[go: up one dir, main page]

EA000514B1 - Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления - Google Patents

Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления Download PDF

Info

Publication number
EA000514B1
EA000514B1 EA199800420A EA199800420A EA000514B1 EA 000514 B1 EA000514 B1 EA 000514B1 EA 199800420 A EA199800420 A EA 199800420A EA 199800420 A EA199800420 A EA 199800420A EA 000514 B1 EA000514 B1 EA 000514B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methylethyl
bis
inhibitor
hmg
Prior art date
Application number
EA199800420A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800420A1 (ru
Inventor
Томас Бокен
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21719566&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000514(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800420A1 publication Critical patent/EA199800420A1/ru
Publication of EA000514B1 publication Critical patent/EA000514B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Известно лечение больных, относящихся к группе риска развития ишемических синдромов, с помощью определенных доз ингибитора ГМГ КоА-редуктазы (ГМГ=3-гидрокси-3 -метилглутарил, КоА= кофермент А) с целью понижения общего холестерина (X) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Это делается для восстановления активности, обусловленной эндогенным сосудистым эндотелием, включающей, но не ограничивающейся указанным, сосудорасширяющие ответные реакции, модулирующие сосудистый тонус и кровоток, свойства, препятствующие отложению холестерина на стенке кровеносного сосуда, и антикоагуляцию тромбоцитов (опубликованная международная заявка № WO 95/13063).
Как следует из опытов на моделях животных, соединения, ингибирующие фермент ацилкофермент А: холестерин-ацилтрансферазу (АКоА ХАТ), будут эффективными средствами против атеросклероза (Curr. Med. Chem., 1994; 1:204-225). Твердо установлено, что, когда большая часть холестерина в плазме переносится содержащими аполипопротеид В липопротеидами, такими как ЛПНП, (ЛПНП-Х), и липопротеидами очень низкой плотности (ЛПОНПХ), риск заболевания коронарной артерии человека возрастает (Circulation. 1990; 81: 17211733). Напротив, высокие уровни холестерина, содержащиеся в липопротеидах высокой плотности (ЛПВП-Х), защищают от заболевания коронарной артерии (Am. J. Med., 1977; 62: 70771 4). Таким образом, лекарство, которое понижает уровень атерогенного ЛПНП-Х и ЛПОНПХ и повышает уровень защитного ЛПВП-Х, будет создавать меньший атерогенный липопротеидный профиль и в результате способствовать благоприятному влиянию на атеросклеротическое заболевание и его осложнения. Этот благоприятный эффект был продемонстрирован у человека в Центре Изучения Сердца в Хельсинки с регулятором липидов гемфиброзилом, который понижал ЛПНП-Х, повышал ЛПВП-Х и уменьшал частоту заболеваний коронарной артерии (N. Engl. J. Med., 1987; 317 : 1237-1245).
Краткое описание изобретения
Заявитель показал, что комбинация ингибитора АКоА ХАТ и ингибитора ГМГ-КоАредуктазы при введении с пищевым жировым рационом приводит к большему понижению содержащих апо-В липопротеидов, чем при введении какого-нибудь одного ингибитора, и что может быть достигнута нормализация липопротеидного профиля плазмы. Это означает, что комбинационное лечение приводит к липопротеидному профилю плазмы, связанному с уменьшенным риском заболевания коронарной артерии.
Было также показано, что комбинация ингибиторов АКоА ХАТ и ГМГ-КоА-редуктазы уменьшает обогащение сложными эфирами холестерина (ЭХ) ранее существующих атеросклеротических поражений до такой же степени, что и один ингибитор ГВП-КоА-редуктазы, однако гистологический характер атеросклеротических поражений менее сложный. Это означает, что эти поражения с меньшей вероятностью могут вызвать инфаркт миокарда.
Подробное описание изобретения
Способ, заявленный в соответствии с данным изобретением, включает введение пациенту, относящемуся к группе риска развития атеросклероза, или пациенту, у которого заболевание диагностировалось с помощью ингибитора АКоА ХАТ и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, которые восстанавливают активность, обусловленную эндогенным сосудистым эндотелием, включающую улучшение нормальной способности эндотелия к дилатации, фармацевтической композиции, содержащей ингибитор АКоАХАТ и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Этот способ может быть использован для индуцирования расширения кровеносных сосудов с целью модуляции сосудистого тонуса и кровотока. Другие улучшения активности, обусловленной сосудистым эндотелием, включают ослабление свойств, вызывающих отложение холестерина на стенках кровеносных сосудов, и уменьшение коагуляции тромбоцитов. К подходящим субъектам для применения способа по данному изобретению относятся те люди, у которых явно проявляются симптомы атеросклероза, и те, которые подвержены риску развития различных острых ишемических синдромов, включая людей с высоким кровяным давлением, диабетом или гиперлипидемией и тех, кто курит.
Различные острые ишемические синдромы, которые могут подлежать терапии с применением способа по настоящему изобретению, включают: стенокардию, заболевание коронарной артерии, гипертонию, инсульты, преходящие нарушения мозгового кровообращения, хроническое обструктивное заболевание легких, хроническое гипоксическое заболевание легких, легочную гипертензию, почечную гипертонию, хроническое почечное заболевание, осложнения микрососудистой системы при диабете и осложнения, связанные с закупоркой сосудов при серповидноклеточной анемии.
Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы для применения в соответствии с предложенным способом может быть выбран из аторвастатина, ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина и ривастатина; предпочтительны аторвастатин, ловастатин или симвастатин; наиболее предпочтителен аторвастатин.
Известно, что ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы действуют как антигиперхолестеринемические средства. Они уменьшают биосинтез холестерина печени, ингибируя ГМГКоА-редуктазу, которая катализирует начальную, лимитирующую скорость стадию биосинтеза холестерина, превращение гидроксиме3 тилглутарата в мевалонат. Известные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы включают аторвастатин, МЕВАКОР® (ловастатин), ЗОКОР® (симвастатин), ПРАВАХОЛ® (правастатин), ЛЕСКОЛ® (флувастатин) и ривастатин.
ловастатин симвастатин
Дозы ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, предназначенные для использования согласно данному изобретению, составляют примерно от 5 до 80 мг в день, предпочтительно их дают в виде разовой или дробной дозы.
Предпочтительно, больному во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы назначают разумную, понижающую содержание липидов диету.
Понижающая содержание липидов терапия с помощью ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы нормализует сосудистую функцию у больных с гиперхолестеринемией и/или с заболеванием коронарной артерии без необходимого условия значительной регрессии атеросклеротических поражений. Коронарное капиллярное кровообращение, которое обнаруживает ослабленные, обусловленные эндотелием расширяющие реакции при наличии гиперхолестеринемии и атеросклеротического заболевания, но обычно без атеромы, заметно улучшается, демонстрируя способность понижающей липиды терапии сдерживать развитие и/или стимулировать регрессию атеросклероза в эпикардиальных артериях у людей.
Аторвастатин описывается в патенте США № 5,273,995. Родственные соединения описываются в патенте США № 4,681,893.
Ловастатин и родственные соединения описываются в патенте США № 4,231,938; симвастатин и родственные соединения представлены в патенте США № 4,450,171 и патенте США № 4,346,227; правастатин и родственные соединения представлены в патенте США № 4,346,227, флувастатин и родственные соединения описываются в патенте США № 4,739,073; ривастатин и родственные соединения представлены в патентах США №№ 5,177,080 и 5,006,530.
Соединения, которые эффективно ингибируют фермент ацил-кофермент А: холестеринацилтрансферазу (АКоА ХАТ), предотвращают всасывание из кишечника поступившего с рационом холестерина в кровоток или обратное всасывание холестерина, который был ранее выделен в кишечник в результате метаболических процессов. Соединения, ингибирующие АКоА ХАТ, обеспечивают лечение гиперхолестеринемии и атеросклероза. Такие соединения включают, например, соединение формулы I о о
О R или его фармацевтически приемлемую соль, где Х и Y выбираются из кислорода, серы и (CR'R)n, где n означает целое число от 1 до 4 и R' и R по отдельности означают водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, ацилоксигруппу, циклоалкил, фенил, который может быть замещенным, или R' и R вместе образуют спироциклоалкил или остаток, содержащий карбонил, с условием, что, по крайней мере, один из Х или Y является (CR'R)n, и с дополнительным условием, когда Х и Y оба являются (CR'R)n и R' и R означают водород, и n является 1, Ri и R2 являются арильными остатками;
R означает водород, алкил с прямой или разветвленной цепью с 1 - 8 атомами углерода или бензил;
R1 и R2 выбираются по отдельности из (а) фенила или фенокси, каждый из которых незамещен или замещен 1 -5 заместителями, выбираемыми из фенила, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, феноксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, брома, нитрогруппы, трифторметила, карбоксильной группы, алкил5 оксикарбонила, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода и имеет прямую или разветвленную цепь, -(CH2)pNR3R4, где р означает 0 или 1 и каждый из R3 и R4 выбирается из водорода или алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
(б) 1- или 2-нафтила, незамещенного или имеющего от 1 до 3 заместителей, выбираемых из фенила, алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и имеющей прямую или разветвленную цепь, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и имеющей прямую или разветвленную цепь, гидроксигруппы, феноксигруппы, фтора, хлора, брома, нитрогруппы, трифторметила, карбоксильной группы, алкилоксикарбонила, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода и имеет прямую или разветвленную цепь, -(GH^NR^, где р, R3 и R4 являются такими, как обозначено выше;
(в) арилалкила;
(г) алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 20 атомов углерода, который является насыщенным или имеет от 1 до 3 двойных связей; или (д) адамантила или циклоалкильной группы, в которой циклоалкильный участок содержит от 3 до 6 атомов углерода;
при условии:
(i) если Х означает (CH2)n, Y означает кислород и Ri означает замещенный фенил, тогда R2 является замещенным фенилом;
(ii) если Y означает кислород, Х означает (CH2)n, R2 означает фенил или нафтил, тогда R1 не является алкилом с прямой или разветвленной цепью; и (iii) следующие соединения исключаются:
Х Y R R1 R2
метилен кислород водород пропил фенил
метилен кислород водород метил фенил
метилен кислород водород толил изопропил
Ингибитор АКоА ХАТ для использования в предлагаемом способе может быть выбран из группы, включающей, в частности, [[2,4,6трис( 1 -метилэтил)фенил]ацетил] -2,6-бис( 1 метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты; мононатриевую соль 2,6-бис(1метилэтил)фенил[[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] сульфонил]карбаминовой кислоты; додециловый эфир ^(2,6-диизопропилфенил)-2фенилполуамида малоновой кислоты; N-(2,6диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2Н-тетразол5-ил)-2-фенилацетамид; 2,2 -диметил-N-(2,4,6триметоксифенил)амид лауриновой кислоты и монохлоргидрат ^[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-№-[[ 1 -[4-(диметиламино)фенил] циклопентил] метил] мочевины.
Дозы ингибитора АКоА ХАТ, предназначенные для использования согласно изобретению, составляют примерно от 50 до 1500 мг в день, предпочтительно вводимые в виде разовой или дробных доз.
Предпочтительно используемым ингибитором АКоА ХАТ является [[2,4,6-трис(1метилэтил) фенил] ацетил] -2,6-бис( 1 -метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты, описанный в заявке на патент США 08/223,932, поданной 13 апреля 1994г.
Другими ингибиторами АКоА ХАТ являются мононатриевая соль 2,6-бис-(1-метилэтил) фенил[[2,6-бис(1-метилэтил)фенокси]сульфонил]карбаминовой кислоты и подобные соединения, описанные в патенте США № 5,245,068; додециловый эфир ^(2,6-диизопропилфенил)2-фенил-полуамида малоновой кислоты и сходные соединения, описанные в патенте США № 5,420,339; ^(2,6-диизопропилфенил)-2-(2додецил-2Н-тетразол-5-ил)-2-фенилацетамид и подобные соединения, описанные в патентах США № 5,366,987 и № 5,441,975; монохлоргидрат N -12,6-бис (1 -метилэтил) фенил]-№-[[ 1 -[4(диметиламино)фенил]циклопентил]метил] мочевины, описанный в патенте США № 5,015,644, и 2,2-диметил-^(2,4,6триметоксифенил)амид лауриновой кислоты и подобные соединения, представленные в патенте США № 4,716,175.
Модифицирующее липиды действие и антиатеросклеротическое действие 2,6-бис(1метилэтил)фенилового эфира [[2,4,6-трис(1метилэтил)фенил]-ацетил]сульфаминовой кислоты, аторвастатина и комбинации обоих соединений оценивали на модели атеросклероза кролика, в которой сочетание гиперхолестеринемии и хронической эндотелиальной денудации подвздошно-бедренной артерии провоцирует развитие поражения.
Модель атеросклероза включает фазу индукции поражения продолжительностью 1 5 недель, сопровождаемую 8-недельным периодом лекарственного вмешательства. Главной чертой методики является то, что через 9 недель получения пищевого рациона с 0,5% холестерина (X), 3% арахисового масла (AM), 3% масла из орехов кокосовой пальмы (КПМ) уровни холестерина в плазме нормализуются при диете с 0% X, 3% AM, 3% КПМ перед введением лекарства. Животных рандомизуют на основе средних уровней общего холестерина в плазме и они получают диету с 0% X, 3% AM, 3% КПМ как саму по себе, либо содержащую ^(2,6-диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2Н-тетразол-5-ил)2-фенилацетамид - 1 0 мг/кг, аторвастатин - 5 мг/кг, или ^(2,6-диизопропилфенил)-2-(2додецил-2Н-тетразол-5-ил)-2-фенилацетамид + аторвастатин - 1 0+5 мг/кг, в течение следующих 8 недель.
По сравнению с не подвергшимися обработке, получавшими холестерин контрольными животными уровни общего холестерина в плазме не менялись при использовании [[2,4,67 трис( 1 -метилэтил)фенил]ацетил] -2,6-бис( 1 метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты, но понижались на 43% и 67% при применении аторвастатина и [[2,4,6-трис(1метилэтил)фенил]-ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты + аторвастатин, соответственно. Были замечены изменения в распределении липопротеидов плазмы, обусловленные изменениями общего холестерина в плазме. [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты понижал % ЛПОНП-Х и повышал % ЛПНП-Х; аторвастатин проявил ограниченное влияние, а при комбинационном лечении понижались % ЛПОНПХ и % ЛПНП-Х, а % ЛПВП-Х возрастал.
Результаты приведены в табл. 1.
Таблица 1. Распределение липопротеидов, выраженное в процентах от общего холестерина плазмы
ЛПОНП ЛПНП ЛПВП
Контроль за развитием 16 60 24
[[2,4,6-трис(1метилэтил)фенил] ацетил] -2,6-бис( 1 метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты (10 мг/кг) 5 73 22
Аторвастатин (5 мг/кг) 14 48 38
[[2,4,6-трис(1метилэтил)фенил] ацетил] -2,6-бис( 1 метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты + аторвастатин (1 0+5 мг/кг) 4 35 60
Был также проведен анализ накопления эфира холестерина (ЭХ) в сосудах, анализ частоты сложных атеросклеротических патологических изменений, степени атеросклероза грудной аорты и размера и состава подвздошнобедренного поражения. [[2,4,6-трис(1метилэтил) фенил] ацетил] -2,6-бис-(1 -метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты не оказывал влияния на накопление ЭХ в грудной аорте и подвздошно-бедренной артерии и, в целом, на степень заметного простым глазом поражения грудной аорты, однако, образование сложных фиброзных бляшек внутри подвздошно-бедренной артерии понижалось с 50% до 14%. Аторвастатин уменьшал накопление ЭХ в обоих сосудистых участках на 27-41 % без изменения степени торакального поражения, заметного простым глазом, и образование фиброзных бляшек. [[2,4,6-трис( 1 -метилэтил)фенил]ацетил] -2,6-бис( 1 -метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты + аторвастатин не оказывали влияния на накопление ЭХ грудной аортой и на степень заметных простым глазом поражений грудной аорты, однако содержание ЭХ в подвздошно-бедренной артерии понизилось на 23%, образование фиброзных бляшек снизилось до 17%. Сравнение экспериментальных и контрольных данных во время 0, т. е. до введения лекарства, показало, что один аторвастатин и в комбинации с [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил] -2,6-бис( 1 -метилэтил)фениловым эфиром сульфаминовой кислоты значительно понижал накопление ЭХ в подвздошно-бедренной артерии. Морфометрический анализ подвздошно-бедренной артерии показал, что аторвастатин уменьшал размер поражения, в то время, как комбинация аторвастатина и [[2,4,6-трис(1метилэтил)фенил]-ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты значительно понижала количество моноцитов макрофагов в поражении, не изменяя размера поражения. Сам по себе [[2,4,6-трис(1-метилэтил) фенил]-ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты не оказывал влияния на размер подвздошно-бедренного поражения или его состав.
На основании указанного становится ясным, что комбинация N-(2,6диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2Н-тетразол5-ил)-2-фенилацетамида и аторвастатина, введенная с пищевым жировым рационом, приводит к более значительному понижению в плазме крови содержащего апо-В липопротеида, чем введение какого-нибудь одного из соединений, и достигается нормализация распределения липопротеидов плазмы. Аторвастатин не только сдерживает накопление ЭХ в сосудистой сети, но также понижает накопление липидов при существующем атеросклеротическом поражении. 2,6-бис(1-[[2,4,6-трис (1 -метилэтил) фенил] ацетил]-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты + аторвастатин понижают обогащение ЭХ существующих атеросклеротических поражений до такой же степени, что и один аторвастатин, но атеросклеротические поражения оказываются менее сложными с точки зрения их гистологического характера.
Для приготовления фармацевтических композиций на основе соединений, используемых в соответствии с изобретением, инертные, фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые готовые формы включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы и облатки.
Твердый носитель может быть представлен одним или несколькими веществами, которые могут также служить растворителями, вкусовыми веществами, растворителями, смазывающими веществами, суспендирующими средствами, связующими веществами или дезинтегрирую9 щими таблетку средствами; твердый носитель может быть и инкапсулирующим материалом.
В порошках носитель является мелкоизмельченным твердым веществом, которое находится в смеси с мелкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивается в подходящих пропорциях с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, и спрессовывается в желаемую форму нужного размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат примерно от 5 до 70% (по массе) активного ингредиента. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактоза, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавящийся воск, масло какао и им подобные соединения.
Используемое в описании понятие препарат относится к готовой форме активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим возможность получения капсулы, в которой активный компонент (с другими носителями или без них) окружен носителем, который ассоциирован с ним. В объём изобретения также включены облатки или чрескожные системы.
Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут быть применены в виде твердых готовых дозированных лекарственных форм, подходящих для орального введения.
Жидкие готовые формы препаратов включают растворы, суспензии или эмульсии, подходящие для орального введения. Водные растворы для орального введения могут быть приготовлены при растворении активного соединения в воде и добавлении желаемых подходящих ароматизаторов, красителей, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии для орального использования могут быть приготовлены при диспергировании мелкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как, например, природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие суспендирующие средства, известные для приготовления фармацевтических готовых форм.
Предпочтительно, фармацевтический препарат находится в виде дозированной лекарственной формы. В этом случае лекарственная форма делится на разовые дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Дозированная готовая лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, содержащий дискретные количества лекарственного средства, например упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Кроме того, единичная доза может представлять собой капсулу, облатку или таблетку, или же она может содержать определенное число таких упакованных форм.
Дозированные формы очень удобны для врача, который учитывает такие факторы, как время дня, необходимое для назначения препарата, и другие показатели.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективные количества ингибитора ацил-КоА-холестерин-О-ацилтрансферазы (АКоА ХАТ) и ингибитора 3-гидрокси3-метил-глутарил-КоА-редуктазы (ГМГ -КоАредуктазы).
  2. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой [[2,4,6-трис (1 -метилэтил) фенил] ацетил]-2,6-бис (1 -метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы выбран из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
  3. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис (1 -метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы является аторвастатином.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего, отличающаяся тем, что содержит терапевтически эффективные количества ингибитора АКоА ХАТ и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей [[2,4,6трис(1-метилэтил) фенил]ацетил]-2,6-бис(1метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты; мононатриевую соль 2,6-бис(1метилэтил)фенил[[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] сульфонил]карбаминовой кислоты; додециловый эфир Ы-(2,6-диизопропилфенил)-2фенилполуамида малоновой кислоты; N-(2,6диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2Н-тетразол5-ил)-2 -фенил-ацетамид; 2,2 -диметил-^(2,4,6триметоксифенил) амид лауриновой кислоты и монохлоргидрат N-| 2,6-бис(1-метилэтил) фенил]-№-[[ 1 -[4 -(диметиламино) фенил] циклопентил] метил] мочевины; а ингибитор ГМГ-КоАредуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей [[2,4,6трис( 1 -метилэтил) фенил] -ацетил]-2,6-бис( 1 11 метилтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, додециловый эфир N-(2,6диизопропилфенил)-2-фенилполуамида малоновой кислоты и ^(2,6-диизопропилфенил)-2-(2додецил-2Н -тетразол-5-ил)-2-фенилацетамид, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой [[2,4,6-трис(1метилэтил) фенил] ацетил] -2,6-бис(1 -метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы выбран из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой [[2,4,6-трис(1-метилэтил) фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Способ восстановления активности, обусловленной эндогенным сосудистым эндотелием, в частности предотвращения коагуляции тромбоцитов, уменьшения адгезивной способности стенок кровеносных сосудов и индукции расширения кровеносных сосудов для модуляции сосудистого тонуса и кровотока у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество одного или более ингибиторов АКоА ХАТ и одного или более ингибиторов ГМГКоА-редуктазы.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ выбран из группы, включающей: [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, мононатриевую соль
    2,6-бис(1-метилэтил)фенил-[[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-карбаминовой кислоты, додециловый эфир ^(2,6-диизопропилфенил)2-фенилполуамида малоновой кислоты, 2,2диметил-^(2,4,6-триметоксифенил)амид лауриновой кислоты и монохлоргидрат N-[2,6бис( 1 -метилэтил) фенил] -N'-[[ 1 - [4-(диметиламино)фенил]циклопентил]метил]мочевины, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
  12. 12. Способ по п.10, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис (1 -метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
  13. 13. Способ по п. 10, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис (1 -метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой симвастатин или аторвастатин.
  14. 14. Способ по п.7, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество ингибитора АКоА ХАТ составляет от 50 до 1500 мг в день, а терапевтически эффективное количество ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно от 5 до 80 мг в день.
  15. 15. Способ предотвращения и/или лечения заболевания, связанного с дисфункцией эндотелия, в частности стенокардии, инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии, гипертензии, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронического обструктивного заболевания легких, хронической гипоксии легких, почечной гипертензии, хронического заболевания почек, микрососудистых осложнений при диабете и вазообтурирующих осложнений при серповидноклеточной анемии, отличающийся тем, что для предотвращения коагуляции тромбоцитов, уменьшения адгезивной способности стенок кровеносных сосудов и индукции расширения кровеносных сосудов для модуляции сосудистого тонуса и кровотока млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество одного или более ингибиторов АКоА ХАТ/и одного или более ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
  16. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ выбран из группы, включающей: [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты; мононатриевую соль
    2,6-бис(1-метилэтил)-фенил[[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]сульфонил]карбаминовой кислоты; додециловый эфир ^(2,6-диизопропилфенил)2-фенилполуамида малоновой кислоты; мононатриевую соль 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-Н1Н-тетразол-5-ил-бензо[6]тиофен-2-карбоксамида; 2,2 -диметил-N-(2,4,6-триметоксифенил) амид лауриновой кислоты и монохлоргидрат N[2,6-бис( 1 -метилэтил) фенил] -N'-[[ 1 -[4-(диметиламино)фенил]циклопентил]метил]-мочевины, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
  17. 17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ выбран из группы, вклю13 чающей: [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис( 1 -метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, додециловый эфир N(2,6-диизопропилфенил)-2-фенилполуамида малоновой кислоты и ^(2,6-диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2Н-тетразол-5-ил)2-фенилацетамид, а ингибитор ГМГ-КоАредуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
  18. 18. Способ стабилизации атеросклеротического поражения и предотвращения разрыва бляшек у млекопитающего, страдающего атеросклерозом, отличающийся тем, что млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ацил-КоА-холестеринO-ацилтрансферазы (АКоА ХАТ) и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
  19. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ выбран из группы, включающей: [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, мононатриевую соль
    2,6-бис(1-метилэтил)фенил[[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-карбаминовой кислоты, додециловый эфир ^(2,6-диизопропилфенил)2-фенилполуамида малоновой кислоты, 5метокси-3 -(1 -метилэтокси)-^ 1Н-тетразол-5-илбензо [6]тиофен-2-карбоксамида, 2.2-диметилА(2,4,6-триметоксифенил)амид лауриновой кислоты и монохлоргидрат ^[2,6-бис(1метилэтил) фенил] -N'-[[ 1 -[4 -(диметиламино) фенил] циклопентил]-метил] мочевины, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
  20. 20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил] -2,6-бис( 1 -метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, додециловый эфир N(2,6-диизопропилфенил)-2-фенилполуамида малоновой кислоты и ^(2,6-диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2Н-тетразол-5-ил)2-фенилацетамид, а ингибитор ГМГ-КоАредуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.
EA199800420A 1995-11-02 1996-10-02 Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления EA000514B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US615595P 1995-11-02 1995-11-02
PCT/US1996/015854 WO1997016184A1 (en) 1995-11-02 1996-10-02 Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800420A1 EA199800420A1 (ru) 1998-10-29
EA000514B1 true EA000514B1 (ru) 1999-10-28

Family

ID=21719566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800420A EA000514B1 (ru) 1995-11-02 1996-10-02 Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6124309A (ru)
EP (1) EP0858336B1 (ru)
JP (1) JPH11515025A (ru)
KR (2) KR100449604B1 (ru)
CN (2) CN1217656C (ru)
AR (1) AR004527A1 (ru)
AT (1) ATE348607T1 (ru)
AU (1) AU720853B2 (ru)
BG (1) BG64018B1 (ru)
BR (1) BR9611410A (ru)
CZ (1) CZ127198A3 (ru)
DE (1) DE69636783T2 (ru)
EA (1) EA000514B1 (ru)
ES (1) ES2279526T3 (ru)
GE (1) GEP20001898B (ru)
HK (1) HK1016509A1 (ru)
HU (1) HUP9901865A3 (ru)
IL (1) IL123902A (ru)
IS (1) IS4720A (ru)
NO (1) NO981961L (ru)
NZ (2) NZ512484A (ru)
PL (1) PL186714B1 (ru)
RO (1) RO120816B1 (ru)
SK (1) SK284142B6 (ru)
UA (1) UA46069C2 (ru)
WO (1) WO1997016184A1 (ru)
ZA (1) ZA969187B (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
EA000514B1 (ru) * 1995-11-02 1999-10-28 Варнер-Ламберт Компани Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
EP1514543A1 (en) * 1997-08-29 2005-03-16 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
JP2002506818A (ja) * 1998-03-17 2002-03-05 ワーナー−ランバート・カンパニー スタチン−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤組み合わせ物
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
JP2002525321A (ja) * 1998-09-30 2002-08-13 ワーナー−ランバート・カンパニー カテーテルによる血管再生を予防または遅らせる方法
CO5140104A1 (es) 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US20010006656A1 (en) * 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
AU7717500A (en) * 1999-09-30 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
EP1092432A1 (fr) 1999-10-15 2001-04-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) Composes anti-ischemiques
KR20020050257A (ko) * 1999-11-05 2002-06-26 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ａｃａｔ 저해제에 의한 플라크 파열의 방지
SK2552003A3 (en) * 2000-09-01 2003-08-05 Sankyo Co Medicinal compositions for the treatment and prevention of xanthoma and atherosclerosis
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
JP2004529069A (ja) 2000-10-11 2004-09-24 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロール管理用のエーテル化合物及び組成物ならびに関連する使用
US6699910B2 (en) 2000-10-11 2004-03-02 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
BR0114623A (pt) 2000-10-11 2005-12-13 Esperion Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir uma doença cardiovascular, uma dislipidemia, uma dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, trombótico e associado com o receptor ativado do proliferador de peroxissoma, a doença de alzheimer, a sìndrome x ou sìndrome metabólica, a septicemia, a obesidade, pancreatite, a hipertensão, doença renal, câncer, a inflamação e a impotência, em um paciente e para reduzir o teor de gordura da carne em animal de criação e de colesterol de ovos de aves domésticas
BR0114619A (pt) 2000-10-11 2005-12-13 Esperion Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir uma doença cardiovascular, uma dislipidemia, uma dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, trombótico e associado com o receptor ativado do proliferador de peroxissoma, a doença de alzheimer, a sìndrome x ou sìndrome metabólica, a septicemia, a obesidade, pancreatite, a hipertensão, doença renal, câncer, a inflamação e a impotência, em um paciente e para reduzir o teor de gordura da carne em animal de criação e de colesterol de ovos de aves domésticas
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2003218004A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy
CA2480415A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-23 Esperion Therapeutics, Inc. Mimics of acyl coenzyme-a, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
JP4187141B2 (ja) * 2002-04-12 2008-11-26 興和株式会社 新規なトロンボモジュリン発現促進剤
DK2404890T3 (en) 2003-01-23 2017-10-16 Esperion Therapeutics Inc Hydroxyl compounds and compositions for controlling cholesterol and related uses
US7884106B2 (en) 2003-08-29 2011-02-08 Kowa Company, Ltd. Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
CA2546079A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-26 Toyo Shinyaku Co., Ltd. Lipometabolism improver containing pine bark extract
WO2005068412A1 (en) 2003-12-24 2005-07-28 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2563693C (en) * 2004-04-19 2010-07-06 Loma Linda University Composition and method of decreasing renal ischemic damage
TW200605890A (en) * 2004-07-28 2006-02-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for inhibiting arteriosclerosis
WO2006046593A1 (ja) * 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
EP1948599A1 (en) * 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
PL2018153T3 (pl) 2006-04-26 2012-09-28 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Ciekłe kompozycje doustne
US20130254787A1 (en) 2006-05-02 2013-09-26 Invidi Technologies Corporation Method and apparatus to perform real-time audience estimation and commercial selection suitable for targeted advertising
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
US8314080B2 (en) 2010-04-06 2012-11-20 Kuwait University Method of treating type I diabetes
CN103288702B (zh) * 2010-12-03 2015-09-16 上海科州药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法
US8586527B2 (en) * 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
US20140243281A1 (en) 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
EP2770990A4 (en) 2011-10-28 2015-03-11 Lumena Pharmaceuticals Inc Gallic acid refluxing agent for the treatment of hypertension and chronic liver disease
CN103304496A (zh) * 2012-03-08 2013-09-18 南京工业大学 一种合成申嗪霉素方法
WO2013171100A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Joachim Hans Polyhydroxylated pentacyclic triterpene acids as hmg-coa reductase inhibitors
CN107530307A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 艾斯柏伦治疗公司 包含etc1002和依泽替米贝的固定剂量组合和制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
WO2020257573A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Esperion Therapeutics, Inc. Salt forms of bempedoic acid and methods for using the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2048395A1 (en) * 1990-08-23 1992-02-24 Henry Y. Pan Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin
TW223059B (ru) 1991-07-23 1994-05-01 Schering Corp
WO1994009774A1 (en) * 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Biologically active compounds and process therefor
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
WO1995013063A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
EA000514B1 (ru) * 1995-11-02 1999-10-28 Варнер-Ламберт Компани Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990067270A (ko) 1999-08-16
AR004527A1 (es) 1998-12-16
DE69636783D1 (de) 2007-02-01
RO120816B1 (ro) 2006-08-30
AU7253996A (en) 1997-05-22
KR20040029459A (ko) 2004-04-06
EA199800420A1 (ru) 1998-10-29
IL123902A (en) 2003-01-12
WO1997016184A1 (en) 1997-05-09
EP0858336A1 (en) 1998-08-19
ES2279526T3 (es) 2007-08-16
HK1016509A1 (en) 1999-11-05
ZA969187B (en) 1997-05-29
IL123902A0 (en) 1998-10-30
BG64018B1 (bg) 2003-10-31
JPH11515025A (ja) 1999-12-21
KR100449604B1 (ko) 2004-11-16
PL186714B1 (pl) 2004-02-27
US6143755A (en) 2000-11-07
ATE348607T1 (de) 2007-01-15
UA46069C2 (uk) 2002-05-15
US6093719A (en) 2000-07-25
SK55798A3 (en) 1999-06-11
IS4720A (is) 1998-04-17
NZ319906A (en) 2000-02-28
HUP9901865A3 (en) 2000-06-28
BG102417A (en) 1999-01-29
US6124309A (en) 2000-09-26
CN1679953A (zh) 2005-10-12
NZ512484A (en) 2003-02-28
NO981961L (no) 1998-05-04
BR9611410A (pt) 1999-01-05
AU720853B2 (en) 2000-06-15
CN1201389A (zh) 1998-12-09
EP0858336B1 (en) 2006-12-20
GEP20001898B (en) 2000-01-05
DE69636783T2 (de) 2007-10-18
PL326365A1 (en) 1998-09-14
HUP9901865A2 (hu) 1999-10-28
NO981961D0 (no) 1998-04-30
CN1217656C (zh) 2005-09-07
SK284142B6 (sk) 2004-10-05
CZ127198A3 (cs) 1998-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000514B1 (ru) Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления
US5674893A (en) Method for preventing reducing or risk of onset of cerebrovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
ES2303603T3 (es) Composicion sin acido ascorbico que comprende un inhibidor de la absorcion de colesterol, un inhibidor de la hmg-coa reductasa y un agente estabilizador.
PT1150678E (pt) &#39;&#39;utulização de inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima a redutase para o fabrico de um medicamento para o tratamento de neuropatia diabética&#39;&#39;
EP0455042A1 (en) Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination
CA2403160A1 (en) New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent
JPH04257518A (ja) Ｉｉｉ型高リポ蛋白血症の予防または治療用医薬組成物
US6117909A (en) Methods of using sulfamic acid derivatives for lowering serum or plasma level of Lp(a)
IL133492A (en) Pharmaceutical preparations containing alkanol L - carnitine in combination with a statin for the treatment of diseases caused by a change in lipid metabolism
Kurata et al. Cerivastatin induces carotid artery plaque stabilization independently of cholesterol lowering in patients with hypercholesterolaemia
CA2233558C (en) Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration
KR20070085508A (ko) 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및 파열 방지 방법
EP3791874A1 (en) Medication useful for cardiovascular diseases
AU5969700A (en) Antilipemic combinations comprising hmg-coa reductase inhibitors and carnitines
EP1064943B1 (en) Combination having antilipemic activity substantially free from toxic or side effects due to antilipemic drugs
CA2413906A1 (en) Carboxyalkylether-acat inhibitor combinations
US20050234124A1 (en) Carboxyalkylether-ACAT inhibitor combinations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU