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CN109516981B - 普那布林组合物 - Google Patents

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CN109516981B CN201910023460.9A CN201910023460A CN109516981B CN 109516981 B CN109516981 B CN 109516981B CN 201910023460 A CN201910023460 A CN 201910023460A CN 109516981 B CN109516981 B CN 109516981B
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DALIAN WANCHUN BIOTECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本文公开了普那布林多晶型物、组合物、它们作为治疗剂的用途和制备。特别地，一些实施方案涉及结晶形式的普那布林一水合物。

Description

普那布林组合物
本申请是申请日为2016年7月11日、发明名称为“普那布林组合物”的第201680051286.3号中国专利申请的分案申请。
通过引用并入任何优先权申请
本申请要求2015年7月13日提交的标题为普那布林组合物的第 62/191990号美国临时申请的权益，所述申请的公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
技术领域
本发明涉及化学和医药的领域。更具体地，本发明涉及普那布林 (plinabulin)的形式和组合物及其制备。
相关技术的描述
普那布林是从海洋和陆生的曲霉属菌种中发现的二酮哌嗪苯基阿夕斯丁(phenylahistin)(月卞三甲氯铵)的合成类似物。普那布林在结构上不同于秋水仙碱及其康普瑞汀(combretastatin)样类似物(例如，康普瑞汀磷酸盐)并且在微管蛋白单体上的秋水仙碱结合位点处或其附近结合。先前的研究表明与秋水仙碱相比，在低浓度下的普那布林诱导血管内皮细胞微管蛋白解聚和单层透过性，并且表明普那布林诱导Jurkat白血病细胞内的细胞凋亡。普那布林在患有晚期恶性肿瘤(肺癌、前列腺癌和结肠癌) 的患者中作为单一试剂的研究表现出良好的药代动力学、药效学和安全特性。
发明概述
一些实施方案涉及普那布林一水合物。
其它实施方案涉及结晶形式的普那布林一水合物。
一些实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物的总重量，具有大于约90重量％的普那布林。
其它实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，具有大于约99重量％的普那布林。
一些实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物除了水以外的总重量，含有普那布林和不大于约1.9重量％的杂质。
其它实施方案涉及普那布林组合物，其基于组合物中非溶剂分子的总重量，含有普那布林和不大于约1重量％的除了溶剂分子以外的杂质。
一些实施方案涉及普那布林组合物，其基于HPLC分析，具有普那布林和不大于约1重量％的杂质。
一些实施方案涉及制备普那布林一水合物或普那布林组合物的方法。
附图简述
图1为结晶形式的普那布林一水合物的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2示出含有结晶形式的普那布林一水合物的样品的偏振光显微镜 (PLM)图。
图3A示出结晶形式的普那布林一水合物(形式1)的热重(TGA)；图 3B示出结晶形式的普那布林一水合物(形式1)的数字扫描量热法(DSC)分析结果；以及图3C示出动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
图4为结晶形式2的XRPD图。
图5示出含有结晶形式2的样品的PLM图。
图6A示出结晶形式2的TGA分析，以及图6B示出结晶形式2的 DSC分析结果。
图7为结晶形式3的XRPD图。
图8示出含有结晶形式3的样品的PLM图。
图9A示出结晶形式3的TGA分析；以及图9B示出结晶形式3的 DSC分析结果。
图10是结晶形式4的XRPD图。
图11示出含有结晶形式4的样品的PLM图。
图12A示出结晶形式4的TGA分析；以及图12B示出结晶形式4 的数字扫描量热法(DSC)分析结果。
图13是结晶形式5的XRPD图。
图14示出结晶形式5的TGA分析。
图15示出结晶形式5的DSC分析结果。
图16是结晶形式6的XRPD图。
图17示出结晶形式6的TGA分析。
图18示出结晶形式6的DSC分析结果。
图19是结晶形式7的XRPD图。
图20示出结晶形式7的TGA。
图21示出结晶形式7的DSC分析结果。
图22是结晶形式8的XRPD图。
图23示出结晶形式8的TGA。
图24示出结晶形式8的DSC分析结果。
图25是结晶形式9的XRPD图。
图26示出结晶形式9的TGA分析。
图27示出结晶形式9的DSC分析结果。
图28示出普那布林多晶形式的互变现象。
图29是制备普那布林一水合物组合物的流程图。
优选实施方案的详述
普那布林，即(3Z,6Z)-3-亚苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基] 亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，是天然化合物苯基阿夕斯丁的合成类似物。可以根据在美国专利7,064,201和7,919,497(其通过引用整体并入)中详述的方法和工序容易地制备普那布林。一些实施方案涉及普那布林的多晶型物和溶剂化物(例如，水合物)和包含普那布林的药物组合物，一些实施方案包括制备方法和治疗方法。特别地，一些实施方案涉及普那布林一水合物。
普那布林一水合物
普那布林一水合物(形式1)是普那布林的稳定的结晶形式。普那布林一水合物(形式1)的X射线粉末衍射(PXRD)图基本上与图1所示相同，对应的制成表的峰值数据示于表1中。
表1.普那布林一水合物(形式1)的X射线粉末衍射(PXRD)图的峰值数据
角度(2-θ) 强度(％) D值(埃)
8.14 100.0 10.854
11.16 6.2 7.923
13.08 19.7 6.764
13.91 4.9 6.363
14.13 5.3 6.263
14.83 6.2 5.969
15.50 5.2 5.714
16.06 8.1 5.515
16.29 13.4 5.437
17.64 7.2 5.023
18.47 4.9 4.799
19.17 6.8 4.627
19.35 6.2 4.583
19.79 8.9 4.482
20.88 5.6 4.251
22.42 6.2 3.963
22.87 8.4 3.886
23.87 13.4 3.726
24.23 14.4 3.670
24.53 17.0 3.626
25.38 8.2 3.506
26.59 10.8 3.350
27.19 4.8 3.277
27.44 5.5 3.248
27.95 4.8 3.190
28.90 5.0 3.087
29.34 9.5 3.041
在一些实施方案中，本文所述的普那布林一水合物(形式1)包括表现出如下X射线粉末衍射图的结晶形式，即所述衍射图包括选自2θ为约 8.1°、约13.1°、约16.3°、约23.9°、约24.2°、约24.5°和约26.6°的峰中的至少三个特征峰。在一些实施方案中，本文所述的普那布林一水合物(形式1)包括表现出如下X射线粉末衍射图的结晶形式，即所述衍射图至少包括2θ为约8.1°、约13.1°、约16.3°、约23.9°、约24.2°、约24.5°和约 26.6°的峰。在一些实施方案中，本文所述的普那布林一水合物(形式1) 包括表现出如下X射线粉末衍射图的结晶形式，即所述衍射图至少包括 2θ为约8.1°、约13.1°、约16.1°、约16.3°、约19.8°、约22.9°、约23.9°、约24.2°、约24.5°、约26.6°和约29.3°的峰。
如本领域所熟知的，由于实验变化性，当在不同的仪器上测量X射线衍射图时，如果两个θ(2θ)值相差在0.2°(即，±0.2°)内，则假定峰的位置相等。例如，美国药典规定，如果10个最强衍射峰的角度设定与参照材料的角度设定相差(agree to)在±0.2°内，并且峰的相对强度变化不大于大于20％，则确认相同。因此，假定在本文所列举的位置的0.2°内的峰位置是相同的。除非另有说明，否则本文所列举的所有X射线衍射角度均基于铜K-α源。
图3B示出普那布林一水合物(形式1)的结晶形式的数字扫描量热法 (DSC)分析结果。如图3B所示，普那布林一水合物(形式1)的结晶形式的熔点为约267℃；普那布林一水合物(形式1)的结晶形式具有在约141℃和约267℃具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
普那布林一水合物(形式1)的晶体形式比其它多晶型物形式更稳定。与其它多晶型物形式相比，普那布林一水合物(形式1)可以在DVS和干燥测试中保持稳定，而所述其它多晶型物形式可能在测试中显示出重量变化和降解。
普那布林组合物
一些实施方案涉及普那布林组合物，基于组合物的总重量，其包含大于约50重量％的本文所述的普那布林一水合物(形式1)。在一些实施方案中，普那布林组合物包含大于约75％的本文所述的普那布林一水合物 (形式1)。在一些实施方案中，普那布林组合物包含大于约90％的本文所述的普那布林一水合物。在一些实施方案中，普那布林组合物包含大于约95％的本文所述的普那布林一水合物。在一些实施方案中，普那布林组合物包含大于约98％的本文所述的普那布林一水合物。在一些实施方案中，普那布林组合物包含大于约99％的本文所述的普那布林一水合物。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，普那布林组合物包含约50％至约99％、约60％至约99％、约70％至约99％、约80％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％或约97.5％至约99％的本文所述的普那布林一水合物。普那布林组合物的其余部分可以是其它形式的普那布林和/或其它化学实体。
一些实施方案涉及具有高纯度的普那布林组合物。特别地，一些实施方案涉及基于组合物的总重量具有大于约90重量％的普那布林的普那布林组合物。在一些实施方案中，普那布林组合物包含大于约92％的普那布林化合物。在一些实施方案中，普那布林组合物包含大于80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、96.5％、96％、98％、99％或99.6％的普那布林化合物。在一些实施方案中，基于组合物中非溶剂分子的总重量，普那布林组合物包含大于约99 重量％的普那布林。在一些实施方案中，基于组合物中非溶剂分子的总重量，普那布林组合物包含大于约96重量％、约97重量％、约98重量％、约99重量％或约99.6重量％的普那布林。在一些实施方案中，溶剂可以是水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸。在一些实施方案中，在高纯度组合物中的普那布林至少部分地以如以上所述的普那布林一水合物形式存在。
在一些实施方案中，基于组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，普那布林组合物包含大于约99重量％的普那布林。在一些实施方案中，基于组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，普那布林组合物包含大于约80重量％、约85重量％、约86重量％、约87重量％、约88重量％、约89重量％、约90重量％、约91重量％、约92重量％、约93重量％、约94重量％、约95重量％、约96重量％、约96.5重量％、约96重量％、约98重量％、约99重量％或约99.6 重量％的普那布林。在一些实施方案中，组合物中的普那布林至少部分地以如以上所述的普那布林一水合物形式存在。
在一些实施方案中，基于HPLC分析，普那布林组合物包含大于约 99重量％的普那布林。在一些实施方案中，基于HPLC分析，普那布林组合物包含大于约80重量％、约85重量％、约86重量％、约87重量％、约88重量％、约89重量％、约90重量％、约91重量％、约92重量％、约93重量％、约94重量％、约95重量％、约96重量％、约96.5重量％、约96重量％、约98重量％、约99重量％或约99.6重量％的普那布林。在一些实施方案中，组合物中的普那布林至少部分地以如以上所述的普那布林一水合物形式存在。
一些实施方案涉及具有低水平的杂质的普那布林组合物。如本文所用的术语“杂质”是指组合物中不同于普那布林和水的一种或多种组分。在一些实施方案中，杂质可以包括在合成普那布林期间引入的一种或多种化学化合物。在一些实施方案中，杂质可以包括二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、乙酸及其它残余溶剂。
在一些实施方案中，基于组合物的总重量，普那布林组合物包含不大于约1重量％的杂质。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，普那布林组合物包含不大于约15重量％、约14重量％、约13重量％、约12 重量％、约11重量％、约10重量％、约9重量％、约8重量％、约7重量％、约6重量％、约5重量％、约4重量％、约3重量％、约2重量％、约1重量％、约0.97重量％、约0.9重量％、约0.8重量％、约0.6重量％、约0.4重量％或约0.2重量％的杂质。在一些实施方案中，基于组合物中非溶剂分子的总重量，普那布林组合物包含不大于约1重量％的杂质。在一些实施方案中，基于组合物中非溶剂分子的总重量，普那布林组合物包含不约15重量％、约14重量％、约13重量％、约12重量％、约11 重量％、约10重量％、约9重量％、约8重量％、约7重量％、约6重量％、约5重量％、约4重量％、约3重量％、约2重量％、约1重量％、约0.97重量％、约0.9重量％、约0.8重量％、约0.6重量％、约0.4重量％或约0.2重量％的杂质。
在一些实施方案中，基于除了水以外的组合物的总重量，普那布林组合物包含不大于约1.9重量％的杂质。在一些实施方案中，基于除了水以外的组合物的总重量，普那布林组合物包含不大于约15重量％、约14 重量％、约13重量％、约12重量％、约11重量％、约10重量％、约9 重量％、约8重量％、约7重量％、约6重量％、约5重量％、约4重量％、约3重量％、约2重量％、约1重量％、约0.97重量％、约0.9重量％、约0.8重量％、约0.6重量％、约0.4重量％或约0.2重量％的杂质。在一些实施方案中，基于除了水以外的组合物中非溶剂分子的总重量，普那布林组合物包含不大于约1重量％的杂质。在一些实施方案中，基于除了水以外的组合物中非溶剂分子的总重量，普那布林组合物包含不大于约15重量％、约14重量％、约13重量％、约12重量％、约11重量％、约10重量％、约9重量％、约8重量％、约7重量％、约6重量％、约5 重量％、约4重量％、约3重量％、约2重量％、约1重量％、约0.97重量％、约0.9重量％、约0.8重量％、约0.6重量％、约0.4重量％或约0.2 重量％的杂质。
在一些实施方案中，基于组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，普那布林组合物包含不大于约0.9重量％的除了二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸之外的杂质。在一些实施方案中，基于组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，普那布林组合物包含不大于约5重量％、约4重量％、约3重量％、约2 重量％、约1重量％、约0.97重量％、约0.9重量％、约0.8重量％、约 0.6重量％、约0.4重量％或约0.2重量％的除了二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸之外的杂质。
在一些实施方案中，基于HPLC分析，普那布林组合物包含不大于约1重量％的杂质。在一些实施方案中，基于HPLC分析，普那布林组合物包含不大于约5重量％、约4重量％、约3重量％、约2重量％、约 1重量％、约0.97重量％、约0.9重量％、约0.8重量％、约0.6重量％、约0.4重量％或约0.2重量％的杂质。
制备方法
一些实施方案涉及制备本文所述的普那布林一水合物或普那布林组合物的方法，所述方法包括：将普那布林与第一溶剂系统合并以形成第一混合物，将所述第一混合物加热到约50℃至90℃的温度，并冷却所述第一混合物以形成第一沉淀物。
在一些实施方案中，所述方法还包括在冷却所述第一混合物之前进行过滤。在一些实施方案中，所述方法还包括在加热之前将水加入所述第一混合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括过滤第一沉淀物。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括洗涤第一沉淀物。
在一些实施方案中，第一溶剂系统可以为水、醇或水和醇的混合物。
在一些实施方案中，醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和正丁醇；或它们的混合物。
在一些实施方案中，醇为乙醇。
在一些实施方案中，加热第一混合物包括使第一混合物回流。
在一些实施方案中，将第一混合物加热到约70℃至78℃。在一些实施方案中，将第一混合物加热到约60℃至90℃。在一些实施方案中，将第一混合物加热到约60℃至80℃。在一些实施方案中，将第一混合物加热到乙醇的沸点。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括在冷却第一混合物之前，将第一混合物在回流温度下维持约1小时。
在一些实施方案中，加热第一混合物包括将第一混合物加热到至少 65℃，并且其中冷却第一混合物包括将第一混合物冷却到约50℃至60℃。
在一些实施方案中，第一混合物的冷却包括将水加入第一混合物以产生第一沉淀物。
在一些实施方案中，第一混合物的冷却包括将第一混合物搅拌至少4 小时。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括分析第一沉淀物以测定第一沉淀物中的普那布林组合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括将第一沉淀物和第二溶剂合并以形成第二混合物并将第二混合物加热到约50℃至90℃的温度；冷却第二混合物以形成第二沉淀物；以及过滤第二沉淀物并洗涤第二沉淀物。
在一些实施方案中，第二溶剂为水、醇或水和醇的混合物。
在一些实施方案中，醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和正丁醇；或它们的混合物。在一些实施方案中，醇为乙醇。
在一些实施方案中，加热第二混合物包括使第二混合物回流。
在一些实施方案中，将第二混合物加热到约70℃至78℃。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括在冷却第二混合物之前，将第二混合物在回流温度下维持约1小时。
在一些实施方案中，冷却第二混合包括将第一混合物冷却到约15℃至30℃。
在一些实施方案中，第二混合物的冷却包括将水加入第二混合物以产生第二沉淀物。
在一些实施方案中，第二混合物的冷却包括将第二混合物搅拌至少4 小时。
在一些实施方案中，将第一沉淀物用醇洗涤，并且收集经洗涤的醇并在加热之前加入第二混合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括干燥第二沉淀物。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括分析第二沉淀物以测定第二沉淀物中的普那布林组合物。
在一些实施方案中，基于第二沉淀物中的普那布林组合物，重复一次或多次合并步骤、冷却步骤和过滤步骤。
一些实施方案涉及制备普那布林一水合物或普那布林组合物的方法，其中该方法包括将普那布林、乙醇和水混合以形成混合物。在一些实施方案中，该方法包括混合物。
在一些实施方案中，乙醇与水的体积比为约95:5。在一些实施方案中，乙醇与水的体积比为约85:15、90:10、95:5、97.5:2.5或99:1。在一些实施方案中，乙醇与水的体积比为约15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24或25。
在一些实施方案中，将普那布林与溶剂系统的混合物搅拌至少约1 小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、15小时或20小时。在一些实施方案中，将混合物搅拌至少2小时。
在一些实施方案中，将混合或搅拌在约10℃至约50℃、约20℃至约40℃、约25℃至约35℃或约28℃至约32℃的温度下进行。在一些实施方案中，将普那布林、乙醇和水混合形成混合物或搅拌混合物是在约20℃、25℃、30℃、35℃或40℃下进行。
图29示出一种用于产生普那布林一水合物形式组合物的方法的方框图。如图29所示，将普那布林化合物和乙醇加入反应烧瓶，然后将混合物加热到70℃-78℃并在此温度下混合约1小时。如果需要可以加入另外的乙醇。然后将烧瓶冷却到约50℃-60℃，过滤混合物，并将乙醇用作冲洗溶剂。将经过滤的溶液和冲洗液组合，并加入水至约10％的组合溶液。然后将溶液加热到70℃-78℃并在此温度下混合约1小时。取样用于XRPD分析，然后将溶液冷却到20±5℃并加入水。过滤批料并将水用作冲洗液。将过滤后的产品用水洗涤，然后转移至干燥盘中以在 40℃-50℃下干燥约24小时或更长，直至达到所需的乙醇和水含量水平。
普那布林结晶形式2
一些实施方案涉及普那布林的结晶形式2及其制备方法。尽管不受任何具体理论的束缚，但是据信形式2是普那布林异丙醇(IPA))溶剂化物。
在一些实施方案中，普那布林的结晶形式2具有与图4所描述基本上相同的XRPD图，对应的制表峰值数据示于表2中。
表2.结晶形式2的PXRD图的峰值数据
角度，2θ d间距 强度，％
9.93 8.90 100
13.25 6.68 39.6
15.96 5.55 7.9
16.28 5.44 3.7
16.69 5.31 2.2
18.47 4.80 5.5
18.68 4.75 9
19.45 4.56 28.9
19.90 4.46 4.2
20.53 4.32 3.1
22.71 3.91 14
23.51 3.78 6
24.44 3.64 2
25.12 3.54 6.7
25.45 3.50 2.6
26.06 3.42 1.4
26.19 3.40 1.9
27.69 3.22 5.9
28.04 3.18 2.3
29.27 3.05 4
结晶形式2还可以由与图6B所描述基本上相同的DSC热谱图进行表征。如图6B所示，结晶形式2的熔点为约267℃；普那布林形式2的结晶形式具有在约113℃和约267℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
普那布林结晶形式3
一些实施方案涉及普那布林的结晶形式3及其制备方法。尽管不受任何具体理论的束缚，但是据信形式3是普那布林的无水形式。
在一些实施方案中，普那布林的结晶形式3具有与图7所描述基本上相同的XRPD图，对应的制表峰值数据示于表3中。
表3.结晶形式3的PXRD图的峰值数据
角度，2θ d间距 强度，％
7.75 11.40 4.3
8.84 9.99 17.8
9.97 8.86 7.9
10.21 8.66 59.2
10.86 8.14 13.9
11.99 7.38 5.2
12.87 6.87 3.2
13.69 6.46 10.3
15.87 5.58 32.7
16.15 5.48 11.7
16.71 5.30 41.9
17.54 5.05 23.9
17.73 5.00 25.8
17.86 4.96 8
18.19 4.87 31.4
18.59 4.77 3.9
19.15 4.63 2.3
19.50 4.55 42.4
20.06 4.42 7.5
20.52 4.32 100
21.58 4.11 14.2
22.08 4.02 19.4
22.92 3.88 10.9
23.35 3.81 25.3
24.54 3.63 20.3
24.80 3.59 2.8
25.10 3.55 6.2
25.34 3.51 3.8
25.89 3.44 4.5
26.53 3.36 10.2
27.35 3.26 2.7
27.65 3.22 9.4
27.93 3.19 11.2
29.13 3.06 11.3
29.54 3.02 3.1
29.81 29.81 29.81
结晶形式3还可以由与图9B所描述基本上相同的DSC热谱图进行表征。如图9B所示，结晶形式3的熔点为约264℃；结晶形式3具有在约264℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
普那布林结晶形式4
一些实施方案涉及普那布林的结晶形式4及其制备方法。尽管不受任何具有理论的束缚，但是据信形式4是普那布林甲醇溶剂化物。
在一些实施方案中，普那布林的结晶形式4具有与图10所描述基本上相同的XRPD图，对应的制表峰值数据示于表4中。
表4.结晶形式4的PXRD图的峰值数据
角度，2θ d间距 强度，％
7.41 11.93 7.9
7.71 11.45 100
9.06 9.76 38.6
12.16 7.28 10.2
12.50 7.07 5.6
12.74 6.94 2.2
15.44 5.73 28.2
15.70 5.64 7.2
16.27 5.44 10.1
16.72 5.30 17.4
17.33 5.11 4.6
17.56 5.05 10.5
18.13 4.89 14.6
18.79 4.72 17.5
19.39 4.57 3.5
20.03 4.43 9.6
21.53 4.12 7
23.32 3.81 12.4
23.90 3.72 33.5
24.42 3.64 26.2
25.69 3.47 5.3
27.08 3.29 3.3
28.15 3.17 4.4
28.90 3.09 9.6
结晶形式4还可以由与图12B所描述基本上相同的DSC热谱图进行表征。如图12B所示，结晶形式4的熔点为约267℃；结晶形式4具有在约113℃和在约264℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
普那布林结晶形式5
一些实施方案涉及普那布林的结晶形式5及其制备方法。
在一些实施方案中，普那布林的结晶形式5具有与图13所描述基本上相同的XRPD图，对应的制表峰值数据示于表5中。
表5.结晶形式5的PXRD图的峰值数据
角度，2θ d间距 强度，％
8.04 10.99 100
8.79 10.06 2.2
9.64 9.17 4.2
10.94 8.08 5
12.15 7.28 7.2
13.09 6.76 10.9
15.07 5.87 9.5
16.04 5.52 6.9
16.25 5.45 6.9
17.67 5.01 2.2
18.76 4.73 4.4
19.20 4.62 4.8
19.81 4.48 3.6
21.84 4.07 4.1
23.06 3.85 6
23.87 3.72 11.8
24.10 3.69 17.1
24.49 3.63 8.8
25.43 3.50 3.8
26.60 3.35 4.5
27.91 3.19 2.6
28.36 3.14 4.9
29.36 3.04 3.5
结晶形式5还可以由与图15所描述基本上相同的DSC热谱图进行表征。如图15所示，结晶形式5的熔点为约267℃；结晶形式5具有在约70℃和在约267℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
普那布林结晶形式6
一些实施方案涉及普那布林的结晶形式6及其制备方法。
在一些实施方案中，普那布林的结晶形式6具有与图16所描述基本上相同的XRPD图，对应的制表峰值数据示于表6中。
表6.结晶形式6的PXRD图的峰值数据
角度，2θ d间距 强度，％
6.18 14.28 8.6
8.21 10.77 32.1
8.49 10.41 100
9.56 9.25 3.8
11.59 7.63 21.4
12.32 7.18 9.9
13.20 6.70 11
13.69 6.46 6.6
14.90 5.94 57.4
16.08 5.51 8.1
16.68 5.31 5.7
17.20 5.15 27.9
17.33 5.11 21
17.68 5.01 17.4
18.19 4.87 10.5
18.50 4.79 16.6
19.53 4.54 18.6
20.84 4.26 7.1
21.40 4.15 69.3
22.40 3.97 34.7
23.30 3.81 4.9
24.28 3.66 8
24.76 3.59 6.9
25.25 3.52 6.2
26.57 3.35 3.2
27.05 3.29 5.4
27.68 3.22 10.2
28.55 3.12 4.9
结晶形式6还可以由与图18所描述基本上相同的DSC热谱图进行表征。如图18所示，结晶形式6的熔点为约267℃；结晶形式6具有在约267℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
普那布林结晶形式7
一些实施方案涉及普那布林的结晶形式7及其制备方法。
在一些实施方案中，普那布林的结晶形式7具有与图19所描述基本上相同的XRPD图，对应的制表峰值数据示于表7中。
表7.结晶形式7的PXRD图的峰值数据
角度，2θ d间距 强度，％
6.18 14.28 8.6
8.21 10.77 32.1
8.49 10.41 100
9.56 9.25 3.8
11.59 7.63 21.4
12.32 7.18 9.9
13.20 6.70 11
13.69 6.46 6.6
14.90 5.94 57.4
16.08 5.51 8.1
16.68 5.31 5.7
17.20 5.15 27.9
17.33 5.11 21
17.68 5.01 17.4
18.19 4.87 10.5
18.50 4.79 16.6
19.53 4.54 18.6
20.84 4.26 7.1
21.40 4.15 69.3
22.40 3.97 34.7
23.30 3.81 4.9
24.28 3.66 8
24.76 3.59 6.9
25.25 3.52 6.2
26.57 3.35 3.2
27.05 3.29 5.4
27.68 3.22 10.2
28.55 3.12 4.9
结晶形式7还可以由与图21所描述基本上相同的DSC热谱图进行表征。如图21所示，结晶形式7的熔点为约267℃；结晶形式7具有在约63℃和在约267℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
普那布林结晶形式8
一些实施方案涉及普那布林的结晶形式8及其制备方法。
在一些实施方案中，普那布林的结晶形式8具有与图22所描述基本上相同的XRPD图，对应的制表峰值数据示于表8中。
表8.结晶形式8的PXRD图的峰值数据
角度，2θ d间距 强度，％
6.18 14.28 8.6
8.21 10.77 32.1
8.49 10.41 100
9.56 9.25 3.8
11.59 7.63 21.4
12.32 7.18 9.9
13.20 6.70 11
13.69 6.46 6.6
14.90 5.94 57.4
16.08 5.51 8.1
16.68 5.31 5.7
17.20 5.15 27.9
17.33 5.11 21
17.68 5.01 17.4
18.19 4.87 10.5
18.50 4.79 16.6
19.53 4.54 18.6
20.84 4.26 7.1
21.40 4.15 69.3
22.40 3.97 34.7
23.30 3.81 4.9
24.28 3.66 8
24.76 3.59 6.9
25.25 3.52 6.2
26.57 3.35 3.2
27.05 3.29 5.4
27.68 3.22 10.2
28.55 3.12 4.9
结晶形式8还可以由与图24所描述基本上相同的DSC热谱图进行表征。如图24所示，结晶形式8的熔点为约262℃；结晶形式8具有在约74℃和在约264℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
普那布林结晶形式9
一些实施方案涉及普那布林的结晶形式9及其制备方法。
在一些实施方案中，普那布林的结晶形式9具有与图25所描述基本上相同的XRPD图，对应的制表峰值数据示于表9中。
表9.结晶形式9的PXRD图的峰值数据
角度，2θ d间距 强度，％
7.03 12.57 43
8.00 11.04 100
8.27 10.68 48.3
8.84 9.99 63.1
9.08 9.74 38.4
9.94 8.89 12.8
11.11 7.96 4.4
12.03 7.35 24.6
13.32 6.64 5
14.07 6.29 5.1
14.64 6.05 17.4
15.56 5.69 10
16.02 5.53 24.2
16.21 5.46 26.6
16.57 5.35 24.4
17.45 5.08 43.7
17.74 4.99 39.4
18.24 4.86 21.5
18.50 4.79 46
19.78 4.49 41.2
20.63 4.30 17
21.23 4.18 96.5
21.80 4.07 8
22.72 3.91 4.1
23.50 3.78 6.5
24.64 3.61 78.6
25.88 3.44 14.6
26.68 3.34 4.8
27.46 3.25 9.3
27.99 3.19 16
29.45 3.03 3.2
结晶形式9还可以由与图27所描述基本上相同的DSC热谱图进行表征。如图27所示，结晶形式9的熔点为约267℃；结晶形式9具有在约63℃、约119℃、约267℃和约289℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
普那布林多晶形式的转化
在经识别的九种多晶形式中，普那布林一水合物(形式1)是最稳定的多晶型物。在干燥过程中和在基于湿度的稳定性研究下，普那布林一水合物(形式1)保持稳定(对在50℃在真空下干燥经过周末稳定，固体形式在暴露于高于95％RH的湿度中持续13天未发生改变)。
图28示出如何将形式1可以转化成其它八种形式的普那布林多晶型物。例如，通过将形式1在30℃下在异丙醇(形式1的约10倍体积)中浆化3小时，普那布林一水合物(形式1)可以转化成形式2；通过将形式1 在室温下在乙醇(形式1的约10倍体积)中浆化过夜，形式1可以转化成形式3；通过将形式1在30℃下在甲醇(形式1的约10倍体积)中浆化过夜，形式1可以转化成形式4；通过将形式1在30℃下在乙腈(ACN)中浆化并搅拌3天，形式1可以转化成形式5；通过在15℃下制备形式1 饱和异丙醇溶液，然后在45℃下的真空中蒸发，可以将形式1转化成形式6；通过在45℃下制备形式1饱和甲醇溶液，然后在45℃的真空中蒸发，可以将形式1转化成形式7；通过在45℃下制备形式1饱和乙酸乙酯(EtOAc)溶液，然后在45℃的真空中蒸发，可以将形式1转化成形式8；以及通过首先将形式1转化成形式4，然后将形式4暴露于水分，形式1可以转化成形式9。
图28还示出如何可以将其它形式转化成形式1。例如，通过将这些形式在30℃下在乙醇和水的混合物(95:5，按体积计)(乙醇和水的混合物体积是起始多晶型物的约10倍)中浆化2小时，可以将形式2、形式3和形式4转化成形式1；通过将形式2在45℃的真空烘箱中干燥5天，形式2可以转化成形式6；通过将形式4在45℃的真空烘箱中干燥过夜，形式4可以转化成形式7；以及通过将形式4暴露于高湿度，形式4可以转化成形式9。
施用和药物组合物
一些实施方案包括含本文所述的普那布林多晶型物和药物可接受的载体的药物组合物。可以将此类组合物作为治疗处理的一部分施用于对象。
在一些实施方案中，组合物还可以包含一种或多种药物可接受的稀释剂。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂可以包括(聚乙二醇15羟基硬脂酸酯)。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂可以包括丙二醇。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂可以包括kolliphor 和丙二醇。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂可以包括kolliphor 和丙二醇，其中基于稀释剂的总重量，kolliphor为约40重量％并且丙二醇为约60重量％。在一些实施方案中，组合物还可以包括一种或多种其它药物可接受的赋形剂。
标准的药物配制技术可以用于制备本文所述的药物组合物，例如在 Remington的The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所公开的技术，其通过引用整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的普那布林多晶型物或其药物可接受的盐，以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
其它实施方案包括在分离的组合物或相同的组合物中共同施用普那布林多晶型物和另外的治疗剂。因此，一些实施方案包括第一药物组合物和第二药物组合物，其中第一药物组合物包含：(a)安全且治疗有效量的普那布林多晶型物或其药物可接受的盐以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合；并且第二药物组合物包含：(a)安全且治疗有效量的另外的治疗剂以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的普那布林多晶型物或其药物可接受的盐；(b)安全且治疗有效量的另外的治疗剂；以及(c)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
本文所述的药物组合物的施用可以经由任何可接受的施用试剂(用于类似的用途)的方式，包括但不限于，口服、舌下、经颊、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、皮内、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。口服和肠胃外施用常用于治疗为优选实施方案的主题的适应症。
术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包含任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂对于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除了任何常规的介质或试剂与活性成分不相容的情况以外，所述介质或试剂在治疗性组合物中的用途是可预期的。此外，可以包括例如通常用于本领域的各种佐剂。在药物组合物中包含各种组分的注意事项在例如，Gilman等人(编著)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版,PergamonPress中描述，其通过引用整体并入本文。
可以用作其药物可接受的载体或组分的物质的一些实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。
优选以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所用，“单位剂型”是含有适于根据良好的医学实践向动物(优选哺乳动物对象)以单一剂量施用的化合物或组合物的量的组合物。然而，单一剂型或单位剂型的制剂并非意味着该剂型以每天一次或每个疗程一次进行施用。预期该剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，以及可以输注一段时间(例如，约 30分钟至约2-6小时)进行施用，或以连续输注进行施用，并且可以在疗程期间给予一次以上，但是没有特别排除单次施用。本领域技术人员将认识到，该制剂未考虑整个疗程，并且此类决定应留给治疗领域的技术人员，而不是制剂领域的技术人员。
如上所述的有用的组合物可以以各种合适的形式中的任一种用于各种施用途径，例如，用于口服、舌下、颊、鼻、直肠、局部(包括透皮和皮内)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他亲本施用途径。本领域技术人员将会理解，口服组合物和鼻用组合物包括通过吸入施用并使用适当的技术制备的组合物。根据所期望的特定施用途径，可以使用本领域所熟知的各种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括，例如，固态或液态的填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括可选的药物活性材料，其基本上不会干扰化合物或组合物的活性。与化合物或组合物结合使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物的用于施用的实际数量的材料。在以下参考文献中描述了用于制备适用于本文所述方法中的剂型的技术和组合物，其均通过引用并入本文：Modern Pharmaceutics,第4版，第9章和第10章(Banker和Rhodes，编著，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical DosageForms:Tablets(1989)；以及Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括例如固体形式，例如片剂、胶囊(例如，液体凝胶胶囊和固体凝胶胶囊)，颗粒剂和散装粉末。片剂可以是压制片、模印片、糖包衣、膜包衣或多重压制片，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和助融剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒剂重构而得的溶液和/或悬浮液和由泡腾颗粒剂重构而得的泡腾制剂，含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、助融剂、着色剂和矫味剂。
适用于制备口服施用的单位剂型的药物可接受的载体是本领域所熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如：碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用诸如二氧化硅的助流剂来改善粉末混合物的流动特性。对于外观，可以加入着色剂，例如FD&C染料。对于咀嚼片剂，甜味剂和矫味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷、蔗糖和水果香料是有用的佐剂。胶囊通常含有以上公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本和储存稳定性，这不是关键因素，并且可以由本领域技术人员容易地实现。
口服组合物还包含液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆剂、酏剂，乳液和悬浮液的典型的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICELRC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；并且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以含有以上公开的一种或多种组分，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
此类组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常用pH依赖性或时间依赖性包衣，使得该组合物在胃肠道中在期望的局部施用附近进行释放，或者在不同的时间进行释放以延长所期望的活性。此类剂型通常包括但不限于，邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
本文所述的组合物可以任选地包括其它药物活性物。
用于获得本申请化合物的系统性递送的其它组合物包括舌下、颊用和鼻用剂型。此类组合物通常包含以下中的一种或多种：可溶性填充物质，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括以上公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
将配制用于配制局部眼用的液体组合物使得其可以局部施用于眼睛。可以尽可能地使舒适度最大化，但是有时出于配制考虑(例如药物稳定性)，可能无法达到最佳舒适度。在不能使舒适度最大化的情况下，可以配制液体使得该液体对于患者用于局部眼用是可容忍的。此外，眼科可接受的液体可以被包装成用于单次使用，或含有防腐剂以防止在多次使用中的污染。
对于眼部应用，通常使用生理盐水溶液作为主要载体来制备溶液或药物。眼用溶液优选可以用适当的缓冲系统维持在舒适的pH。制剂还可以含有常规的、药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可以用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂为，例如，Tween80。同样地，各种有用的载体可以用于本文公开的眼用制剂中。这些载体包括但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯水。
根据需要或便利，可以加入张力调节剂。其包括但不限于，盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油，或者任何其它合适的眼科可接受的张力调节剂。
可以使用各种用于调节pH的缓冲液和方式，只要所得的制剂是眼科可接受的。对于许多组合物，pH将为4至9。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲盐、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。
可以包括于眼用制剂中的其它赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)二钠，但是也可以使用其它螯合剂代替或与其结合。
对于局部使用，使用含有本文公开的组合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。通常局部制剂可以由药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂体系和软化剂组成。
对于静脉内施用，可以将本文所述的组合物溶解或分散于药物可接受的稀释剂中，例如生理盐水或右旋糖溶液。可以包括合适的赋形剂以实现期望的pH，所述赋形剂包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl 和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选为4 至7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中存在的合适的赋形剂的其它非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇和葡聚糖)。另外可接受的赋形剂描述于 Powell等人，Compendium of Excipients for ParenteralFormulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人，Excipientsand Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and FutureDirections, PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332，两者通过引用整体并入本文。还可以包括抗微生物试剂以获得抑菌溶液或抑制真菌溶液，所述抗微生物试剂包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
可以将用于静脉内施用的组合物以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在施用之前立刻用合适的稀释剂(例如无菌水、生理盐水或右旋糖水溶液)进行重构。在其它实施方案中，以易于肠道外施用的溶液形式提供组合物。在其它实施方案中，在施用之前以进一步被稀释的溶液形式提供组合物。在包括施用本文所述的化合物与另外的试剂的组合的实施方案中，所述组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在施用之前混合这两种试剂，或者可以单独施用这两种试剂。
在一些实施方案中，普那布林多晶型物或其它治疗剂的单一剂量可以为约5mg/m2至约150mg/m2体表面积、约5mg/m2至约100mg/m2体表面积、约10mg/m2至约100mg/m2体表面积、约10mg/m2至约80mg/m2体表面积、约10mg/m2至约50mg/m2体表面积、约10mg/m2至约40mg/m2体表面积、约10mg/m2至约30mg/m2体表面积、约13.5mg/m2至约 100mg/m2体表面积、约13.5mg/m2至约80mg/m2体表面积、约13.5mg/m2至约50mg/m2体表面积、约13.5mg/m2至约40mg/m2体表面积、约 13.5mg/m2至约30mg/m2体表面积、约15mg/m2至约80mg/m2体表面积、约15mg/m2至约50mg/m2体表面积、或约15mg/m2至约30mg/m2体表面积。在一些实施方案中，普那布林多晶型物或其它治疗剂的单一剂量可以为约13.5mg/m2至约30mg/m2体表面积。在一些实施方案中，普那布林多晶型物或其它治疗剂的单一剂量可以为约5mg/m2、约10mg/m2、约12.5mg/m2、约13.5mg/m2、约15mg/m2、约17.5mg/m2、约20mg/m2、约 22.5mg/m2、约25mg/m2、约27.5mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约 50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2或约100mg/m2体表面积。
在一些实施方案中，普那布林多晶型物或其它治疗剂的单一剂量可以为约5mg至约300mg、约5mg至约200mg、约7.5mg至约200mg、约 10mg至约100mg、约15mg至约100mg、约20mg至约100mg、约30mg 至约100mg、约40mg至约100mg、约10mg至约80mg、约15mg至约80mg、约20mg至约80mg、约30mg至约80mg、约40mg至约80mg、约10mg至约60mg、约15mg至约60mg、约20mg至约60mg、约30mg 至约60mg、或约40mg至约60mg。在一些实施方案中，普那布林多晶型物或其它治疗剂的单一剂量可以为约20mg至约60mg、约27mg至约60mg、约20mg至约45mg、或约27mg至约45mg。在一些实施方案中，普那布林多晶型物或其它治疗剂的单一剂量可以为约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、或约200mg。
只要肿瘤在保持可控并且该方案是临床上可接受的，则施用期可以是多周治疗周期。在一些实施方案中，普那布林多晶型物或其它治疗剂的单一剂量可以施用一周一次，并且优选地，在三周(21天)治疗周期中的第1天和第8天中的每一天施用一次。在一些实施方案中，普那布林多晶型物或其它治疗剂的单一剂量可以施用一周一次、一周两次、一周三次、一周四次、一周五次、一周六次，或者在一周、两周、三周、四周或五周治疗周期中每天施用。该施用可以在治疗周期中的每一周的相同或不同的日期进行。
只要该方案是临床上可接受的，则治疗周期可以重复。在一些实施方案中，治疗周期重复n次，其中n是2至30的整数。在一些实施方案中，n为2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，在完成先前的治疗周期后可以立即进行新的治疗周期。在一些实施方案中，在完成先前的治疗周期后一段时间可以进行新的治疗周期。
在一些实施方案中，本文所述的组合物可以与其它治疗剂组合使用。在一些实施方案中，本文所述的组合物可以与其它治疗(例如化学疗法、辐射和生物疗法)组合施用或使用。
本申请还包括以下实施方案：
1.普那布林一水合物。
2.如实施方案1所述的普那布林一水合物，其为结晶形式。
3.如实施方案2所述的普那布林一水合物，其表现出包括选自2θ为约8.1°、约13.1°、约16.3°、约23.9°、约24.2°、约24.5°和约26.6°的峰中的至少三个特征峰的X射线粉末衍射图。
4.如实施方案2所述的普那布林一水合物，其表现出至少包括2θ为约8.1°、约13.1°、约16.3°、约23.9°、约24.2°、约24.5°和约26.6°的峰的X射线粉末衍射图。
5.如实施方案2所述的普那布林一水合物，其表现出至少包括2θ为约8.1°、约13.1°、约16.1°、约16.3°、约19.8°、约22.9°、约23.9°、约 24.2°、约24.5°、约26.6°和约29.3°的峰的X射线粉末衍射图。
6.如实施方案2所述的普那布林一水合物，其中所述结晶形式的熔点为约267℃。
7.如实施方案1所述的普那布林一水合物，其具有在约141℃和约 267℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
8.普那布林组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约50重量％的实施方案1至7中任一项所述的普那布林一水合物。
9.如实施方案8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约75重量％的所述普那布林一水合物。
10.如实施方案8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约90重量％的所述普那布林一水合物。
11.如实施方案8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约95重量％的所述普那布林一水合物。
12.如实施方案8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约98重量％的所述普那布林一水合物。
13.如实施方案8所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约99重量％的所述普那布林一水合物。
14.普那布林组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约90 重量％的普那布林。
15.如实施方案14所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于约92重量％的普那布林。
16.普那布林组合物，其基于所述组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，含有大于约99重量％的普那布林。
17.普那布林组合物，其基于所述组合物除了水以外的总重量，含有普那布林和不大于约1.9重量％的杂质。
18.如实施方案17所述的组合物，其基于所述组合物中除了水、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸以外的分子的总重量，含有不大于约0.9重量％的除了二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙酸之外的杂质。
19.普那布林组合物，其基于所述组合物中非溶剂分子的总重量，含有普那布林和不大于约1重量％的除了溶剂分子以外的杂质。
20.普那布林组合物，其基于HPLC分析，含有普那布林和不大于约 1重量％的杂质。
21.无菌容器，其包含固体形式的实施方案1至7中任一项所述的普那布林一水合物。
22.制备实施方案1至7中任一项所述的普那布林化合物或实施方案 8至21中任一项所述的普那布林组合物的方法，包括：
将普那布林和第一溶剂系统合并以形成第一混合物；
将所述第一混合物加热到约50℃至90℃的温度；以及
冷却所述第一混合物以形成第一沉淀物。
23.如实施方案22所述的方法，还包括在冷却所述第一混合物之前进行过滤。
24.如实施方案22或23所述的方法，还包括在加热之前将水加入所述第一混合物。
25.如实施方案22至24中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂系统为水、醇，或水和醇的混合物。
26.如实施方案25所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和正丁醇，或它们的混合物。
27.如实施方案26所述的方法，其中所述醇为乙醇。
28.如实施方案22至27中任一项所述的方法，还包括过滤所述第一沉淀物。
29.如实施方案22至28中任一项所述的方法，还包括洗涤所述第一沉淀物。
30.如实施方案22至29中任一项所述的方法，其中将所述第一混合物加热到约70℃至78℃。
31.如实施方案22至30中任一项所述的方法，还包括在冷却所述第一混合物之前，将所述第一混合物在约70℃至78℃的温度下维持约1 小时。
32.如实施方案22至29中任一项所述的方法，其中加热所述第一混合物包括将所述第一混合物加热到至少65℃，并且其中冷却所述第一混合物包括将所述第一混合物冷却到约50℃至60℃。
33.如实施方案22至32中任一项所述的方法，其中所述第一混合物的冷却包括将水加入所述第一混合物以产生所述第一沉淀物。
34.如实施方案22至33中任一项所述的方法，其中所述第一混合物的冷却包括将所述第一混合物搅拌至少4小时。
35.如实施方案22至34中任一项所述的方法，还包括使用X射线粉末衍射分析对所述第一沉淀物进行分析。
36.如实施方案22至35中任一项所述的方法，还包括：
将所述第一沉淀物和第二溶剂合并以形成第二混合物；
将所述第二混合物加热到约50℃至90℃的温度；
冷却所述第二混合物以形成第二沉淀物；以及
过滤所述第二沉淀物并洗涤所述第二沉淀物。
37.如实施方案36所述的方法，其中所述第二溶剂为水、醇，或水和醇的混合物。
38.如实施方案37所述的方法，其中所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和正丁醇，或它们的混合物。
39.如实施方案36所述的方法，其中所述第二溶剂为乙醇。
40.如实施方案36至39中任一项所述的方法，其中加热所述第二混合物包括使所述第二混合物回流。
41.如实施方案36至40中任一项所述的方法，其中将所述第二混合物加热到约70℃至78℃。
42.如实施方案36至40中任一项所述的方法，还包括在冷却所述第二混合物之前，将所述第二混合物在回流温度下维持约1小时。
43.如实施方案36至42中任一项所述的方法，其中冷却所述第二混合物包括冷却到约15℃至30℃。
44.如实施方案36至43中任一项所述的方法，其中所述第二混合物的冷却包括将水加入所述第二混合物以产生所述第二沉淀物。
45.如实施方案36至44中任一项所述的方法，其中所述第二混合物的冷却包括将所述第二混合物搅拌至少4小时。
46.如实施方案36至45中任一项所述的方法，其中将所述第一沉淀物用醇洗涤，并且收集经洗涤的醇并在加热之前加入所述第二混合物。
47.如实施方案36至46中任一项所述的方法，还包括干燥所述第二沉淀物。
48.如实施方案36至47中任一项所述的方法，还包括分析所述第二沉淀物以测定所述第二沉淀物中的所述普那布林组合物。
49.如实施方案36至48中任一项所述的方法，其中基于所述第二沉淀物中的普那布林的量，将所述合并步骤、冷却步骤和过滤步骤重复一次或多次。
50.制备实施方案1至7中任一项所述的普那布林化合物或实施方案 8至21中任一项所述的普那布林组合物的方法，包括：
将普那布林、乙醇和水混合以形成混合物。
51.如实施方案50所述的方法，还包括搅拌所述混合物。
52.如实施方案50或51所述的方法，其中乙醇与水的比例按体积计为约15:1至约20:1。
53.如实施方案50至52中任一项所述的方法，其中将所述混合物搅拌至少2小时。
54.如实施方案50至53中任一项所述的方法，其中所述方法在约 20℃至约40℃的温度下进行。
实施例
实施例1
将普那布林化合物的样品在乙醇中搅拌并加热到回流。分批加入乙醇以维持回流直至全部样品溶解以产生透明黄色溶液。总共需要 124.7g乙醇以在回流下完全溶解样品。然后使溶液冷却并监测沉淀。当溶液在49℃时观察到沉淀物。将混合物重新加热到回流，提供透明黄色溶液。将热溶液转移至较大的具有9.45g乙醇冲洗液(以模拟热过滤)的锥形烧瓶中。向该回流溶液加入6.6g水(约5％水在乙醇中)。使该溶液在搅拌下缓慢冷却。当溶液冷却到70℃时观察到沉淀物。此时，缓慢加入另外的水(128.6g)，导致大量的固体沉淀。使溶液在搅拌下冷却到室温。在17℃下过滤固体，并用20g水洗涤三次。总共向滤液加入134g水，在过滤器中产生混浊溶液、不足量的固体。加入另外的 137g水以试图沉淀另外的产物，但是另外的固体可回收。将固体在 40℃-45℃下干燥3天，以产生4.73g，97.5％回收率。XRPD分析显示出产物为普那布林一水合物(形式1)。KarlFischer分析显示出水分含量为4.9％。
在45℃真空下再干燥70小时之后，KF分析表明水分含量下降至 4.1％。该样品的XRPD表明其是普那布林一水合物(形式1)。将样品置于具有水的开口容器的开口容器中的手套袋中，并监测水分含量。在4小时之后，水分含量测量为5.0％。在18.5小时之后，水分含量测量为4.8％，并且在51小时之后，KF结果为4.9％。
实施例2
将普那布林化合物的样品(4.92g)在乙醇(147.6g)中搅拌并加热到回流 (在75℃下完全溶解)。然后使溶液冷却并监测沉淀。当溶液在48℃时观察到沉淀物。将混合物重新加热到回流，提供透明黄色溶液。向热溶液加入295g水(乙醇的约两倍质量)，使混合物在加入过程中冷却。在装入约150mL温度为48℃的水之后观察到沉淀物。使该溶液冷却到室温。将固体过滤并用20g水洗涤三次。将固体在40℃-45℃下干燥2.5天，以产生4.82g，98.0％回收率。XRPD分析显示出产物为普那布林一水合物(形式1)(主要)和无水普那布林(形式3)(次要)的混合物。KarlFischer分析显示出水分含量为5.0％。在45℃真空下再干燥70小时之后的KF分析表明水分含量下降至4.4％。该样品的XRPD表明其基本上未发生变化，形式1和形式3的混合物具有另外的峰(2θ度约为12.26°、15.19°和28.79°)。将样品置于具有水的开口容器的开口容器中的手套袋中，并监测水分含量。在4小时之后，水分含量测量为5.0％。在18.5小时之后，水分含量测量为4.9％，并且在51小时之后，KF结果为5.1％。
实施例3
在剧烈搅拌或温和加热(50℃)下，将普那布林化合物样品溶解在 1,2-丙二醇中。在4小时之后，样品显示出与形式3相关的峰。在搅拌经过周末之后，样品在水中浆化并完全转化成普那布林一水合物(形式1)，其不具有与在XRPD扫描中存在的结晶形式3相关的峰。在乙醇/水中的实验中看到相似的结果，在1小时和4小时看到形式3的非常小的峰并且在66小时之后仅观察到形式1。
实施例4
在再处理工序中，将普那布林化合物(形式3)在回流下以1:25(按重量计)的比例溶于乙醇中。将该溶液在高于50℃的温度下过滤，并将滤液与等质量的水合并以得到产物。可以期望的是在加入全部量的水之前使精炼过滤的乙醇溶液重新加热并加入约5％水(相对于乙醇) 并在约70℃下搅拌该溶液，以确保转化成形式1。然后可以加入另外的水，并将混合物冷却以通过过滤分离产物。将样品干燥较长时间以使由KarlFisher分析测量的水分含量降低。一个样品被干燥三天，得到KF分析为4.9％水分。再干燥三天使KF结果降低至4.1％。
将干燥产物暴露于潮湿环境中，水分含量上升至约5％，其中所述产物看起来保持稳定。将具有4.1％水分的样品在手套袋中暴露于开口容器的水持续4小时，水分含量上升至5.0％。在此环境中再经过14.5小时之后，样品中的水分含量测量为4.8％。在总共51小时之后，KF结果为4.9％。
实施例5
将KF分析为约3.1％水含量的一批普那布林加入kolliphor(40质量％)和丙二醇(60质量％)的混合物。在溶液中形成不溶性颗粒，并且确定该不溶性颗粒为无水普那布林(形式3)。根据图29中所述的步骤再处理该批料以形成普那布林一水合物(形式1)。KF分析显示出经再处理的普那布林的水含量为约5.1％，这与一水合物的理论水含量一致。普那布林一水合物(形式1)完全溶解于kolliphor(40质量％)和丙二醇 (60质量％)的混合物并且在溶液中未形成不溶性颗粒。因此，普那布林一水合物(形式1)比含有无水普那布林(形式3)的普那布林组合物显示出更好的溶解性。
实施例6
通过XRPD(晶体，图1)、光学显微镜(图2)、DSC(图3A)、TGA(图 3B)和KF来表征普那布林一水合物(形式1，晶体)。
使用TA仪器Q10DSC收集DSC数据。通常，将样品(～2mg)置于密封的阿洛丁(alodined)铝制样品盘中，并在50mL/min的氮气吹扫下以 10℃/min的速率从30℃至300℃扫描。使用TA仪器TGAQ500收集TGA 数据。通常，将样品(～10mg)置于开口的、预先去皮重的铝制样品盘中，并使用60mL/min的氮气吹扫以10℃/min的速率从30℃至300℃扫描。使用配备有Cu Kα辐射源(1.54°A)、9位样品支架和LYNXEYE超速检测器的Bruker D8Advance获得X射线粉末衍射图。通常，各次扫描的持续时间为180秒，并且2θ范围为4°至40°。将样品置于零背景的硅板支架上。使用Aquadyne DVS-2重量法水吸附分析仪分析样品。将相对湿度调整为2％至95％，并且持续监测并记录样品的重量。
XRPD显示出材料是结晶的。DSC数均显示出宽的吸热峰(最大峰值在141℃，可能是水损失)、小的放热事件(最大峰值164℃)和尖锐的吸热事件(最大峰值268℃)。TGA表明在约130℃下损失5.26％的质量(可能水损失)。KF分析还示出材料含有5.25重量％的水。
将普那布林一水合物(形式1)的样品置于50℃的真空烘箱中过夜并持续经过周末。样品在干燥研究中保持稳定，并且在干燥过程中重量不发生变化。
对普那布林一水合物(形式1)进行DVS实验。样品在95％RH下获得～0.1％质量，在无滞后的情况下所获得的质量在干燥至0％RH时损失。通过XRPD分析DVS后的样品，这确认未发生转化。图3C表示DVS 等温线图。DVS前样品(形式1普那布林一水合物)的XRPD图与DVS后样品(形式1普那布林一水合物)的XRPD图重叠。
将普那布林一水合物(形式1)样品置于高湿度环境中持续13天，并保持稳定而没有质量变化。DVS前样品和DVS后样品表现出XRPD图无变化。
形式2固体的DVS测试显示出形式2样品在约80％RH下损失约7％的质量，并且基于XRPD图分析，DVS后样品不同于DVS前样品。
形式3固体的DVS测试显示出形式3样品在90％RH下损失约0.2％的质量，并且基于XRPD图分析，DVS后样品不同于DVS前样品。
形式4固体的DVS测试显示出形式3样品在测试中质量损失。基于 XRPD图分析，DVS后样品不同于DVS前样品。
普那布林一水合物(形式1)在DVS测试和干燥测试中保持稳定。相比之下，其它多晶形式是不稳定的并且表现出在DVS测试中质量变化。测试结果表现出形式1比其它多晶形式更稳定。
实施例7
将普那布林化合物在15℃和45℃下在15种不同的如表9所示的溶剂/溶剂混合物中浆化3天用于重量法溶解度测量。将约70mg固体加入各个实验的小瓶，接着加入0.7mL各自的溶剂。接下来，将浆液离心，并将上清液加入预称重的小瓶并在真空中蒸发至干燥。对具有剩余固体的小瓶再次称重以计算溶解度。化合物在THF中是高度可溶的，并且在所测试的其它溶剂中具有适度的溶解度至低的溶解度。溶解度数据示于表10中。
表10.普那布林一水合物在各种溶剂中的重量法溶解度数据。
在重量法溶解度分析中，将普那布林一水合物(形式1)在15℃和45℃下在各种溶剂中浆化。在离心之后，通过XRPD以湿饼的形式分析所获得的固体。将非形式1的样品在真空烘箱中干燥并通过XRPD进行再分析。观察到形式2、形式3、形式4、形式5、形式6和形式7。这些结果示于表11中。
表11.在干燥之前和之后在各种溶剂中的浆液实验的XRPD结果
通过蒸发(在室温下)普那布林一水合物在各种溶剂中的溶液来设置蒸发结晶实验。这些溶液在15℃和45℃下的重量法溶解度分析期间获得并且具有不同的浓度。通过XRPD分析所获得的固体。观察到形式8。这些结果示于表12中。
表12.蒸发结晶实验的XRPD结果
进行六组冷却结晶实验和一组浆化实验。这些实验的结构示于表13 中。
表13.冷却结晶实验的XRPD结果
实施例8
测试了各种结晶形式以200mg规模转化成其它形式。
通过将形式1固体在2mL乙醇中在室温下浆化过夜，以200mg规模进行形式3放大实验，产生形式3。
通过将形式1固体在2mL异丙醇中在30℃下浆化过夜，以200mg 规模进行形式2放大实验。
通过将形式1固体在2mLMeOH中在30℃下浆化过夜，以200mg 规模进行形式4放大实验。
将形式3固体在95:5EtOH:水混合物中在30℃下浆化2小时并通过 XRPD分析以显示转化成形式1。
将形式2固体在95:5EtOH:水混合物中在30℃下浆化2小时 (2071-16-1)并通过XRPD分析以显示转化成形式1。
将形式4固体在95:5EtOH:水混合物中在30℃下浆化2小时并通过 XRPD分析以显示转化成形式1。
普那布林一水合物(形式1)在50℃真空下干燥经过周末时保持稳定。当形式1暴露于高湿度(>95％RH)持续13天时，固体形式没有变化。在制造过程(包括干燥过程)中，显示出形式1是稳定的。形式1在各种湿度条件下也是稳定的。另一方面，当结晶形式暴露于水分时，其转化成形式1一水合物。因此，形式1是最稳定的结晶形式并且对于制造过程是最可行的形式。

Claims (9)

1.结晶形式的普那布林一水合物，其表现出包括选自2θ为8.1°、13.1°、16.3°、23.9°、24.2°、24.5°和26.6°的峰中的至少三个特征峰的X射线粉末衍射图。
2.如权利要求1所述的普那布林一水合物，其表现出至少包括2θ为8.1°、13.1°、16.3°、23.9°、24.2°、24.5°和26.6°的峰的X射线粉末衍射图。
3.如权利要求1所述的普那布林一水合物，其表现出至少包括2θ为8.1°、13.1°、16.1°、16.3°、19.8°、22.9°、23.9°、24.2°、24.5°、26.6°和29.3°的峰的X射线粉末衍射图。
4.如权利要求1所述的普那布林一水合物，其中所述结晶形式的熔点为267℃。
5.如权利要求1所述的普那布林一水合物，其具有在141℃和267℃处具有吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
6.普那布林组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于50重量％的权利要求1所述的普那布林一水合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于75重量％的所述普那布林一水合物。
8.如权利要求6所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于95重量％的所述普那布林一水合物。
9.如权利要求6所述的组合物，其基于所述组合物的总重量，含有大于99重量％的所述普那布林一水合物。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201707128TA (en) 2015-03-06 2017-09-28 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating a brain tumor
KR102626155B1 (ko) 2015-03-06 2024-01-17 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. Ras 돌연변이와 관련된 암의 치료 방법
MY181892A (en) 2015-07-13 2021-01-12 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Plinabulin compositions
JP2019511565A (ja) 2016-02-08 2019-04-25 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ツカレゾールまたはそのアナログを含む組成物
IL263439B1 (en) 2016-06-06 2025-02-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing neutropenia
CN114276332B (zh) * 2016-08-12 2023-08-18 深圳华大海洋科技有限公司 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用
CN107011331A (zh) * 2016-08-12 2017-08-04 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法
CN110431135A (zh) 2017-01-06 2019-11-08 大连万春布林医药有限公司 微管蛋白结合化合物及其治疗用途
US11400086B2 (en) 2017-02-01 2022-08-02 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing chemotherapy-induced neutropenia
WO2019028144A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. SALTS AND FORMS IN THE SOLID STATE OF PLINABULIN
CN112135614A (zh) 2018-01-24 2020-12-25 大连万春布林医药有限公司 通过施用普那布林减少血小板减少症的组合物和方法
EP4475811A1 (en) * 2022-02-10 2024-12-18 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Stable plinabulin formulations and methods of their preparation and use
CN117860672A (zh) * 2022-10-11 2024-04-12 大连万春布林医药有限公司 一种普那布林胶束组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1684955A (zh) * 2002-08-02 2005-10-19 尼瑞斯药品公司 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成
WO2012035436A1 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 Tokyo University Of Pharmacy And Life Sciences Plinabulin prodrug analogs and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS509164A (zh) 1973-05-11 1975-01-30
IL64573A (en) 1980-12-18 1985-04-30 Wellcome Found Derivatives of formylphenoxyalkanoic acids and formylphenoxymethylbenzoic acids,their preparation and pharmaceutical formulations containing them
AU576322B2 (en) 1983-07-22 1988-08-25 Ici Australia Limited Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
JPH05255106A (ja) 1990-10-31 1993-10-05 Toray Ind Inc 血小板減少症治療剤
JPH059164A (ja) 1991-07-02 1993-01-19 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法
GB9217331D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
EP0678298A3 (en) 1992-10-01 1996-05-29 Wellcome Found Use of 4- (2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl) benzoic acid as an immunopotentiating agent.
US5872151A (en) 1992-10-01 1999-02-16 Glaxo Wellcome Inc. Immunopotentiatory agents and physiologically acceptable salts thereof
US6096786A (en) 1992-10-01 2000-08-01 Glaxo Wellcome Inc. Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof
WO1994012030A1 (en) 1992-11-27 1994-06-09 Napro Biotherapeutics, Inc. Injectable composition
JPH0725858A (ja) 1993-07-13 1995-01-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
US5958980A (en) 1993-08-26 1999-09-28 Glaxo Wellcome, Inc. Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
GB9402809D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
GB9402807D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
GB9426224D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5891877A (en) 1995-02-14 1999-04-06 Xenova Limited Pharmaceutical compounds
US5874443A (en) 1995-10-19 1999-02-23 Trega Biosciences, Inc. Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries
US5886210A (en) 1996-08-22 1999-03-23 Rohm And Haas Company Method for preparing aromatic compounds
JP3131574B2 (ja) 1996-09-04 2001-02-05 新日本製鐵株式会社 新規抗腫瘍物質、該物質を製造するための微生物及び方法、並びに該物質を有効成分とする細胞周期阻害剤及び抗腫瘍剤
US5939098A (en) 1996-09-19 1999-08-17 Schering Corporation Cancer treatment with temozolomide
US5922683A (en) 1997-05-29 1999-07-13 Abbott Laboratories Multicyclic erythromycin derivatives
IL136044A (en) 1997-11-21 2005-08-31 Euro Celtique Sa 2-aminoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
IL137571A0 (en) 1998-01-29 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carboxyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound
US7141603B2 (en) 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US6069146A (en) 1998-03-25 2000-05-30 The Regents Of The University Of California Halimide, a cytotoxic marine natural product, and derivatives thereof
AU752005B2 (en) 1998-03-26 2002-09-05 Shionogi & Co., Ltd. Indole derivatives with antiviral activity
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
FR2784988B1 (fr) 1998-10-23 2002-09-20 Adir Nouveaux composes dihydro et tetrahydroquinoleiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6358957B1 (en) 1998-11-12 2002-03-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
US7026322B2 (en) 1998-11-12 2006-04-11 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
CA2925551A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
WO2001014556A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel b7-4 molecules and uses therefor
EP1234031B2 (en) 1999-11-30 2021-11-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
BR0017067A (pt) 2000-01-18 2002-10-22 Nereus Pharmaceuticals Inc Inibidor de divisão de célula, desidrogenase, método para a produção de um inibidor de divisão de célula e composto
EP1265840A2 (en) 2000-03-17 2002-12-18 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
ATE417614T1 (de) 2000-05-09 2009-01-15 Angiorx Corp Piperazindion-verbindungen
WO2002064592A1 (en) 2000-12-28 2002-08-22 Neurocrine Biosciences, Inc. Tricyclic crf receptor antagonists
US20030082140A1 (en) 2001-08-20 2003-05-01 Fisher Paul B. Combinatorial methods for inducing cancer cell death
WO2003074550A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AU2003244646B2 (en) 2002-05-17 2008-08-07 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in adjuvant therapy of breast and ovarian cancer
US7012100B1 (en) 2002-06-04 2006-03-14 Avolix Pharmaceuticals, Inc. Cell migration inhibiting compositions and methods and compositions for treating cancer
US7935704B2 (en) 2003-08-01 2011-05-03 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
CN101633655B (zh) * 2002-08-02 2014-04-30 大连万春药业有限公司 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
US7488802B2 (en) 2002-12-23 2009-02-10 Wyeth Antibodies against PD-1
US20040197312A1 (en) 2003-04-02 2004-10-07 Marina Moskalenko Cytokine-expressing cellular vaccine combinations
CA2553630A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
CN1934101B (zh) * 2004-02-04 2011-10-12 尼瑞斯药品公司 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成
SI1740593T1 (sl) 2004-04-19 2016-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata
DE202004018940U1 (de) 2004-12-07 2006-04-13 Asf Verwaltungs Gmbh Druckverschluß, Druckverschlußband und wiederverschließbarer Beutel
JP4559240B2 (ja) 2005-01-13 2010-10-06 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 移動通信システム、無線基地局、無線回線制御局及び電力制御方法
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
WO2007035841A1 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
EP1973569B1 (en) 2006-01-18 2013-05-22 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
EP2007423A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 Pfizer Products Incorporated Ctla4 antibody combination therapy
US8129527B2 (en) 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
CA2678353A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Mannkind Corporation A method for enhancing t cell response
WO2008128169A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Abraxis Bioscience, Inc. Sparc and methods of use thereof
US20090170837A1 (en) 2007-08-17 2009-07-02 Thallion Pharmaceuticals Inc. Methods for treating ras driven cancer in a subject
US8569262B2 (en) 2007-11-02 2013-10-29 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization
EP2227296B1 (en) 2008-01-08 2015-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
EP3929216A1 (en) 2008-12-09 2021-12-29 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
MX2011007582A (es) 2009-01-16 2011-12-14 Teva Pharma Nuevas formulaciones estables de proteina de fusion recombinante de albumina humana-factor humano de estimulacion de colonias de granulocitos.
WO2010114922A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer having an aberrant egfr or kras genotype
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
TWI483938B (zh) 2009-08-10 2015-05-11 Univ Texas 以內皮素受體抑制劑處理星狀腫瘤細胞
MX366955B (es) 2009-09-15 2019-07-31 Bluelink Pharmaceuticals Inc Crlx101 para usarse en el tratamiento de cáncer.
AU2010310468A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Mannkind Corporation Cancer immunotherapy and method of treatment
JP5837504B2 (ja) 2009-11-24 2015-12-24 メディミューン リミテッド Ｂ７−ｈ１に対する標的結合剤
CN101766815B (zh) 2009-12-31 2012-04-25 胡松华 紫杉醇及多西紫杉醇的用途
US20130225424A1 (en) 2010-03-03 2013-08-29 Targeted Molecular Diagnostics, Llc Methods for determining responsiveness to a drug based upon determination of ras mutation and/or ras amplification
WO2011146382A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof
WO2011151423A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Exonhit S.A. Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
JP2012033526A (ja) 2010-07-28 2012-02-16 Fuji Electric Co Ltd 薄膜太陽電池およびその製造方法
WO2012074904A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Precision Therapeutics, Inc. Methods and systems for evaluating the sensitivity or resistance of tumor specimens to chemotherapeutic agents
TWI386203B (zh) 2011-01-07 2013-02-21 Univ China Medical 治療腦癌或用以降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物及其應用
AU2012245477C1 (en) 2011-04-20 2017-06-15 Medimmune, Llc Antibodies and other molecules that bind B7-H1 and PD-1
EP2786140A4 (en) 2011-11-28 2015-10-28 Nat Res Council Canada PACLITAXEL RESPONSE MARKERS FOR CANCER
WO2013090552A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Yale University Compositions and methods for reducing ctl exhaustion
CA3122808A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of myelosuppression
AU2013204313C1 (en) 2012-06-01 2016-04-07 Bionomics Limited Combination Therapy
CA2889182A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
ES2760023T3 (es) 2013-02-20 2020-05-12 Univ Pennsylvania Tratamiento del cáncer utilizando receptor de antígeno quimérico anti-EGFRvIII humanizado
AU2014244083B2 (en) 2013-03-13 2018-09-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
JP6526627B2 (ja) 2013-04-24 2019-06-05 テル ハショメール メディカル リサーチ インフラストラクチャー アンド サービシズ リミテッド 組織解析用の磁気共鳴マップ
SG11201509742QA (en) 2013-06-03 2015-12-30 Novartis Ag Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
NZ719049A (en) 2013-10-11 2020-06-26 Beyondspring Inc Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane
EP3065772B1 (en) 2013-11-05 2024-07-24 Cognate Bioservices, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer
ES2738289T3 (es) 2013-11-06 2020-01-21 Hospital Clinic Barcelona Procedimiento para el subtipado de tipos de linfoma por medio de perfiles de expresión
CN104796448B (zh) 2014-01-22 2019-02-12 腾讯科技（深圳）有限公司 网络系统的数据处理方法和装置
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2016019472A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Quest Pharmatech Inc. Tumor antigen specific antibodies and tlr3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer
CA2975729A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors
SG11201707128TA (en) 2015-03-06 2017-09-28 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating a brain tumor
KR102626155B1 (ko) 2015-03-06 2024-01-17 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. Ras 돌연변이와 관련된 암의 치료 방법
WO2016165007A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 The University Of British Columbia Inhibitors of estrogen receptor alpha and their use as therapeutics for cancer
MY181892A (en) 2015-07-13 2021-01-12 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Plinabulin compositions
CA2996426A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 Cedars-Sinai Medical Center Method of classifying and diagnosing cancer
JP2019511565A (ja) 2016-02-08 2019-04-25 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ツカレゾールまたはそのアナログを含む組成物
IL263439B1 (en) 2016-06-06 2025-02-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing neutropenia
CN110431135A (zh) 2017-01-06 2019-11-08 大连万春布林医药有限公司 微管蛋白结合化合物及其治疗用途
US11400086B2 (en) 2017-02-01 2022-08-02 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing chemotherapy-induced neutropenia
JP7280192B2 (ja) 2017-03-13 2023-05-23 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド プリナブリン組成物及びその使用
CN112135614A (zh) 2018-01-24 2020-12-25 大连万春布林医药有限公司 通过施用普那布林减少血小板减少症的组合物和方法
SG11202006990TA (en) 2018-02-01 2020-08-28 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing chemotherapy-induced neutropenia via the administration of plinabulin and a g-csf agent
MX2020012799A (es) 2018-06-01 2021-03-25 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composicion y metodo para tratar el cancer asociado con mutacion del egfr.
AU2019320830A1 (en) 2018-08-16 2021-02-25 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for stimulating immune response

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1684955A (zh) * 2002-08-02 2005-10-19 尼瑞斯药品公司 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成
WO2012035436A1 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 Tokyo University Of Pharmacy And Life Sciences Plinabulin prodrug analogs and therapeutic uses thereof

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Publication number Publication date
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