CN109096195A - 一种艾曲波帕的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制造技术领域，且公开了一种艾曲波帕的制备方法，包括以下步骤：1)依次取2‑硝基‑6‑溴苯酚12％‑20％、碳酸钾5％‑7.5％和溴化苄7％‑15％，倒入120ml的乙腈溶液中进行回流反应，回流反应升温至90℃后保持温度在90℃继续回流3小时后，使回流装置冷却至室温，将所得溶液进行过滤和浓缩至干燥的固体，并将固体放入100ml的玻璃皿中，加入40ml的三乙胺液体。该艾曲波帕的制备方法，通过在第一步制成的固体中添加三乙胺液体，可通过三乙胺液体与溴化苄进行化学反应，反应生成季胺盐的白色晶体，白色晶体可通过清水进行洗涤，使固体中的溴化苄成分消除，减少了药品的毒素成分，有益于药品的后续制作和保证产品的质量，增强企业的竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，具体为一种艾曲波帕的制备方法。
背景技术
艾曲波帕是英国葛兰素史克公司开发的口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化，该药于2008年11月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少，艾曲波帕为首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，其批准治疗ITP患者是一重要里程碑，目前，该药还在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和肿瘤相关的引起的血小板减少症的临床研究。
例如中国专利CN201710766607.4中公开的一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法，该制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进艾曲波帕原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产，但是按照该发明的制备流程来看，用于药物艾曲波帕的制备，其中的化学反应应用的原材料还存在着一些含有剧毒的材料，在反应过程中并未使其消散，还是会影响药品的检测质量，且制备流程较长，故而提出了一种艾曲波帕的制备方法来解决上述提出的问题。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种艾曲波帕的制备方法，具有高效制备工艺更环保等优点，解决了用于药物艾曲波帕的制备，其中的化学反应应用的原材料还存在着一些含有剧毒的材料，在反应过程中并未使其消散，还是会影响药品的检测质量，且制备流程较长的问题。
(二)技术方案
为实现上述高效制备工艺更环保的目的，本发明提供如下技术方案：一种艾曲波帕的制备方法，包括以下步骤：
1)依次取2-硝基-6-溴苯酚12％-20％、碳酸钾5％-7.5％和溴化苄7％-15％，倒入120ml的乙腈溶液中进行回流反应，回流反应升温至90℃后保持温度在90℃继续回流3小时后，使回流装置冷却至室温，将所得溶液进行过滤和浓缩至干燥的固体，并将固体放入100ml的玻璃皿中，加入40ml的三乙胺液体，对玻璃皿持续升温，直到固体表面出现白色晶体后，使玻璃皿降温，用清水对固体进行清洗过滤干燥，并将上述材料留作备用；
2)将步骤1)中制得的物料中加入100ml的乙酸乙酯中进行溶解，依次用50ml水和50ml饱和的氯化钠溶液进行洗涤，洗涤后加入无水硫酸钠晶体进行吸湿干燥，将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，并将上述材料留作备用；
3)依次取碳酸钾5％-7.5％、3-羧基苯硼酸6％-18％、二氯化钯5％-12％、20ml的二噁烷和40ml的水放入100ml的玻璃皿中与步骤2)中制得的材料进行反应，在反应状态下升温至50℃后保持温度在50℃和压力在1MPa下加入氮气进行保护性反应，持续四小时，然后降低温度，对玻璃皿中的液体进行过滤，再进行减压蒸干二噁烷后，加入水和1mol/L的盐酸溶液调节PH值，将溶液过滤后得到固体，放入100ml的玻璃皿中加入以3:1比例调配的80ml异丙醇和水溶液，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
4)将步骤3)中制得的物料放入350ml的乙酸乙酯溶液中，取钯炭2％-5％放入溶液中，并通入氢气反应10小时后，再将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，放入100ml的玻璃皿中加入80ml甲醇，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
5)依次取2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮8％-15％和以1：1：2比例调配的70ml硝酸钠、碳酸氢钠和水溶液放入100ml的玻璃皿中与步骤4)中制得的材料进行反应，反应完成后加入20ml的乙醇胺并通入氢气进行反应即可制得艾曲波帕。
优选的，所述钯炭2％-5％是由钯负载到活性炭上发生反应制得，且钯炭2％-5％是催化剂。
优选的，所述碳酸钾10％-15％由各种植物壳烧成的草木灰中提取后经沉淀、过滤后制得。
优选的，所述2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮8％-15％和3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸在以1：1：2比例调配的70ml硝酸钠、碳酸氢钠和水溶液发生缩合环合反应，所述缩合环合反应的温度升温至110℃后保持温度在110℃。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种艾曲波帕的制备方法，具备以下有益效果：
1、该艾曲波帕的制备方法，通过在第一步制成的固体中添加三乙胺液体，可通过三乙胺液体与溴化苄进行化学反应，反应生成季胺盐的白色晶体，白色晶体可通过清水进行洗涤，将之清除，使固体中的溴化苄成分消除，减少了药品的毒素成分，有益于药品的后续制作和保证产品的质量。
2、该艾曲波帕的制备方法，通过在步骤4中氢气保护反应过程中将钯炭加入，钯炭为催化剂，可使化学反应过程加快，制备的时间得以缩小，同时将2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮和3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸在以1：1：2比例调配的70ml硝酸钠、碳酸氢钠和水溶液发生缩合环合反应的温度设置在110℃，缩合环合反应的溶剂为冰醋酸，化学反应在高温、溶剂和酸碱溶剂混合比例下可使反应能更快速，可以进一步使制备工艺的时间得以缩短，提高了艾曲波帕的制备速度，增强企业的竞争力。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：一种艾曲波帕的制备方法，包括以下步骤：
1)依次取2-硝基-6-溴苯酚12％、碳酸钾5％和溴化苄7％，倒入120ml的乙腈溶液中进行回流反应，回流反应升温至90℃后保持温度在90℃继续回流3小时后，使回流装置冷却至室温，将所得溶液进行过滤和浓缩至干燥的固体，并将固体放入100ml的玻璃皿中，加入40ml的三乙胺液体，对玻璃皿持续升温，直到固体表面出现白色晶体后，使玻璃皿降温，用清水对固体进行清洗过滤干燥，并将上述材料留作备用；
2)将步骤1)中制得的物料中加入100ml的乙酸乙酯中进行溶解，依次用50ml水和50ml饱和的氯化钠溶液进行洗涤，洗涤后加入无水硫酸钠晶体进行吸湿干燥，将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，并将上述材料留作备用；
3)依次取碳酸钾5％、3-羧基苯硼酸6％、二氯化钯5％、20ml的二噁烷和40ml的水放入100ml的玻璃皿中与步骤2)中制得的材料进行反应，在反应状态下升温至50℃后保持温度在50℃和压力在1MPa下加入氮气进行保护性反应，持续四小时，然后降低温度，对玻璃皿中的液体进行过滤，再进行减压蒸干二噁烷后，加入水和1mol/L的盐酸溶液调节PH值，将溶液过滤后得到固体，放入100ml的玻璃皿中加入以3:1比例调配的80ml异丙醇和水溶液，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
4)将步骤3)中制得的物料放入350ml的乙酸乙酯溶液中，取钯炭2％放入溶液中，并通入氢气反应10小时后，再将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，放入100ml的玻璃皿中加入80ml甲醇，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
5)依次取2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮8％和以1：1：2比例调配的70ml硝酸钠、碳酸氢钠和水溶液放入100ml的玻璃皿中与步骤4)中制得的材料进行反应，反应完成后加入20ml的乙醇胺并通入氢气进行反应即可制得艾曲波帕；
按照上述配方和工艺所制得的艾曲波帕制作成本低，且因制备的配方剂量小，制作的速度快，提高了艾曲波帕的制备效率，能作为一般药品的使用。
实施例二：一种艾曲波帕的制备方法，包括以下步骤：
1)依次取2-硝基-6-溴苯酚16％、碳酸钾6.25％和溴化苄11％，倒入120ml的乙腈溶液中进行回流反应，回流反应升温至90℃后保持温度在90℃继续回流3小时后，使回流装置冷却至室温，将所得溶液进行过滤和浓缩至干燥的固体，并将固体放入100ml的玻璃皿中，加入40ml的三乙胺液体，对玻璃皿持续升温，直到固体表面出现白色晶体后，使玻璃皿降温，用清水对固体进行清洗过滤干燥，并将上述材料留作备用；
2)将步骤1)中制得的物料中加入100ml的乙酸乙酯中进行溶解，依次用50ml水和50ml饱和的氯化钠溶液进行洗涤，洗涤后加入无水硫酸钠晶体进行吸湿干燥，将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，并将上述材料留作备用；
3)依次取碳酸钾6.25％、3-羧基苯硼酸12％、二氯化钯8.5％、20ml的二噁烷和40ml的水放入100ml的玻璃皿中与步骤2)中制得的材料进行反应，在反应状态下升温至50℃后保持温度在50℃和压力在1MPa下加入氮气进行保护性反应，持续四小时，然后降低温度，对玻璃皿中的液体进行过滤，再进行减压蒸干二噁烷后，加入水和1mol/L的盐酸溶液调节PH值，将溶液过滤后得到固体，放入100ml的玻璃皿中加入以3:1比例调配的80ml异丙醇和水溶液，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
4)将步骤3)中制得的物料放入350ml的乙酸乙酯溶液中，取钯炭3.5％放入溶液中，并通入氢气反应10小时后，再将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，放入100ml的玻璃皿中加入80ml甲醇，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
5)依次取2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮11.5％和以1：1：2比例调配的70ml硝酸钠、碳酸氢钠和水溶液放入100ml的玻璃皿中与步骤4)中制得的材料进行反应，反应完成后加入20ml的乙醇胺并通入氢气进行反应即可制得艾曲波帕。
按照上述配方和工艺所制得的艾曲波帕选取的原料配比值适中，能够提高制药的成功率，且艾曲波帕的药效与制作成本适中，适合推广生产制备。
实施例三：一种艾曲波帕的制备方法，包括以下步骤：
1)依次取2-硝基-6-溴苯酚20％、碳酸钾7.5％和溴化苄15％，倒入120ml的乙腈溶液中进行回流反应，回流反应升温至90℃后保持温度在90℃继续回流3小时后，使回流装置冷却至室温，将所得溶液进行过滤和浓缩至干燥的固体，并将固体放入100ml的玻璃皿中，加入40ml的三乙胺液体，对玻璃皿持续升温，直到固体表面出现白色晶体后，使玻璃皿降温，用清水对固体进行清洗过滤干燥，并将上述材料留作备用；
2)将步骤1)中制得的物料中加入100ml的乙酸乙酯中进行溶解，依次用50ml水和50ml饱和的氯化钠溶液进行洗涤，洗涤后加入无水硫酸钠晶体进行吸湿干燥，将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，并将上述材料留作备用；
3)依次取碳酸钾7.5％、3-羧基苯硼酸18％、二氯化钯12％、20ml的二噁烷和40ml的水放入100ml的玻璃皿中与步骤2)中制得的材料进行反应，在反应状态下升温至50℃后保持温度在50℃和压力在1MPa下加入氮气进行保护性反应，持续四小时，然后降低温度，对玻璃皿中的液体进行过滤，再进行减压蒸干二噁烷后，加入水和1mol/L的盐酸溶液调节PH值，将溶液过滤后得到固体，放入100ml的玻璃皿中加入以3:1比例调配的80ml异丙醇和水溶液，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
4)将步骤3)中制得的物料放入350ml的乙酸乙酯溶液中，取钯炭5％放入溶液中，并通入氢气反应10小时后，再将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，放入100ml的玻璃皿中加入80ml甲醇，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
5)依次取2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮15％和以1：1：2比例调配的70ml硝酸钠、碳酸氢钠和水溶液放入100ml的玻璃皿中与步骤4)中制得的材料进行反应，反应完成后加入20ml的乙醇胺并通入氢气进行反应即可制得艾曲波帕。
按照上述配方和工艺所制得的艾曲波帕的药效和质量均非常优异，适用于大部分血小板不足的患者治疗使用，提高企业的竞争力。
本发明的有益效果是：通过在第一步制成的固体中添加三乙胺液体，可通过三乙胺液体与溴化苄进行化学反应，反应生成季胺盐的白色晶体，白色晶体可通过清水进行洗涤，将之清除，使固体中的溴化苄成分消除，减少了药品的毒素成分，有益于药品的后续制作和保证产品的质量，通过在步骤4中氢气保护反应过程中将钯炭加入，钯炭为催化剂，可使化学反应过程加快，制备的时间得以缩小，同时将2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮和3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸在以1：1：2比例调配的70ml硝酸钠、碳酸氢钠和水溶液发生缩合环合反应的温度设置在110℃，缩合环合反应的溶剂为冰醋酸，化学反应在高温、溶剂和酸碱溶剂混合比例下可使反应能更快速，可以进一步使制备工艺的时间得以缩短，提高了艾曲波帕的制备速度，增强企业的竞争力，解决了用于药物艾曲波帕的制备，其中的化学反应应用的原材料还存在着一些含有剧毒的材料，在反应过程中并未使其消散，还是会影响药品的检测质量，且制备流程较长的问题。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种艾曲波帕的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)依次取2-硝基-6-溴苯酚12％-20％、碳酸钾5％-7.5％和溴化苄7％-15％，倒入120ml的乙腈溶液中进行回流反应，回流反应升温至90℃后保持温度在90℃继续回流3小时后，使回流装置冷却至室温，将所得溶液进行过滤和浓缩至干燥的固体，并将固体放入100ml的玻璃皿中，加入40ml的三乙胺液体，对玻璃皿持续升温，直到固体表面出现白色晶体后，使玻璃皿降温，用清水对固体进行清洗过滤干燥，并将上述材料留作备用；
2)将步骤1)中制得的物料中加入100ml的乙酸乙酯中进行溶解，依次用50ml水和50ml饱和的氯化钠溶液进行洗涤，洗涤后加入无水硫酸钠晶体进行吸湿干燥，将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，并将上述材料留作备用；
3)依次取碳酸钾5％-7.5％、3-羧基苯硼酸6％-18％、二氯化钯5％-12％、20ml的二噁烷和40ml的水放入100ml的玻璃皿中与步骤2)中制得的材料进行反应，在反应状态下升温至50℃后保持温度在50℃和压力在1MPa下加入氮气进行保护性反应，持续四小时，然后降低温度，对玻璃皿中的液体进行过滤，再进行减压蒸干二噁烷后，加入水和1mol/L的盐酸溶液调节PH值，将溶液过滤后得到固体，放入100ml的玻璃皿中加入以3:1比例调配的80ml异丙醇和水溶液，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
4)将步骤3)中制得的物料放入350ml的乙酸乙酯溶液中，取钯炭2％-5％放入溶液中，并通入氢气反应10小时后，再将溶液进行过滤和浓缩至干燥的晶体，放入100ml的玻璃皿中加入80ml甲醇，进行重结晶，并将上述材料留作备用；
5)依次取2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮8％-15％和以1：1：2比例调配的70ml硝酸钠、碳酸氢钠和水溶液放入100ml的玻璃皿中与步骤4)中制得的材料进行反应，反应完成后加入20ml的乙醇胺并通入氢气进行反应即可制得艾曲波帕。
2.根据权利要求1所述的一种耐高温锂基润滑脂的制备方法，其特征在于：所述钯炭2％-5％是由钯负载到活性炭上发生反应制得，且钯炭2％-5％是催化剂。
3.根据权利要求1所述的一种耐高温锂基润滑脂的制备方法，其特征在于：所述碳酸钾10％-15％由各种植物壳烧成的草木灰中提取后经沉淀、过滤后制得。
4.根据权利要求1所述的一种耐高温锂基润滑脂的制备方法，其特征在于：所述2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮8％-15％和3'-氨基-2'羟基联苯基-3-甲酸在以1：1：2比例调配的70ml硝酸钠、碳酸氢钠和水溶液发生缩合环合反应，所述缩合环合反应的温度为50℃-150℃。
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