CN109535184A - 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药技术领域，涉及一种由克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法。该方法包括：(1)克拉维酸叔辛胺的溶解和过滤：在有机溶剂正丁醇中加入克拉维酸叔辛胺、纯化水、活性炭过滤；(2)成盐剂溶解及过滤：在有机溶剂正丁醇中加入异辛酸钾、活性炭过滤；(3)克拉维酸叔辛胺与异辛酸钾结晶反应：溶解在正丁醇中的克拉维酸叔辛胺与异辛酸钾混合，搅拌结晶，养晶后得到克拉维酸钾晶体。本发明通过优化工艺方法获得了高品质，高纯度的克拉维酸钾。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一种由克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的制备方法。
背景技术
克拉维酸，其化学名称是(2R,5R,Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，是一种β-内酰胺酶抑制剂。其碱金属盐克拉维酸钾，英文名称，Clavulanate Potassium，化学式：C8H8KNO5分子量：237.25本品为(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-3.2.0-庚烷-2-羧酸钾，是比较稳定的且能与多种耐药细菌所产生的β-内酰胺酶的丝氨酸活性位点不可逆结合。其抗菌性不强，但可以增强青霉素等抗生素作用，临床上经常与青霉素共同使用。由于自然界中没有天然的克拉维酸钾，必须通过人工合成的方法获得。目前，克拉维酸钾制备的方法包括直接成钾盐法，即克拉维酸直接成为克拉维酸碱金属盐，该方法获得的克拉维酸钾产品纯度低，品质差，很不稳定，极易失活，产业化难度极大；还包括由克拉维酸胺盐制备克拉维酸钾的方法。
CN201010615208.6公开了一种克拉维酸钾/微晶纤维素的制备方法，该方法将克拉维酸叔丁胺和异辛酸钾溶解于异丙醇中以制备克拉维酸钾，并在结晶段混入微晶纤维素制成克拉维酸钾/微晶纤维素组合物。该方法是克拉维酸钾微晶纤维素混粉的直接生产工艺，不能得到纯品的克拉维酸钾。结晶反应过程中间没有养晶阶段，晶体容易包裹杂质且晶型较差。在结晶时加入微晶纤维素，会使结晶母液中各种杂质吸附在微晶纤维素上，使最终产品杂质含量更高。在克拉维酸叔丁胺溶解时使用冰醋酸调节pH，且溶解后直接结晶，没有脱色步骤，产品中的杂质种类和数量都高于我方工艺。
GB2264944公开了一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法，所述方法采用一次性混合异辛酸钾后反应2h的结晶工艺，结晶成核快，晶体多而小，晶型差，易破碎，容易聚结或粘连形成晶簇，包裹杂质，影响成品质量；另外该发明采用的有机溶剂中包含甲基异丁基甲酮，该有机溶剂产量少、价格贵、生产成本高也不利于大批量生产。
刘宝树等人(《中国抗生素杂志》2005年11月第30卷第11期)公开了克拉维酸钾反应结晶研究，该方法考察克拉维酸叔丁胺与异辛酸钾反应，溶剂为乙醇和异丙醇，采用加晶种方式并没有起到更好的效果。搅拌速度过快不适用于大生产，会导致晶体破碎多、晶型差，影响产品质量。
因此，有必要研究新的使产品质量更加优良，收率更高的由克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法。
发明内容
针对以上技术现状，本发明提供一种操作简便，产品质量高，收率高的克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法，本发明可极大的提高克拉维酸钾的纯度并降低成本和减少克拉维酸盐的降解。
本发明所述克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法包括以下步骤：
1)将克拉维酸叔辛胺加入到正丁醇中，加入纯化水，然后用活性炭过滤，即得克拉维酸叔辛胺正丁醇溶液；
2)将异辛酸钾加入在有机溶剂正丁醇中、即得异辛酸钾正丁醇溶液；
3)将步骤1)所得克拉维酸叔辛胺正丁醇溶液中加入步骤2)所得部分异辛酸钾正丁醇溶液，搅拌并控制温度，有晶体析出后，进行第一次养晶；养晶结束后继续流加步骤2)所述的异辛酸钾正丁醇溶液直至加完，加完后逐步降温，待反应完全后，降温，晶体完全析出后、抽滤洗涤、干燥，即得克拉维酸钾晶体。
本发明对于克拉维酸叔辛胺和异辛酸钾的来源没有特殊的要求，所需物料必须符合质量标准，标准如下。
克拉维酸叔辛胺质量标准：
克拉维酸叔辛胺质量标准
异辛酸钾质量标准：
异辛酸钾质量标准
作为实施方案之一，步骤1)和步骤2)过程中根据需要可以分别加入活性炭过滤。
作为实施方案之一，本发明所述克拉维酸叔辛胺：异辛酸钾＝1.2～1.9：1；优选1.3～1.6:1。
作为实施方案之一，本发明所述步骤1)中正丁醇的量为中正丁醇的量为220-300L；优选250-280L，含量大于95％。
作为实施方案之一，本发明所述步骤2)中正丁醇的量为200-300L；优选220-270L；含量大于95％。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(3)中进一步包括：克拉维酸叔辛胺正丁醇溶液与异辛酸钾正丁醇溶液混合后控制结晶转料前温度15.0-30.0℃，优选18.0-25.0℃。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(3)中第一次养晶时间为10-60min、优选10-40min；反应温度18.0-30.0℃、优选18.0-25.0℃。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(3)中，流加步骤(2)所述的异辛酸钾正丁醇溶液至加完后，逐步降温至3.0-10.0℃。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(3)中所述抽滤洗涤进一步包括：结晶液放到抽滤罐中，进行分离，待母液抽干后用正丁醇进行洗涤，抽干，继续抽0～50分钟、优选20-50min，进一步优选30-40min出粉。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(3)中所述将克拉维酸钾湿粉转移至双锥干燥器中进行干燥，控制真空度-0.06～-0.095Mpa，优选-0.07～-0.095Mpa。
作为实施方案之一，本发明所述方法包括：
1)克拉维酸叔辛胺溶解及过滤
在溶解罐中加入正丁醇在搅拌下加入克拉维酸叔辛胺、纯化水、活性炭过滤后，放至结晶罐；
2)异辛酸钾溶解及过滤
在溶解罐中加入正丁醇，将异辛酸钾、活性炭过滤，过滤后转入计量罐；
3)在结晶罐中反应结晶
在结晶罐中加入克拉维酸叔辛胺盐料液，搅拌，控制温度15.0-30.0℃，优选18.0-25.0℃，加异辛酸钾溶液至有晶体析出，养晶10-60min、优选10-40min；
养晶结束，在18.0-30.0℃、优选18.0-25.0℃，继续流加异辛酸钾溶液，加完后降温并搅拌反应60-120min，优选90-120min；
结晶液放到抽滤罐中，进行分离，待母液抽干后用正丁醇进行洗涤，抽干，继续抽0-50min、优选30-40min，出粉；
将克拉维酸钾湿粉转移至双锥干燥器中进行干燥，控制真空度-0.06～-0.095Mpa，优选-0.07～-0.095Mpa。
本发明中，克拉维酸叔辛胺与异辛酸钾的反应为克拉维酸-2-位羧酸所结合的叔辛胺基团，被异辛酸钾的K+所取代。由于克拉维酸分子极性较大，高位阻的叔辛胺分子对β-内酰胺环起包围保护作用，从空间上阻碍了亲核集团的进攻，因此克拉维酸叔辛胺具有较稳定的化学性质。二者反应时，克拉维酸叔辛胺分子上的羧基与叔辛胺氢健作用减弱，氧负离子释放，叔辛胺分子与异辛酸钾的氧负离子键相结合，而K+与克拉维酸分子结合形成克拉维酸钾。钾离子与克拉维酸分子以键能较大的金属离子键结合，保证其分子的稳定性。因此，所获得克拉维酸钾产品具有较高的稳定性。
(1)反应溶剂的选择。克拉维酸胺盐与碱金属盐在有机溶剂中发生，最终产品钾盐以晶体的方式析出，因此该反应体系大部分时间呈现为悬浊液体系。溶剂选择的依据为，对反应物有较好的溶解性，可直接从有机溶剂分离获得最终产品，易被干燥处理。可选的溶剂有正丁醇、乙酸乙酯，乙酸丁酯和酮类等，最优选择正丁醇。本发明采用正丁醇作为反应有机溶剂。此外，在溶解过程中加入少量的水和活性炭，可进行纯化处理，除去胺盐中所夹杂的杂质。
(2)碱金属盐的选择
本发明选择异辛酸钾。其具有优良的化学稳定性。本品具有酸值稳定,分子量稳定,色泽浅,催化效果好的优点,可完全替代环烷酸钾。溶质的溶解性属于全溶性。本品是合成抗生素溶媒法成盐的万能成钠盐剂。同传统成盐剂醋酸钠相比，它的明显优势在于它的温和性和成盐后的稳定性，并且它可以溶于许多有机溶剂中，有利于无水最终产品的分离，提高了产品的质量和收率。
(3)胺盐与碱金属盐的反应比
胺盐与碱金属盐反应中，所得产品克拉维酸钾易分解，因此该反应可视为动态的平衡。反应物的反应比会直接影响结晶的收率，以及最终产品的纯度。
本发明特有技术优势：控制异辛酸钾浓度、滴加速度、养晶点和养晶时间控制、温度和搅拌等参数的优化组合，达到稳定产品晶型，提高产品纯度、收率，减少杂质的目的。本发明方法获得的克拉维酸钾产品具有杂质少，晶型稳定，产量高，操作简便等特点。
具体实施方式
本发明通过以下实施例用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限制本发明的有效范围。
实施例1
在1000ml烧杯中，加入正丁醇260ml，再加入克拉维酸叔辛胺22g、纯化水6g、活性炭0.5g，搅拌后过滤，待结晶用。在另一1000ml烧杯中，加入正丁醇240ml，加入异辛酸钾17g、活性炭0.3g，搅拌后过滤。
温度控制在20.0℃，将异辛酸钾滤液滴加至克拉维酸叔辛胺溶液中，流量控制在34滴/min左右，直到异辛酸钾溶液加完。给结晶液降温，90min后温度为3.8℃。分离结晶液，分别用正丁醇、丙酮进行洗涤，抽干。将湿粉放于真空烘箱，40℃烘干，得克拉维酸钾12.5g，收率56.8％。
本品晶型、流动性较好，克拉维酸钾检测数据见表2
表2
实施例2
在1000ml烧杯中，加入正丁醇260ml，再加入克拉维酸叔辛胺22g、纯化水6g、活性炭0.5g，搅拌后过滤，待结晶用。在另一1000ml烧杯中，加入正丁醇240ml，加入异辛酸钾17g、活性炭0.3g，搅拌后过滤。
温度控制在20.0℃，将异辛酸钾滤液滴加至克拉维酸叔辛胺溶液中，待出晶后，停止滴加，养晶20min。养晶结束，继续滴加异辛酸钾溶液，流量控制在34滴/min左右，直到异辛酸钾溶液加完。给结晶液降温，90min后温度为3.8℃，分别用正丁醇、丙酮进行洗涤，抽干。将湿粉放于真空烘箱，40℃烘干，得克拉维酸钾15.1g，收率68.6％。
本品晶型、流动性较好，克拉维酸钾检测数据见表3
表3：
实施例3
在1000ml烧杯中，加入正丁醇260ml，再加入克拉维酸叔辛胺22g、纯化水6g、活性炭0.5g，搅拌后过滤，待结晶用。在另一1000ml烧杯中，加入正丁醇240ml，加入异辛酸钾17g、活性炭0.3g，搅拌后过滤。
温度控制在20.0℃，将异辛酸钾滤液滴加至克拉维酸叔辛胺溶液中，待出晶后，停止滴加，养晶60min。养晶结束，继续滴加异辛酸钾溶液，流量控制在34滴/min左右，直到异辛酸钾溶液加完。给结晶液降温，90min后温度为3.8℃，分别用正丁醇、丙酮进行洗涤，抽干。将湿粉放于真空烘箱，40℃烘干。得克拉维酸钾14.89g，收率67.7％。
本品晶型、流动性较好，所得克拉维酸钾检测数据见表4
表4：
实施例4
在1000ml烧杯中，加入正丁醇260ml，再加入克拉维酸叔辛胺22g、纯化水6g、活性炭0.5g，搅拌后过滤，待结晶用。在另一1000ml烧杯中，加入正丁醇240ml，加入异辛酸钾17g、活性炭0.3g，搅拌后过滤。
温度控制在15.0℃，将异辛酸钾滤液滴加至克拉维酸叔辛胺溶液中，待出晶后，停止滴加，养晶20min。养晶结束，继续滴加异辛酸钾溶液，流量控制在34滴/min左右，直到异辛酸钾溶液加完。给结晶液降温，90min后温度为3.8℃，分别用正丁醇、丙酮进行洗涤，抽干。将湿粉放于真空烘箱，40℃烘干，得克拉维酸钾13.2g，收率60.0％。
本品晶型、流动性较好，克拉维酸钾检测数据见表5
表5
实施例5
在1000ml烧杯中，加入正丁醇260ml，再加入克拉维酸叔辛胺22g、纯化水6g、活性炭0.5g，搅拌后过滤，待结晶用。在另一1000ml烧杯中，加入正丁醇240ml，加入异辛酸钾17g、活性炭0.3g，搅拌后过滤。
温度控制在30.0℃，将异辛酸钾滤液滴加至克拉维酸叔辛胺溶液中，待出晶后，停止滴加，养晶20min。养晶结束，继续滴加异辛酸钾溶液，流量控制在34滴/min左右，直到异辛酸钾溶液加完。给结晶液降温，90min后温度为3.8℃，分别用正丁醇、丙酮进行洗涤，抽干。将湿粉放于真空烘箱，40℃烘干，得克拉维酸钾13.6g，收率61.8％。
本品晶型、流动性较好，克拉维酸钾检测数据见表6
表6
实施例6
在1000ml烧杯中，加入正丁醇260ml，再加入克拉维酸叔辛胺22g、纯化水6g、活性炭0.5g，搅拌后过滤，待结晶用。在另一1000ml烧杯中，加入正丁醇240ml，加入异辛酸钾17g、活性炭0.3g，搅拌后过滤。
温度控制在20.0℃，将异辛酸钾滤液滴加至克拉维酸叔辛胺溶液中，待出晶后，停止滴加，养晶20min。养晶结束，继续滴加异辛酸钾溶液，流量控制在34滴/min左右，直到异辛酸钾溶液加完。给结晶液降温，60min后温度为3.8℃，分别用正丁醇、丙酮进行洗涤，抽干。将湿粉放于真空烘箱，40℃烘干，得克拉维酸钾13.7g，收率62.3％。
本品晶型、流动性较好，克拉维酸钾检测数据见表7
表7
实施例7
在1000ml烧杯中，加入正丁醇260ml，再加入克拉维酸叔辛胺22g、纯化水6g、活性炭0.5g，搅拌后过滤，待结晶用。在另一1000ml烧杯中，加入正丁醇240ml，加入异辛酸钾17g、活性炭0.3g，搅拌后过滤。
温度控制在20.0℃，将异辛酸钾滤液滴加至克拉维酸叔辛胺溶液中，待出晶后，停止滴加，养晶20min。养晶结束，继续滴加异辛酸钾溶液，流量控制在34滴/min左右，直到异辛酸钾溶液加完。给结晶液降温，120min后温度为3.8℃，分别用正丁醇、丙酮进行洗涤，抽干。将湿粉放于真空烘箱，40℃烘干，得克拉维酸钾14.9g，收率67.7％。
本品晶型、流动性较好克拉维酸钾检测数据见表8
表8：
Claims (10)
1.一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)将克拉维酸叔辛胺加入到正丁醇中，加入纯化水，即得克拉维酸叔辛胺正丁醇溶液；
2)将异辛酸钾加入在有机溶剂正丁醇中、即得异辛酸钾正丁醇溶液；
3)将步骤1)所得克拉维酸叔辛胺正丁醇溶液中加入步骤2)所得部分异辛酸钾正丁醇溶液，搅拌并控制温度，有晶体析出后，进行第一次养晶；养晶结束后、继续流加步骤2)所述的异辛酸钾正丁醇溶液直至加完，加完后逐步降温，待反应完全后，降温，晶体完全析出后、抽滤洗涤、干燥，即得克拉维酸钾晶体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述克拉维酸叔辛胺：异辛酸钾＝1.2～1.9：1；优选1.3～1.6：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中正丁醇的量为220-300L；优选250-280L，含量大于95％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中正丁醇的量为200-300L优选220-270L；含量大于95％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中进一步包括：克拉维酸叔辛胺正丁醇溶液与异辛酸钾正丁醇溶液混合后控制结晶转料前温度15.0-30.0℃，优选18.0-25.0℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中第一次养晶时间为10-60min、优选为10-40min；反应温度为18.0-30.0℃、优选为18.0-25.0℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中进一步包括流加步骤(2)所述的异辛酸钾正丁醇溶液至加完后，逐步降温至3.0-10.0℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中抽滤洗涤进一步包括：结晶液放到抽滤罐中，进行分离，待母液抽干后用正丁醇进行洗涤，抽干，继续抽0～50分钟、优选20-50min，进一步优选30-40min出粉。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中进一步包括将克拉维酸钾湿粉转移至双锥干燥器中进行干燥，控制真空度-0.06～-0.095Mpa，优选-0.07～-0.095Mpa。
10.根据权利要求1～9任一所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
1)克拉维酸叔辛胺溶解及过滤
在溶解罐中加入正丁醇在搅拌下加入克拉维酸叔辛胺、纯化水、活性炭过滤后，放至结晶罐；
2)异辛酸钾溶解及过滤
在溶解罐中加入正丁醇，将异辛酸钾、活性炭过滤，过滤后转入计量罐；
3)在结晶罐中反应结晶
在结晶罐中加入克拉维酸叔辛胺盐料液，搅拌，控制温度15.0-30.0℃，优选18.0-25.0℃，加异辛酸钾溶液至有晶体析出，养晶10-60min、优选10-40min；
养晶结束，在18.0-30.0℃、优选18.0-25.0℃，继续流加异辛酸钾溶液，加完后降温并搅拌反应60-120min，优选90-120min；
结晶液放到抽滤罐中，进行分离，待母液抽干后用正丁醇进行洗涤，抽干，继续抽0-50min、优选30-40min，出粉；
将克拉维酸钾湿粉转移至双锥干燥器中进行干燥，控制真空度-0.06～-0.095Mpa，优选-0.07～-0.095Mpa。
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