CN107011331A - 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法 - Google Patents
脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107011331A CN107011331A CN201610665377.8A CN201610665377A CN107011331A CN 107011331 A CN107011331 A CN 107011331A CN 201610665377 A CN201610665377 A CN 201610665377A CN 107011331 A CN107011331 A CN 107011331A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal form
- tert
- butyl
- benzylidene
- methylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 108010054981 dehydrophenylahistin Proteins 0.000 title abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 131
- UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N plinabulin Chemical compound N1C=NC(\C=C/2C(NC(=C\C=3C=CC=CC=3)/C(=O)N\2)=O)=C1C(C)(C)C UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 18
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 alkane saturated alcohol Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005594 diketone group Chemical class 0.000 claims 1
- 229950011498 plinabulin Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGPAJORZYZGOY-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butyl-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CC(C)(C)C=1N=CNC=1CO DKGPAJORZYZGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSTXHTKEZGSDNN-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C=1N=CNC=1C=O FSTXHTKEZGSDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- YVBVIJQMJDNVFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-tert-butyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=COC=1C(C)(C)C YVBVIJQMJDNVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- JMHLCUCEUQCHLL-YHYXMXQVSA-N (3z)-1-acetyl-3-[(5-tert-butyl-1h-imidazol-4-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C(=O)C)CC(=O)N\C1=C/C1=C(C(C)(C)C)NC=N1 JMHLCUCEUQCHLL-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- ZWLWFCKNFSOIEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-tert-butyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC=NC=1C(C)(C)C ZWLWFCKNFSOIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- REVKAOICCUYFNZ-VULZFCBJSA-N (2Z,5Z)-2-benzylidene-5-[(5-tert-butyl-1H-imidazol-4-yl)methylidene]piperazine Chemical compound C(/C1=CC=CC=C1)=C/1\CN\C(\CN\1)=C/C=1N=CNC=1C(C)(C)C REVKAOICCUYFNZ-VULZFCBJSA-N 0.000 description 1
- QPPYDIWJFIBHGM-VDKHYDOSSA-N (3Z,6Z)-3-benzylidene-6-[(5-tert-butyl-1H-imidazol-4-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione hydrate Chemical group O.CC(C)(C)c1[nH]cnc1\C=c1/[nH]c(=O)\c(=C\c2ccccc2)[nH]c1=O QPPYDIWJFIBHGM-VDKHYDOSSA-N 0.000 description 1
- GWMHBVLPNWHWGW-CNYBTUBUSA-N (3s,6z)-3-benzyl-6-[[5-(2-methylbut-3-en-2-yl)-1h-imidazol-4-yl]methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound N1C=NC(\C=C/2C(N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N\2)=O)=C1C(C)(C=C)C GWMHBVLPNWHWGW-CNYBTUBUSA-N 0.000 description 1
- YGKOYVNJPRSSRX-UHFFFAOYSA-M (4-dodecylphenyl)methyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCC1=CC=C(C[N+](C)(C)C)C=C1 YGKOYVNJPRSSRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycine anhydride Natural products [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法，具体是(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮的多晶型及其制备方法，本发明在(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮α晶型的基础上开发了β、γ和δ三种晶型，其中β、γ和δ三种晶型可制备成单晶，三种晶型具有构象分明、纯度高、方法重现性好的优点，这对于开展Plinabulin生物有效性研究、剂型的多样化开发具有重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及药物多晶型及其制备方法，具体涉及脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法。
背景技术
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮属于脱氢苯基阿夕斯丁类化合物，其结构式为：
该化合物又称为Plinabulin(KPU-2，NPI-2358)，由美国Nereus制药公司研制，是源自海洋曲霉菌的低分子环二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物，是一种微管蛋白结合剂。Plinabulin可结合到微管蛋白的秋水仙素结合位点附近，作用于细胞，使细胞停在有丝分裂早期，而诱导细胞死亡。同时，它也抑制微管形成，及内皮细胞和MM细胞的迁移，使肿瘤脉管系统功能失常。目前该候选药物已在美国完成临床II期，正在中国及美国开展临床III期实验。
目前申报临床的剂型只有添加促溶剂的注射用浓溶液，这一因素严重制约了其在临床药物中的应用。而药物多晶型是药物研发中的常见现象，同一药物分子的不同晶型在外观、熔点、溶解度、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，对药品多晶型的研究筛选很有必要。
发明内容
本发明提供了脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法。本发明对按报道工艺制得的Plinabulin进行了X射线粉末衍射测试，并将此晶型定义为(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，本发明在此基础上对(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的多晶型进行了研究。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.365°、7.670°、8.097°、9.069°、12.032°、12.500°、13.063°、15.383°、16.241°、16.668°、17.468°、18.109°、18.694°、19.960°、23.307°、23.836°、24.462°、28.046°、28.827°、30.226°，2θ衍射角的误差为±0.2°。
所述β晶型的X射线粉末衍射谱图与图2一致。
本发明提供了所述的β晶型的制备方法，包括以下步骤：使用体积比为V水：V有机溶剂＝1：1000至3：100的水和有机溶剂为混合溶剂，所述有机溶剂为烷烃饱和醇、不饱和醇、烷烃饱和胺或不饱和胺，将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到所述混合溶剂中在40℃-100℃加热条件下完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至15℃-30℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型。
进一步的，所述混合溶剂水和甲醇的V水：V甲醇＝1：10000至1：100；完全溶解的温度为60℃-80℃。
进一步的，所制备的β晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，晶体外观为立方体状，经X射线单晶衍射分析属单斜晶系、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图3一致，熔点为264.0℃-264.9℃。
一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.918°、9.168°、9.905°、12.014°、12.985°、14.970°、15.873°、18.382°、18.616°、19.081°、19.881°、22.862°、23.367°、23.719°、24.073°、25.203°、26.447°、27.771°、37.787°，2θ衍射角误差为±0.2°。
所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图4一致。
本发明还提供了所述的γ晶型的制备方法，包括以下步骤：使用体积比为V水：V有机溶剂＝3：100至1：5的水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为烷烃饱和醇、不饱和醇、烷烃饱和胺或不饱和胺，将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮加入混合溶剂中在60℃-100℃下完全溶解，在避光条件下，经静置冷却至15℃-30℃，自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型。
进一步的，所述混合溶剂中水和甲醇的体积比为V水：V甲醇＝3：100至1：20。
进一步的，所制备的γ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，晶体外观为针柱状，经X射线单晶衍射分析属于单斜晶系、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图5一致，熔点为263.2℃-264.0℃。
一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.073°、9.146°、13.005°、14.740°、16.184°、17.544°、18.382°、19.082°、19.707°、22.766°、23.759°、24.438°、25.277°、26.486°、27.883°、29.234°，2θ衍射角误差为±0.2°。
所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图6一致。
本发明还提供了所述δ晶型的制备方法，包括以下步骤：使用水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为烷烃饱和醇、不饱和醇、烷烃饱和胺或不饱和胺，将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮进行重结晶，冷却搅拌析晶得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型，此晶型为一水合物，熔点为：263.5-266.5℃。
进一步的，所述混合溶剂中水和异丙醇的体积比为V水：V异丙醇＝1：100至99：100。
本发明还提供了(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型的单晶制备方法，包括以下步骤：使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或至少两种混合的溶剂，在25-100℃加热条件下将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至10-50℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型。
进一步的，所用溶剂为水和异丙醇的体积比为V水：V异丙醇＝1：200至7：20。
进一步的，所用溶剂为水和乙醇的体积比为V水：V乙醇＝1：200至1：2。
进一步的，制得的所述δ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子水，外观为长柱状或针柱状，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图8一致，熔点为263-267℃。
本发明的优点和技术效果是：针对(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮临床剂型单一的缺陷，本发明对(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的多晶型进行研究，在α晶型的基础上开发了β、γ和δ三种晶型，其中β、γ和δ三种晶型可制备成单晶，三种晶型具有构象分明、纯度高、方法重现性好的优点，这对于开展Plinabulin生物有效性研究、剂型的多样化开发具有重要的指导意义。
附图说明
图1是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型的X射线粉末衍射谱图。
图2是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮β晶型的X射线粉末衍射谱图。
图3是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮β晶型的X射线单晶衍射结构解析图。
图4是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的X射线粉末衍射谱图。
图5是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的X射线单晶衍射结构解析图。
图6是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的X射线粉末衍射谱图。
图7是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的热重分析谱图。
图8是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的X射线单晶衍射结构解析图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
实施例1
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型的制备
其具体制备过程工艺包括以下步骤：
1)5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
将90g(796mmol)异氰基乙酸乙酯加入到1000mL四氢呋喃,缓慢滴加145g(955mmol)DBU，然后滴加178g(955mmol)三甲基乙酸酐，滴毕室温下搅拌反应48h。反应毕，减压浓缩。萃取，加适量1500mL二氯甲烷，依次用800mL 10％碳酸钠、800mL 10％柠檬酸、800mL饱和食盐水洗，1000mL二氯甲烷反萃水相两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，半小时后抽滤，减压浓缩。过硅胶(200～300目)柱(EA:PE＝1:10、1:8、1:5)，得黄色液体177g为所述5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯，收率113％。
2)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备
将157g(796mmol)5-(叔丁基)-1H-噁唑-4-甲酸乙酯加到717g(15.914mmol)甲酰胺，油浴180℃搅拌回流反应30h。冷却到室温，萃取，加入800mL10％碳酸钠，加入500mL石油醚萃取并弃掉有机层，再用乙酸乙酯(1000mL*3)萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水(800mL*2)洗两次，水相用乙酸乙酯(500mL*2)反萃两次，合并有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩。打浆，加入1000mL水搅拌，抽滤，滤饼水洗，50℃真空干燥。得土黄色固体71g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，收率45％。
3)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇的制备
在-10℃冷肼中，将40g(1054mmol)氢化铝锂加到干燥的300mL四氢呋喃中，将用200mL四氢呋喃溶解的70g(357mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯缓慢滴加到氢化铝锂的混浊液中，滴毕移至室温下搅拌反应3h。冰水淬灭反应，用量杯量取适量的冰，将反应液逐滴滴入。抽滤，滤饼依次用水(1000mL*2)洗两次、四氢呋喃(500mL*2)洗两次，无水乙醇(500mL*2)洗两次，减压浓缩，无水乙醇带水。得淡黄色固体51g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇，收率93％。
4)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛的制备
将50g(324mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇加到500mL二氯甲烷中，再加入282g(3242mmol)二氧化锰，室温下搅拌反应24h。抽滤，加硅藻土，滤饼用无水乙醇(500mL*3)洗三次，减压浓缩。得淡黄色固体43g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛，收率87％。
5)N,N-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮的制备
将50g(438mmol)甘氨酸酐加入到179g(1753mmol)的乙酸酐中，至于155℃油浴下搅拌回流反应30h，减压浓缩。再用二氯甲烷溶解，铺硅藻土及硅胶溶过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，减压浓缩，70℃用乙酸乙酯溶解重结晶，得褐色固体74g为所述N,N-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮，收率85％。
6)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的制备
将1g(6.5mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛加入到7mL DMF，再加入2.59g(13mmol)N,N-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮氮气保护排三次气，加入3.19g(9.8mmol)碳酸铯，氮气保护排三次气，室温下避光搅拌反应20h。将反应液倾入(100mL)冰水中，抽滤，滤饼依次用水(100mL*2)、石油醚：乙酸乙酯＝8:1(90mL)洗，滤饼用乙醇和二氯甲烷超声分散，滤去不溶物，减压浓缩，无水乙醇带水。再用乙酸乙酯(50mL)打浆。得棕黄色固体0.89g为所述(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮，收率46.9％。
7)(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的制备
将0.85g(2.9mmol)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到DMF，再加入0.56g(5.25mmol)苯甲醛氮气保护排三次气，加入碳酸铯0.95g(2.9mmol)氮气保护排三次气，程序升温到80℃避光搅拌反应24h。将反应液倾入冰水(100mL)中，抽滤，滤饼依次用100mL*2水、90mL石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗，滤饼用乙醇(30mL)和乙酸乙酯(100mL)超声分散，滤去不溶物，减压浓缩，无水乙醇带水。50mL用乙酸乙酯分散，静置于-30℃过夜。抽滤，滤饼用冰乙酸乙酯(5mL)洗涤，得黄色粉末状固体0.59g，此晶型为(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，收率60.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),12.22(s,1H),10.00(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,J＝8Hz,2H),7.39(t,J＝8Hz,2H),7.32(t,J＝8Hz,1H),6.86(s,1H)，6.73(s,1H),1.37(s,9H)；MS(ESI)m/z 338.1715(M+H)+(calcd for C19H21N4O2 338.1722)。如图1所示，α晶型的X射线粉末2θ角衍射峰主要特征峰有：8.446°，11.546°，12.285°，13.161°，14.855°，16.043°，16.647°，17.136°，17.639°，18.130°，18.459°，19.473°，19.804°，20.742°，21.343°，22.338°，23.235°，24.868°，25.145°，27.596°。
实施例2
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型的制备
具体制备过程包括以下步骤：称取所述(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.59mmol)，用20mL甲醇和0.1mL水的混合溶液作溶剂，在70℃下溶解，过滤到结晶皿中，用保鲜膜覆盖结晶皿瓶口，在保鲜膜上用外径0.5mm的毛细管扎16个孔，室温下避光静置挥发，72小时后有β晶型晶体析出，过滤，干燥，得立方状固体148mg，收率为74％。所得β晶型经X射线粉末衍射测试，2θ衍射角特征吸收峰有7.365°、7.670°、8.097°、9.069°、12.032°、12.500°、13.063°、15.383°、16.241°、16.668°、17.468°、18.109°、18.694°、19.960°、23.307°、23.836°、24.462°、28.046°、28.827°、30.226°，2θ衍射角误差为±0.2°，具体的X射线粉末衍射谱图如图2所示。所得β晶型的熔点为264.0-264.9℃。
所得β晶型经检测为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，X射线单晶衍射测试条件：使用BrukerX-射线单晶衍射仪，选取化合物尺寸为0.45mm×0.43mm×0.32mm，测试温度293K，采用Cu-Kα射线(λ＝1.54178A)辐射，θ角数据收集范围4.05-66.40度。晶体学参数的测试结果如下表1，解析结构式见图3所示。
表1 晶体学参数
实施例3
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的制备
具体制备过程包括以下步骤：称取所述(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.59mmol)，用20mL甲醇和0.8mL水的混合溶液作溶剂，在68℃下溶解，过滤到结晶皿中，加入晶种，用保鲜膜覆盖结晶皿瓶口，在保鲜膜上用外径0.5mm的毛细管扎16个孔，室温下避光静置挥发，72小时后有γ晶型晶体析出，过滤，干燥，得针柱状固体98mg，收率为49％。所得γ晶型经X射线粉末衍射测试，2θ衍射角特征吸收峰有7.918°、9.168°、9.905°、12.014°、12.985°、14.970°、15.873°、18.382°、18.616°、19.081°、19.881°、22.862°、23.367°、23.719°、24.073°、25.203°、26.447°、27.771°、37.787°，2θ衍射角误差为±0.2°，具体的X射线粉末衍射谱图见图4所示，所得γ晶型的熔点为263.2-264.0℃。
所得γ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，X射线单晶衍射测试条件：使用Bruker X-射线单晶衍射仪，选取化合物尺寸为0.45mm×0.30mm×0.23mm，测试温度293K，采用Cu-Kα射线(λ＝1.54178A)辐射，θ角数据收集范围4.05-66.40度。晶体学参数的测试结果如下表2，解析结构式见图5所示。
表2 晶体学参数表
本发明所得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型构象(如图2)和γ晶型构象(如图4)中的氢键溶剂分子不限于甲醇，包括其他烷烃饱和醇，不饱和醇，烷烃饱和胺，不饱和胺等易与羰基氢键结合的分子。
实施例4
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的制备
具体制备过程包括以下步骤：称取所述(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮固体(1.00g，2.96mmol)，用60mL异丙醇在80℃条件下溶解，趁热过滤，将滤液置于80℃氛围下，滴加12ml水，将澄清的溶液置于室温下搅拌析晶6小时，过滤，干燥，得黄色粉末状结晶固体0.96g，收率为91.61％。所得δ晶型经X射线粉末衍射测试，2θ衍射角特征吸收峰有8.073°、9.146°、13.005°、14.740°、16.184°、17.544°、18.382°、19.082°、19.707°、22.766°、23.759°、24.438°、25.277°、26.486°、27.883°、29.234°，2θ衍射角误差为±0.2°，具体的X射线粉末衍射谱图见图6所示，所得δ晶型的熔点为264.5-266.3℃。
所得δ晶型为(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的一水合物，测试水分含量为5.326％，图7是热重分析谱图的支持数据。
表3为本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α、β、γ和δ晶型XRD粉末衍射数据。
表3 α、β、γ和δ晶型的XRD粉末衍射数据
实施例5
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型单晶的制备
具体制备过程包括以下步骤：称取(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.30mmol)，用15mL无水乙醇和1mL水的混合溶剂于65℃下溶解，过滤到结晶皿中，用保鲜膜覆盖结晶皿瓶口，在保鲜膜上用外径0.5mm的毛细管扎16个孔，25℃下避光静置挥发，72小时后由δ晶型晶体析出，过滤，干燥，得长柱状固体52mg，收率为49.5％，所得δ晶型的熔点为264.2-265.3℃。
δ晶型经检测为单晶，其中个一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子水，X射线单晶衍射测试条件：使用Bruker X-射线单晶衍射仪，选取化合物尺寸为0.41mm×0.40mm×0.30mm，测试温度293K，采用Cu-Kα射线(λ＝1.54178A)辐射，θ角数据收集范围4.06-66.19度。晶体学参数的测试结果如下表4，解析结构式见图8所示。
表4 晶体学参数
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (18)
1. 一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，其特征在于：X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.365°、7.670°、8.097°、9.069°、 12.032°、 12.500°、13.063°、15.383°、16.241°、16.668°、17.468°、18.109°、18.694°、19.960°、23.307°、23.836°、24.462°、28.046°、28.827°、30.226°，2θ衍射角的误差为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的β晶型，其特征在于，所述β晶型的X射线粉末衍射谱图与图2一致。
3. 根据权利要求1所述的β晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：使用体积比为V水：V有机溶剂=1：1000至3：100的水和有机溶剂为混合溶剂，所述有机溶剂为烷烃饱和醇、不饱和醇、烷烃饱和胺或不饱和胺，将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到所述混合溶剂中在40 ℃-100 ℃加热条件下完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至15℃-30℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型。
4. 根据权利要求3所述的β晶型的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂水和甲醇的V水：V甲醇=1：10000至1：100；完全溶解的温度为60 ℃-80 ℃。
5. 根据权利要求4所述的β晶型的制备方法，其特征在于，所制备的β晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，晶体外观为立方体状，经X射线单晶衍射分析属单斜晶系、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图3一致，熔点为264.0 ℃-264.9 ℃。
6. 一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型，其特征在于：X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.918°、9.168°、9.905°、12.014°、 12.985°、14.970°、15.873°、18.382°、18.616°、19.081°、19.881°、22.862°、23.367°、23.719°、24.073°、25.203°、26.447°、27.771°、37.787°，2θ衍射角误差为±0.2°。
7.根据权利要求6所述的γ晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图4一致。
8. 根据权利要求6所述的γ晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：使用体积比为V水：V有机溶剂=3：100至1：5的水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为烷烃饱和醇、不饱和醇、烷烃饱和胺或不饱和胺，将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮加入混合溶剂中在60 ℃-100 ℃下完全溶解，在避光条件下，经静置冷却至15 ℃-30 ℃，自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型。
9.根据权利要求8所述的γ晶型的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中水和甲醇的体积比为V水：V甲醇=3：100至1：20。
10. 根据权利要求9所述的γ晶型的制备方法，其特征在于：所制备的γ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，晶体外观为针柱状，经X射线单晶衍射分析属于单斜晶系、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图5一致，熔点为263.2 ℃-264.0 ℃。
11. 一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型，其特征在于：X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.073°、9.146°、13.005°、14.740°、16.184°、 17.544°、18.382°、19.082°、19.707°、22.766°、23.759°、24.438°、 25.277°、26.486°、27.883°、29.234°，2θ衍射角误差为±0.2°。
12.根据权利要求11所述的δ晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图6一致。
13.根据权利要求11所述的δ晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：使用水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为烷烃饱和醇、不饱和醇、烷烃饱和胺或不饱和胺，将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮进行重结晶，冷却搅拌析晶得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型，此晶型为一水合物，熔点为：263.5-266.5℃。
14.根据权利要求13所述的δ晶型的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中水和异丙醇的体积比为V水：V异丙醇=1：100至99：100。
15. (3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型的单晶制备方法，其特征在于包括以下步骤：使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或水的单一溶剂或至少两种混合的溶剂，在25-100 ℃加热条件下将 (3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至10-50 ℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型。
16.根据权利要求15所述的δ晶型的单晶制备方法，其特征在于所用溶剂为水和异丙醇的体积比为V水：V异丙醇=1：200至7：20。
17.根据权利要求15所述的δ晶型的单晶制备方法，其特征在于所用溶剂为水和乙醇的体积比为V水：V乙醇=1：200至1：2。
18. 根据权利要求15所述的δ晶型的单晶制备方法，其特征在于，制得的所述δ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子水，外观为长柱状或针柱状，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图8一致，熔点为263-267 ℃。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610665377.8A CN107011331A (zh) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法 |
| CN201780049392.2A CN109563079B (zh) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用 |
| PCT/CN2017/094066 WO2018028420A1 (zh) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用 |
| EP22175200.9A EP4089085B1 (en) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | Manufacturing and purification method of polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound |
| CN202111486744.5A CN114276332B (zh) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用 |
| EP17838550.6A EP3498702B1 (en) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof |
| US16/325,166 US10851086B2 (en) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof |
| US16/995,045 US11578057B2 (en) | 2016-08-12 | 2020-08-17 | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof |
| US16/995,098 US11608325B2 (en) | 2016-08-12 | 2020-08-17 | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610665377.8A CN107011331A (zh) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107011331A true CN107011331A (zh) | 2017-08-04 |
Family
ID=59439002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610665377.8A Pending CN107011331A (zh) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107011331A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1684955A (zh) * | 2002-08-02 | 2005-10-19 | 尼瑞斯药品公司 | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 |
| CN1934101A (zh) * | 2004-02-04 | 2007-03-21 | 尼瑞斯药品公司 | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 |
| CN101633655A (zh) * | 2002-08-02 | 2010-01-27 | 尼瑞斯药品公司 | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 |
| CN105348186A (zh) * | 2015-10-15 | 2016-02-24 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 |
| CN108026075A (zh) * | 2015-07-13 | 2018-05-11 | 万春药业公司 | 普那布林组合物 |
-
2016
- 2016-08-12 CN CN201610665377.8A patent/CN107011331A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1684955A (zh) * | 2002-08-02 | 2005-10-19 | 尼瑞斯药品公司 | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 |
| CN101633655A (zh) * | 2002-08-02 | 2010-01-27 | 尼瑞斯药品公司 | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 |
| CN1934101A (zh) * | 2004-02-04 | 2007-03-21 | 尼瑞斯药品公司 | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 |
| CN108026075A (zh) * | 2015-07-13 | 2018-05-11 | 万春药业公司 | 普那布林组合物 |
| CN105348186A (zh) * | 2015-10-15 | 2016-02-24 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101928294B (zh) | 取代苯并咪唑盐作为前提的氮杂环卡宾银配合物及应用 | |
| CN107778297A (zh) | 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用 | |
| US11608325B2 (en) | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof | |
| CN104529919B (zh) | 2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4h‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸的共晶及其制备方法 | |
| CN107011331A (zh) | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法 | |
| CN106831531B (zh) | 一种靛红衍生物及其合成方法 | |
| CN107011322B (zh) | 一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法 | |
| CN109111428A (zh) | 一种右旋雷贝拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| CN106892900A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法 | |
| CN106854203A (zh) | 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法 | |
| CN104250227A (zh) | 瑞戈非尼新晶型及其制备方法 | |
| CN107652240A (zh) | 一种双咪唑硝酸盐的制备、结构及荧光性质 | |
| CN115785048B (zh) | 一种gl-v9晶型及其制备方法 | |
| CN114685380A (zh) | 一种盐酸乌拉地尔新晶型a及其制备方法 | |
| CA3072525A1 (en) | The salts of a compound and the crystalline forms thereof | |
| WO2024179558A1 (zh) | Pirtobrutinib的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN110256350B (zh) | 一种吡唑配体、零维功能配合物、制备方法及其应用 | |
| CN108484639B (zh) | 一种对氟取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN118894832A (zh) | Gl-v9的两种晶型及其制备方法 | |
| CN108516983B (zh) | 一种对甲巯基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用 | |
| TW202500551A (zh) | 吡啶氮氧化合物與富馬酸的共晶體及其組合物、用途和製備方法 | |
| CN105906634B (zh) | 3‑(6‑溴‑4‑氧‑4H‑色酮)‑1‑苯基‑5‑对甲氧基苯基‑1,6a‑二氢吡咯啉[3,4‑c]吡唑‑4,6(3aH,5H)‑二酮及其制备方法与应用 | |
| WO2023023882A1 (zh) | 氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂及其制备方法 | |
| JP2024539412A (ja) | ペプチドボロン酸系化合物の新規な結晶形およびその調製方法 | |
| CN114315821A (zh) | 一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200930 Address after: Room 403-406, 4th floor, building a11, Life Science Industrial Park, 140 Jinye Avenue, Kuiyong street, Dapeng New District, Shenzhen City, Guangdong Province Applicant after: SHENZHEN BGI OCEAN TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 266061 No. 23 East Hongkong Road, Laoshan District, Shandong, Qingdao Applicant before: MARINE BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE OF QINGDAO Co.,Ltd. |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170804 |