CN109207389B - 一种消栓降脂益生复合菌中药口服液及其制备方法 - Google Patents
一种消栓降脂益生复合菌中药口服液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种消栓降脂益生复合菌中药口服液及其制备方法，从兰州浆水、藏獒肠道、啤酒渣等样品中分离纯化出3株菌株，并将其通过高密度培养，制备出混合菌悬液，混合菌悬液中菌体密度分别为：乳酸菌≥1016CFU/mL、酵母菌≥1014CFU/mL及双歧杆菌菌体密度≥1010CFU/mL；再以活血通脉的中药浸提液(如丹参、当归、川芎、三七、红花等)和矫味剂配制成消栓降脂益生复合菌中药口服液成品。本发明具有高效的消栓降脂功能，可明显降低血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL‑C)，具有很强的耐酸、耐胆盐能力，且无任何毒副作用，同时还具备调节肠道菌群，抑制有害微生物生长的功效。
Description
【技术领域】
本发明涉及医药领域，涉及复合菌以及其在医药领域的应用，尤其涉及的是一种含复合 菌的消栓降脂益生中药口服液及其制备方法。
【背景技术】
胆固醇是人体必需的营养成分，但由于生活水平的提高，人体血清中胆固醇含量往往过 高，甚至成为导致死亡的首要因素。目前我国有近1/3的成年人的血脂偏高，高脂血症已成 为人类健康的第一隐形杀手，随着生活水平的提高，肥胖也逐渐成为严重危害人民健康的又 一种重要疾病。全国现有超重和肥胖人数分别为2.0亿和6000多万。肥胖影响整个机体的正 常生理功能，可增加动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、冠心病、肿瘤、性功能障碍以及骨关 节炎等疾病的发病危险，大量流行病学及临床观察表明，肥胖病人往往同时患有高脂血症， 而高脂血症是诱发心脑血管疾病的主要危险因素之一。高脂血患者大多合并患有高血压、冠 心病、脑动脉硬化等疾病，医学界已经把肥胖病所经常伴有的高血压、高血脂、糖尿病、冠 心病、脑卒死称为“死亡五重奏”。
随着社会的进步，人们健康意识的增强，减肥降脂迫在眉睫。目前，主要通过他汀类药 物控制高血脂症，但该种药物具有严重的毒副作用，容易造成肌痛、头痛、胃肠不适、血脂 紊乱、肝肾功能损害等副作用。因此，开发和利用具有减肥降脂作用，且无毒无害的保健药 品，对保护人体健康具有重要的现实意义。益生菌作为“有生命的绿色药品”已被研究证明 具有优效、安全、符合生态等诸多优点，已被越来越多的应用于人类疾病的各个领域。
有关益生菌在降胆固醇方面的研究，国内外有大量的论文报道和专利成果。CN101864375A植物乳杆菌(C88)、CN102604851A乳酸乳球菌、CN101559082A乳杆菌 (MA2)、CN101724589A乳酸菌、CN1186855A尿链球菌(DM891128)及鼠李糖乳杆菌(grx10) 在降胆固醇的作用中都有一定的效果，但菌体密度均在108～1010CFU/mL之间，且单一菌株 的效果不佳，能起到保健作用而达不到辅助治疗之目的；CN101361506A采用了乳酸菌 (GL-03)、保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌三种菌，菌体密度106CUF/mL；CN101406489A用 纳豆芽孢杆菌、乳酸菌、酵母菌及嗜酸乳杆菌四种菌，菌体密度107～1010CUF/mL； CN101293001A是用光合细菌、乳酸菌、酵母菌及放线菌四类菌，菌体密度106～108CUF/mL； 尽管复合菌群起到了比单一菌种较好的降胆固醇效果，但由于菌体密度较低，同样未能达到 辅助治疗的作用，降脂效果不太理想。另外，在降甘油三酯方面的特异性菌株报道鲜见。
【发明内容】
本发明所要解决的问题是针对现有技术的不足，提供了新型复合菌及消栓降脂益生复合 中药口服液及其制备方法。
本发明提供一种具有消栓降脂益生作用的复合菌，其特征在于含有两株乳酸菌，分别为 分离自藏獒肠道的戊糖乳杆菌(La.Pentosus)，菌株已于2013年04月07日保藏于中国微生物 菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.7426，分类命名为：戊糖乳 杆菌Lactobacillus pentosus，以及植物乳杆菌；分离自啤酒渣的解脂亚罗酵母菌株，菌株已于 2013年04月07日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为 CGMCC No.7427，分类命名为：解脂亚罗酵母Yarrowia lipolytica。保藏地址为中国北京市朝 阳区北辰四路1号院3号。
其中植物乳杆菌本发明不特别限制其来源，但最好从兰州浆水中分离获得，更好是由本 发明提供的从兰州浆水中分离获得的植物乳杆菌，菌株已于2013年04月07日保藏于中国微 生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC No.7425，分类命名为：植 物乳杆菌Lactobacillus plantarum，在本说明书中将其命名为EAM-ZL010T。保藏地址为中国 北京市朝阳区北辰四路1号院3号。
本发明还提供了含上述复合菌中药口服液，其每毫升口服液中含乳酸菌≥400×1013 CFU、酵母菌≥600×1012CFU、双歧杆菌≥400×107CFU。该含复合菌中药口服液具有消栓 降脂益生作用。
为配合疗效，本发明推荐的该含上述复合菌中药口服液，至少含有具有活血、祛瘀和/或 止痛作用的中药，特别是丹参、当归、川芎、三七和\或红花成份。
分离自啤酒渣的酵母菌，为解脂亚罗酵母菌株，通过将啤酒渣涂布于麦氏培养基上进行 分离，培养分纯菌株菌落为乳白色，镜检形态为卵圆形。采用26S rDNA法对所分纯的菌株 进行分子鉴定。其26S rDNA序列在NCBI(National Center for BiotechnologyInformation，美 国国立生物技术信息中心)数据库中进行比对，结果发现该菌株的基因序列，在所有相似的 序列中，与解脂亚罗酵母菌株(Yarrowia lipolytica)的同源性为100％，因此结合生理生化 特征，鉴定该菌株为解脂亚罗酵母菌株，本发明中将其命名为EAM-ZT003T。详细内容已申 请中国发明专利，申请号：201710091197.8。
分离自藏獒肠道的乳酸菌，为戊糖乳杆菌(La.Pentosus)。
通过将藏獒肠道内容物布于MRS培养基上进行分离，培养，分纯菌株菌落为乳白色，直 径约2mm，表面光滑、边缘整齐、中央隆起，菌落周围有明显的溶钙圈，镜检形态为短杆状， 将分纯菌株进行菌株革兰氏染色、平板菌落形态、菌株对蛋黄中胆固醇及胆固醇标准品的降 解率、对甘油三酯的降解率、耐酸试验、耐胆盐试验、毒性试验(小鼠)等实验。采用16S rDNA 法对所分纯的菌株进行分子鉴定。其16S rDNA序列在NCBI(National Centerfor Biotechnology Information，美国国立生物技术信息中心)数据库中进行比对，结果发现该菌 株的基因序列，在所有相似的序列中，与戊糖乳杆菌(La.Pentosus)的同源性为99％，因此结 合生理生化特征，鉴定菌株是戊糖乳杆菌，本发明中将其命名为EAM-ZL016T。详细内容已 申请中国发明专利，申请号：201710091198.2。
本发明还提供了优选的更具体的复合菌的制备方法。
一种复合菌的制备方法，其特征在于该制备方法中至少包括如下步骤：
a.将纯化的两株乳酸菌菌株以体积比1～3:1～3混合均匀，然后按体积比5％～10％的接种 量接种于MRS培养基中，35～37℃恒温发酵培养36～90h，发酵结束后乳酸菌菌体密度不小 于1016CFU/mL；将纯化的酵母菌菌株按体积比5％～10％的接种量接种于麦氏培养基中，32～ 37℃、120～150r/min摇床发酵培养72～96h，发酵后酵母菌菌体密度不小于1014CFU/mL； 将双歧杆菌按体积比5％～10％的接种量接种于MRS培养基中35～37℃恒温发酵培养72～ 96h，发酵结束后菌体密度不小于1010CFU/mL；
b.将a中的3种发酵液分别经4～8℃低温离心，取菌体用与发酵液1～3倍体积的蒸馏水 重悬，获得单细胞菌悬液，然后将得到的三种单细胞菌悬液按照体积比为乳酸菌:酵母菌: 双歧杆菌＝1～3:1～2:1混合均匀，制得复合菌。
所述的MRS液体培养基的配方及条件最好为：蛋白胨10g、牛肉膏10g、酵母粉5g、葡萄糖20g、无水乙酸钠5g、吐温-801mL、柠檬酸二胺2g、磷酸氢二钾2g、硫酸镁0.58 g、硫酸锰0.25g、蒸馏水1000mL，pH6.6～6.8，115℃，灭菌20min；所述的麦氏培养基的 配方及条件最好为：葡萄糖1.0g、氯化钾1.8g、酵母粉2.5g、无水乙酸钠8.2g、蒸馏水1000 mL，113℃，灭菌20min。
发明人采用菌体高密度培养，使乳酸菌、酵母菌的菌体密度分别可高达了1016CFU/mL、 1014CFU/mL，且将特定的具有高效降胆固醇菌株及高效降甘油三酯菌株配伍使用，在降胆固 醇的同时降低了甘油三酯含量。
本发明还提供一种的含上述复合菌剂的中药口服液的制备方法，其制备方法至少包括如 下步骤：
(1)中药浸提液的制备
a.按重量份数计，计中药总重为10份，取0～5份丹参、0～5份当归、0～5份川芎、0～3 份三七和0～3份红花(各中药份数不可同时取零)，分别净选，碎成细粉，然后混合，用体积 百分数为60～80％的乙醇进行醇提3～5次，醇提第1次加入乙醇量为药物重量的3～5倍，时 间2～3小时；第2次加入乙醇量为药物重量的2～4倍，时间1.5～2小时；第3次加入乙醇 量为药物重量的1～2倍，时间1～2小时；合并提取液，回收乙醇，滤过，得滤液和药渣，滤液按体积进行2～3倍浓缩，得浓缩液B；
b.将a中的药渣加水煎煮3次，第1次煎煮加水量为药物重量的3～5倍，煎煮2～3小时； 第2次加水量为药物重量的2～4倍，煎煮2-～3小时；第3次加水量为药物重量的1～2倍， 煎煮1～2小时；合并煎液，滤过，得滤液，滤液按体积进行2～3倍浓缩，得浓缩液C；最后将浓缩液B和C充分混合均匀即得中药浸提液；
(3)口服液的制备
将中药浸提液和混合菌剂以体积比1～5:1混合均匀，加入混合液总体积5～8％的矫味剂麦 芽糖醇，充分混匀，在无菌状态下过滤、封装即得消栓降脂益生复合菌中药口服液，于0～4℃ 冰箱储藏。
所述的制备方法制得的含复合菌的中药口服液即为消栓降脂益生复合菌中药口服液。
上述消栓降脂益生复合菌中药口服液，最好其每毫升口服液中含乳酸菌≥400×1013 CFU、酵母菌≥600×1012CFU、双歧杆菌≥400×107CFU。
本发明采用以上技术方案主要优点和效果为：
(1)本发明所制备的消栓降脂益生复合菌中药口服液具有高效的消栓降脂功能，可明显 降低血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，具有很强的耐酸、 耐胆盐能力，同时还具备调节肠道菌群的作用，可有效抑制有害微生物的生长，并且无毒副 作用。
(2)本发明的混合菌剂中菌体密度分别为：乳酸菌活菌总数≥1016CFU/mL、酵母菌活 菌总数≥1014CFU/mL及双歧杆菌活菌总数≥1010CFU/mL，这样可保证肠道中有大量的菌体 存活。
(3)本发明的益生复合菌可以在肠道内起到整肠、清肠及通便的作用，抑制肠道内有害 菌的生长繁殖。
(4)本发明通过由具有活血、祛瘀、止痛作用的中药合理配伍，特别是最佳的丹参、当 归、川芎、三七及红花5味中药合理配伍，可以有效降低血脂和血液黏度，对血小板的积聚 具有解聚和抗血栓形成作用，同时可以扩张血管，增加脑血液流量，改善微循环及脑缺血的 作用。五味中药具有活血、祛瘀、止痛作用，可治疗血瘀型冠心病、心绞痛、心律失常、淤 血疼痛、跌打损伤等病症。
(5)本发明的消栓降脂益生复合菌中药口服液，避免与抗菌药物同服。本品为活菌中药 口服液，宜在0～4℃冰箱保存，切勿将本品置于高温处。
【附图说明】
附图为应用本发明的具体实施例中的实验数据。
图1为本发明的不同菌株对蛋黄中胆固醇的降解率。
图2为本发明的不同菌株对甘油三酯的降解率。
图3为本发明的不同菌株的耐酸试验结果。
图4为本发明的不同菌株的耐胆盐试验结果。
图5为本发明的复合菌中药口服液对小鼠血清中TG、TC、LDL-C含量降低的试验结果。
图6为应用本发明的一种复合菌进行小鼠毒性试验(肝脏组织切片)结果。
图7为应用本发明的一种复合菌进行小鼠毒性试验(肾脏组织切片)结果。
【具体实施方式】
以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。
三类菌种的基本情况见表1。
表1三大类具有降脂降胆固醇作用的菌种基本情况表
所述的两株乳酸菌为：乳酸菌EAM-ZL010T，其分类命名为植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)，保藏编号为CGMCC 7425；乳酸菌EAM-ZL016T，其分类命名为戊糖乳杆菌 (Lactobacilluspentosus)，保藏编号为CGMCC 7426(详细内容已申请中国发明专利，申请 号：201710091198.2)；所述的一株酵母菌为：酵母菌EAM-ZT003T，其分类命名为解脂亚罗 酵母(Yarrowia lipolytica)，保藏编号为CGMCC 7427(详细内容已申请中国发明专利，申请 号：201710091197.8)。以上菌株已于2013年04月07日保藏于中国微生物菌种保藏管理委 员会普通微生物中心。
植物乳杆菌从兰州浆水中分离获得的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)，菌株已于2013 年04月07日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC 7425，将其命名为EAM-ZL010T。具体方法为：将兰州浆水涂布于MRS培养基上进行分离、 培养，分纯菌株菌落为乳白色，直径约2mm，表面光滑、边缘整齐、中央隆起，菌落周围有 明显的溶钙圈，镜检菌株呈短杆状(1～1.2)μm×(1～1.5)μm，单个、短链排列，革兰氏 染色阳性，兼性厌氧。通过试验发现菌株对蛋黄中胆固醇及胆固醇标准品有极高的降解效果、 对甘油三酯也有降解效果，毒性试验(小鼠)发现菌株无任何毒副作用。采用16SrDNA法对 所分纯的菌株进行分子鉴定。其16S rDNA序列在NCBI(National Center forBiotechnology Information，美国国立生物技术信息中心)数据库中进行比对，结果发现该菌株的基因序列， 在所有相似的序列中，与植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的同源性为99％，因此结合 生理生化特征，鉴定菌株是植物乳杆菌。
所述的MRS液体培养基的配方为：蛋白胨10g、牛肉膏10g、酵母粉5g、葡萄糖20g、无水乙酸钠5g、吐温-801mL、柠檬酸二胺2g、磷酸氢二钾2g、硫酸镁0.58g、硫酸锰0.25 g、蒸馏水1000mL，pH6.6～6.8，115℃，灭菌20min；所述的麦氏培养基的配方为：葡萄糖 1.0g、氯化钾1.8g、酵母粉2.5g、无水乙酸钠8.2g、蒸馏水1000mL，113℃，灭菌20min。
实施例1
(1)混合菌剂的制备
a.将纯化的两株乳酸菌菌株以体积比1:1混合均匀，然后按体积比10％的接种量接种于 MRS培养基中，37℃恒温发酵培养72h，发酵结束后乳酸菌菌体密度不小于1016CFU/mL； 将纯化的酵母菌菌株按体积比10％的接种量接种于麦氏培养基中，32℃、120r/min摇床发酵 培养96h，发酵后酵母菌菌体密度不小于1014CFU/mL；将双歧杆菌(从药店购买)按体积 比10％的接种量接种于MRS培养基中37℃恒温发酵培养72h，发酵结束后菌体密度不小于 1010CFU/mL；
b.将a中的3种发酵液分别经低温离心，取菌体用与发酵液等量的蒸馏水重悬，获得单 细胞菌悬液，然后将得到的三种单细胞菌悬液按照体积比为乳酸菌:酵母菌:双歧杆菌＝3:2:1混 合均匀，制得混合菌剂；
(2)中药浸提液的制备
a.按重量份数计，计中药总重为10份，取5份丹参、1.5份当归、1.5份川芎、1份三七和1份红花，分别净选，碎成细粉，然后混合，用体积百分数为70％的乙醇进行醇提3次， 醇提第1次加入乙醇量为药物重量的3倍，时间2小时；第2次加入乙醇量为药物重量的2 倍，时间1.5小时；第3次加入乙醇量为药物重量的1.5倍，时间1小时；合并提取液，回收 乙醇，滤过，得滤液和药渣，滤液按体积进行两倍浓缩，得浓缩液B；
b.将a中的药渣加水煎煮3次，第1次煎煮加水量为药物重量的4倍，煎煮3小时；第2次加水量为药物重量的2倍，煎煮2小时；第3次加水量为药物重量的1.5倍，煎煮1小时； 合并煎液，滤过，得滤液，滤液按体积进行两倍浓缩，得浓缩液C；最后将浓缩液B和C充 分混合均匀即得中药浸提液；
(3)口服液的制备
将中药浸提液和混合菌剂以体积比1:1混合均匀，加入混合液总体积6％的矫味剂麦芽糖 醇，充分混匀，在无菌状态下过滤、封装即得消栓降脂益生复合菌中药口服液，于4℃冰箱 储藏。
实施例2
(1)混合菌剂的制备
a.将纯化的两株乳酸菌菌株以体积比EAM-ZL010T：EAM-ZL016T＝3:1混合均匀，然后 按体积比5％的接种量接种于MRS培养基中，37℃恒温发酵培养84h，发酵结束后乳酸菌菌 体密度不小于1016CFU/mL；将纯化的酵母菌菌株按体积比10％的接种量接种于麦氏培养基 中，35℃、120r/min摇床发酵培养96h，发酵后酵母菌菌体密度不小于1014CFU/mL；将双歧杆菌(从药店购买)按体积比5％的接种量接种于MRS培养基中37℃恒温发酵培养72h， 发酵结束后菌体密度不小于1010CFU/mL；
b.将a中的3种发酵液分别在4℃离心，取菌体用与发酵液等量的蒸馏水重悬，获得单细 胞菌悬液，然后将得到的三种单细胞菌悬液按照体积比为乳酸菌:酵母菌:双歧杆菌＝2:2:1混合 均匀，制得混合菌剂；
(2)中药浸提液的制备
a.按重量份数计，计中药总重为10份，取5份丹参、2份当归、1.5份川芎和1.5份三七， 分别净选，碎成细粉，然后混合，用体积百分数为60％的乙醇进行醇提4次，醇提第1次加 入乙醇量为药物重量的4倍，时间2小时；第2次加入乙醇量为药物重量的3倍，时间1.5小时；第3次加入乙醇量为药物重量的2倍，时间1小时；第4次加入乙醇量为药物重量的 1.5倍，时间1小时合并提取液，回收乙醇，滤过，得滤液和药渣，滤液按体积进行三倍浓缩， 得浓缩液B；
b.将a中的药渣加水煎煮3次，第1次煎煮加水量为药物重量的5倍，煎煮3小时；第2次加水量为药物重量的3倍，煎煮2小时；第3次加水量为药物重量的1.5倍，煎煮1小时； 合并煎液，滤过，得滤液，滤液按体积进行三倍浓缩，得浓缩液C；最后将浓缩液B和C充 分混合均匀即得中药浸提液；
(3)口服液的制备
将中药浸提液和混合菌剂以体积比2:1混合均匀，加入混合液总体积6％的矫味剂麦芽糖 醇，充分混匀，在无菌状态下过滤、封装即得消栓降脂益生复合菌中药口服液，于4℃冰箱 储藏。
实施例3
(1)混合菌剂的制备
a.将纯化的两株乳酸菌菌株以体积比EAM-ZL010T：EAM-ZL016T＝2:1混合均匀，然后 按体积比10％的接种量接种于MRS培养基中，37℃恒温发酵培养84h，发酵结束后乳酸菌菌体密度不小于1016CFU/mL；将纯化的酵母菌菌株按体积比5％的接种量接种于麦氏培养基中，32℃、120r/min摇床发酵培养90h，发酵后酵母菌菌体密度不小于1014CFU/mL；将双 歧杆菌(从药店购买)按体积比10％的接种量接种于MRS培养基中35℃恒温发酵培养96h， 发酵结束后菌体密度不小于1010CFU/mL；
b.将a中的3种发酵液分别经低温离心，取菌体用与发酵液等量的蒸馏水重悬，获得单 细胞菌悬液，然后将得到的三种单细胞菌悬液按照体积比为乳酸菌:酵母菌:双歧杆菌＝3:2:1混 合均匀，制得混合菌剂；
(2)中药浸提液的制备
a.按重量份数计，计中药总重为10份，取4份丹参、3份三七、2份当归、1份川芎分别净选，碎成细粉，然后混合，用体积百分数为75％的乙醇进行醇提3次，醇提第1次加入乙 醇量为药物重量的4倍，时间3小时；第2次加入乙醇量为药物重量的2倍，时间1.5小时； 第3次加入乙醇量为药物重量的1.5倍，时间1小时；合并提取液，回收乙醇，滤过，得滤 液和药渣，滤液按体积进行两倍浓缩，得浓缩液B；
b.将a中的药渣加水煎煮3次，第1次煎煮加水量为药物重量的4倍，煎煮3小时；第2次加水量为药物重量的2倍，煎煮2小时；第3次加水量为药物重量的1.5倍，煎煮1小时； 合并煎液，滤过，得滤液，滤液按体积进行两倍浓缩，得浓缩液C；最后将浓缩液B和C充 分混合均匀即得中药浸提液；
(3)口服液的制备
将中药浸提液和混合菌剂以体积比2:1混合均匀，加入混合液总体积6％的矫味剂麦芽糖 醇，充分混匀，在无菌状态下过滤、封装即得消栓降脂益生复合菌中药口服液，于4℃冰箱 储藏。
制得的消栓降脂益生复合菌中药口服液，其每毫升口服液中含乳酸菌≥400×1013CFU、 酵母菌≥600×1012CFU、双歧杆菌≥400×107CFU。
以上三种实施例，经试验测试证明，实施例1效果优于实施例2、3。
【小鼠降脂试验】
1.菌株降胆固醇(TC)效果
无菌条件下，于灭菌的MRS、麦氏液体培养基中按体积比5％的量加入鸡蛋黄作为胆固 醇源，无菌均匀分装到试管中。以体积比2％(菌体浓度为1012CFU/mL)的接种量分别接入 乳酸菌、酵母菌菌液，37℃恒温培养24h，在8000r/min下离心10min，取上清液按照磷硫铁比色法，测定上清液中胆固醇含量，每组试验设定5个重复。
胆固醇降低率＝(C-A)/C×100％
式中的A为菌株发酵后培养液在560nm处的OD值，C为空白对照在560nm处的OD 值。
在研究不同菌种对鸡蛋胆固醇降解影响试验中，测得鸡蛋中胆固醇的吸光度为0.4958± 0.05。t检验显示，培养24h后3株菌都能显著降低鸡蛋中的胆固醇(p<0.05)，由图1可以 看出：菌株EAM-ZL016T、EAM-ZL010T对于蛋黄中胆固醇的降解率较高，其中菌株EAM-ZL010T降解率最高，可达73.65％，对于高纯度胆固醇，供试的乳酸菌菌株均可有效降解，其中菌株EAM-ZL010T的降解率最高为40.0％。
2.菌株降甘油三酯(TG)效果
无菌条件下，于灭菌的MRS、麦氏液体培养基中按体积比5％的量加入甘油三酯标准品， 无菌分装到试管中。以体积比2％(菌体浓度为1012CFU/mL)的接种量加入乳酸菌、酵母菌 菌液(未接菌的试管作为空白对照)，37℃恒温培养24h，于420nm处测定甘油三酯降解率。
甘油三酯降低率＝(C-A)/C×100％
式中的A为菌株发酵后培养液在420nm处的OD值，C为空白对照在420nm处的OD 值。
由图2可以看出，3株菌株对甘油三酯都具有降解作用，而EAM-ZT003T菌株降解作用 最高，降解率高达80％。甘油三酯是长链脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人体内 含量最多的脂类，甘油三酯高的危害最直接体现在动脉粥样硬化上。甘油三酯高的后果是容 易造成“血稠”，即血液中脂质含量过高导致的血液粘稠，在血管壁上沉积，渐渐形成小斑块， 即我们平时说的动脉粥样硬化。甘油三酯高的后果无论发生在哪个部位，对人体损伤都很严 重。
3.菌株耐酸耐胆盐效果
将各菌株活化后制成菌悬液，按体积比2％的接种量分别接种于pH 3.0、pH 2.0的液体培 养基中，37℃恒温培养10h后，利用梯度稀释平板法测定活菌数，做5个平行求平均值。以 菌株名称为横坐标，单位菌落总数对数值为纵坐标绘图。
将不同菌株活化后制成菌悬液(菌体浓度为1010CFU/mL)，按体积比2％的接种量分别 接种于含0.0％牛胆盐(即空白)、体积比0.3％牛胆盐的复合液体培养基中。37℃培养24h后， 分别测定其OD值，做3个以上平行求平均值，按下述公式计算菌株对胆盐的耐受力。
胆盐耐受力(％)＝含胆盐培养基的OD/空白培养基的OD×100％
筛选菌株作为益生菌的首要条件之一，是他们必须具有较好的耐酸性和在酸性环境中生 长发育的特性，这样才能在胃和小肠前段存活。在37℃恒温培养10h后，三种菌都呈现了较 强的耐酸性，在pH 3.0的条件下存活率都比较高，pH 2.0时，菌株的存活率均有所下降，但 培养10h仍能达到105CFU/mL。耐酸实验表明，菌株对酸性环境的适应性较好，若进入人 体的肠道后，还能存活较多，不会影响降胆固醇活性(图3)。人体小肠中胆盐含量在0.03％～0.3％范围内波动，人体小肠中胆汁盐含量最高为0.3％，因此要求菌株不仅能耐受一定 的酸度还能有一定的胆汁耐受力。由图4可见，酵母菌株对胆盐具有良好的耐受性，2株乳 酸菌对胆盐的耐受性相对较差，但试验所选胆盐含量为肠道中的最高含量，故实际应用中， 菌株在体内的存活量应更高。
4.菌株抑菌效果
采用牛津杯法对2株乳酸菌进行抑菌试验。
菌株EAM-ZL010T、EAM-ZL016T对大肠杆菌、枯草芽抱杆菌和金黄色葡萄球菌具有明显的抑制作用。金黄色葡萄球菌是人类化脓感染中最常见的病原菌，可引起局部化脓感染， 也可引起肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。一些特殊血清型 的大肠杆菌对人和动物有病原性，尤其对婴儿和幼畜(禽)，常引起严重腹泻和败血症。分离 的菌株对这些致病菌具有一定的抑制作用，这无疑可以起到保护人体健康的作用(见表2)。
表2不同菌株发酵液对各种菌的抑制作用(直径/mm)
5.高脂血症小鼠模型的建立
采用高脂高糖饲料饲喂小鼠造模。
高脂造模期间，发现高脂饲料对小鼠的增重效果非常明显，小鼠体重均有所增加。育肥 28天，小鼠体重平均增加11g，可以看出已初步达到了育肥目标。饲喂高脂饲料后，高脂饲 料组小鼠血清中的总胆固醇含量、甘油三酯含量、低密度脂蛋白胆固醇含量显著高于基础饲 料组(p<0.05)，高密度脂蛋白胆固醇含量二者差异不显著(p>0.05)。说明饲喂高脂饲料后， 造成了小鼠的脂类代谢失调，血清中的胆固醇水平升高，产生了高脂血症。
表3高脂造模后小鼠血清各项指标的变化
6.复合菌中药口服液对小鼠高脂血症的治疗效果
按照实施例1制备中药浸提液及复合菌中药口服液。将高脂造模成功的60只小鼠随机分 为3组，中药浸提液组每天每只小鼠灌喂浸提液0.2ml，复合菌中药口服液组，每天每只小鼠 灌喂复合菌中药口服液0.2ml，对照组不做安排，正常饮食。以上各组小鼠每天每只饲喂基础 饲料5g。为了保证复合菌中药口服液中一定的活菌数，每天都采用新鲜处理的菌株进行复合 菌中药口服液合成。灌喂35d后，小鼠断头采血，测定小鼠血清中总胆固醇(TC)、甘油三 酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)胆固醇含量，结果如图5所示。
灌喂35d后，复合菌中药口服液组及中药浸提液组小鼠血清中总胆固醇(TC)含量、甘 油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)胆固醇含量与对照组对比均有所下降，但复合菌中药口服液组各项指标优于中药浸提液组，说明饲喂复合菌中药口服液后，能降低小鼠血清中 的胆固醇、甘油三酯含量。
7.小鼠体内毒性试验
按照实施例1～3混合菌剂的制备方法制备复合菌剂。每天每只小鼠灌胃复合菌剂0.2ml， 为了保证菌体溶液中一定的活菌数，每次灌胃都采用新鲜处理的菌株。连续灌胃复合菌剂42 d后，观察小鼠各项体征，处死，观察内脏特征，并对小鼠肝脏、肾脏作组织切片观察。
毒性试验各组小鼠毛色光洁，食欲、两便正常，给药42天未出现异常体征，未发现异常 死亡。灌胃42d体重均有所增加，小鼠未出现消瘦、减重等情况。各组小鼠心脏/体重、肝脏 /体重、脾脏/体重、肾脏/体重与对照组相比无显著差异(p>0.05)，经对小鼠肝脏、肾脏的组 织切片观察一切正常(如图6、图7)，说明在饲喂小鼠期间，菌株对小鼠没有明显的毒副作 用。
结论：通过消栓降脂体外及体内试验证明，复合菌中药口服液具有极好的降脂减肥功效， 并可抑制肠道有害菌群的生长，起到整肠作用，且复合菌剂没有任何毒副作用。
Claims (11)
1.一种具有消栓降脂益生作用的复合菌，其特征在于含有两株乳酸菌，分别为分离自藏獒肠道的戊糖乳杆菌(La.Pentosus)，菌株已于2013年04月07日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.7426，以及植物乳杆菌；分离自啤酒渣的解脂亚罗酵母菌株(Yarrowia lipolytica)，菌株已于2013年04月07日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.7427；双歧杆菌。
2.根据权利要求1所述的具有消栓降脂益生作用的复合菌，其特征在于植物乳杆菌是从兰州浆水中分离得到的。
3.根据权利要求2所述的具有消栓降脂益生作用的复合菌，其特征在于植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)，菌株已于2013年04月07日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.7425。
4.一种权利要求3任一所述的具有消栓降脂益生作用的复合菌的制备方法，其特征在于该制备方法中至少包括如下步骤：
a.将纯化的两株乳酸菌菌株以体积比1～3:1～3混合均匀，然后按体积比5％～10％的接种量接种于MRS培养基中，35～37℃恒温发酵培养36～90h，发酵结束后乳酸菌菌体密度不小于1016CFU/mL；将纯化的酵母菌菌株按体积比5％～10％的接种量接种于麦氏培养基中，32～37℃、120～150r/min摇床发酵培养72～96h，发酵后酵母菌菌体密度不小于1014CFU/mL；将双歧杆菌按体积比5％～10％的接种量接种于MRS培养基中35～37℃恒温发酵培养72～96h，发酵结束后菌体密度不小于1010CFU/mL；
b.将a中的3种发酵液分别经4～8℃低温离心，取菌体用与发酵液1～3倍体积的蒸馏水重悬，获得单细胞菌悬液，然后将得到的三种单细胞菌悬液按照体积比为乳酸菌:酵母菌:双歧杆菌＝1～3:1～2:1混合均匀，制得复合菌。
5.根据权利要求4所述的具有消栓降脂益生作用的复合菌的制备方法，其特征在于所述MRS液体培养基的配方及条件为：蛋白胨10g、牛肉膏10g、酵母粉5g、葡萄糖20g、无水乙酸钠5g、吐温-801mL、柠檬酸二胺2g、磷酸氢二钾2g、硫酸镁0.58g、硫酸锰0.25g、蒸馏水1000mL，pH6.6～6.8，115℃，灭菌20min；所述麦氏培养基的配方及条件为：葡萄糖1.0g、氯化钾1.8g、酵母粉2.5g、无水乙酸钠8.2g、蒸馏水1000mL，113℃，灭菌20min。
6.一种含有权利要求1所述的具有消栓降脂益生作用的复合菌的中药口服液，其特征在于其每mL口服液中含有乳酸菌≥400×1013CFU、酵母菌≥600×1012CFU、双歧杆菌≥400×107CFU。
7.根据权利要求6所述的含有具有消栓降脂益生作用的复合菌的中药口服液，其特征在于口服液中含有具有活血、祛瘀和/或止痛作用的中药。
8.根据权利要求7所述的含有具有消栓降脂益生作用的复合菌的中药口服液，其特征在于口服液中含有具有活血、祛瘀和/或止痛作用的中药分别是：丹参、当归、川芎、三七和\或红花。
9.权利要求8所述的含有具有消栓降脂益生作用的复合菌的中药口服液制备方法，其特征在于：该制备方法中至少包括如下步骤：
(1)中药浸提液的制备
a.按重量份数计，计中药总重为10份，取0～5份丹参、0～5份当归、0～5份川芎、0～3份三七和0～3份红花，各中药份数不可同时取零，分别净选，碎成细粉，然后混合，用体积百分数为60～80％的乙醇进行醇提3～5次，醇提第1次加入乙醇量为药物重量的3～5倍，时间2～3小时；第2次加入乙醇量为药物重量的2～4倍，时间1.5～2小时；第3次加入乙醇量为药物重量的1～2倍，时间1～2小时；合并提取液，回收乙醇，滤过，得滤液和药渣，滤液按体积进行2～3倍浓缩，得浓缩液B；
b.将a中的药渣加水煎煮3次，第1次煎煮加水量为药物重量的3～5倍，煎煮2～3小时；第2次加水量为药物重量的2～4倍，煎煮2～3小时；第3次加水量为药物重量的1～2倍，煎煮1～2小时；合并煎液，滤过，得滤液，滤液按体积进行2～3倍浓缩，得浓缩液C；最后将浓缩液B和C充分混合均匀即得中药浸提液；
(2)按权利要求4所述的方法制备出具有消栓降脂益生作用的复合菌；
(3)口服液的制备
将中药浸提液和复合菌以体积比1～5:1混合均匀，加入混合液总体积5～8％的矫味剂，充分混匀，在无菌状态下过滤、封装，并于0～4℃冰箱储藏。
10.根据权利要求9所述的复合菌中药口服液的制备方法，其特征在于：矫味剂是麦芽糖醇。
11.根据权利要求8所述的复合菌中药口服液的制备方法，其特征在于：其每mL口服液中含乳酸菌≥400×1013CFU、酵母菌≥600×1012CFU、双歧杆菌≥400×107CFU。
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