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CN109498615B - 一种治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂及其用途 - Google Patents

一种治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂及其用途。所述治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂的活性成分为葛根素或葛根素和荭草素。所述经皮给药制剂优选为凝胶剂。当葛根素和荭草素联合经皮给药时，所述经皮给药制剂中葛根素和荭草素的重量份比为：葛根素5重量份、荭草素2～4重量份。所述经皮给药制剂的非活性辅料包括卡波姆940、甘油、丙二醇、三乙醇胺、冰片、无水乙醇和蒸馏水。本发明药物对原发性三叉神经痛具有一定的镇痛效果，且外用给药的安全性高。

Description

一种治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂及其用途。
背景技术
三叉神经痛（Trigeminal neuralgia，TN）是临床神经内科常见的神经性疼痛症状之一。患者主要症状表现为面部三叉神经分布区域出现阵发性的、短暂的剧烈疼痛。该病属于严重的单侧阵发性面部疼痛的特发性病症，患者均为单侧面部发病，且右侧居多。该病影响人群主要为中老年人群，其中女性发病率高于男性。基于人口统计学信息获得的结果显示，每10万人中三叉神经痛的发病人数约为5至50人。其发病率有随着年龄增长而增长的趋势。
三叉神经痛通常分为原发性三叉神经痛和继发性三叉神经痛两种。其中继发性三叉神经痛通常是由于三叉神经邻近组织的局部病变所致。而原发性三叉神经痛的病因和发病机制至今尚未研究清楚。一种观点认为三叉神经痛是由微血管对神经根的压迫所致。但影像学研究显示临床三叉神经痛患者的患侧与正常侧血管神经接触的频率无显著差异。
随着分子生物学的发展，医学领域对原发性三叉神经痛伴随的生物化学变化进行了广泛的研究。部分研究认为降钙素基因相关肽、P物质、肿瘤坏死因子、谷氨酸等都可能参与了原发性三叉神经痛的发病。但研究尚未深入，缺乏系统的理论基础。离子通道也被认为参与了原发性三叉神经痛的发生，且具有药物学的实例支持。钙离子通道阻滞剂、钠离子通道阻滞剂如卡马西平、加巴喷丁对原发性三叉神经痛均具有一定的治疗作用。这从侧面证明了钙离子通道在原发性三叉神经痛发病中的作用。
目前对于原发性三叉神经痛的治疗方法主要包括药物治疗、手术治疗、定向放射治疗三种。其中手术治疗中的微血管减压术应用较多，且效果较好。但药物治疗仍是目前的主要治疗方法。由于原发性三叉神经痛发作具有突然发作的性质，类似于癫痫发作的时间特征，导致发现一些抗惊厥药物对神经痛有效。卡马西平是原发性三叉神经痛的首选治疗药物，但治疗需要仔细的剂量滴定。巴氯芬、苯妥英钠、丙戊酸钠等其他抗癫痫药物对原发性三叉神经痛也是有效的。局部麻醉剂有时可以暂时缓解原发性三叉神经痛的症状。有限的数据表明，局部应用替扎尼定、拉莫三嗪、奥卡西平等也对原发性三叉神经痛有一定效果。大部分已有的药物对原发性三叉神经痛虽然有效，但副作用较大，因此应用受到限制。例如，氯硝西泮镇静效果过强、匹莫齐特会引起锥体外系不良反应，而妥卡尼和非尔氨酯可引起再生障碍性贫血。苯巴比妥、阿片类药物、三环类抗抑郁药、皮质类固醇、非甾体类抗炎药和交感神经药对原发性三叉神经痛缺乏效果。这从侧面证明原发性三叉神经痛与炎症性神经痛的病理机制存在不同。
中药等天然植物药在原发性三叉神经痛的治疗中具有广泛的应用。但往往需要多种甚至十多种药材联合使用才能产生一定的效果。而且，由于用药复杂，药物成分复杂，中药等天然药物尤其是复方药物对原发性三叉神经痛的药效物质基础研究受到极大的限制，困难重重。在原发性三叉神经痛的治疗中复方中药极为常见，无论专利文献或是论文文献均涉及大量中药复方在原发性三叉神经痛中的应用，但用药复杂，缺乏统一的用药规律指导。
在诸多治疗原发性三叉神经痛的复方药物中，葛根是常用的中药之一，可与桂枝、黄芩等组成的复方在临床实践中被证明对三叉神经痛具有确切的治疗效果，与卡马西平联合使用的效果更为明显。但其药效物质基础尚未阐明。葛根素是葛根中的活性物质之一，具有神经保护、镇痛、抗炎、调节血脂等活性，对部分神经退行性疾病也显示出一定效果。葛根素对钠离子通道具有阻滞作用。但目前没有关于葛根素对原发性三叉神经痛详细研究报道。
西番莲也是一种常用的中药材，用于神经痛、失眠症、月经痛及下痢等症，有麻醉及镇静作用。荭草素是西番莲中含有的化学成分之一，也称为荭草苷。目前的报道显示荭草素对缺血性损伤包括心肌梗死、闹缺血再灌注神经损伤具有保护效果，对血脂也有调控作用。临床上常用于治疗冠心病、心绞痛、心血瘀阻等病症，未见麻醉及镇静作用。有文献报道，荭草素的镇痛作用比乙酰水杨酸高约20倍，比吲哚美辛活性高3.5倍（Da Silva RZ,Yunes RA, de Souza MM, Delle Monache F, Cechinel-Filho V. Antinociceptiveproperties of conocarpan and orientin obtained from Piper solmsianum C. DC.var. solmsianum (Piperaceae). J Nat Med. 2010;64(4):402-8.）。但目前没有关于荭草素对原发性三叉神经痛详细研究报道。而且乙酰水杨酸、吲哚美辛等非甾体类抗炎药物对原发性三叉神经痛也缺乏治疗效果。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的之一是提供一种治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂，为原发性三叉神经痛的治疗提供新的药物选择方案，也有利于减少卡马西平等副作用较大的药物的应用量。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂，所述经皮给药制剂为经皮给药的凝胶制剂，所述经皮给药制剂的活性成分至少含有葛根素，所述经皮给药制剂的非活性辅料包括卡波姆940、甘油、丙二醇、三乙醇胺、冰片、无水乙醇和蒸馏水。
优选的，所述经皮给药制剂的活性成分为葛根素和荭草素。
进一步优选的，所述经皮给药制剂中葛根素和荭草素的重量份比为：葛根素5重量份、荭草素2～4重量份。
优选的，所述经皮给药制剂中葛根素和荭草素的重量份比为：葛根素5重量份、荭草素2重量份。
优选的，所述经皮给药制剂中葛根素和荭草素的重量份比为：葛根素5重量份、荭草素4重量份。
优选的，所述经皮给药制剂中葛根素和荭草素的重量份比为：葛根素5重量份、荭草素3重量份。
优选的，所述经皮给药制剂中卡波姆940、甘油、丙二醇、三乙醇胺、冰片、无水乙醇的重量份比为卡泊姆940 1重量份、甘油2重量份、丙二醇5重量份、三乙醇胺1重量份、冰片1重量份、无水乙醇10～15重量份。
优选的，所述经皮给药制剂中卡波姆940、甘油、丙二醇、三乙醇胺、冰片、无水乙醇的重量份比为卡泊姆940 1重量份、甘油2重量份、丙二醇5重量份、三乙醇胺1重量份、冰片1重量份、无水乙醇10重量份。
在一个优选的组方中所述经皮给药制剂的配方和制备方法如下：
葛根素 3g
卡波姆940 2g
甘油 4g
丙二醇 10g
三乙醇胺 2g
冰片 2g
无水乙醇 20g
蒸馏水 加至150g
取处方量卡波姆980，撒于蒸馏水面上，配制成4%的浓溶液，静置，过夜使之充分溶胀，作为空白凝胶；
取处方量葛根素、甘油、丙二醇、冰片、无水乙醇混合均匀，加入20mL蒸馏水搅拌，然后加入空白凝胶中，搅拌均匀，缓慢滴加处方量三乙醇胺，滴加完毕后加蒸馏水至150g搅拌均匀，分装即得。
优选的，所述经皮给药制剂中卡波姆940、甘油、丙二醇、三乙醇胺、冰片、无水乙醇的重量份比为卡泊姆940 1重量份、甘油2重量份、丙二醇5重量份、三乙醇胺1重量份、冰片1重量份、无水乙醇15重量份。
在一个优选的组方中所述经皮给药制剂的配方和制备方法如下：
葛根素 2g
荭草素 1.6g
卡波姆940 2g
甘油 4g
丙二醇 10g
三乙醇胺 2g
冰片 2g
无水乙醇 30g
蒸馏水 加至150g
取处方量卡波姆980，撒于蒸馏水面上，配制成4%的浓溶液，静置，过夜使之充分溶胀，作为空白凝胶；
取处方量葛根素、荭草素、甘油、丙二醇、冰片、无水乙醇混合均匀，加入30mL蒸馏水搅拌，然后加入空白凝胶中，搅拌均匀，缓慢滴加处方量三乙醇胺，滴加完毕后加蒸馏水至150g搅拌均匀，分装即得。
在一个优选的组方中所述经皮给药制剂的配方和制备方法如下：
葛根素 2g
荭草素 1.2g
卡波姆940 2g
甘油 4g
丙二醇 10g
三乙醇胺 2g
冰片 2g
无水乙醇 30g
蒸馏水 加至150g
取处方量卡波姆980，撒于蒸馏水面上，配制成4%的浓溶液，静置，过夜使之充分溶胀，作为空白凝胶；
取处方量葛根素、荭草素、甘油、丙二醇、冰片、无水乙醇混合均匀，加入30mL蒸馏水搅拌，然后加入空白凝胶中，搅拌均匀，缓慢滴加处方量三乙醇胺，滴加完毕后加蒸馏水至150g搅拌均匀，分装即得。
在一个优选的组方中所述经皮给药制剂的配方和制备方法如下：
葛根素 2g
荭草素 0.8g
卡波姆940 2g
甘油 4g
丙二醇 10g
三乙醇胺 2g
冰片 2g
无水乙醇 30g
蒸馏水 加至150g
取处方量卡波姆980，撒于蒸馏水面上，配制成4%的浓溶液，静置，过夜使之充分溶胀，作为空白凝胶；
取处方量葛根素、荭草素、甘油、丙二醇、冰片、无水乙醇混合均匀，加入30mL蒸馏水搅拌，然后加入空白凝胶中，搅拌均匀，缓慢滴加处方量三乙醇胺，滴加完毕后加蒸馏水至150g搅拌均匀，分装即得。
本发明的另一方面还提供了葛根素或葛根素、荭草素组合物在制备原发性三叉神经痛治疗药物中的用途，尤其是葛根素或葛根素、荭草素组合物的经皮给药制剂在制备原发性三叉神经痛治疗药物中的用途。
进一步的，本发明的另一方面还提供了上述治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂在制备原发性三叉神经痛治疗药物中的用途。
上述技术方案所述的葛根素，英文名为Puerarin，CAS号为 3681-99-0。
上述技术方案所述的荭草素也称为荭草苷，英文名为Orientin，CAS号为28608-75-5。
上述技术方案所述的卡波姆940，是含有聚烯基醚交联的丙烯酸聚合物，是凝胶剂常用的基质辅料。
上述技术方案所述的冰片具有透皮吸收促进效果。
本发明的技术效果包括：葛根素及葛根素、荭草素组合物经皮给药时对三叉神经痛动物模型表现出一定的镇痛效果。荭草素单独经皮给药时对三叉神经痛动物模型的镇痛效果不显著。葛根素、荭草素组合物经皮给药时对三叉神经痛动物模型的镇痛效果优于葛根素单独用药的效果。而外用给药的安全性要高于口服或注射给药。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的实施进行具体说明和解释。
实施例1 用于三叉神经痛的葛根素凝胶剂
葛根素 3g
卡波姆940 2g
甘油 4g
丙二醇 10g
三乙醇胺 2g
冰片 2g
无水乙醇 20g
蒸馏水 加至150g
取处方量卡波姆980，撒于蒸馏水面上，配制成4%的浓溶液，静置，过夜使之充分溶胀，作为空白凝胶；
取处方量葛根素、甘油、丙二醇、冰片、无水乙醇混合均匀，加入20mL蒸馏水搅拌，然后加入空白凝胶中，搅拌均匀，缓慢滴加处方量三乙醇胺，滴加完毕后加蒸馏水至150g搅拌均匀，分装即得。
实施例2 用于三叉神经痛的葛根素复方凝胶剂
葛根素 2g
荭草素 1.6g
卡波姆940 2g
甘油 4g
丙二醇 10g
三乙醇胺 2g
冰片 2g
无水乙醇 30g
蒸馏水 加至150g
取处方量卡波姆980，撒于蒸馏水面上，配制成4%的浓溶液，静置，过夜使之充分溶胀，作为空白凝胶；
取处方量葛根素、荭草素、甘油、丙二醇、冰片、无水乙醇混合均匀，加入30mL蒸馏水搅拌，然后加入空白凝胶中，搅拌均匀，缓慢滴加处方量三乙醇胺，滴加完毕后加蒸馏水至150g搅拌均匀，分装即得。
实施例3 用于三叉神经痛的葛根素复方凝胶剂
葛根素 2g
荭草素 1.2g
卡波姆940 2g
甘油 4g
丙二醇 10g
三乙醇胺 2g
冰片 2g
无水乙醇 30g
蒸馏水 加至150g
取处方量卡波姆980，撒于蒸馏水面上，配制成4%的浓溶液，静置，过夜使之充分溶胀，作为空白凝胶；
取处方量葛根素、荭草素、甘油、丙二醇、冰片、无水乙醇混合均匀，加入30mL蒸馏水搅拌，然后加入空白凝胶中，搅拌均匀，缓慢滴加处方量三乙醇胺，滴加完毕后加蒸馏水至150g搅拌均匀，分装即得。
实施例4 用于三叉神经痛的葛根素复方凝胶剂
葛根素 2g
荭草素 0.8g
卡波姆940 2g
甘油 4g
丙二醇 10g
三乙醇胺 2g
冰片 2g
无水乙醇 30g
蒸馏水 加至150g
取处方量卡波姆980，撒于蒸馏水面上，配制成4%的浓溶液，静置，过夜使之充分溶胀，作为空白凝胶；
取处方量葛根素、荭草素、甘油、丙二醇、冰片、无水乙醇混合均匀，加入30mL蒸馏水搅拌，然后加入空白凝胶中，搅拌均匀，缓慢滴加处方量三乙醇胺，滴加完毕后加蒸馏水至150g搅拌均匀，分装即得。
实施例5 葛根素及其组合物经皮给药对三叉神经痛大鼠模型的镇痛作用研究
成年雄性Sprague-Dawley大鼠，体重180-200g。所有大鼠都饲养在温湿度和光照受控的环境中，12h/12h明/暗循环光照。
采用青霉素G钾致三叉神经痛法建立三叉神经痛模型（黄国钧，黄勤挽. 医药实验动物模型制作与应用.化学工业出版社2007年10月，第101页.）。每只大鼠注射青霉素G钾600IU。注射完毕缝合切口，并消毒。大鼠清醒后观察30分钟，观察大鼠行为包括：尖叫、甩头、刺激侧眼睑闭合、抓同侧面部、翻转、跳跃等。每种行为的出现均视为三叉神经痛发作，多种行为同时出现计为1次发作，取30分钟内总发作次数超过100次的大鼠作为模型大鼠。
取模型大鼠24只，随机分为4组。背部剃毛备皮，以便经皮给药。
空白对照组大鼠，备皮部位涂抹DMSO（二甲基亚砜），每日1次，连续涂抹7日。
葛根素组大鼠，备皮部位涂抹葛根素的DMSO溶液，每日1次，连续涂抹7日，每只大鼠每次的给予葛根素10mg；
荭草素组大鼠，备皮部位涂抹荭草素的DMSO溶液，每日1次，连续涂抹7日，每只大鼠每次的给予荭草素10mg；
复方药物组大鼠，备皮部位涂抹葛根素、荭草素的DMSO溶液，每日1次，连续涂抹7日，每只大鼠每次的给予葛根素10mg、荭草素8 mg。
各组大鼠均于术后第3日开始。
给药完毕后6小时，大鼠单笼饲养，观察30分钟内大鼠尖叫、甩头、刺激侧眼睑闭合、抓同侧面部、翻转、跳跃等行为。每种行为的出现均视为三叉神经痛发作，多种行为同时出现计为1次发作，计数大鼠30分钟内三叉神经痛总发作次数。组间比较P<0.05视为差异显著。实验结果见下表。
Figure 632061DEST_PATH_IMAGE001
其中A：与空白对照组相比p<0.01；B：与葛根素组相比p<0.05；C：与葛根素组相比p<0.01。
从模型大鼠的发作次数分析，实验前各组大鼠发作次数存在差异，但差异无显著性。因此各组大鼠具有可比性。给药后发作次数葛根素组、荭草素组、复方药物组均比实验前有所降低，但仅有葛根素组、复方药物组的差异与空白对照组相比具有显著差异。荭草素组比实验前有所降低但差异不显著。复方药物组给药后发作次数低于葛根素组，差异具有显著性。

Claims (1)

1.一种经皮给药制剂在制备原发性三叉神经痛治疗药物中的用途，其特征在于，所述经皮给药制剂为经皮给药的凝胶制剂，所述经皮给药制剂的活性成分为葛根素和荭草素，所述经皮给药制剂的非活性辅料包括卡波姆940、甘油、丙二醇、三乙醇胺、冰片、无水乙醇和蒸馏水，所述经皮给药制剂中葛根素和荭草素的重量份比为：葛根素5重量份、荭草素2～4重量份。
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