，但a、b、d总和是0、1、2、3、4、5或6;
T-（CH2）s-，其中T是3-6个碳原子的环烷基，S是1、2、3、4、5或6;或
萘甲基、杂芳基甲基或W-取代杂芳基甲基，杂芳基和W如上所述;
B′是萘基、杂芳基或W-取代杂芳基，其中，杂芳基如上定义或者是
R是氢、氟、C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基或B-（CH2）h-，其中h是0、1、2或3;
R1、R2和R3是分别从H和W中选择，当W是卤素时，应是邻位或间位卤代;或者当R1是氢时，R2和R3卤代与它们所连接的相邻的碳原子一起形成一个二氧戊环;
R1′、R2′和R3′是分别从H和W中选择;或当R1′是氢时，R2′和R3′与它们所连接的相邻碳原子一起形成一个二氧戊环;
其中n是0、1、2或3、茚满基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基;
R5是低级烷基、苯基、R14-苯基、苄基或R14-苄基;
R6OH、低级烷基、苯基、苄基、R14-苯基或R14-苄基;
R7是低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-NR10R11、-NHC（O）OR5、-NHC（O）R5、NO2、-CN、-N3、-SH、-S（O）0-2-（低级烷基）、-COOR9、-COOR10R11、-COR12、苯氧基、苄氧基、-OCF3或叔丁基二甲基硅烷氧基，n是2或3，每个R7基可以相同或不同;
R8是H、低级烷基、苯基取代低级烷基或-C（O）R9;
R9是H、低级烷基、苯基或苯基取代低级烷基;
R10和R11可分别从H、低级烷基中选择;
R12是H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、
、-NR1011、低级烷基、苯基或R14-苯基;
R13是-O-、-CH2-、-NH-或-N（低级烷基）-;及
R14是1-3个基团，分别选自低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-NR10R11、OH或卤素;或一种其药物可接受的盐。
其中R20是苯基、W-取代苯基、萘基、W-取代萘基、苯并间二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代杂芳基、苯并杂芳基和W-取代苯并杂芳基，杂芳基如上所定义;
R21、R22和R23各自独立从H或R20中选择;
W是1-3个取代基，可从前述所定义基团中独立选择;
E、F和G可以分别是一个键、C3-C6亚环烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、被一个或一个以上取代基取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基链，取代基可以分别是苯基、W-取代苯基、杂芳基和W-取代杂芳基，杂芳基如上定义;还可以是中间被一个或一个以上-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8、-C（O）-、C3-C6亚环烷基、亚苯基、W-取代亚苯基、二价杂芳基和W-取代的二价杂芳基隔开的亚烷基、亚烯基和亚炔基链;或者是被一个或一个以上的苯基、W-取代苯基、杂芳基、W-取代杂芳基取代的上述被隔开的亚烷基、亚烯基和亚炔基;或者R21-E和R22-F其中之一从卤素、OH、低级烷氧基、-OC（O）R5、-NR10R11、-SH或-S（低级烷基）中选择;
其中R5、R6和R8-R14如上定义;
当G是一个键时，R23不是H，当R23是W-取代苯基时，W不是对位卤代基;
或者是一种药物可接受的盐。
优选的式Ⅰ化合物中R是H。另一组优选的式Ⅰ化合物中，其中D是B′-（CH2）q-，B′-（CH2）e-Z-（CH2）r-，B′-（C2-C6亚烯基）-，或B′-（CH2）f-V-（CH2）g-，其中B′、Z、V、q、e、r、f和g如前所述。第三组优选的式Ⅰ化合物中，其中R4是苯基、R7取代的苯基或茚满基。还有一组优选的式Ⅰ化合物中，其中A是-（CH2）p-X-B，X、B、p如前所述。
特别优选的式Ⅰ化合物中，D是B′-（CH2）q-，其中B′是苯基，q是3或4;B′-（CH2）e-Z-（CH2）r-，其中B′是对氟苯基或对甲氧苯基，e是零，Z是-O-，r是2;B′-（C2-C6亚烯基）-，B′是3-苯基-1-丙烯基;或者B′-（CH2）f-V-（CH2）g-，其中B′是苯基、f是1，V是亚环丙基，g是0。另一特别优选的式Ⅰ化合物中A是-（CH2）p-X-B，其中p是0，X是一个键。式Ⅰ化合物中，R1、R2和R3最好从H、OH、-NO2、低级烷氧基、烷氧基取代的烷氧基、低级烷基取代的低级烷基二酰基、间位卤代基、NR10R11（低级烷氧基）-、烯丙氧基、苯氧基、烷氧基羰基烷氧基和-C（O）R12。式Ⅰ化合物中R1和R3是H并且R2在对位更好。
式Ⅰ中R7最好从低级烷基、低级烷氧基、卤素、-OCF3、低级烷硫基、-NR10R11、-CN、OH、和-COR12。选择式Ⅰ化合物中更好的是n是1并且R7在对位。
一种优选的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂是（3R-4S）-1，4-双-（4-甲氧苯基）-3-（3-苯丙基）-2-吖丁啶酮。
本发明的组合物降低血浆胆固醇水平的作用在以下实验过程中得以证实。在该实验中，β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂为（3R-4S）-1，4-双-（4-甲氧基苯基）-3-（3-苯丙基）-2-吖丁啶酮（下文称为化合物A），该HMG CoA还原酶抑制剂是洛瓦斯汀。
实施例1 化合物A和洛瓦斯汀并用对喂胆固醇地鼠的降胆固醇作用。
方法：
雄性叙利亚金黄地鼠（Charles River实验室提供，Wilmington，MA）体重在100-125g，实验前喂食Wayne啮齿类食料。实验第一天将动物分组，每组4-6只，喂食Purina Chow＃5001饲料并补充0.5%体重的胆固醇（Research Diets公司，New Brunswick，NJ）。从第一天起灌胃给化合物A3mg/kg和洛瓦斯汀10mg/kg（溶于0.2ml玉米油中），每日一次，给药7天。实验第7天断头处死动物，取血，收集于含乙二胺四乙酸（EDTA）的试管中，在4℃低速离心制备血浆。
用改良的胆固醇氧化酶法（Allain et al：Clin.Chem.20，1974，P.470～5）测定不禁食动物血浆胆固醇水平，测定所用试剂从Wako纯化学品有限公司（大阪，日本）出品的试剂盒得到。将用于测定总胆固醇的10μl血清加入1ml 0.15M的tris缓冲液（三羟甲基氨基甲烷缓冲液），pH7.0，含0.1%对氯苯酚、0.13U/ml胆固醇氧化酶、0.13U/ml胆固醇酯水解酶、2.4U/ml过氧化酶和0.015%4-氨基安替比林。反应在37℃进行10分钟，与胆固醇标准品对照，所得产物经红色氢醌染色的吸收在505nm处分光光度法测定。
结论：
喂食含0.5%胆固醇食料的地鼠7天后血浆胆固醇含量增加二倍，增加的主要是VLDL和LDL（Schnitzer-Potokoff ef al：Comp Biochem.Physiol.，99A，1991，P665-70）。给予化合物A3mg/kg/日可降低血浆胆固醇15%，而给洛瓦斯汀10mg/kg/日没有作用（表1）。当化合物和洛瓦斯汀联合给药，发现可降低血浆胆固醇31%，比起两药单用有显著性的区别（表1）
表中数据为平均值±标准误（X±S
X）。A组与对照相比，ap＜0.05。联合用药组与分别单用化合物A或洛瓦斯汀组相比，abp＜0.05。
实施例2 化合物A与洛瓦斯汀并用对喂食胆固醇的兔的降胆固醇作用。
方法：
将体重为2.4-2.6kg的雄性新西兰白兔用含1%胆固醇、6%花生油食物喂养一周激发，除去血浆胆固醇水平高于或低于平均值超过一个标准差的兔子，将兔分为4组，每组8只，4组兔血浆胆固醇含量基本相等。给兔喂食含0.5%胆固醇、6%花生油的食物，第一组单独喂食物，另三组分别加0.03%化合物A，0.015%洛瓦斯汀、或0.03%化合物A和0.15%洛瓦斯汀。每周取不禁食血清样品，共四周，血清胆固醇水平的测定方法同实施例1。
结果：
在一周喂食1%胆固醇、6%花生油的实验中，使实验兔血清胆固醇含量平均约1000mg/dl（见表2）。在四周的研究期间4组兔消耗食物和体重增长大致相同。化合物A剂量按食物的0.03%为14mg/kg/日，洛瓦斯汀为食量的0.015%，剂量为7mg/kg/日。对照组血清胆固醇含量继续上升，从1015mg/dl升至第4周时间点的1358mg/dl（见表2）。单用化合物A组在第4周比起第0周血清胆固醇下降29%，而单用洛瓦斯汀组4周内下降33%，但这些下降经方差分析（ANOVA）均无统计学意义。在所有的时间点，化合物A与洛瓦斯汀并用组的血浆胆固醇降低均具有显著性差异，与第0周相比，第4周下降了61%（见表2）。比起对照组，4周内用药组血清胆固醇含量相应的下降值均十分明显，化合物A组下降47%，洛瓦斯汀组下降51%，化合物A与洛瓦斯汀并用组下降72%。
数值表示每组8只兔的平均值±标准误。与对照组相对，aP＜0.05;对每个用药组，经方差分析，与第0周相比，bP＜0.05。
实施例3 化合物A与洛瓦斯汀并用对喂食无胆固醇食物的恒河猴的降胆固醇作用
方法：
20只体重在4.4-8.5kg的恒河猴（17只雄性，3只雌性）喂食含5%玉米油的无脂肪猴饲料（＃50 38-7）2周。四组猴（每组5只）血清胆固醇含量及体重大致相等。继续给实验猴喂食含5%玉米油的无脂肪饲料，对照组仅喂食，另三组分别加入化合物A3mg/kg/日、20mg/kg/日洛瓦斯汀、或化合物A（3mg/kg/日）及洛瓦斯汀（20mg/kg/日）。每周取空腹时血清样，共三周。按实验1所述方法测得血清胆固醇含量。对血清胆固醇含量的改变用方差分析和Dunnett t检验进行统计学分析，p＜0.05的概率可被认为具有显著性差异。
结论：
在三周的研究期间内，喂食含5%玉米油的无脂肪饲料的对照组猴血清胆固醇保持恒定水平（见表3）。在三周内，分别用化合物A3mg/kg/日和用洛瓦斯汀20mg/kg/日的猴血清胆固醇仅有轻微下降，但这种改变与第三周的对照组相比没有显著性差异。化合物A与洛瓦斯汀并用的组在所有的时间点上比两种药单用的组血清胆固醇都有极显著下降，在第三周达到下降25%（见表3）。
数据表示每组5只猴的平均值±标准误
与对照组相比，p＜0.05。
实施例4 化合物A与洛瓦斯汀并用对喂食饲料狗的降胆固醇作用
方法：
15只雄性比格狗分成三组，每组5只，具有相同的血清胆固醇含量和体重。给三组狗喂食含麦芽糊精的Purina狗饲料（＃5006）。并分别加入0.0234%化合物A或0.0234%洛瓦斯汀或化合物A（0.0234%）与洛瓦斯汀（0.0234%），共喂7日。在0、3和7日取血清样，用实验1所述方法测血清总胆固醇含量。用方差分析确定统计学差别，p＜0.05的既率可认为具有显著性差异。
结论：
喂食含0.0234%化合物A（5mg/kg/日）或含0.0234%洛瓦斯汀（5mg/kg/日）饲料的狗在第3天和第7天血清胆固醇含量与基准含量（第0天）相比，没有改变（见表4）。用化合物A（5mg/kg/日）加洛瓦斯汀（5mg/kg/日）的实验组血清胆固醇含量在第7天与第0天的基准相比，下降33%（见表4）。合并用药组血清胆固醇含量在第7日比起单用药的任一组也有明显降低（见表4）。
数据表示每组5只狗的平均值±标准误。
与第0天相比，aP＜0.05。
与第7天任一单用化合物A或洛瓦斯汀组相比，bP＜0.05。
本发明涉及使用两种成分的组合物的治疗方法，这两种成分可同时或先后服用，或将胆固醇生物合成抑制剂及β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂在一种药物可接受的载体中制成一种药物组合物服用。该组合物的成分可以任何方便的口服或不经肠道服用的剂型分别或一起服用，这些剂型可以是胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬剂或溶液。可用方便的药物赋形剂和添加剂用便利的技术制备制剂。这些药物可用的赋形剂、添加剂包括无毒的适合的填充料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、香味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
由一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂组成的有代表性配方已公开在前述的PCT/US92/05972中，一种含胆固醇生物合成抑制剂的代表性配方在技术上也是众所周知的。人们期望这两种活性成分可作为一种组合物服用。公开在上述PCT申请的剂型借助技术熟练者的知识可容易地改良。
本发明用于降血清胆固醇的组合物中的化合物每日剂量如下：胆固醇生物合成抑制剂的典型剂量是哺乳动物每日每公斤体重0.1-80mg，可一次或分次服用，通常一日一或二次;β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂的典型剂量是哺乳动物每日每公斤体重0.1-10mg，一次或多次剂型。所服用的组合物中任何成分的准确用量在临床实际中根据所用化合物的效力、病人的年龄、体重、身体状况和病人对药的敏感性等来确定。
一般来说，为了对需要这种治疗的哺乳动物降低血浆胆固醇，本发明组合物中的化合物可以如下剂量范围用于病人：HMG CoA还原酶抑制剂用量为每剂约10-40mg，每日1-2次，每日总量约10-30mg，其它胆固醇生物合成抑制剂用量为每剂约1-1000mg，每日1-2次，每日给药总量约为1mg-2g，β-内酰胺胆固醇生物合成抑制剂每剂约1-1000mg，每日1-4次。如果组合物中不同成分分别服用，每种成分每日给药次数不需相同，如一种成分的作用时间长得多，服用次数就少。
由于本发明涉及活性成分的联合应用降低血浆胆固醇水平，所述活性成分可分别服用，因此要发明也涉及不同药物成分在一个药盒中的组合。即一个药盒内含两种不同单元，组合在一起，有胆固醇生物合成抑制剂药物合剂和β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂药物合剂。药盒中最好包括有不同成分的使用说明，尤其当不同成分必须使用不同剂型或以不同的给药间隔服用（如口服剂型和非肠道使用剂型）。
Claims (20)
1、一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂在制造一种与胆固醇生物合成抑制剂联合以防治动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇含量的药剂方面的用途。
2、根据权利要求1所述用途，其中该β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂的结构式为
其中
A是-CH＝CH-B;
-C≡C-B;
-（CH2）p-X-B，其中p是0、1或2，X是一个键、-NH-或-S（O）0-2-;
杂芳基、苯并杂芳基、W-取代杂芳基或W-取代苯并杂芳基，杂芳基是从吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻嗯基、噁唑基和呋喃基中选择，对于含氮杂芳基是其N-氧化物，W是在环碳原子上取代的1-3个取代基，取代基是从低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、（低级烷氧基亚胺基）低级烷基、低级烷基二酰基、低级烷基取代的低级烷基二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R14-苄基、苄氧基、R14-苄氧基、苯氧基、R14-苯氧基、二氧戊环基、NO2、-NR10R11、NR10R11（低级烷基）-、NR10R11（低级烷氧基）-、OH、卤素、-NHC（O）OR5、-NHC（O）R5、R6O2SNH-、（R6O2S）2N-、-S（O）2NH2、-S（O）0-2R10、叔丁基二甲基硅烷氧基甲基、-C（O）R12和-CH2-N
R13中选择，其中若有连接于取代的芳杂环氮原子上的取代基是从低级烷基、低级烷氧基、-C（O）OR5、-C（O）R5、OH、NR10R11（低级烷基）-、NR10R11（低级烷氧基）-、-S（O）2NH2和2-（三甲硅烷基）乙氧基甲基中选择;
-C（O）-B;或
-（CH2）k 其中K是1或2
D是B′-（CH2）mC（O）-，其中m是1、2、3、4或5
B′-（CH2）q-，其中q是2、3、4、5或6
B′-（CH2）e-Z-（CH2）r-，其中Z是-O-、-C（O）-、亚苯基、-NR8-或-S（O）0-2，e是1、2、3、4或5，r是1、2、3、4或5，但e与r总和为1、2、3、4、5或6;
B′-（C2-C6亚烯基）-;B′-（C4-C6亚二烯基）-;
B′-（CH2）t-Z-（C2-C6亚烯基）-，其中Z如上所定义，t是0、1、2或3，但t与亚烯烃链上的碳原子数总和为2、3、4、5或6;
B′-（CH2）f-V-（CH2）g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1、2、3、4或5，g是0、1、2、3、4或5，f与g总数是1、2、3、4、5或6;
B′（CH2）t-V-（C2-C6亚烯基）-或B′-（C2-C6亚烯基）-V-（CH2）t-，其中V和t如上所述，t与亚烯烃链上的碳原子数总和为2、3、4、5或6;
B′-（CH2）a-Z-（CH2）b-V-（CH2）d-，Z和V如上所述，a、b、d分别为0、1、2、3、4、5或6，但a、b、d总和是0、1、2、3、4、5或6;
T-（CH2）8-，其中T是3-6个碳原子的环烷基，s是1、2、3、4、5或6;或
萘甲基、杂芳基甲基或W-取代杂芳基甲基，其中杂芳基和W如上所述;
B′是萘基、杂芳基或W-取代杂芳基、其中，杂芳基如上定义或者是
R是氢、氟、C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基或B-（CH2）h，其中h是0、1、2或3;
R1、R2和R3是分别从H和W中选择，当W是卤素时，应是邻位卤代或间位卤代;或当R1是氢时，R2和R3与它们所连接的相邻碳原子一起形成一个二氧戊环;
R1′、R2′和R3′是分别从H和W中选择;或当R1′是氢时，R2′和R3′与它们所连接的相邻碳原子一起形成一个二氧戊环;
其中n是0、1、2或3、茚满基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基;
R5是低级烷基、苯基、R14-苯基、苄基或R14-苄基;
R6OH、低级烷基、苯基、苄基、R14-苯基或R14-苄基;
R7是低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-NR10R11、-NHC（O）OR5、-NHC（O）R5、NO2、-CN、-N3、-SH、-S（O）0-2-（低级烷基）、-COOR9、-CONR10R11、-COR12、苯氧基、苄氧基、-OCF3或叔丁基二甲基硅烷氧基，n是2或3，每个R7基可以相同或不同;
R8是H、低级烷基、苯基取代低级烷基或-C（O）R9;
R9是H、低级烷基、苯基或苯基取代低级烷基;
R10和R11是分别从H、低级烷基中选择;
R12是H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、
、低级烷基、苯基或R14-苯基;
R13是-O-、-CH2-、-NH-或-N（低级烷基）-;及
R14是1-3个基团，分别选自低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-NR10R11、OH或卤素;或者是一种其药物可接受的盐。
3、根据权利要求2所述的用途，其中该-内酰胺胆固醇吸收抑制剂如权利要求2所定义，其中：
R是H;
D是B′-（CH2）q-、B′-（CH2）e-Z-（CH2）r-、B′-（C2-C6亚烷基）-或B′-（CH2）f-V-（CH2）g-，其中B′、Z、V、q、e、r、f和g如权利要求2所定义;
R4是苯基、R7-取代苯基或茚满基，R7是低级烷基、低级烷氧基、卤素、-OCF3、低级烷硫基、-NR10R11、-CN、OH或-COR12，其中R10、R11和R12如权利要求2所定义;及
A 是-（CH2）o-X-B，其中X、B和P如权利要求2所定义。
4、根据权利要求3所述的用途，其中该β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂如权利要求2所述，其中：
D是B′-（CH2）q-，其中B′是苯基，q是3或4;B′-（CH2）e-Z-（CH2）r-，其中B′是对氟苯基可对甲氧基苯基，t是0，z是-O-，r是2;B′-（C2-C6亚烯基），-B′是3-苯基-1-丙烯基;或B′-（CH2）f-V-（CH2）g-，其中B′是苯基，f是1，V是亚环丙基，g是0;
A是-（CH2）p-X-B，其中p是0，X是一个键，B如权利要求2定义;
R1、R2和R3从H、OH、-NO2、低级烷氧基、烷氧基烷氧基、低级烷基取代低级烷二酰基、间位卤代基、NR10R11（低级烷氧基）-、烯丙氧基、苯氧基、烷氧基羰基烷氧基和-C（O）R12，其中R10、R11和R12如权利要求2定义;
R4是（R7）h-取代苯基、其中n是1，R7是低级烷基、低级烷氧基、卤素、-OCF8、低级烷硫基、-NR10R11、-CN、OH或-COR12，其中R10R11和R12如权利要求2定义。
5、如权利要求4所述的用途，其中该β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂是（3R-4R）-1，4-双-（4-甲氧基苯基）-3-（3-苯丙基）-2-吖丁啶酮。
6、一种胆固醇生物合成抑制剂的应用，用它制造一种与β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂并用的药剂以防治动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药剂。
7、根据权利要求6所述用途，其中该胆固醇生物合成抑制剂从HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂及角鲨烯环氧化酶抑制剂中选择。
8、根据权利要求7所述用途，其中该胆固醇生物合成抑制剂从洛瓦斯汀、普瓦斯汀、氟瓦斯汀、西瓦斯汀、CI-981、L-659、699、角鲨斯汀1和NB-598中选择。
9、根据权利要求1-5中任一权利所述的用途，其中该胆固醇生物合成抑制剂如权利要求7或8指定。
10、根据权利要求6-8中任一权利所述的用途，其中该β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂如权利要求2-5中任一权利规定。
11、一种用于防治动脉粥样硬化或用于降低血浆胆固醇水平的药物组合物，由一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂、一种胆固醇生物合成抑制剂和一种药物可用的载体组成。
12、一种根据权利要求11所述的药物组合物，其中该胆固醇生物合成抑制剂如权利要求7或8规定。
13、一种根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中该β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂如权利要求2-5所定义。
14、一种制备根据权利要求11-13中任一权利所述的药物组合物的方法，包括将一种胆固醇生物合成抑制剂与一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂与一种药物可用的载体混合。
15、根据权利要求14所述的一种方法，其特征为将权利要求7或8所定义的一种胆固醇生物合成抑制剂、权利要求2-5中任一权利要求所定义的一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂与一种药物可用的载体混合。
16、一种在一个包装中由分隔的容器组成的药盒，用以防治动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药物成分包括在一个容器装有一种有效量的胆固醇生物合成抑制剂于一种药物可用的载体中，第二个容器装有一种有效量的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂于一种药物可用的载体中。
17、根据权利要求16所述的药盒，其中一个容器中的有效量的胆固醇生物合成抑制剂如权利要求7或8所定义，存在于一种药物可用的载体中，第二个容器中有效量的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂如权利要求2-5中任一权利所定义，存在于一种药物可用的载体中。
18、一种防治动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的方法，其特征为给需要这种治疗的哺乳动物同时或先后使用有效量的胆固醇生物合成抑制剂及β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂。
19、一种根据权利要求18所述的方法，其中胆固醇生物合成抑制剂如权利要求7或8所定义。
20、一种根据权利要求16或17所述的方法，其中β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂如权利要求2-5中任一权利所定义。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99548892A | 1992-12-23 | 1992-12-23 | |
| US995,488 | 1992-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1095591A true CN1095591A (zh) | 1994-11-30 |
| CN1090479C CN1090479C (zh) | 2002-09-11 |
Family
ID=25541876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN93112663A Expired - Fee Related CN1090479C (zh) | 1992-12-23 | 1993-12-22 | 一种胆固醇生物合成抑制剂与一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂的联合 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5661145A (zh) |
| EP (1) | EP0675714B1 (zh) |
| JP (1) | JP3992728B2 (zh) |
| KR (1) | KR100306936B1 (zh) |
| CN (1) | CN1090479C (zh) |
| AT (1) | ATE175872T1 (zh) |
| AU (1) | AU680864B2 (zh) |
| CA (1) | CA2152351C (zh) |
| CZ (1) | CZ287125B6 (zh) |
| DE (1) | DE69323213T2 (zh) |
| DK (1) | DK0675714T3 (zh) |
| EE (1) | EE03383B1 (zh) |
| ES (1) | ES2128552T3 (zh) |
| FI (1) | FI952916A (zh) |
| GR (1) | GR3029405T3 (zh) |
| HR (1) | HRP931515B1 (zh) |
| HU (1) | HU221724B1 (zh) |
| IL (1) | IL108112A (zh) |
| LT (1) | LT3300B (zh) |
| LV (1) | LV10919B (zh) |
| MX (1) | MX9308053A (zh) |
| MY (1) | MY109538A (zh) |
| NO (1) | NO311325B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ259790A (zh) |
| PL (1) | PL174128B1 (zh) |
| SG (1) | SG45147A1 (zh) |
| SI (1) | SI9300677A (zh) |
| SK (1) | SK281173B6 (zh) |
| TW (1) | TW319698B (zh) |
| WO (1) | WO1994014433A1 (zh) |
| YU (1) | YU49060B (zh) |
| ZA (1) | ZA939552B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1812812B (zh) * | 2003-06-27 | 2010-11-03 | 寿制药株式会社 | 降血清胆固醇药或者动脉粥样硬化的预防或治疗药 |
| CN101297969B (zh) * | 2001-01-26 | 2011-03-09 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药 |
| CN101006074B (zh) * | 2004-07-01 | 2012-02-15 | 欧科生医股份有限公司 | 作为nk1拮抗剂的哌啶衍生物 |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| WO1996009827A2 (en) * | 1994-09-20 | 1996-04-04 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
| US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| EA000514B1 (ru) | 1995-11-02 | 1999-10-28 | Варнер-Ламберт Компани | Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления |
| US20030153541A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| AR023463A1 (es) * | 1999-04-16 | 2002-09-04 | Schering Corp | Uso de compuestos de azetidinona |
| JP4945876B2 (ja) * | 2000-04-05 | 2012-06-06 | 東レ株式会社 | ハイモビリティーグループタンパクの吸着材および体液浄化カラム |
| US6979462B1 (en) * | 2000-10-03 | 2005-12-27 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stabilization of solid drug formulations |
| US6584357B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-06-24 | Sony Corporation | Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| EP1911462A3 (en) | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
| IL157552A0 (en) | 2001-03-28 | 2004-03-28 | Schering Corp | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| MXPA04002572A (es) * | 2001-09-21 | 2004-05-31 | Schering Corp | Metodos para el tratamiento o prevencion de inflamacion vascular usando inhibidores de absorcion de esterol. |
| WO2003026643A2 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
| US6984645B2 (en) | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US20030204096A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| ES2350977T3 (es) | 2002-11-05 | 2011-01-28 | Glaxo Group Limited | Agentes antibacterianos. |
| MXPA05009503A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| DE602004018617D1 (de) | 2003-03-07 | 2009-02-05 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| EP1606287B1 (en) * | 2003-03-07 | 2013-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| EP1810971B1 (en) * | 2003-03-07 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| US20050113314A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-05-26 | Fong Benson M. | Cicletanine in combination with oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agents as a combination therapy for diabetes and metabolic syndrome |
| US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| JP2007516287A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗高コレステロール血症化合物 |
| CA2550215A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| GB0329778D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2553769C (en) * | 2004-01-16 | 2011-01-04 | Merck & Co., Inc. | Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| US20060046996A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Kowa Co., Ltd. | Method for treating hyperlipidemia |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| JP2008514718A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | シェーリング コーポレイション | 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ |
| US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| WO2006076598A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006076568A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006076597A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20060160850A1 (en) | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| DE602006004964D1 (de) | 2005-02-10 | 2009-03-12 | Bristol Myers Squibb Co | Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren |
| US7629342B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7317012B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
| US7572808B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7632837B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| UY29607A1 (es) * | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| JP2008546784A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-25 | シェーリング コーポレイション | ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体 |
| AR054482A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-06-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias |
| MY148538A (en) * | 2005-06-22 | 2013-04-30 | Astrazeneca Ab | Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions |
| AR057383A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-12-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| AR057380A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-11-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos |
| US7795436B2 (en) | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| AR056155A1 (es) | 2005-10-26 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| WO2007075702A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist |
| US7553836B2 (en) | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| WO2007100807A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20070275052A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors |
| US20080103122A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-05-01 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
| US20080312241A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-12-18 | Gilead Sciences, Inc. | Cicletanine and PKC inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders |
| US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| PE20091928A1 (es) | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| EP2411005A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors |
| EP2892897A1 (en) | 2012-09-05 | 2015-07-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| EP2892896B1 (en) | 2012-09-05 | 2016-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
| KR20210034039A (ko) | 2018-07-19 | 2021-03-29 | 아스트라제네카 아베 | 다파글리플로진을 사용하는 HFpEF의 치료 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
| IL308122A (en) | 2021-06-16 | 2023-12-01 | Celgene Corp | Azetidinyl compounds consisting of a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| US5085473A (en) * | 1990-10-09 | 1992-02-04 | Yuhe Yang | Air actuated car curtain device |
| TW223059B (zh) * | 1991-07-23 | 1994-05-01 | Schering Corp | |
| ES2613245T3 (es) | 2012-01-26 | 2017-05-23 | Intralot S.A. - Integrated Lottery Systems And Services | Métodos y sistemas para dispensar |
-
1993
- 1993-12-03 LT LTIP1514A patent/LT3300B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 MX MX9308053A patent/MX9308053A/es unknown
- 1993-12-21 EP EP94904854A patent/EP0675714B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 AT AT94904854T patent/ATE175872T1/de active
- 1993-12-21 CA CA002152351A patent/CA2152351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 KR KR1019950702608A patent/KR100306936B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 AU AU58720/94A patent/AU680864B2/en not_active Ceased
- 1993-12-21 DK DK94904854T patent/DK0675714T3/da active
- 1993-12-21 IL IL10811293A patent/IL108112A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 NZ NZ259790A patent/NZ259790A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 TW TW082110824A patent/TW319698B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 SK SK783-95A patent/SK281173B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 WO PCT/US1993/012291 patent/WO1994014433A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-21 PL PL93309636A patent/PL174128B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 ES ES94904854T patent/ES2128552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 DE DE69323213T patent/DE69323213T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 YU YU80293A patent/YU49060B/sh unknown
- 1993-12-21 CZ CZ19951643A patent/CZ287125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 MY MYPI93002792A patent/MY109538A/en unknown
- 1993-12-21 HU HU9501854A patent/HU221724B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 ZA ZA939552A patent/ZA939552B/xx unknown
- 1993-12-21 US US08/454,348 patent/US5661145A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-21 SG SG1996000543A patent/SG45147A1/en unknown
- 1993-12-21 JP JP51530594A patent/JP3992728B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 SI SI9300677A patent/SI9300677A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 HR HR07/995,488A patent/HRP931515B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 CN CN93112663A patent/CN1090479C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-23 EE EE9400341A patent/EE03383B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-14 FI FI952916A patent/FI952916A/fi unknown
- 1995-06-22 LV LVP-95-189A patent/LV10919B/en unknown
- 1995-06-23 NO NO19952529A patent/NO311325B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-16 GR GR990400487T patent/GR3029405T3/el unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101297969B (zh) * | 2001-01-26 | 2011-03-09 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药 |
| CN1812812B (zh) * | 2003-06-27 | 2010-11-03 | 寿制药株式会社 | 降血清胆固醇药或者动脉粥样硬化的预防或治疗药 |
| CN101006074B (zh) * | 2004-07-01 | 2012-02-15 | 欧科生医股份有限公司 | 作为nk1拮抗剂的哌啶衍生物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1090479C (zh) | 一种胆固醇生物合成抑制剂与一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂的联合 | |
| EP1355644B1 (en) | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia | |
| EP1353696B1 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
| AU2002243557A1 (en) | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia | |
| EP1353695A2 (en) | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
| US20060287254A1 (en) | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia | |
| AU2005246926B2 (en) | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia | |
| AU2008201609B2 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications | |
| RU2483724C2 (ru) | Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов | |
| NZ299704A (en) | Use of a beta-lactam cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol biosynthesis inhibitor (eg lovastatin) in preparation of pharmaceutical compositions for treatment of plasma cholesterol levels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20020911 Termination date: 20111222 |