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CN109072311A - 用于癌症的诊断和治疗方法 - Google Patents

用于癌症的诊断和治疗方法 Download PDF

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CN109072311A
CN109072311A CN201780022836.3A CN201780022836A CN109072311A CN 109072311 A CN109072311 A CN 109072311A CN 201780022836 A CN201780022836 A CN 201780022836A CN 109072311 A CN109072311 A CN 109072311A
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cancer
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D·C·基鲁克
M-C·瓦格尔
S-M·黄
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HOFFMANN LA ROCHE
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HOFFMANN LA ROCHE
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Abstract

本发明提供用于癌症的诊断和治疗方法和组合物。本发明提供基于本发明的生物标志物的表达水平(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的表达水平)，确定具有癌症的患者是否有可能响应包含MAPK信号传导抑制剂的治疗的方法，预测具有癌症的患者对包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的响应性的方法，为具有癌症的患者选择疗法的方法，和治疗癌症的方法。

Description

用于癌症的诊断和治疗方法
序列表
本申请含有序列表，已经以ASCII格式电子提交且据此通过援引完整收录。2017年4月10日创建的所述ASCII拷贝命名为50474-133WO2_Sequence_Listing_4_10_17_ST25，而且大小为100,570个字节。
发明领域
本发明涉及用于使用MAPK(例如丝裂原活化的蛋白质激酶)信号传导抑制剂治疗增殖性细胞病症(例如癌症)的诊断和治疗方法。还提供的是相关试剂盒和组合物。
发明背景
癌症仍然是人类健康的最致命威胁之一。某些癌症能以不受控制的方式快速生长和转移，使得及时检测和治疗极其困难。在美国，癌症每年侵袭几乎130万新患者，而且是位居心脏病之后的第二位死亡原因，大约占四例死亡中的一例。丝裂原活化的蛋白质激酶(MAPK)信号传导途径在超过30％的人癌症中，最常见在该途径的MEK/ERK分支中经由KRAS中和/或BRAF中的突变受到激活。RAS突变以90％的频率在胰腺肿瘤中发生，肺腺癌(非小细胞肺癌(NSCLC))肿瘤中35％，结肠直肠肿瘤中45％，和黑素瘤肿瘤中15％。BRAF突变在66％的黑素瘤肿瘤和12％的结肠直肠肿瘤中发生。由于MAPK信号传导的激活，带有KRAS突变的肿瘤预测对MEK抑制敏感。然而，MEK抑制剂在多项临床试验(或是作为单一疗法或是与化疗组合)中在KRAS突变型亚组中没有显示与KRAS野生型亚组相比卓越的功效，指示利用KRAS突变状态作为MEK抑制敏感性的预测性生物标志物的限制。另外，基于KRAS突变状态的分层可能无意中忽视不依赖于KRAS突变状态可能嗜好MAPK信号传导的野生型KRAS肿瘤。
如此，仍然需要开发用于诊断和治疗最适合包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者群体的改良备选方法。
发明概述
本发明提供用于治疗增殖性细胞病症(例如癌症)的诊断和治疗方法，试剂盒，和组合物。
在第一个方面，本发明的特征是一种鉴定可能受益于包含一种或多种MAPK(丝裂原活化的蛋白质激酶)信号传导抑制剂的治疗的具有癌症的患者的方法，该方法包括测定自该患者获得的样品中选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的至少一种基因(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种基因)的表达水平，其中与参照水平相比该样品中该至少一种基因的升高的表达水平将该患者鉴定为可能受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。
在第二个方面，本发明的特征是一种为具有癌症的患者的治疗优化治疗功效的方法，该方法包括测定自该患者获得的样品中选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的至少一种基因(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种基因)的表达水平，其中与参照水平相比该样品中该至少一种基因的升高的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗。
在第三个方面，本发明的特征是一种预测具有癌症的患者对包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的响应性的方法，该方法包括测定自该患者获得的样品中选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的至少一种基因(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种基因)的表达水平，其中与参照水平相比该样品中该至少一种基因的升高的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗。
在第四个方面，本发明的特征是一种为具有癌症的患者选择治疗的方法，该方法包括测定自该患者获得的样品中选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的至少一种基因(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种基因)的表达水平，其中与参照水平相比该样品中该至少一种基因的升高的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗。
在第一个，第二个，第三个，和第四个方面任一项的一些实施方案中，该方法包括测定选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的至少四种基因(例如四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种基因)的表达水平。在一些实施方案中，该至少四种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，和SPRY4。在其它实施方案中，该方法包括测定选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的至少五种基因的表达水平。在一些实施方案中，该至少五种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，和PHLDA1。在其它实施方案中，该方法包括测定选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的至少六种基因的表达水平。在一些实施方案中，该至少六种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，和ETV5。在其它实施方案中，该方法包括测定选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的至少七种基因的表达水平。在一些实施方案中，该至少七种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，和DUSP4。在其它实施方案中，该方法包括测定选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的至少八种基因的表达水平。在一些实施方案中，该至少八种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，和CCND1。在其它实施方案中，该方法包括测定选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的至少九种基因的表达水平。在一些实施方案中，该至少九种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，和EPHA2。在其它实施方案中，该方法包括测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的表达水平。
在第一个，第二个，第三个，和第四个方面任一项的其它实施方案中，方法进一步包括确定MAPK活性得分，其中该MAPK活性得分是依照算法确定的，其中zi是在所有样品间或针对持家基因集合标准化的，每种基因的z得分，且n是构成该集合的基因的数目。在一些实施方案中，MAPK活性得分大于中值MAPK活性得分是高MAPK活性得分且鉴定具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在其它实施方案中，MAPK活性得分小于中值MAPK活性得分是低MAPK活性得分且鉴定具有降低的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些实施方案中，该患者具有高MAPK活性得分且该方法进一步包括对该患者施用治疗有效量的一种或多种MAPK信号传导抑制剂。在一些实施方案中，施用一种或多种MAPK信号传导抑制剂是在测定至少一种基因的表达水平之后。在一些实施方案中，施用一种或多种MAPK信号传导抑制剂是在测定至少一种基因的表达水平之前。
在第五个方面，本发明的特征是一种治疗具有癌症的患者的方法，其包括对该患者施用治疗有效量的一种或多种MAPK信号传导抑制剂，其中自该患者获得的样品中选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的至少一种基因(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种基因)的表达水平已经测定是与参照水平相比升高的。在一些实施方案中，至少四种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在一些实施方案中，DUSP6，ETV4，SPRY2，和SPRY4的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在其它实施方案中，至少五种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在一些实施方案中，DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，和PHLDA1的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在其它实施方案中，至少六种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在一些实施方案中，DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，和ETV5的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在其它实施方案中，至少七种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在一些实施方案中，DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，和DUSP4的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在其它实施方案中，至少八种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在一些实施方案中，DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，和CCND1的表达水平测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在其它实施方案中，至少九种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在一些实施方案中，DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，和EPHA2的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。在其它实施方案中，DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
在第五个方面的一些实施方案中，已经依照算法为该患者确定高MAPK活性得分，其中zi是在所有样品间或针对持家基因集合标准化的，每种基因的z得分，且n是构成该集合的基因的数目，其中该高MAPK活性得分大于中值MAPK活性得分且鉴定具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。
在第一个，第二个，第三个，第四个，和第五个方面任一项的一些实施方案中，该中值MAPK活性得分是为该癌症先前定义的中值MAPK活性得分。在一些实施方案中，该先前定义的中值MAPK活性得分是自来自具有该癌症的患者的多数样品(例如存档样品)确定的。在其它实施方案中，该自患者获得的样品是组织样品，全血样品，血浆样品，或血清样品。在一些实施方案中，该组织样品是肿瘤组织样品。在其它实施方案中，该表达水平是mRNA表达水平。在一些实施方案中，该mRNA表达水平是通过RNA-Seq，PCR，RT-PCR，基因表达序型分析，基因表达连续分析，微阵列分析，或全基因组测序测定的。在一些实施方案中，该mRNA表达水平是通过RNA-Seq测定的。在其它实施方案中，该表达水平是蛋白质表达水平。
在第一个，第二个，第三个，第四个，和第五个方面任一项的其它实施方案中，该癌症选自由肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，胃癌，淋巴样癌，卵巢癌，宫颈癌，腹膜癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，肝癌，膀胱癌，结肠癌，直肠癌，子宫内膜癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肛门癌，阴茎癌，和头和颈癌组成的组。在一些实施方案中，该癌症是肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，或胃癌。在一些实施方案中，该癌症是肺癌。在一些实施方案中，该肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，该癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，该皮肤癌是黑素瘤。在一些实施方案中，该黑素瘤是转移性黑素瘤。在一些实施方案中，该黑素瘤是局部晚期黑素瘤。在一些实施方案中，该转移性黑素瘤或局部晚期黑素瘤是不可切除的黑素瘤。
在第一个，第二个，第三个，第四个，和第五个方面任一项的一些实施方案中，该一种或多种MAPK信号传导抑制剂选自由MEK抑制剂，ERK抑制剂，BRAF抑制剂，CRAF抑制剂，RAF抑制剂，或其组合组成的组。在一些实施方案中，MEK抑制剂选自由考比替尼，曲美替尼，比尼替尼，司美替尼，pimasertinib，瑞美替尼，GDC-0623，PD-0325901，和BI-847325，或其药学可接受盐组成的组。在一些实施方案中，该MEK抑制剂是考比替尼或考比替尼半富马酸盐。在一些实施方案中，该ERK抑制剂是ravoxertinib(GDC-0994)或ulixertinib(BVD-523)，或其药学可接受盐。在一些实施方案中，该ERK抑制剂是ravoxertinib或ravoxertinib苯磺酸盐。在一些实施方案中，该BRAF抑制剂选自由维罗非尼，达拉非尼，康奈非尼(LGX818)，GDC-0879，XL281，ARQ736，PLX3603，RAF265，和索拉非尼，或其药学可接受盐组成的组。在一些实施方案中，该BRAF抑制剂是维罗非尼。在一些实施方案中，该MAPK信号传导抑制剂是CRAF抑制剂。在一些实施方案中，该RAF抑制剂是泛RAF抑制剂。在一些实施方案中，该泛RAF抑制剂选自由LY-3009120，HM95573，LXH-254，MLN2480，BeiGene-283，RXDX-105，BAL3833，瑞格非尼，和索拉非尼，或其药学可接受盐组成的组。
在第一个，第二个，第三个，第四个，和第五个方面任一项的其它实施方案中，该方法进一步包括对该患者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，该另外的治疗剂是另外的MAPK信号传导抑制剂。在一些实施方案中，该MAPK信号传导抑制剂是共施用的。在一些实施方案中，该MAPK信号传导抑制剂是顺序施用的。在一些实施方案中，该方法包括施用考比替尼和维罗非尼，或其药学可接受盐。在其它实施方案中，该另外的治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，该抗癌剂和该一种或多种MAPK信号传导抑制剂是共施用的。在一些实施方案中，该抗癌剂和该一种或多种MAPK信号传导抑制剂是顺序施用的。在一些实施方案中，该抗癌剂选自由化疗剂，生长抑制剂，细胞毒性剂，放射疗法中使用的药剂，抗血管发生剂，凋亡剂，抗微管蛋白剂，和免疫疗法剂组成的组。在一些实施方案中，该抗癌剂是化疗剂。
在第六个方面，本发明的特征是一种用于鉴定可能受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者的试剂盒，该试剂盒包含能够测定选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的至少一种基因(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种基因)的表达水平的多肽或多核苷酸和关于使用该多肽或多核苷酸来鉴定可受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者的用法说明书。
在第七个方面，本发明的特征是一种组合物，其包含能够测定选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的至少四种基因(例如四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种基因)的表达水平的多肽或多核苷酸。
附图简述
图1A是显示如何通过弹性网络模型衍生与MEK抑制剂敏感性有关的基因的短表和长表的图。
图1B是显示弹性网络模型的交叉验证的图，如通过关联用于创建该模型的细胞系的预测均值存活力与对曲美替尼和考比替尼二者的实验衍生均值存活力评估的。
图1C是显示对曲美替尼和考比替尼二者的预测均值存活力之间的高关联的图。
图1D是显示对曲美替尼(右)和考比替尼(左)的预测均值存活力与来自40种先前未筛选的NSCLC细胞系(它们没有用于衍生弹性网络模型)的实验衍生均值存活力的关联的一系列图。所有数据的R值代表Spearman相关系数。
图2A是显示短表上存在的与对曲美替尼，考比替尼任一，或两种药物的敏感性有关的基因的图。模型将每一种基因与其它相似关联基因分组以形成基因特征集。7种下划线基因特征集(左栏)含有其表达与高MEK抑制剂敏感性有关的基因。14种斜体基因特征集(右栏)含有其表达与MEK抑制剂敏感性逆相关的基因。
图2B是显示基因依照敏感性对抗性细胞系中的表达聚簇的热图。沿着y轴显示短表系数，较高的系数指示较强的预测值。表达数据是标准化的方差换算的RNA-Seq数据，均值＝0且标准偏差＝1。
图2C是显示PHLDA1基因特征集中存在的与自RNA-Seq数据衍生的PHLDA1基因表达高度相关的另外的MAPK特异性基因的表。
图3A是显示用媒介(中链甘油三酯(MCT))，考比替尼(5mg/kg)，GDC-0994(60mg/kg)，或考比替尼和GDC-0994二者的组合处理的来自NSCLC GEM模型(LSL-KrasG12D/+，P53FRT/FRT-Adeno-CRE)的C57B15小鼠中的MAPK基因表达(顶部)和肿瘤体积变化(底部)的一系列图，口服施用，一天一次，持续14天。治疗4天后在最后一剂之后6小时收集第14天时的肿瘤体积变化和RNA。通过Nanostring分析RNA以测量MAPK基因表达。数据以自基线的百分比变化显示肿瘤体积。作为媒介对照的百分比以相对转录物丰度显示MAPK基因表达数据。
图3B是显示来自合计创建MAPK活性得分的十种MAPK特异性基因的基因表达数据(RNA-Seq)的图。MAPK活性得分与跨越包括肺，乳腺(BRCA)，CRC(结肠直肠)，和黑素瘤(左)的多种适应症的>1000种细胞系对包括MAPK途径抑制剂(RAF，MEK和ERK抑制剂)的95种药物的敏感性(均值存活力)相关。还在右边小图中显示MAPK活性得分与对考比替尼的均值存活力的逆相关。
图3C是显示归类考比替尼敏感性的精确性(顶部)，接受者操作特征(ROC)曲线(左边底部)，和曲线下面积(AUC)(右边底部)数据的一系列图。显示了弹性网络模型，MAPK活性得分，和KRAS突变状态的精确性和假阳性(FP)/假阴性(FN)比比较。指派“敏感性”对“抗性”的阈在0-100％生物标志物阳性细胞上以5％间隔变化。为每一种预测器通过类似地改变指派敏感性对抗性细胞系的阈并在每一个点计算FP和FN比来生成ROC曲线。作为阴性对照，还包括自四种非MAPK基因计算的活性得分用于比较。通过自数据减去零预测值线，作为AUC汇总ROC曲线数据。
图4A是显示跨越多种适应症来自构成得分的每个MAPK特异性基因个体的基因表达数据(RNA-Seq)与>1000种细胞系对考比替尼的敏感性(均值存活力)的关联的热图。
图4B是显示来自构成MAPK活性得分的每个MAPK特异性基因个体的基因表达数据(RNA-Seq)与>1000种细胞系对MAPK途径信号传导抑制剂的敏感性(均值存活力)的关联的热图。
图5A是显示跨越癌症基因组图谱(TCGA)中代表的，通过突变状态(BRAF突变型，RAS突变型，PI3K突变型与野生型和正常组织相比)归类的不同适应症为所有肿瘤样品计算的MAPK活性得分的图。
图5B是显示为TCGA中代表的，通过组织类型归类的具有不同突变的所有肿瘤样品计算的MAPK活性得分的图。
图5C是比较临床基因表达与细胞系对考比替尼的药物敏感性的一系列图。将在TCGA中测量的每种组织类型的平均MAPK活性得分与所有样品(左边顶部)，BRAF突变型样品(右边顶部)，RAS突变型样品(左边底部)，和野生型样品(右边底部)的相同组织类型的细胞系的平均均值存活力关联。
图6A是显示分别归类为在MAPK活性得分的中值以上或以下的MAPK-高和MAPK-低患者的无进展存活(PFS)的Kaplan-Meier曲线的图。然后使用Cox比例风险回归模型来分开拟合每个治疗分支，使用MAPK-高和MAPK-低作为PFS的独立预测器来计算风险比(HR)和相关p值。
图6B是显示依照先前表征的基线基因表达签名：细胞周期(具有低免疫浸润物的高度增殖性肿瘤)和免疫(具有更低增殖的更高免疫浸润物肿瘤)进一步归类的MAPK-高和MAPK-低患者的无进展存活(PFS)的Kaplan-Meier曲线的图。
发明详述
I.前言
本发明提供用于增殖性细胞病症(例如癌症(例如肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，胃癌，淋巴样癌，卵巢癌，和宫颈癌))的诊断方法，治疗方法，和治疗组合物。本发明至少部分基于发现特定MAPK响应性基因(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的丝裂原活化的蛋白质激酶(MAPK)表达水平可在预测对包括MAPK信号传导抑制剂的治疗的敏感性；为包括MAPK信号传导抑制剂的治疗优化治疗功效；为具有癌症的患者选择包括MAPK信号传导抑制剂的疗法；和用包括MAPK信号传导抑制剂的疗法治疗具有癌症的患者的方法中用作生物标志物(例如预测性生物标志物)。在一些情况中，基于一种或多种MAPK响应性基因的表达水平的MAPK活性得分可用于预测对包括MAPK信号传导抑制剂的治疗的响应性。本发明还提供使用MAPK响应性基因的表达水平作为预后生物标志物的方法，因为具有高MAPK活性得分的患者可预期具有比具有低MAPK活性得分的患者要好的结局。
II.定义
理解的是，本文所述发明的各个方面和实施方案包括“包含”，“由……组成”，和“基本上由……组成”方面和实施方案。如本文中使用的，单数形式“一个”，“一种”，和“所述/该”包括复数提及物，除非另有指示。
如本文中使用的，术语“约”指此技术领域中的技术人员容易知道的相应数值的常规误差范围。本文中提到“约”数值或参数包括(且描述)涉及该数值或参数本身的实施方案。例如，提到“约X”的描述包括对“X”的描述。
术语“MAPK信号传导途径”指丝裂原活化的蛋白质激酶信号传导途径(例如RAS/RAF/MEK/ERK信号传导途径)且涵盖一个保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶家族(例如丝裂原活化的蛋白质激酶(MAPK))。MAPK途径的异常调节促成不受控制的增殖，侵入，转移，血管发生，和降低的凋亡。GTP酶的RAS家族包括KRAS，HRAS，和NRAS。丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的RAF家族包括ARAF，BRAF，和CRAF(RAF1)。例示性MAPK包括细胞外信号调节的激酶1和2(即ERK1和ERK2)，c-Jun N端激酶1-3(即JNK1，JNK2，和JNK3)，p38同等型(即p38α，p38β，p38γ，和p38δ)，和Erk5。另外的MAPK包括Nemo样激酶(NLK)，Erk3/4(即ERK3和ERK4)，和Erk7/8(即ERK7和ERK8)。
术语“MAPK信号传导抑制剂”，“MAPK信号传导拮抗剂”，“MAPK途径抑制剂”，或“MAPK途径信号传导抑制剂”指降低，阻断，抑制，消除，或干扰经由MAPK途径(例如RAS/RAF/MEK/ERK途径)的信号转导的分子。在一些实施方案中，MAPK信号传导抑制剂可抑制牵涉MAPK信号传导的激活的一种或多种蛋白质的活性。在一些实施方案中，MAPK信号传导抑制剂可激活牵涉MAPK信号传导的抑制的一种或多种蛋白质的活性。MAPK信号传导抑制剂包括但不限于MEK抑制剂(例如MEK1抑制剂，MEK2抑制剂，和MEK1和MEK2二者的抑制剂)，RAF抑制剂(例如ARAF抑制剂，BRAF抑制剂，CRAF抑制剂，和泛RAF抑制剂(即抑制RAF家族的超过一个成员(即ARAF，BRAF，和CRAF中的两种或所有三种)的RAF抑制剂)，和ERK抑制剂(例如ERK1抑制剂和ERK2抑制剂)。
术语“BRAF抑制剂”或“BRAF拮抗剂”指降低，阻断，抑制，消除，或干扰BRAF激活或功能的分子。在一个特定实施方案中，BRAF抑制剂具有约1,000nM或更小的对BRAF的结合亲和力(解离常数)。在另一个实施方案中，BRAF抑制剂具有约100nM或更小的对BRAF的结合亲和力。在另一个实施方案中，BRAF抑制剂具有约50nM或更小的对BRAF的结合亲和力。在另一个实施方案中，BRAF抑制剂具有约10nM或更小的对BRAF的结合亲和力。在另一个实施方案中，BRAF抑制剂具有约1nM或更小的对BRAF的结合亲和力。在一个特定实施方案中，BRAF抑制剂以1,000nM或更小的IC50抑制BRAF信号传导。在另一个实施方案中，BRAF抑制剂以500nM或更小的IC50抑制BRAF信号传导。在另一个实施方案中，BRAF抑制剂以50nM或更小的IC50抑制BRAF信号传导。在另一个实施方案中，BRAF抑制剂以10nM或更小的IC50抑制BRAF信号传导。在另一个实施方案中，BRAF抑制剂以1nM或更小的IC50抑制BRAF信号传导。可依照本发明使用的BRAF抑制剂的例子包括但不限于维罗非尼达拉非尼，康奈非尼(LGX818)，GDC-0879，XL281，ARQ736，PLX3603，RAF265，和索拉非尼，或其药学可接受盐。BRAF抑制剂可仅抑制BRAF或可抑制BRAF和一种或多种另外的靶。优选的BRAF抑制剂描述于PCT申请公开文本No.WO 2005/062795，WO 2007/002325，WO 2007/002433，WO 2008/079903，和WO 2008/079906，通过援引将其每一篇完整收入本文。
术语“ERK抑制剂”或“ERK拮抗剂”指降低，阻断，抑制，消除，或干扰ERK(例如ERK1和/或ERK2)激活或功能的分子。在一个特定实施方案中，ERK抑制剂具有约1,000nM或更小的对ERK的结合亲和力(解离常数)。在另一个实施方案中，ERK抑制剂具有约100nM或更小的对ERK的结合亲和力。在另一个实施方案中，ERK抑制剂具有约50nM或更小的对ERK的结合亲和力。在另一个实施方案中，ERK抑制剂具有约10nM或更小的对ERK的结合亲和力。在另一个实施方案中，ERK抑制剂具有约1nM或更小的对ERK的结合亲和力。在一个特定实施方案中，ERK抑制剂以1,000nM或更小的IC50抑制ERK信号传导。在另一个实施方案中，ERK抑制剂以500nM或更小的IC50抑制ERK信号传导。在另一个实施方案中，ERK抑制剂以50nM或更小的IC50抑制ERK信号传导。在另一个实施方案中，ERK抑制剂以10nM或更小的IC50抑制ERK信号传导。在另一个实施方案中，ERK抑制剂以1nM或更小的IC50抑制ERK信号传导。可依照本发明使用的ERK抑制剂的例子包括但不限于ravoxertinib(GDC-0994)和ulixertinib(BVD-523)，或其药学可接受盐(例如苯磺酸盐(例如ravoxertinib的苯磺酸盐))。ERK抑制剂可仅抑制ERK或可抑制ERK和一种或多种另外的靶。优选的ERK抑制剂描述于PCT申请公开文本No.WO 2013/130976，WO 2012/118850，WO 2013/020062，WO 2015/154674，WO 2015/085007，WO 2015/032840，WO 2014/036015，WO 2014/060395，WO 2015/103137，和WO 2015/103133，通过援引将其每一篇完整收入本文。
术语“MEK抑制剂”或“MEK拮抗剂”指降低，阻断，抑制，消除，或干扰MEK(例如MEK1和/或MEK2)激活或功能的分子。在一个特定实施方案中，MEK抑制剂具有约1,000nM或更小对MEK的结合亲和力(解离常数)。在另一个实施方案中，MEK抑制剂具有约100nM或更小的对MEK的结合亲和力。在另一个实施方案中，MEK抑制剂具有约50nM或更小的对MEK的结合亲和力。在另一个实施方案中，MEK抑制剂具有约10nM或更小的对MEK的结合亲和力。在另一个实施方案中，MEK抑制剂具有约1nM或更小的对MEK的结合亲和力。在一个特定实施方案中，MEK抑制剂以1,000nM或更小的IC50抑制MEK信号传导。在另一个实施方案中，MEK抑制剂以500nM或更小的IC50抑制MEK信号传导。在另一个实施方案中，MEK抑制剂以50nM或更小的IC50抑制MEK信号传导。在另一个实施方案中，MEK抑制剂以10nM或更小的IC50抑制MEK信号传导。在另一个实施方案中，MEK抑制剂以1nM或更小的IC50抑制MEK信号传导。可依照本发明使用的MEK抑制剂的例子包括但不限于考比替尼(例如考比替尼半富马酸盐；)，曲美替尼，比尼替尼，司美替尼，pimasertinib，瑞美替尼，GDC-0623，PD-0325901，和BI-847325，或其药学可接受盐。MEK抑制剂可仅抑制MEK或可抑制MEK和一种或多种另外的靶。优选的MEK抑制剂描述于PCT申请公开文本No.WO 2007/044515，WO 2008/024725，WO 2008/024724，WO 2008/067481，WO 2008/157179，WO 2009/085983，WO 2009/085980，WO 2009/082687，WO 2010/003025，和WO 2010/003022，通过援引将其每一篇完整收入本文。
术语“CRAF抑制剂”或“CRAF拮抗剂”指降低，阻断，抑制，消除，或干扰CRAF激活或功能的分子。在一个特定实施方案中，CRAF抑制剂具有约1,000nM或更小的对CRAF的结合亲和力(解离常数)。在另一个实施方案中，CRAF抑制剂具有约100nM或更小的对CRAF的结合亲和力。在另一个实施方案中，CRAF抑制剂具有约50nM或更小的对CRAF的结合亲和力。在另一个实施方案中，CRAF抑制剂具有约10nM或更小的对CRAF的结合亲和力。在另一个实施方案中，CRAF抑制剂具有约1nM或更小的对CRAF的结合亲和力。在一个特定实施方案中，CRAF抑制剂以1,000nM或更小的IC50抑制CRAF信号传导。在另一个实施方案中，CRAF抑制剂以500nM或更小的IC50抑制CRAF信号传导。在另一个实施方案中，CRAF抑制剂以50nM或更小的IC50抑制CRAF信号传导。在另一个实施方案中，CRAF抑制剂以10nM或更小的IC50抑制CRAF信号传导。在另一个实施方案中，CRAF抑制剂以1nM或更小的IC50抑制CRAF信号传导。可依照本发明使用的CRAF抑制剂的例子包括但不限于索拉非尼，或其药学可接受盐。CRAF抑制剂可仅抑制CRAF或可抑制CRAF和一种或多种另外的靶。
术语“泛RAF抑制剂”或“泛RAF拮抗剂”指降低，阻断，抑制，消除，或干扰两个或更高多RAF家族成员(例如ARAF，BRAF，和CRAF中的两种或更多种)激活或功能的分子。在一个实施方案中，泛RAF抑制剂一定程度地抑制所有三个RAF家族成员(即ARAF，BRAF，和CRAF)。在一个特定实施方案中，泛RAF抑制剂具有约1,000nM或更小的对ARAF，BRAF，和/或CRAF中一种，两种，或三种的结合亲和力(解离常数)。在另一个实施方案中，泛RAF抑制剂具有约100nM或更小的对ARAF，BRAF，和/或CRAF中一种，两种，或三种的结合亲和力。在另一个实施方案中，泛RAF抑制剂具有约50nM或更小的对ARAF，BRAF，和/或CRAF中一种，两种，或三种的结合亲和力。在另一个实施方案中，泛RAF抑制剂具有约10nM或更小的对ARAF，BRAF，和/或CRAF中一种，两种，或三种的结合亲和力。在另一个实施方案中，泛RAF抑制剂具有约1nM或更小的对ARAF，BRAF，和/或CRAF中一种，两种，或三种的结合亲和力。在一个特定实施方案中，泛RAF抑制剂以1,000nM或更小的IC50抑制ARAF，BRAF，和/或CRAF信号传导。在另一个实施方案中，泛RAF抑制剂以500nM或更小的IC50抑制ARAF，BRAF，和/或CRAF信号传导。在另一个实施方案中，泛RAF抑制剂以50nM或更小的IC50抑制ARAF，BRAF，和/或CRAF信号传导。在另一个实施方案中，泛RAF抑制剂以10nM或更小的IC50抑制ARAF，BRAF，和/或CRAF信号传导。在另一个实施方案中，泛RAF抑制剂以1nM或更小的IC50抑制ARAF，BRAF，和/或CRAF信号传导。可依照本发明使用的泛RAF抑制剂的例子包括但不限于LY-3009120，HM95573，LXH-254，MLN2480，BeiGene-283，RXDX-105，BAL3833，瑞格非尼，和索拉非尼，或其药学可接受盐。泛RAF抑制剂可抑制ARAF，BRAF，和/或CRAF和一种或多种另外的靶。优选的泛RAF抑制剂描述于PCT申请公开文本No.WO2013/100632，WO2014/151616，和WO2015/075483，通过援引将其每一篇完整收入本文。
术语“基因特征集”指其表达水平彼此直接相关的基因集合(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)。如本文中使用的，基因特征集可以与对MAPK信号传导抑制的预测敏感性有关。
术语“MAPK活性得分”指MAPK活性的测量(例如MAPK基因的表达水平的合计测量(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的表达水平的合计测量))。如本文中使用的，MAPK活性得分可以依照算法来确定，其中zi是在所有样品间，或针对持家基因集合标准化的，每种基因的z得分，且n是构成该集合的基因的数目，且可用于鉴定对包括MAPK信号传导抑制剂的治疗具有升高的益处的患者。“z得分”是生物标志物个体(例如基因个体)的表达水平对生物标志物的表达水平跨越数据集(例如多份样品的群体或组)的均值的统计测量。在一些情况中，z得分为零意味着生物标志物表达水平与均值相同。在一些情况中，z得分还可以是正的或负的，分别指示生物标志物表达水平在群体均值以上或以下。在一些情况中，生物标志物的表达水平是以稳定的水平表达的基因的集合。在一些情况中，每种基因的z得分是以读出每千碱基每百万(RPKM)(例如通过RNA-Seq)测量的。在一些情况中，可使用的持家基因集合是MLH1，SMARCA4，U2AF1，和CLTC。在一些情况中，MAPK活性得分大于为一组样品(例如来自一名或多名具有癌症的患者的组织样品(例如肿瘤组织样品))测定的中值MAPK活性得分。在一些情况中，大于中值MAPK活性得分的MAPK活性得分鉴定具有升高的可能性受益于包括MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些情况中，小于中值MAPK活性得分的MAPK活性得分鉴定具有降低的可能性受益于包括MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。
术语“PHLDA1”指Pleckstrin同源性样域家族A成员1且涵盖其同源物，突变，和同等型。PHLDA1在本领域中还称作PHRIP或TDAG51。该术语涵盖全长，未加工的PHLDA1，以及源自细胞中加工的任何形式的PHLDA1。该术语涵盖PHLDA1的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如PHLDA1基因，人PHLDA1的mRNA序列(例如SEQ ID NO：1；GenBank登录号NM_007350.3)，和人PHLDA1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO：2；UniProtKB登录号Q8WV24)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的PHLDA1DNA，mRNA，和氨基酸序列。
术语“SPRY2”指蛋白质sprouty同系物2且涵盖其同源物，突变，和同等型。该术语涵盖全长，未加工的SPRY2，以及源自细胞中加工的任何形式的SPRY2。该术语涵盖SPRY2的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如SPRY2基因，人SPRY2的mRNA序列(例如SEQ ID NO：3；GenBank登录号NM_001318536.1)，和人SPRY2的氨基酸序列(例如SEQID NO：4；UniProtKB登录号O43597)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的SPRY2DNA，mRNA，和氨基酸序列。
术语“SPRY4”指蛋白质sprouty同系物4且涵盖其同源物，突变，和同等型。该术语涵盖全长，未加工的SPRY4，以及源自细胞中加工的任何形式的SPRY4。该术语涵盖SPRY4的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如SPRY4基因，人SPRY4的mRNA序列(例如SEQ ID NO：5；GenBank登录号NM_001127496.1)，和人SPRY4的氨基酸序列(例如SEQID NO：6；UniProtKB登录号Q9C004)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的SPRY4DNA，mRNA，和氨基酸序列。
术语“DUSP4”指双重特异性蛋白质磷酸酶4(例如丝裂原活化的蛋白质激酶磷酸酶2(例如MAP激酶磷酸酶2))且涵盖其同源物，突变，和同等型。DUSP4在本领域中还称作MKP2或VH2。该术语涵盖全长，未加工的DUSP4，以及源自细胞中加工的任何形式的DUSP4。该术语涵盖DUSP4的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如DUSP4基因，人DUSP4的mRNA序列(例如SEQ ID NO：7；GenBank登录号NM_001394.6)，和人DUSP4的氨基酸序列(例如SEQ ID NO：8；UniProtKB登录号Q13115)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的DUSP4DNA，mRNA，和氨基酸序列。
术语“DUSP6”指双重特异性蛋白质磷酸酶6(例如丝裂原活化的蛋白质激酶磷酸酶3(例如MAP激酶磷酸酶3)且涵盖其同源物，突变，和同等型。DUSP6在本领域中还称作MKP3或PYST1。该术语涵盖全长，未加工的DUSP6，以及源自细胞中加工的任何形式的DUSP6。该术语涵盖DUSP6的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如DUSP6基因，人DUSP6的mRNA序列(例如SEQ ID NO：9；GenBank登录号NM_022652.3)，和人DUSP6的氨基酸序列(例如SEQ ID NO：10；UniProtKB登录号Q16828)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的DUSP6DNA，mRNA，和氨基酸序列。
术语“CCND1”指G1/S特异性细胞周期蛋白-D1且涵盖其同源物，突变，和同等型。CCND1在本领域中还称作BCL1或PRAD1。该术语涵盖全长，未加工的CCND1，以及源自细胞中加工的任何形式的CCND1。该术语涵盖CCND1的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如CCND1基因，人CCND1的mRNA序列(例如SEQ ID NO：11；GenBank登录号NM_053056.2)，和人CCND1的氨基酸序列(例如SEQ ID NO：12；UniProtKB登录号P24385)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的CCND1DNA，mRNA，和氨基酸序列。
术语“EPHA2”指Ephrin A型受体2且涵盖其同源物，突变，和同等型。EPHA2在本领域中还称作ECK。该术语涵盖全长，未加工的EPHA2，以及源自细胞中加工的任何形式的EPHA2。该术语涵盖EPHA2的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如EPHA2基因，人EPHA2的mRNA序列(例如SEQ ID NO：13；GenBank登录号NM_004431.3)，和人EPHA2的氨基酸序列(例如SEQ ID NO：14；UniProtKB登录号P29317)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的EPHA2DNA，mRNA，和氨基酸序列。
术语“EPHA4”指肝配蛋白(Ephrin)A型受体4且涵盖其同源物，突变，和同等型。EPHA4在本领域中还称作HEK8，SEK，或TYRO1。该术语涵盖全长，未加工的EPHA4，以及源自细胞中加工的任何形式的EPHA4。该术语涵盖EPHA4的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如EPHA4基因，人EPHA4的mRNA序列(例如SEQ ID NO：15；GenBank登录号NM_001304536.1)，和人EPHA4的氨基酸序列(例如SEQ ID NO：16；UniProtKB登录号P54764)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的EPHA4DNA，mRNA，和氨基酸序列。
术语“ETV4”指ETS易位变体4且涵盖其同源物，突变，和同等型。ETV4在本领域中还称作E1AF或PEA3。该术语涵盖全长，未加工的ETV4，以及源自细胞中加工的任何形式的ETV4。该术语涵盖ETV4的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如ETV4基因，人ETV4的mRNA序列(例如SEQ ID NO：17；GenBank登录号NM_001261437.1)，和人ETV4的氨基酸序列(例如SEQ ID NO：18；UniProtKB登录号P43268)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的ETV4DNA，mRNA，和氨基酸序列。
术语“ETV5”指ETS易位变体5且涵盖其同源物，突变，和同等型。ETV5在本领域中还称作ERM。该术语涵盖全长，未加工的ETV5，以及源自细胞中加工的任何形式的ETV5。该术语涵盖ETV5的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。该术语涵盖例如ETV5基因，人ETV5的mRNA序列(例如SEQ ID NO：19；GenBank登录号NM_004454.2)，和人ETV5的氨基酸序列(例如SEQ ID NO：20；UniProtKB登录号P41161)以及来自任何其它脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长动物和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的ETV5DNA，mRNA，和氨基酸序列。
“患者”或“受试者”在本文中指正在经历，已经经历，有风险发生细胞增殖性疾病或病症(诸如癌症)的一种或多种体征，症状，或其它指标，或具有其家族历史的适合治疗的动物(包括例如哺乳动物，诸如犬，猫，马，家兔，动物园动物，牛，猪，绵羊，非人灵长动物，和人)。意图作为患者包括的是未显示疾病的任何临床体征的参与临床研究试验，参与流行病学研究，或一度用作对照的任何患者。患者可以是先前用MAPK信号传导抑制剂，另一种药物治疗过的，或先前未治疗过的。患者可以是在治疗开始时未接触所使用的另外的药物的，即患者在“基线”(即在本文中的治疗方法中施用第一剂MAPK途径抑制剂之前的一个设定时间点，诸如在治疗开始之前筛选受试者的日子)时可以是先前未用例如除了包括MAPK信号传导抑制剂(例如MEK抑制剂，BRAF抑制剂，ERK抑制剂，CRAF抑制剂，或RAF抑制剂)的疗法以外的疗法治疗过的。此类“未接触(naive)”患者或受试者一般认为是此类另外的药物治疗的候选者。
本文中的术语“抗体”以最广义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体，多克隆抗体，多特异性抗体(例如双特异性抗体)，和抗体片段，只要它们展现出期望的抗原结合活性。
“多核苷酸”或“核酸”在本文中可互换使用，指任何长度的核苷酸聚合物，包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸，核糖核苷酸，经过修饰的核苷酸或碱基，和/或其类似物，或者是可通过DNA或RNA聚合酶，或者通过合成反应掺入聚合物中的任何底物。如此，例如，本文中所定义的多核苷酸包括但不限于单链和双链DNA，包含单链区和双链区的DNA，单链和双链RNA，及包含单链区和双链区的RNA，包含DNA和RNA的杂合分子，它可以是单链的，或者更典型的是双链的，或者包含单链区和双链区。另外，术语“多核苷酸”在用于本文时指包含RNA或DNA或RNA和DNA二者的三链区。此类区中的链可来自相同分子或来自不同分子。所述区可包含一种或多种分子的整个，但是更典型的是只包含有些分子的一个区。三股螺旋区的分子之一常常是寡核苷酸。术语“多核苷酸”明确包括cDNA。
多核苷酸可包含经过修饰的核苷酸，诸如甲基化核苷酸及其类似物。若存在的话，对核苷酸结构的修饰可以在装配聚合物之前或之后进行。核苷酸序列可以由非核苷酸组分中断。多核苷酸可以在合成后进一步修饰，诸如通过与标记物缀合。其它类型的修饰包括例如“帽”，将一个或多个天然存在的核苷酸用类似物替代，核苷酸间修饰诸如例如具有不带电荷连接(例如甲基膦酸酯，磷酸三酯，磷酰胺酯(phosphoamidate)，氨基甲酸酯等)和具有带电荷连接(例如硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯等)的修饰，含有悬垂模块(pendant moiety)诸如例如蛋白质(例如核酸酶，毒素，抗体，信号肽，聚L-赖氨酸等)的修饰，具有嵌入剂(例如吖啶，补骨脂素等)的修饰，含有螯合剂(例如金属，放射性金属，硼，氧化性金属等)的修饰，含有烷化剂的修饰，具有经修饰连接(例如α端基异构核酸(anomeric nucleic acid))的修饰，以及未修饰形式的多核苷酸。另外，通常存在于糖类中的任何羟基基团可以用例如膦酸(phosphonate)基团，磷酸(phosphate)基团替换，用标准保护基团保护，或活化以制备与别的核苷酸的别的连接，或者可缀合至固体或半固体支持物。可磷酸化或者用胺或1-20个碳原子的有机加帽基团模块取代5’和3’末端OH。其它羟基也可衍生成标准保护基团。多核苷酸也可含有本领域普遍知道的核糖或脱氧核糖糖类的类似物形式，包括例如2’-氧-甲基-，2’-氧-烯丙基-，2’-氟-或2’-叠氮-核糖，碳环糖类似物，α-端基异构糖，差向异构糖诸如阿拉伯糖，木糖或来苏糖，吡喃糖，呋喃糖，景天庚酮糖，无环类似物及脱碱基核苷类似物诸如甲基核糖核苷。可用备选连接基团替换一个或多个磷酸二酯连接。这些备选连接基团包括但不限于以下实施方案，其中磷酸酯用P(O)S(“硫代酸酯”(thioate))，P(S)S(“二硫代酸酯”(dithioate))，(O)NR2(“酰胺酯”(amidate))，P(O)R，P(O)OR’，CO或CH2(“甲缩醛”(formacetal))替代，其中R或R’各自独立为H或者取代或未取代的烃基(1-20个C)，任选含有醚(-O-)连接，芳基，烯基，环烃基，环烯基或芳烃基(araldyl)。并非多核苷酸中的所有连接都必需是相同的。多核苷酸可含有一处或多处不同类型的本文中描述的修饰和/或多处相同类型的修饰。前述描述适用于本文中提及的所有多核苷酸，包括RNA和DNA。
如本文中所使用的，“寡核苷酸”一般指短的，单链的多核苷酸，其在长度上小于约250个核苷酸，但这不是必须的。寡核苷酸可以是合成的。术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”并不互相排斥。上文关于多核苷酸的描述同样且完全可适用于寡核苷酸。
术语“引物”指能够与核酸杂交并允许互补核酸的聚合作用(一般通过提供游离的3’-OH基团)的单链多核苷酸。
术语“小分子”指具有约2000道尔顿或更小，优选约500道尔顿或更小的分子量的任何分子。
术语“检测”包括任何检测手段，包括直接和间接检测。
如本文中使用的，术语“生物标志物”指能在样品中检测且包括例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的指标分子或分子集合(例如预测，诊断，和/或预后指标)。生物标志物可以是预测生物标志物且充当具有特定疾病或病症(例如增殖性细胞病症(例如癌症))的患者对MAPK信号传导抑制剂的治疗的敏感性或益处的可能性的指标。生物标志物包括但不限于多核苷酸(例如DNA和/或RNA(例如mRNA))，多核苷酸拷贝数改变(例如DNA拷贝数)，多肽，多肽和多核苷酸修饰(例如翻译后修饰)，碳水化合物，和/或基于糖脂的分子标志物。在一些实施方案中，生物标志物是基因。
如本文中使用的，生物标志物的“量”或“水平”是生物学样品中的可检测水平。这些可通过本领域技术人员已知的及本文中公开的方法来测量。
术语“表达的水平”或“表达水平”一般指生物学样品中生物标志物的量。“表达”一般指信息(例如基因编码和/或表观遗传信息)转化成细胞中存在并运行的结构的过程。因此，如本文中使用的，“表达”可以指转录成多核苷酸，翻译成多肽，或甚至多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸的，翻译的多肽的，或多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)的片段也应视为表达的，无论它们是源自通过可变剪接生成的转录物或经过降解的转录物，或者是源自多肽的翻译后加工(例如通过蛋白水解)。“表达的基因”包括转录成多核苷酸(如mRNA)，然后翻译成多肽的基因，还有转录成RNA但不翻译成多肽的基因(例如转运和核糖体RNA)。
“增加的表达”，“增加的表达水平”，“增加的水平”，“升高的表达”，“升高的表达水平”或“升高的水平”指相对于对照诸如不具有疾病或病症(例如癌症)的个体，内部对照(例如持家型生物标志物)，或来自一个患者组/群体的样品中生物标志物的中值表达水平，个体中生物标志物的增加的表达或增加的水平。
“减少的表达”，“减少的表达水平”，“减少的水平”，“降低的表达”，“降低的表达水平”或“降低的水平”指相对于对照诸如不具有疾病或病症(例如癌症)的个体或内部对照(例如持家型生物标志物)，或来自一个患者组/群体的样品中生物标志物的中值表达水平，个体中生物标志物的降低的表达或降低的水平。在一些实施方案中，降低的表达是很少的表达或不表达。
术语“持家基因”在本文中指一种基因或一组基因，其编码活性对于细胞功能维持而言必要的蛋白质，且通常相似地存在于所有细胞类型中。在一些实施方案中，持家基因可以是MLH1，SMARCA4，U2AF1，和/或CLTC。
如本文中使用的，“扩增”一般指生成多拷贝的期望序列的过程。“多拷贝”指至少2个拷贝。“拷贝”不必然意味着与模板序列有完全的序列互补性或同一性。例如，拷贝可以包含核苷酸类似物诸如脱氧肌苷，有意的序列变化(诸如经由包含与模板可杂交但不互补的序列的引物引入的序列变化)和/或扩增期间发生的序列错误。
术语“多重PCR”指出于在单个反应中扩增两种或更多种DNA序列的目的，使用超过一套引物在自单一来源(例如个体)获得的核酸上进行的单个PCR反应。
“聚合酶链式反应”或“PCR”技术在用于本文时一般指其中如例如美国专利第4,683,195号中所记载的，扩增微量的核酸，RNA和/或DNA特定片段的流程。通常，需要获知目的区域末端或以外的序列信息，从而可设计寡核苷酸引物；这些引物在序列上将与待扩增模板的相对链相同或相似。两条引物的5’末端核苷酸可与所扩增物质的末端一致。PCR可用于从总基因组DNA和由总细胞RNA转录的cDNA，噬菌体或质粒序列等扩增特定RNA序列，特定DNA序列。一般参见Mullis等,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.51:263(1987)及Erlich ed.,PCR Technology,Stockton Press,NY,1989。在用于本文时，PCR视为用于扩增核酸测试样品的核酸聚合酶反应方法的一个但非唯一的例子，包括使用已知核酸(DNA或RNA)作为引物并利用核酸聚合酶来扩增或生成特定核酸片段，或者扩增或生成与特定核酸互补的特定核酸片段。
“定量实时聚合酶链式反应”或“qRT-PCR”指PCR的一种形式，其中在PCR反应的每个步骤测量PCR产物的量。这种技术已经记载于多份出版物，包括例如Cronin等,Am.J.Pathol.164(1):35-42(2004)；Ma等,Cancer Cell.5:607-616(2004)。
术语“微阵列”指可杂交阵列元素，优选多核苷酸探针在基片上的有序排列。
术语“样品”在用于本文时指获得自或衍生自受试者(例如感兴趣的个体)的组合物，其包含有待根据例如物理，生化，化学和/或生理特点来表征和/或鉴定的细胞和/或其它分子实体。例如，短语“疾病样品”或其变体指得自感兴趣的受试者的任何样品，预计或已知其包含待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于，组织样品(例如肿瘤组织样品)，原代或培养的细胞或细胞系，细胞上清，细胞裂解物，血小板，血清，血浆，玻璃体液，淋巴液，滑液，滤泡液(follicular fluid)，精液，羊水，乳，全血，血液衍生的细胞，尿液，脑脊髓液，唾液，痰，泪，汗液，粘液，肿瘤裂解物，和组织培养液(tissue culture medium)，组织提取物如匀浆化的组织，肿瘤组织，细胞提取物，及其组合。
“组织样品”或“细胞样品”意指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是实体组织如来自新鲜，冷冻和/或保存的器官，组织样品，活组织检查和/或抽吸物；血液或任何血液成分如血浆；体液如脑脊髓液，羊水，腹膜液或间隙液(interstitial fluid)；来自受试者的妊娠或发育中任意时间的细胞。组织样品还可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品自患病的组织/器官获得。例如，“肿瘤样品”是自肿瘤或其它癌性组织获得的组织样品。组织样品可以含有多种细胞类型(例如肿瘤细胞和非肿瘤细胞，癌性细胞和非癌性细胞)的混合群体。组织样品可以含有在自然界中不天然与组织混杂的化合物，如防腐剂，抗凝血剂，缓冲剂，固定剂，营养物，抗生素等。
如本文中使用的，“参照样品”，“参照细胞”，“参照组织”，“对照样品”，“对照细胞”或“对照组织”指用于比较目的的样品，细胞，组织，标准，或水平。在一个实施方案中，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞或对照组织自同一受试者或个体的健康和/或无疾病身体部位(例如组织或细胞)获得。例如，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞或对照组织可以是临近于患病细胞或组织的健康和/或无疾病细胞或组织(例如临近肿瘤的细胞或组织)。在另一个实施方案中，参照样品自同一受试者或个体的身体的未治疗组织和/或细胞获得。在又一个实施方案中，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞或对照组织自不是该受试者或个体的个体的健康和/或无疾病身体部位(例如组织或细胞)获得。在再一个实施方案中，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞或对照组织自不是该受试者或个体的个体身体的未治疗组织和/或细胞获得。
为本发明目的，组织样品的“切片”意指一块或一片组织样品，例如从组织样品(例如肿瘤样品)上切下来的一薄片组织或细胞。要理解，可以制作多片组织样品切片并进行分析，只要理解可以将组织样品的同一切片用于形态学和分子两个水平的分析或者针对多肽(例如通过免疫组织化学)和/或多核苷酸(例如通过原位杂交)进行分析。
“关联”或“联系”意指以任何方式将第一分析或方案的性能和/或结果与第二分析或方案的性能和/或结果进行比较。例如，可以将第一分析或方案的结果用于实施第二方案，和/或，可以使用第一分析或方案的结果来决定是否应当实施第二分析或方案。就多肽分析或方案的实施方案而言，可以使用多肽表达分析或方案的结果来决定是否应当实施特定治疗方案。就多核苷酸分析或方案的实施方案而言，可以使用多核苷酸表达分析或方案的结果来决定是否应当实施特定治疗方案。
“个体响应”或“响应”可使用指示对个体益处的任何终点评估，包括但不限于：(1)一定程度地抑制疾病进展(例如癌症进展)，包括减缓或完全阻滞；(2)缩小肿瘤尺寸；(3)抑制(即减轻，减缓或完全终止)癌细胞浸润入临近周围器官和/或组织；(4)抑制(即减轻，减缓或完全终止)转移；(5)一定程度地减轻与疾病或病症(例如癌症)有关的一种或多种症状；(6)存活(包括总体存活和无进展存活)的长度延长或扩展；和/或(7)治疗后给定时间点的死亡率降低。
患者对药物治疗的“有效响应”或“响应性”及类似用语指对处于疾病或病症(诸如癌症)风险或具有疾病或病症(诸如癌症)的患者给予的临床或治疗好处。在一个实施方案中，此类好处包括如下任何一项或多项：延长存活(包括总体存活和/或无进展存活)；导致客观响应(包括完全响应或部分响应)；或改善癌症体征或症状。在一个实施方案中，使用至少一种生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和/或EPHA4的表达)来鉴定预测具有相对于不表达该至少一种生物标志物的患者升高的可能性响应药物治疗(例如包含MAPK信号传导抑制剂的治疗)的患者。在一个实施方案中，使用至少一种生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和/或EPHA4的表达水平)来鉴定预测具有相对于并不以相同水平表达至少一种生物标志物的患者升高可能性响应药物(例如MAPK信号传导抑制剂)治疗的患者。
“客观响应”(objective response)指可测量的响应，包括完全响应(CR)或部分响应(PR)。在一些实施方案中，“客观响应率(ORR)”指完全响应(CR)率和部分响应(PR)率的总和。
“完全响应”(complete response)或“CR”指增殖性细胞病症(诸如癌症)的所有体征响应治疗而消失(例如所有靶损害消失)。这并不总是意味着疾病(例如癌症)已经治愈。
“持续应答”指在停止处理后对降低肿瘤生长的持续影响。例如，与药物施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持为相同或更小。在一些实施方案中，持续应答具有与处理持续时间至少相同的持续时间，处理持续时间的至少1.5倍，2.0倍，2.5倍，或3.0倍长度，或更长。
如本文中使用的，“降低或抑制癌症复发”意指降低或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。如本文中公开的，癌症复发和/或癌症进展包括但不限于癌症转移。
如本文中使用的，“部分响应”(partial response)或“PR”指一处或多处肿瘤或损害的大小或体内癌症的程度响应治疗而减小。例如，在一些实施方案中，PR指将基线SLD视为参照，靶损伤的最长直径和(SLD)的至少30％降低。
术语“存活”指患者仍然活着，而且包括总体存活以及无进展存活。
如本文中使用的，“无进展存活”或“PFS”指治疗期间和治疗后，所治疗疾病(例如癌症)不变坏的时间长度。无进展存活可以包括患者已经经历完全响应或部分响应的时间量，及患者已经经历稳定疾病的时间量。
如本文中使用的，“总体存活”或“OS”指组中在特定持续时间后有可能活着的个体的百分比。
“延长存活”意指相对于未治疗的患者(即相对于未用药物治疗的患者)，或相对于不以指定水平表达生物标志物的患者，和/或相对于用抗肿瘤剂治疗的患者，延长所治疗的患者中的总体或无进展存活。
“治疗有效量”指治疗剂在哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的量。在癌症的情况中，治疗有效量的治疗剂可减少癌细胞的数目；缩小原发性肿瘤的尺寸；抑制(即一定程度的减缓，优选阻止)癌细胞浸润入周围器官；抑制(即一定程度的减缓，优选阻止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻一种或多种与病症有关的症状。根据药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症疗法，体内功效可以通过例如评估存活持续时间，距疾病进展的时间(TTP)，响应率(例如CR和PR)，响应持续时间，和/或生活质量来测量。
“病症”为会受益于治疗/处理的任何状况，包括但不限于慢性和急性病症或疾病，包括那些使哺乳动物易患所讨论病症的病理状况。
术语“癌(症)”和“癌(性)的”指向或描述哺乳动物中典型的以不受调节的细胞生长为特征的生理疾患。此定义中包括良性和恶性癌症。癌症的例子包括但不限于癌瘤；淋巴瘤；母细胞瘤(包括髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)；肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)；神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤，胃泌素瘤和胰岛细胞癌)；间皮瘤；施旺氏细胞瘤(包括听神经瘤)；脑膜瘤；腺癌；黑素瘤；和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体例子包括膀胱癌(例如尿路上皮膀胱癌(例如移行细胞或尿路上皮癌，非肌肉侵入性膀胱癌，肌肉侵入性膀胱癌，和转移性膀胱癌)和非尿路上皮膀胱癌)；鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肺的腺癌，和肺的鳞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric或stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer或hepatic carcinoma)；肝瘤(hepatoma)；乳腺癌(包括转移性乳腺癌)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌(kidney或renalcancer)；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肛门癌；阴茎癌；梅克尔细胞癌；蕈样肉芽肿；睾丸癌；食管癌；胆管肿瘤；头和颈癌；和造血恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症是三重阴性转移性乳腺癌，包括任何经组织学确认的具有局部复发性或转移性疾病的三重阴性(ER-，PR-，HER2-)乳腺癌(其中局部复发性疾病不适合具有治愈目的的切除术)。在一些实施方案中，癌症是皮肤癌，包括具有局部复发性或转移性疾病(其中局部复发性疾病不适合治愈意图的切除)的黑素瘤。任何癌症可以处于早期或晚期。“早期癌症”或“早期肿瘤”意味着并非侵入性的或转移性的或归类为0，1，或2期癌症的癌症。
如本文中使用的，术语“肿瘤”指所有赘生性(neoplastic)细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，及所有癌前(pre-cancerous)和癌性细胞和组织。术语“癌症”，“癌性”，和“肿瘤”在本文中提到时并不互相排斥。
术语“药物配制剂”指其形式容许其中含有的活性成分的生物学活性是有效的，且不含对会施用该配制剂的受试者产生不可接受的毒性的别的成分的制剂。
“药学可接受赋形剂”指药物配制剂中除了活性成分外对受试者无毒的成分。药学可接受赋形剂包括但不限于缓冲剂，载剂，稳定剂，或防腐剂。
术语“药学可接受盐”表示并非生物学或其它方面不想要的盐。药学可接受盐包括酸和碱加成盐二者。短语“药学可接受”表示该物质或组合物必须与构成配制剂的其它组分和/或用其进行治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。
术语“药学可接受酸加成盐”表示那些与无机酸(诸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，碳酸，磷酸)和有机酸(选自脂肪族，环脂肪族，芳香族，芳香脂肪族，杂环，羧基，和磺酸基类有机酸，诸如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸/羟基乙酸，葡糖酸，乳酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，马来酸/顺丁烯二酸，丙二酸，琥珀酸，延胡索酸/反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，天冬氨酸，抗坏血酸，谷氨酸，氨茴酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，双羟萘酸，苯基乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，和水杨酸)形成的药学可接受盐。
术语“药学可接受碱加成盐”表示那些与有机或无机碱形成的药学可接受盐。可接受无机碱的例子包括钠，钾，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，和铝盐。自药学可接受有机无毒碱衍生的盐包括伯，仲，和叔胺，取代的胺(包括天然发生的取代的胺)，环胺和碱离子交换树脂(诸如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二乙基氨基乙醇，氨基丁三醇，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，哈胺，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，泛影葡胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，和多胺树脂)的盐。
如本文中使用的，“治疗/处理”(及其语法变型)指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预，可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发，缓解症状，削弱疾病的任何直接或间接病理学后果，预防转移，减缓疾病进展的速率，改善或减轻疾病状态，及免除或改善预后。在一些实施方案中，使用MAPK信号传导抑制剂(例如MEK抑制剂，BRAF抑制剂，ERK抑制剂，CRAF抑制剂，和/或RAF抑制剂)来延迟疾病的形成或减缓疾病的进展。
术语“抗癌疗法”指在治疗癌症中有用的疗法。抗癌治疗剂的例子包括但不限于细胞毒剂，化疗剂，生长抑制剂，放射疗法中所使用的药剂，抗血管发生剂，凋亡剂，抗微管蛋白剂，和其它治疗癌症的药剂，例如抗CD20抗体，血小板衍生生长因子抑制剂(例如GLEEVECTM(imatinib mesylate))，COX-2抑制剂(例如celecoxib)，干扰素，细胞因子，结合一种或多种下述靶物PDGFR-β，BlyS，APRIL，BCMA受体，TRAIL/Apo2的拮抗剂(例如中和性抗体)，其它生物活性和有机化学剂，等等。本发明还包括它们的组合。
术语“细胞毒剂”在用于本文时指抑制或防止细胞的功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语意图包括放射性同位素(例如At211，I131，I125，Y90，Re186，Re188，Sm153，Bi212，P32和Lu的放射性同位素)，化疗剂，例如甲氨蝶呤(methotrexate)，阿霉素(adriamicin)，长春花生物碱类(vinca alkaloids)(长春新碱(vincristine)，长春碱(vinblastine)，依托泊苷(etoposide))，多柔比星(doxorubicin)，美法仑(melphalan)，丝裂霉素(mitomycin)C，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，柔红霉素(daunorubicin)或其它嵌入剂，酶及其片段，诸如溶核酶，抗生素，和毒素，诸如小分子毒素或者细菌，真菌，植物或动物起源的酶活毒素，包括其片段和/或变体；及下文披露的各种抗肿瘤药或抗癌药。下文记载了其它细胞毒剂。杀肿瘤药引起肿瘤细胞的破坏。
“化疗剂”指可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的例子包括烷化剂类(alkylating agents)，诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)；磺酸烷基酯类(alkyl sulfonates)，诸如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)，诸如苯佐替派(benzodopa)，卡波醌(carboquone)，美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)，三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)，三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)，三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol),)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素类(colchicines)；白桦脂酸(betulinic acid)；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替康(topotecan)CPT-11(伊立替康(irinotecan)，)，乙酰喜树碱，东莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)，卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，萘氮芥(chlornaphazine)，胆磷酰胺(cholophosphamide)，雌莫司汀(estramustine)，异环磷酰胺(ifosfamide)，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)，盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)，美法仑(melphalan)，新氮芥(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，泼尼莫司汀(prednimustine)，曲磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝脲类(nitrosoureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(enediyne)(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(参见例如Nicolaou et al.,Angew.Chem.Intl.Ed.Engl.33:183-186(1994))；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团，阿克拉霉素(aclacinomysin)，放线菌素(actinomycin)，氨茴霉素(authramycin)，偶氮丝氨酸(azaserine)，博来霉素(bleomycin)，放线菌素C(cactinomycin)，carabicin，洋红霉素(carminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycin)，放线菌素D(dactinomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸，多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代多柔比星，氰基吗啉代多柔比星，2-吡咯代多柔比星和脱氧多柔比星)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊达比星(idarubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂霉素类(mitomycins)诸如丝裂霉素C，霉酚酸(mycophenolicacid)，诺拉霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，potfiromycin，嘌呤霉素(puromycin)，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑菌素(streptonigrin)，链佐星(streptozocin)，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)，甲氨蝶呤(methotrexate)，蝶罗呤(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)，6-巯基嘌呤(mercaptopurine)，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷(azauridine)，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，双脱氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)，丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)，表硫雄醇(epitiostanol)，美雄烷(mepitiostane)，睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)，米托坦(mitotane)，曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素，疣孢菌素(verracurin)A，杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；塞替派(thiotepa)；类紫杉醇类(taxoids)，例如紫杉烷，包括帕利他塞(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)，ABRAXANETM不含克列莫佛(Cremophor)，清蛋白改造纳米颗粒剂型帕利他塞(American PharmaceuticalPartners,Schaumberg,Illinois)和多西他塞(docetaxel)( Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；吉西他滨(gemcitabine)6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；铂(platinum)或基于铂的化学疗法药剂和铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)(ELOXATINTM)，沙铂(satraplatin)，吡铂(picoplatin)，奈达铂(nedaplatin)，三铂(triplatin)，和脂铂(lipoplatin)；长春碱(vinblastine)铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)奥沙利铂(oxaliplatin)；亚叶酸(leucovovin)；长春瑞滨(vinorelbine)能灭瘤(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊本膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄酸类(retinoids)，诸如视黄酸(retinoicacid)；卡培他滨(capecitabine)任何上述物质的药剂学可接受的盐或酸；以及两种或多种上述物质的组合，诸如CHOP(环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。别的化疗剂包括可用作抗体药物缀合物的细胞毒剂，诸如美登木生物碱(例如DM1)和auristatin(例如MMAE和MMAF)。
“化疗剂”还包括起调节，降低，阻断或抑制可促进癌生长的激素效果作用的“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，且常常是系统或全身治疗的形式。它们自身可以是激素。例子包括抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂类(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，那洛昔芬(keoxifene)，LY117018，奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)；抗孕酮类；雌激素受体下调剂类(ERD)；起抑制或关闭卵巢作用的药剂，例如促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂，诸如和醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)，醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)，醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)和曲普瑞林(tripterelin)；其它抗雄激素类，诸如氟他米特(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)和比卡米特(bicalutamide)；及抑制在肾上腺中调节雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如例如4(5)-咪唑，氨鲁米特(aminoglutethimide)，醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)，依西美坦(exemestane)，福美坦(formestanie)，法倔唑(fadrozole)，伏氯唑(vorozole)，来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)。另外，化疗剂的这种定义包括二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如或依替膦酸盐(etidronate)，NE-58095，唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronic acid/zoledronate)，阿伦膦酸盐(alendronate)，帕米膦酸盐(pamidronate)，替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是那些抑制涉及异常细胞增殖的信号传导途经中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如例如PKC-α，Raf，H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如疫苗和基因疗法疫苗，例如疫苗，疫苗和疫苗；拓扑异构酶1抑制剂；rmRH；lapatinib ditosylate(ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称为GW572016)；及任何上述物质的药剂学可接受的盐或酸。
化疗剂还包括抗体，诸如阿仑珠单抗(alemtuzumab)(Campath)，贝伐珠单抗(bevacizumab)(Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(Amgen)，利妥昔单抗(rituximab)(Genentech/Biogen Idec)，帕妥珠单抗(pertuzumab)(2C4，Genentech)，曲妥珠单抗(trastuzumab)(Genentech)，托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)，和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)(Wyeth)。具有作为与本发明化合物组合的药剂的治疗潜力的别的人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)，阿塞珠单抗(aselizumab)，atlizumab，巴匹珠单抗(bapineuzumab)，bivatuzumabmertansine，莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)，西利珠单抗(cedelizumab)，培舍珠单抗(certolizumabpegol)，cidfusituzumab，cidtuzumab，达克珠单抗(daclizumab)，依库珠单抗(eculizumab)，依法珠单抗(efalizumab)，依帕珠单抗(epratuzumab)，厄利珠单抗(erlizumab)，非维珠单抗(felvizumab)，芳妥珠单抗(fontolizumab)，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)，英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)，伊匹木单抗(ipilimumab)，拉贝珠单抗(labetuzumab)，林妥珠单抗(lintuzumab)，马妥珠单抗(matuzumab)，美泊利单抗(mepolizumab)，莫维珠单抗(motavizumab)，motovizumab，那他珠单抗(natalizumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，奥马珠单抗(omalizumab)，帕利珠单抗(palivizumab)，帕考珠单抗(pascolizumab)，pecfusituzumab，pectuzumab，培克珠单抗(pexelizumab)，ralivizumab，雷珠单抗(ranibizumab)，reslivizumab，瑞利珠单抗(reslizumab)，resyvizumab，罗维珠单抗(rovelizumab)，卢利珠单抗(ruplizumab)，西罗珠单抗(sibrotuzumab)，西利珠单抗(siplizumab)，索土珠单抗(sontuzumab)，tacatuzumab tetraxetan，tadocizumab，他利珠单抗(talizumab)，特非珠单抗(tefibazumab)，托珠单抗(tocilizumab)，托利珠单抗(toralizumab)，tucotuzumab西莫白介素(celmoleukin)，tucusituzumab，umavizumab，乌珠单抗(urtoxazumab)，优特克单抗(ustekinumab)，维西珠单抗(visilizumab)，和抗白介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其为经遗传修饰以识别白介素-12p40蛋白的重组专有人序列全长IgG1λ抗体。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其指结合EGFR或以其它方式直接与EGFR相互作用并阻止或降低其信号传导活性的化合物，其另外还称作“EGFR拮抗剂”。此类药剂的例子包括结合EGFR的抗体和小分子。结合EGFR的抗体的例子包括MAb 579(ATCC CRL HB8506)，MAb455(ATCC CRL HB8507)，MAb 225(ATCC CRL 8508)，MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见美国专利No.4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体，诸如嵌合化的225(C225或西妥昔单抗；)和重构的人225(H225)(参见WO96/40210，Imclone Systerms Inc.)；IMC-11F8，一种完全人的EGFR靶向抗体(Imclone)；结合II型突变体EGFR的抗体(美国专利No.5,212,290)；结合EGFR的人源化和嵌合抗体，如美国专利No.5,891,996中所述；和结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或帕尼单抗(Panitumumab)(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD55900(Stragliotto et al.,Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(matuzumab)，一种针对EGFR且与EGF和TGF-α二者竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体(EMD/Merck)；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；称作E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3和E7.6.3且描述在US 6,235,883中的完全人抗体；MDX-447(Medarex Inc)；和mAb 806或人源化mAb 806(Johns et al.,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒剂缀合，由此产生免疫缀合物(参见例如EP 659,439 A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利No.5,616,582，5,457,105，5,475,001，5,654,307，5,679,683，6,084,095，6,265,410，6,455,534，6,521,620，6,596,726，6,713,484，5,770,599，6,140,332，5,866,572，6,399,602，6,344,459，6,602,863，6,391,874，6,344,455，5,760,041，6,002,008，和5,747,498，以及PCT公开文本WO98/14451，WO98/50038，WO99/09016，和WO99/24037中描述的化合物。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼(erlotinib)，Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二氢氯化物，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(gefitinib)4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；和双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016或N-[3-氯4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括前一段中提到的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从Takeda获得的TAK165；CP-724,714，一种口服ErbB2受体酪氨酸激酶选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达细胞二者的双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从Wyeth获得)；拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从Novartis获得)；泛HER抑制剂，诸如卡奈替尼(canertinib)(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，诸如可从ISIS Pharmaceutica1s获得的，抑制Raf-1信号传导的反义药剂ISIS-5132；非HER靶向TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(可从Glaxo SmithKline获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)(可从Pfizer获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK胞外调控激酶I抑制剂CI-1040(可从Pharmacia获得)；喹唑啉类，诸如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP 59326，CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)-酞酰亚胺)；含有硝基噻吩模块的tyrphostine；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如那些与编码HER的核酸结合的反义分子)；喹喔啉类(美国专利No.5,804,396)；tryphostins(美国专利No.5,804,396)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/ScheringAG)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，)；或任何下列专利公开文本中描述的：美国专利No.5,804,396；WO1999/09016(American Cyanamid)；WO1998/43960(American Cyanamid)；WO1997/38983(Warner Lambert)；WO1999/06378(Warner Lambert)；WO1999/06396(WarnerLambert)；WO1996/30347(Pfizer,Inc)；WO1996/33978(Zeneca)；WO1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
化疗剂还包括地塞米松(dexamethasone)，干扰素，秋水仙素(colchicine)，氯苯氨啶(metoprine)，环孢霉素(cyclosporine)，两性霉素(amphotericin)，甲硝唑(metronidazole)，阿仑单抗(alemtuzumab)，阿利维A酸(alitretinoin)，别嘌醇(allopurinol)，氨磷汀(amifostine)，三氧化二砷(arsenic trioxide)，天冬酰胺酶(asparaginase)，活的BCG，贝伐珠单抗(bevacuzimab)，贝沙罗汀(bexarotene)，克拉屈滨(cladribine)，里本灵(clofarabine)，darbepoetin alfa，地尼白介素(denileukin)，右雷佐生(dexrazoxane)，阿法依伯汀(epoetin alfa)，厄洛替尼(elotinib)，非格司亭(filgrastim)，醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)，ibritumomab，干扰素α-2a，干扰素α-2b，lenalidomide，左旋咪唑(levamisole)，美司钠(mesna)，甲氧沙林(methoxsalen)，诺龙(nandrolone)，奈拉滨(nelarabine)，诺非单抗(nofetumomab)，奥普瑞白介素(oprelvekin)，palifermin，帕米膦酸盐(pamidronate)，培加酶(pegademase)，培门冬酶(pegaspargase)，PEG非格司亭(pegfilgrastim)，培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)，普卡霉素(plicamycin)，卟吩姆钠(porfimer sodium)，喹纳克林(quinacrine)，拉布立酶(rasburicase)，沙格司亭(sargramostim)，替莫唑胺(temozolomide)，VM-26，6-TG，托瑞米芬(toremifene)，tretinoin，ATRA，戊柔比星(valrubicin)，唑来膦酸盐(zoledronate)，和唑来膦酸(zoledronic acid)，及其药学可接受盐。
化疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)，醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)，醋酸可的松(cortisone acetate)，替可的松匹伐酯(tixocortol pivalate)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)，莫米松(mometasone)，安西奈德(amcinonide)，布地奈德(budesonide)，地奈德(desonide)，fluocinonide，fluocinolone acetonide，倍他米松(betamethasone)，倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)，地塞米松(dexamethasone)，地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)，氟可龙(fluocortolone)，氢化可的松-17-丁酸盐(hydrocortisone-17-butyrate)，氢化可的松-17-戊酸盐(hydrocortisone-17-valerate)，aclometasone dipropionate，戊酸倍他米松(betamethasone valerate)，二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)，泼尼卡酯(prednicarbate)，氯倍他松-17-丁酸盐(clobetasone-17-butyrate)，氯倍他松-17-丙酸盐(clobetasol-17-propionate)，己酸氟考龙(fluocortolone caproate)，特戊酸氟考龙(fluocortolone pivalate)和醋酸氟甲叉龙(fluprednidene acetate)；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC)；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤(azathioprine)，环孢素(ciclosporin)(环孢霉素(cyclosporine)A)，D-青霉胺，金盐，羟氯喹，来氟米特(leflunomide)米诺环素(minocycline)，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂，诸如依那西普(etanercept)英夫利昔单抗(infliximab)阿达木单抗(adalimumab)certolizumab pegolgolimumab白介素-1(IL-1)阻断剂，诸如阿那白滞素(anakinra)T细胞共刺激阻断剂，诸如abatacept白介素-6(IL-6)阻断剂，诸如tocilizumab白介素-13(IL-13)阻断剂，诸如lebrikizumab；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如rontalizumab；β7-整联蛋白阻断剂，诸如rhuMAb Beta7；IgE途径阻断剂，诸如抗M1prime；分泌型同三聚LTa3和膜结合型异三聚LTa1/β2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；混杂调查性药剂，诸如thioplatin，PS-341，丁酸苯酯，ET-18-OCH3，和法尼基转移酶抑制剂(L-739749，L-744832；多酚，诸如槲皮素(quercetin)，白藜芦醇(resveratrol)，piceatannol，没食子酸表没食子儿茶精(epigallocatechine gallate)，茶黄素(theaflavin)，黄烷醇(flavanol)，原花青素(procyanidins)，白桦脂酸(betulinic acid)；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素类(colchicines)；白桦脂酸(betulinicacid)；乙酰喜树碱，东莨菪亭(scopolectin)，和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)贝沙罗汀(bexarotene)二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如或)，依替膦酸钠(etidronate)NE-58095，唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronic acid/zoledronate)阿伦膦酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如疫苗；哌立福辛(perifosine)，COX-2抑制剂(例如塞来考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib))，蛋白体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；tipifarnib(R11577)；orafenib，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如oblimersensodiumpixantrone；法尼基转移酶抑制剂，诸如lonafarnib(SCH6636,SARASARTM)；及任何上述各项的药学可接受盐或酸；以及两种或更多种上述各项的组合。
如本文中使用的，术语“前药”指与母药相比对肿瘤细胞的细胞毒性较小并能够酶促活化或转变为更具活性母药形式的药用活性物质的前体形式。参见例如Wilman,“Prodrugs in Cancer Chemotherapy”Biochemical Society Transactions,14,pp.375-382,615th Meeting Belfast(1986)和Stella et al.,“Prodrugs:A Chemical Approachto Targeted Drug Delivery,”Directed Drug Delivery,Borchardt et al.,(ed.),pp.247-267,Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含磷酸盐/酯前药，含硫代磷酸盐/酯前药，含硫酸盐/酯前药，含肽前药，D-氨基酸修饰前药，糖基化前药，含β-内酰胺前药，含任选取代苯氧基乙酰胺的前药或含任选取代苯乙酰胺的前药，可转化为更具活性而无细胞毒性的药物的5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿苷前药。可衍生为本发明使用的前药形式的细胞毒性药物的例子包括但不限于上文描述的那些化疗剂。
“生长抑制剂”在用于本文时指在体外或在体内抑制细胞(例如其生长依赖于MAPK途径信号传导的细胞)生长和/或增殖的化合物或组合物。如此，生长抑制剂可以是显著降低处于S期的细胞百分比的药剂。生长抑制剂的例子包括阻断细胞周期行进(处于S期以外的位置)的药剂，诸如诱导G1停滞和M期停滞的药剂。经典的M期阻断剂包括长春药类(vincas)(长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine))，紫杉烷类(taxanes)，和拓扑异构酶II抑制剂诸如蒽环类抗生素多柔比星(doxorubicin)((8S-顺式)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-5,12-萘二酮，即(8S-cis)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexapyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tetra hydro-6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy-5,12-naphthacenedione)，表柔比星(epirubicin)，柔红霉素(daunorubicin)，依托泊苷(etoposide)和博来霉素(bleomycin)。那些阻滞G1的药剂也溢出进入S期停滞，例如DNA烷化剂类诸如他莫昔芬(tamoxifen)，泼尼松(prednisone)，达卡巴嗪(dacarbazine)，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)，顺铂(cisplatin)，甲氨蝶呤(methotrexate)，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和ara-C。更多信息可参见TheMolecularBasis of Cancer,Mendelsohn and Israel编,Chapter 1,题为"Cellcycle regulation,oncogenes,and anti-neoplastic drugs",Murakami et al.(WBSaunders:Philadelphia,1995)，尤其是第13页。紫杉烷类(帕利他赛(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel))是衍生自紫杉树的抗癌药。衍生自欧洲紫杉的多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer)是帕利他赛(Bristol-Myers Squibb)的半合成类似物。帕利他赛和多西他赛促进由微管蛋白二聚体装配成微管并通过防止解聚使微管稳定，导致对细胞中有丝分裂的抑制。
“放射疗法”或“放疗”指使用定向伽马射线或贝塔射线来诱发对细胞的足够损伤，以限制细胞正常发挥功能的能力或全然破坏细胞。应当领会，本领域知道许多方式来确定治疗的剂量和持续时间。典型的治疗作为一次施用来给予，而典型的剂量范围为每天10-200个单位(戈瑞(Gray))。
如本文中使用的，“施用”指将一定剂量的化合物(例如抑制剂或拮抗剂)或药物组合物(例如包含抑制剂或拮抗剂的药物组合物)给予受试者(例如患者)的方法。施用可以是通过任何合适的手段，包括胃肠外，肺内，和鼻内，及若期望用于局部治疗的话，损伤内施用。胃肠外输注包括例如肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下施用。部分根据施用是短暂的还是长期的，给药可以通过任何合适的路径，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射进行。本文中涵盖各种给药日程表，包括但不限于单次施用或在多个时间点里的多次施用，推注施用，和脉冲输注。
术语“共施用”在本文中用于指施用两种或更多种治疗剂，其中至少部分施用在时间上交叠。因而，并行施用包括如下的剂量给药方案，一种或多种药剂的施用中断后继续施用一种或多种其它药剂。
“降低或抑制”指引起20％，30％，40％，50％，60％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或更大的总体降低的能力。降低或抑制可以指例如MAPK途径中的蛋白质的活性和/或功能的水平(例如经由MAPK途径的信号转导的水平)。另外，降低或抑制可以指例如所治疗的病症的症状，转移的存在或大小，或原发性肿瘤的大小。
术语“包装插页”用于指通常包括在治疗用产品的商业包装中的说明书，它们包含有关涉及此类治疗用产品应用的适应征，用法，剂量，施用，组合疗法，禁忌症和/或警告的信息。
“制品”是包含至少一种试剂，例如用于治疗疾病或病症(例如癌症)的药物或用于特异性检测本文所述生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的探针的任何制造物(例如包装或容器)或试剂盒。在某些实施方案中，制造物或试剂盒以用于实施本文所述方法的单位推销，分销或销售。
在本文中使用时，短语“基于”意味着关于一种或多种生物标志物的信息用于告知诊断决定，治疗决定，包装插页上提供的信息，或营销/促销指导，等。
III.方法
A.基于MAPK信号传导生物标志物的表达水平的诊断方法
本发明提供用于鉴定和/或监测可能受益于包括一种或多种丝裂原活化的蛋白质激酶(MAPK)信号传导抑制剂的治疗的具有癌症(例如肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，胃癌，淋巴样癌，卵巢癌，和宫颈癌)的患者的方法。该方法包括检测来自患者的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中一种或多种生物标志物的表达，其中一种或多种此类生物标志物的表达指示该患者是否对MAPK信号传导抑制剂，诸如MEK抑制剂，BRAF抑制剂，ERK抑制剂，和CRAF抑制剂敏感或响应。还提供的是用于为具有癌症的患者的治疗优化治疗功效的方法，其中该治疗包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂。本文中进一步提供的是用于预测具有癌症的患者对包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的响应性的方法。还有，本文中提供的是用于为具有癌症的患者选择疗法的方法。任何方法可进一步基于MAPK活性得分的确定和/或基线基因表达签名。任何方法可进一步包括将治疗有效量的MAPK信号传导抑制剂施用于该患者。另外，任何方法可进一步包括将有效量的另外的(例如第二)治疗剂施用于该患者。
本发明提供基于测定自患者获得的样品中至少一种(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种)选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平，用于鉴定可能受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的具有癌症的患者，预测具有癌症的患者对包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的响应性，和为具有癌症的患者选择疗法的方法，其中与参照水平相比该样品中该至少一种基因的升高的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗。更加特别地，任何前述方法可基于测定来自患者的样品中至少一种本文中提供的对于监测患者是否对MAPK信号传导抑制响应或敏感有用的生物标志物的表达水平，例如测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少一种(例如至少两种，至少三种，至少四种，至少五种，至少六种，至少七种，至少八种，至少九种，或十种)的表达水平。对于本文中描述的任何方法，例如，可以测定选自选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的生物标志物(例如基因)的2，3，4，5，6，7，8，9，或10种基因的任何组合的表达水平。或者，对于任何本文中描述的方法，可测定所有十种生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的表达水平。
所公开的方法和测定法提供方便，有效，且潜在划算，的手段来获得在评估用于治疗患者的适宜或有效疗法中有用的数据和信息。例如，患者可在MAPK信号传导抑制剂的治疗之前和/或之后提供组织样品(例如肿瘤活检或血液样品)并可经由各种体外测定法检查样品以确定该患者的细胞是否对MAPK信号传导抑制剂，诸如MEK抑制剂，BRAF抑制剂，ERK抑制剂，和CRAF抑制剂敏感。
本发明还提供用于监测患者对MAPK信号传导抑制剂的敏感性或响应性的方法。该方法可以以多种测定法格式进行，包括检测基因或蛋白质表达水平的测定法和检测适宜活性的生化测定法。患者样品中此类生物标志物的表达或存在的确定预示患者是否对MAPK信号传导抑制剂的生物学效应敏感。来自具有癌症的患者的样品中至少一种(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种)本发明的生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的表达相对于参照水平(例如来自正在测试对MAPK信号传导抑制剂的响应性的患者的组/群体的样品中该生物标志物的中值表达水平或来自具有特定癌症的患者的组/群体的样品中该生物标志物的中值表达水平)的差异或变化(即升高)与MAPK信号传导抑制剂对此类患者的治疗功效有关联。
在一个方面，本发明提供一种确定具有癌症的患者是否会响应MAPK信号传导抑制剂的治疗的方法，其包括测定(i)在任何MAPK信号传导抑制剂施用于患者之前，(ii)在任何MAPK信号传导抑制剂施用于患者之后，或(iii)在此类治疗之前和之后获得的来自患者的样品中选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的生物标志物中至少一种(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种)的表达水平。至少一种或多种生物标志物的表达相对于参照水平的变化(例如升高)指示该患者会很可能响应MAPK信号传导抑制剂的治疗。可告知该患者他们具有升高的可能性响应MAPK信号传导抑制剂的治疗和/或提供抗癌疗法包括MAPK信号传导抑制剂的推荐。
在另一个方面，本发明提供一种为患者优化抗癌疗法的治疗功效的方法，其包括作为生物标志物检测(i)在任何MAPK信号传导抑制剂施用于患者之前，(ii)在任何MAPK信号传导抑制剂施用于患者之后，或(iii)在此类治疗之前和之后获得的来自该患者的样品中选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的基因中至少一种(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种)的表达。至少一种生物标志物的表达相对于参照水平的变化(例如升高)指示该患者会很可能响应MAPK信号传导抑制剂的治疗。可告知该患者他们具有升高的可能性响应MAPK信号传导抑制剂的治疗和/或提供抗癌疗法包括MAPK信号传导抑制剂的推荐。
在另一个方面，本发明提供一种用于为具有癌症的患者选择疗法的方法，其包括作为生物标志物检测(i)在任何MAPK信号传导抑制剂施用于患者之前，(ii)在任何MAPK信号传导抑制剂施用于患者之后，或(iii)在此类治疗之前和之后获得的来自患者的样品中选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的基因中至少一种(例如一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，或十种)的表达。至少一种生物标志物的表达相对于参照水平的变化(例如升高)指示该患者会很可能响应MAPK信号传导抑制剂的治疗。可告知该患者他们具有升高的可能性响应MAPK信号传导抑制剂的治疗和/或提供抗癌疗法包括MAPK信号传导抑制剂的推荐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种监测患者对MAPK信号传导抑制剂的敏感性或响应性的方法。此方法包括评估患者样品中至少一种选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的生物标志物的表达并预测该患者对MAPK信号传导抑制剂的敏感性或响应性，其中至少一种选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的生物标志物的表达的变化(例如升高)与该患者对MAPK信号传导抑制剂的有效治疗的敏感性或响应性有关联。依照此方法的一个实施方案，在施用任何MAPK信号传导抑制剂之前自该患者获得生物学样品并提交测定法以评估该样品中至少一种生物标志物的表达产物的水平。如果至少一种选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的基因的表达相对于参照水平变化(即升高)，那么该患者确定对MAPK信号传导抑制剂的治疗敏感或响应。可告知该患者他们具有升高的可能性对MAPK信号传导抑制剂的治疗敏感或响应和/或提供抗癌疗法包括MAPK信号传导抑制剂的推荐。在此方法的另一个实施方案中，在施用MAPK信号传导抑制剂之前和之后自该患者获得生物学样品，如本文中描述的。
在任何前述方法中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少一种的表达水平已经测定相对于该至少一种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中少两种的表达水平已经测定相对于该至少两种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少三种的表达水平已经测定相对于该至少三种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少四种的表达水平已经测定相对于该至少四种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少五种的表达水平已经测定相对于该至少五种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少六种的表达水平已经测定相对于该至少六种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少七种的表达水平已经测定相对于该至少七种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少八种的表达水平已经测定相对于该至少八种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的至少九种的表达水平已经测定相对于该至少九种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4所有十种的表达水平已经测定相对于该十种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。
在任何前述方法中，相对于参照水平升高的PHLDA1，EPHA2，CCND1，SPRY2，SPRY4，ETV4，DUSP4，和/或DUSP6的表达水平将具有肺癌的患者鉴定为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗。在一些情况中，相对于参照水平升高的PHLDA1，SPRY2，ETV4，EPHA2，ETV5，和/或SPRY4的表达水平将具有乳腺癌的患者鉴定为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗。在一些情况中，相对于参照水平升高的DUSP4，SPRY4，和/或ETV4的表达水平将具有皮肤癌的患者鉴定为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗。在一些情况中，相对于参照水平升高的PHLDA1，DUSP6，SPRY4，和/或SPRY2的表达水平将具有结肠直肠癌的患者鉴定为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗。在一些情况中，相对于参照水平升高的DUSP4的表达水平将具有胃癌的患者鉴定为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗。在一些情况中，相对于参照水平升高的DUSP6，ETV5，SPRY2，SPRY4，和/或ETV4的表达水平将具有淋巴样癌的患者鉴定为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗。在一些情况中，相对于参照水平升高的SPRY2和/或DUSP6的表达水平将具有卵巢癌的患者鉴定为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗。在一些情况中，相对于参照水平升高的DUSP6的表达水平将具有宫颈癌的患者鉴定为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗。
可通过许多方法学来分析样品中本文中描述的各种生物标志物的存在和/或表达水平(量)，其中许多是本领域中已知且熟练技术人员理解的，包括但不限于免疫组织化学(“IHC”)，Western印迹分析，免疫沉淀，分子结合测定法，酶联免疫吸附测定法(ELISA)，酶联免疫过滤测定法(ELIFA)，荧光激活细胞分选(“FACS”)，MassARRAY，蛋白质组学，基于血液的定量测定法(例如血清ELISA)，生化酶活性测定法，原位杂交，荧光原位杂交(FISH)，Southern分析，Northern分析，全基因组测序，聚合酶链式反应(PCR)(包括定量实时PCR(qRT-PCR)和其它扩增类型检测方法，诸如例如分支的DNA，SISBA，TMA等)，RNA-Seq，微阵列分析，基因表达概况分析，和/或基因表达系列分析(“SAGE”)，以及可通过蛋白质，基因，和/或组织阵列分析实施的许多种测定法中的任一种。用于评估基因和基因产物状态的典型方案见于例如Ausubel et al.,eds.,1995,Current Protocols In Molecular Biology，Units 2(Northern Blotting),4(Southern Blotting),15(Immunoblotting)和18(PCRAnalysis)。还可使用多重免疫测定法诸如那些可从Rules Based Medicine或Meso ScaleDiscovery(“MSD”)获得的。
在任何前述方法中，生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的存在和/或表达水平(量)可以是核酸表达水平。在一些情况中，使用qPCR，rtPCR，RNA-Seq，多路qPCR或RT-qPCR，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，或原位杂交(例如FISH)测定核酸表达水平。在一些情况中，在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞，或其组合中测定生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的表达水平。
在一种特定情况中，生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的表达水平是mRNA表达水平。用于评估细胞中的mRNA的方法是公知的且包括例如使用下一代测序技术的RNA-Seq(例如全转录组鸟枪测序)，使用互补DNA探针的杂交测定法(诸如使用经过标记的对一种或多种基因特异性的核糖核酸探针的原位杂交，Northern印迹和相关技术)和各种核酸扩增测定法(诸如使用对一种或多种基因特异性的互补引物的RT-PCR，和其它扩增型检测方法，诸如例如分支的DNA，SISBA，TMA等等)。另外，此类方法可包括一个或多个容许测定生物学样品中靶mRNA的水平的步骤(例如通过同时检查“持家”基因诸如肌动蛋白家族成员的比较性对照mRNA序列的水平)。任选地，可以测定扩增的靶cDNA的序列。任选方法包括通过微阵列技术在组织或细胞样品中检查或检测mRNA诸如靶mRNA的方案。使用核酸微阵列，将来自测试和对照组织样品的测试和对照mRNA样品逆转录并标记以生成cDNA探针。然后，将探针与在固体支持物上固定化的核酸阵列杂交。阵列配置为使得阵列每个成员的序列和位置是已知的。例如，可将其表达与包括MAPK信号传导抑制剂的治疗的增加或降低的临床益处相关的基因选集在固体支持物上呈阵列。经标记探针与特定阵列成员的杂交指示衍生该探针的样品表达该基因。
在任何前述方法中，通过测定生物标志物的蛋白质表达水平来测量生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的存在和/或表达水平(量)。在某些情况中，该方法包含使生物学样品与特异性结合本文中描述的生物标志物的抗体在允许生物标志物结合的条件下接触，并检测抗体和生物标志物之间是否形成复合物。此类方法可以是体外或体内方法。可使用本领域已知的测量蛋白质表达水平的任何方法。例如，在一些情况中，使用选自由流式细胞术(例如荧光激活细胞分选(FACSTM))，Western印迹，ELISA，ELIFA，免疫沉淀，免疫组织化学(IHC)，免疫荧光，放射免疫测定法，点印迹，免疫检测方法，HPLC，表面等离振子共振，光谱术，质谱术，和HPLC组成的组的方法测定生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的蛋白质表达水平。在一些情况中，在肿瘤细胞中测定生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和/或EPHA4)的蛋白质表达水平。
在某些情况中，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织是来自同一受试者或个体的一份样品或多份样品的组合，其在不同于获得测试样品时的一个或多个时间点获得。例如，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织在早于获得测试样品时的时间点从同一受试者或个体获得。如果参照样品在癌症的初始诊断期间获得而测试样品在癌症变成转移性时的更晚时候获得，那么此类参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织可以是有用的。
在某些实施方案中，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织是来自一个或多个并非患者的健康个体的多份样品的组合。在某些实施方案中，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织是来自患有疾病或病症(例如癌症)的，并非患者或个体的一个或多个个体的多份样品的组合。在某些实施方案中，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织是来自并非患者的一个或多个个体的正常组织的合并RNA样品或合并血浆或血清样品。在某些实施方案中，参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织是来自患有疾病或病症(例如癌症)的，并非患者的一个或多个个体的肿瘤组织的合并RNA样品或合并血浆或血清样品。在某些实施方案中，参照水平是跨越一组样品(例如一组组织样品(例如一组肿瘤组织样品))的生物标志物的中值表达水平。在某些实施方案中，参照水平是跨越具有特定疾病或病症(例如增殖性细胞病症(例如癌症))的患者的群体的生物标志物的中值表达水平。
在任何方法的一些实施方案中，升高或增多的表达指生物标志物(例如蛋白质或核酸(例如基因或mRNA))水平中相比于参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织的任意的约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，96％，97％，98％，99％或更高的总体增加，其通过标准的本领域已知方法诸如本文中描述的那些检测。在某些实施方案中，升高或增多的表达指样品中生物标志物的表达水平(量)的增加，其中所述增加是参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织中相应生物标志物表达水平(量)的任意的至少约1.5倍，1.75倍，2倍，3倍，4倍，5倍，6倍，7倍，8倍，9倍，10倍，25倍，50倍，75倍，或100倍。在一些实施方案中，升高的表达指相比参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，对照组织，或内部对照(例如持家基因)高约1.5倍，约1.75倍，约2倍，约2.25倍，约2.5倍，约2.75倍，约3.0倍，或约3.25倍的总体增加。
在任何方法的一些实施方案中，降低或减少的表达指生物标志物(例如蛋白质或核酸(例如基因或mRNA))水平中相比于参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织的任意的约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，96％，97％，98％，99％或更高的总体降低，其通过标准的本领域已知方法诸如本文中描述的那些检测。在某些实施方案中，降低的表达指样品中生物标志物的表达水平(量)的降低，其中所述降低是参照水平，参照样品，参照细胞，参照组织，对照样品，对照细胞，或对照组织中相应生物标志物表达水平(量)的任意的至少约0.9倍，0.8倍，0.7倍，0.6倍，0.5倍，0.4倍，0.3倍，0.2倍，0.1倍，0.05倍，或0.01倍。
本发明还提供与本文中描述的方法联合使用MAPK活性得分来告知诊断和/或治疗的方法。在一个实施方案中，依照算法测定MAPK活性得分，其中zi是在所有样品间或针对持家基因集合标准化的，每种基因的z得分，且n是集合中包括的基因的数目。在一些情况中，用于测定MAPK活性得分的集合中包括的基因是DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中的一种或多种。例如，用于测定MAPK活性得分的集合中包含的基因可以是DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4。可以在样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))的群体间测定MAPK活性得分。在一些情况中，样品的群体间的中值MAPK活性得分代表罹患特定癌症(例如肺癌，皮肤癌，乳腺癌，胃癌)的患者的群体间的MAPK活性得分。在一些情况中，中值MAPK活性得分是为癌症先前定义的MAPK活性得分。例如，可以自来自具有癌症的患者的多份(例如至少100份)样品(例如存档样品)测定先前定义的中值MAPK活性得分。大于中值MAPK活性得分的MAPK活性得分是高MAPK活性得分(MAPK-高)且可鉴定很可能受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些情况中，高MAPK活性得分大于中值MAPK活性得分的1％或更多(例如2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或更多)。在一些情况中，小于中值MAPK活性得分的MAPK活性得分是低MAPK活性得分(MAPK-低)且可鉴定具有降低的可能性受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些情况中，低MAPK活性得分小于中值MAPK活性得分的1％或更多(例如2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或更多)。
在一些情况中，MAPK活性得分可以与基线基因签名(例如细胞周期或免疫基因签名)的测定组合。在一些情况中，可以通过将来自多份样品(例如一组患者样品(例如一组癌症患者样品))的本领域已知牵涉增殖的基因的全转录物组RNA-Seq表达数据聚簇成细胞周期基线基因签名亚组来测定基线基因签名。在一些情况中，可以将来自多份样品(例如一组患者样品(例如一组癌症患者样品))的本领域已知在免疫细胞上表达的基因的全转录物组RNA-Seq表达数据聚簇成免疫基线基因签名亚组。在一些情况中，“细胞周期/MAPK-高”测定鉴定具有相对于“细胞周期/MAPK-低”测定升高的可能性受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些情况中，“免疫/MAPK高”测定鉴定具有相对于“免疫/MAPK-低”测定升高的可能性受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些情况中，细胞周期签名的测定鉴定具有升高的可能性响应包含MAPK信号传导抑制剂，包括MEK抑制剂和BRAF抑制剂的组合，诸如考比替尼和维罗非尼的组合的治疗的患者。
B.MAPK信号传导抑制剂的治疗
本发明提供用于治疗具有癌症(例如肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，胃癌，淋巴样癌，卵巢癌，和宫颈癌)的患者的方法。在一些情况中，本发明的方法包括对患者施用MAPK信号传导抑制剂。本文中描述的或本领域已知的任何MAPK信号传导抑制剂可以与该方法联合使用。在一些情况中，该方法牵涉测定自患者获得的样品中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和/或EPHA4的表达水平并基于该样品中与参照水平相比升高的DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和/或EPHA4的表达水平将包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的疗法施用该患者。在一些情况中，施用MAPK信号传导抑制剂在DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和/或EPHA4中至少一种的表达水平已经测定为相对于参照水平升高之后。在一些情况中，当前正在用MAPK信号传导抑制剂治疗的患者可在测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和/或EPHA4中至少一种的表达水平相对于参照水平升高之后继续接受包括MAPK信号传导抑制剂的治疗。
在任何前述方法中，可在自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少一种的表达水平已经测定为相对于该至少一种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)时施用一种或多种MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少两种的表达水平已经测定为相对于该至少两种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少三种的表达水平已经测定为相对于该至少三种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少四种的表达水平已经测定为相对于该至少四种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少五种的表达水平已经测定为相对于该至少五种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少六种的表达水平已经测定为相对于该至少六种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少七种的表达水平已经测定为相对于该至少七种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少八种的表达水平已经测定为相对于该至少八种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中至少九种的表达水平已经测定为相对于该至少九种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。在一些情况中，自患者获得的样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4所有十种的表达水平已经测定为相对于该十种基因的参照水平变化(例如升高)约1％或更多(例如约2％或更多，约3％或更多，约4％或更多，约5％或更多，约6％或更多，约7％或更多，约8％或更多，约9％或更多，约10％或更多，约11％或更多，约12％或更多，约13％或更多，约14％或更多，约15％或更多，约20％或更多，约25％或更多，约30％或更多，约35％或更多，约40％或更多，约45％或更多，或约50％或更多)。
在某些实施方案中，该方法包括当相对于参照水平升高的PHLDA1，EPHA2，CCND1，SPRY2，SPRY4，ETV4，DUSP4，和/或DUSP6的表达水平鉴定患者为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗时对肺癌患者施用MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，该方法包括当相对于参照水平升高的PHLDA1，SPRY2，ETV4，EPHA2，ETV5，和/或SPRY4的表达水平鉴定患者为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗时对乳腺癌患者施用MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，该方法包括当相对于参照水平升高的DUSP4，SPRY4，和/或ETV4的表达水平鉴定患者为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗时对皮肤癌患者施用MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，该方法包括当相对于参照水平升高的PHLDA1，DUSP6，SPRY4，和/或SPRY2的表达水平鉴定患者为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗时对结肠直肠癌患者施用MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，该方法包括当相对于参照水平升高的DUSP4的表达水平鉴定患者为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗时对胃癌患者施用MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，该方法包括当相对于参照水平升高的DUSP6，ETV5，SPRY2，SPRY4，和/或ETV4的表达水平鉴定患者为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗时对淋巴样癌患者施用MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，该方法包括当相对于参照水平升高的SPRY2和/或DUSP6的表达水平鉴定患者为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗时对卵巢癌患者施用MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，该方法包括当相对于参照水平升高的DUSP6的表达水平鉴定患者为具有升高的可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗时对宫颈癌患者施用MAPK信号传导抑制剂。
本发明进一步提供一种治疗具有癌症的患者的方法，其包括基于自该患者获得的肿瘤样品确定高MAPK活性得分而对该患者施用治疗有效量的一种或多种MAPK信号传导抑制剂。本发明进一步提供一种治疗具有癌症的患者的方法，其包括基于自该患者获得的肿瘤样品确定细胞周期/MAPK-高活性得分而对该患者施用治疗有效量的一种或多种MAPK信号传导抑制剂。MAPK活性得分是依照算法确定的，其中zi是在所有样品间或针对持家基因集合标准化的，每种基因的z得分，且n是该集合中包括的基因的数目。在一些情况中，用于确定MAPK活性得分的集合中包括的基因是DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4中的一种或多种。例如，用于确定MAPK活性得分的集合中包含的基因可以是DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4。可在样品(例如组织样品(例如肿瘤组织样品))的群体间确定MAPK活性得分。在一些情况中，样品的群体间的中值MAPK活性得分代表罹患特定癌症(例如肺癌，皮肤癌，乳腺癌，胃癌)的患者的群体间的MAPK活性得分。大于中值MAPK活性得分的MAPK活性得分是高MAPK活性得分(MAPK-高)且可鉴定很可能受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些情况中，高MAPK活性得分大于中值MAPK活性得分的1％或更多(例如2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或更多)。在一些情况中，小于中值MAPK活性得分的MAPK活性得分是低MAPK活性得分(MAPK-低)且可鉴定具有降低的可能性受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些情况中，低MAPK活性得分小于中值MAPK活性得分的1％或更多(例如2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或更多)。在一些情况中，MAPK活性得分可以与基线基因签名(例如细胞周期或免疫基因签名)的测定组合。在一些情况中，“细胞周期/MAPK-高”测定鉴定具有相对于“细胞周期/MAPK-低”测定升高的可能性受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些情况中，“免疫/MAPK-高”测定鉴定具有相对于“免疫/MAPK-低”测定升高的可能性受益于包括一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。
在一些情况中，在施用MAPK信号传导抑制剂之前测定MAPK活性得分。在一些情况中，当前正在用MAPK信号传导抑制剂治疗的患者可在测定高MAPK活性得分之后继续接受包括MAPK信号传导抑制剂的治疗。在一些情况中，将MAPK信号传导抑制剂的组合(例如MEK抑制剂和BRAF抑制剂的组合，诸如考比替尼和维罗非尼的组合)施用于已经测定为具有细胞周期签名且鉴定为具有升高的可能性响应包括两种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。
在任何上述方法中，一种或多种MAPK信号传导抑制剂的施用可具有患者中来自MAPK信号传导抑制剂的治疗或其所致的细胞或生物学应答，完全响应，部分响应，稳定的疾病(无进展或复发)，或具有稍后复发的响应的治疗效果(即益处)。例如，有效响应可以是诊断为表达与参照水平(包括例如来自正在测试的患者的组/群体的样品中生物标志物的中值表达水平；来自具有特定癌症的患者的组/群体的样品中生物标志物的中值表达水平；先前在在先时间自个体获得的样品中的水平；或来自接受MAPK信号传导抑制剂的在先治疗的患者的样品中的水平)相比更高水平的一种或多种生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的患者中缩小的肿瘤尺寸(体积)，延长的无进展存活(PFS)，和/或延长的总体存活(OS)。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂的施用具有肿瘤尺寸(体积)缩小1％或更多(例如2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，或90％或更多)的治疗效果。升高的至少一种生物标志物(例如DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4)的表达预测此类治疗功效。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂的施用具有无进展存活(PFS)延长1天或更久(例如2天，3天，4天，5天，6天，1周，2周，3周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，或1年或更久)的治疗效果。
供本发明的方法中使用的MAPK信号传导抑制剂
本文中提供的是用于在患者中治疗增殖性细胞病症(例如癌症(例如肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，胃癌，淋巴样癌，卵巢癌，和宫颈癌))或延迟其进展的方法，其包含对该患者施用治疗有效量的一种或多种MAPK信号传导抑制剂。
MAPK信号传导抑制剂是降低，阻断，抑制，消除，或干扰经由MAPK途径(例如RAS/RAF/MEK/ERK途径)的信号转导的分子。在一些实施方案中，MAPK信号传导抑制剂可抑制牵涉MAPK信号传导的激活的一种或多种蛋白质的活性。在一些实施方案中，MAPK信号传导抑制剂可活化牵涉MAPK信号传导的抑制的一种或多种蛋白质的活性。MAPK信号传导抑制剂包括但不限于MEK抑制剂，BRAF抑制剂，ERK抑制剂，CRAF抑制剂，和RAF抑制剂。在一些实施方案中，MAPK信号传导抑制剂是小分子。在一些实施方案中，该MAPK信号传导抑制剂可以是蛋白质(例如肽)。在一些实施方案中，该MAPK信号传导抑制剂可以是抗体，其抗原结合片段，免疫粘附素，融合蛋白，或寡肽。
可依照本发明使用的BRAF抑制剂的例子包括但不限于维罗非尼达拉非尼，康奈非尼(LGX818)，GDC-0879，XL281，ARQ736，PLX3603，RAF265，和索拉非尼，和其药学可接受盐。BRAF抑制剂可仅抑制BRAF或可抑制BRAF和一种或多种另外的靶。优选的BRAF抑制剂描述于PCT申请公开文本No.WO 2005/062795，WO 2007/002325，WO 2007/002433，WO 2008/079903，和WO 2008/079906，将其每一篇通过援引完整收入本文。
可依照本发明使用的ERK抑制剂的例子包括但不限于ravoxertinib(GDC-0994)和ulixertinib(BVD-523)，和其药学可接受盐(例如苯磺酸盐(例如ravoxertinib的苯磺酸盐))。ERK抑制剂可仅抑制ERK或可抑制ERK和一种或多种另外的靶。优选的ERK抑制剂描述于PCT申请公开文本No.WO 2013/130976，WO 2012/118850，WO 2013/020062，WO 2015/154674，WO 2015/085007，WO 2015/032840，WO 2014/036015，WO 2014/060395，WO 2015/103137，和WO 2015/103133，将其每一篇通过援引完整收入本文。
可依照本发明使用的MEK抑制剂的例子包括但不限于考比替尼(例如考比替尼半富马酸盐；)，曲美替尼，比尼替尼，司美替尼，pimasertinib，瑞美替尼，GDC-0623，PD-0325901，和BI-847325，和其药学可接受盐。MEK抑制剂可仅抑制MEK或可抑制MEK和一种或多种另外的靶。优选的MEK抑制剂描述于PCT申请公开文本No.WO 2007/044515，WO2008/024725，WO 2008/024724，WO 2008/067481，WO 2008/157179，WO 2009/085983，WO2009/085980，WO 2009/082687，WO 2010/003025，和WO 2010/003022，将其每一篇通过援引完整收入本文。
可依照本发明使用的CRAF抑制剂的例子包括但不限于索拉非尼，和其药学可接受盐。CRAF抑制剂可仅抑制CRAF或可抑制CRAF和一种或多种另外的靶。
剂量和施用
一旦鉴定出对MAPK信号传导抑制剂的治疗响应或敏感的患者，就可进行单独的或与其它治疗剂组合的MAPK信号传导抑制剂的治疗。此类治疗可导致例如肿瘤尺寸缩小或无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)延长。此外，MAPK信号传导抑制剂和至少一种另外的治疗剂的组合的治疗优选对患者导致叠加，更优选协同(或大于叠加)的治疗益处。优选地，在这种组合方法中，MAPK信号传导抑制剂和至少一种另外的治疗剂的至少一次施用之间的时机是约1个月或更少，更优选约2周或更少。
本领域技术人员会领会，在诊断患者对MAPK信号传导抑制剂可能的响应性后将治疗有效量的MAPK信号传导抑制剂施用于他们的确切方式会由主治医师斟酌。施用的模式(包括剂量，与其它药剂的组合，施用的时机和频率，等等)可以受到患者对此类MAPK信号传导抑制剂可能的响应性的诊断以及患者的状况和历史影响。如此，甚至预测对MAPK信号传导抑制剂相对不敏感的具有癌症的患者仍可受益于其治疗，特别是与其它药剂(包括可改变患者对该拮抗剂的响应性的药剂)的组合。
包含MAPK信号传导抑制剂的组合物会以与优良医学实践一致的方式配制，定剂量，和施用。在此背景中考虑的因素包括所治疗的癌症的特定类型(例如肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，胃癌，淋巴样癌，卵巢癌，和宫颈癌)，所治疗的特定哺乳动物(例如人)，患者个体的临床状况，癌症的原因，药剂的投递部位，可能的副作用，抑制剂的类型，施用的方法，施用的进度安排，和医学从业人员知道的其它因素。要施用的MAPK信号传导抑制剂的有效量会取决于此类考虑。
根据诸如特定拮抗剂类型等因素，具有本领域普通技能的内科医师能容易地确定所需要的药物组合物的有效量及开出这样的处方。例如，内科医师能以多剂如下MAPK信号传导抑制剂开始，其在药物组合物中以比实现期望的治疗效果所需水平要低的水平采用，并逐渐提高剂量，直至实现期望的效果。拮抗剂的给定剂量或治疗方案的有效性可以例如通过使用标准功效度量评估患者中的体征和症状来测定。
在某些例子中，MAPK信号传导抑制剂可以是施用于受试者的唯一药剂(即作为单一疗法)。
在某些例子中，至少两次用相同的MAPK信号传导抑制剂治疗患者。如此，初始和第二次MAPK信号传导抑制剂暴露优选用相同的抑制剂，且更优选所有MAPK信号传导抑制剂暴露用相同的MAPK信号传导抑制剂，即头两次暴露，优选所有暴露的治疗用一种类型的MAPK信号传导抑制剂。
MAPK信号传导抑制剂或其药学可接受盐的治疗可依照标准方法进行。用于施用考比替尼(例如考比替尼富马酸盐)的例示性方法描述于考比替尼富马酸盐的处方信息，United States，Genentech,Inc.(November 10，2015)，通过援引将其完整收入本文。用于施用维罗非尼的例示性方法描述于维罗非尼的处方信息，United States，Hoffmann LaRoche,Inc.(August 11，2015)，通过援引将其完整收入本文。
如果提供MAPK信号传导抑制剂的多次暴露的话，每一次暴露可以使用相同或不同施用手段来提供。在一个实施方案中，每一次暴露是通过口服施用给予的。在一个实施方案中，每一次暴露是通过静脉内施用。在另一个实施方案中，每一次暴露是通过皮下施用给予的。在还有另一个实施方案中，暴露是通过静脉内和皮下施用二者给予的。
疗法的持续时间可以继续像医嘱指示的那样长时间或直至实现期望的治疗效果(例如本文中描述的那些)。在某些实施方案中，疗法继续1个月，2个月，4个月，6个月，8个月，10个月，1年，2年，3年，4年，5年，或多年的时段直至受试者终身。
然而，如上所述，对于MAPK信号传导抑制剂的这些建议量要加以诸多治疗上的考量。在选择适宜剂量和日程安排中，关键的因素是获得的结果，如上文指示的。在一些实施方案中，尽可能接近增殖性细胞病症(例如癌症)的首次体征，诊断，表现，或出现，施用MAPK信号传导抑制剂。
1.施用路径
MAPK信号传导抑制剂和任何另外的治疗剂可以以与优良医学实践一致的方式配制，定剂量，和施用。在此背景中考虑的因素包括所治疗的特定病症(例如癌症)，所治疗的特定哺乳动物，患者个体的临床状况，病症的原因，药剂的投递部位，施用的方法，施用的进度安排，和医学从业人员知道的其它因素。MAPK信号传导抑制剂无需但任选与一种或多种当前用于预防或治疗所讨论病症(例如癌症)的药剂并行配制和/或施用。
对于癌症的预防或治疗，本文中描述的MAPK信号传导抑制剂(当单独或与一种或多种其它另外的治疗剂组合使用时)的适宜剂量会取决于要治疗的疾病的类型，疾病的严重程度和过程，施用MAPK信号传导抑制剂是为了预防还是治疗目的，先前的疗法，患者的临床史和对MAPK信号传导抑制剂的响应，和主治医生的斟酌。一次性或在一系列治疗里将MAPK信号传导抑制剂恰当地施用于患者。对于几天或更长时间里的重复施用，取决于状况，治疗一般会持续直至发生期望的疾病症状遏制。此类剂量可以间歇施用，例如每周或每三周(例如使得患者接受例如约2至约20，或例如约6剂MAPK信号传导抑制剂)。可以施用较高的一剂初始加载剂，接着是较低的一剂或多剂。然而，其它剂量方案可能是有用的。此疗法的进展易于通过常规技术和测定法来监测。
MAPK信号传导抑制剂可以通过任何合适手段来施用，包括口服，胃肠外，表面，皮下，腹膜内，肺内，鼻内，和/或损伤内施用。胃肠外输注包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下施用。还涵盖鞘内施用。另外，MAPK信号传导抑制剂可以通过脉冲输注恰当地施用，例如用递减剂量的MAPK信号传导抑制剂。最优选地，剂量给药通过口服施用给予。
如果提供MAPK信号传导抑制剂的多次暴露的话，每一次暴露可以使用相同或不同施用手段来提供。在一个实施方案中，每一次暴露是通过口服施用给予的。例如，可以以片剂形式提供一种或多种MAPK信号传导抑制剂，诸如考比替尼，维罗非尼，和/或ravoxertinib。例如，可以一天两次施用一种或多种MAPK信号传导抑制剂，诸如考比替尼，维罗非尼，和/或ravoxertinib。在另一个实施方案中，每一次暴露是静脉内(i.v.)给予的。在另一个实施方案中，每一次暴露是通过皮下(s.c.)施用给予的。在还有另一个实施方案中，暴露是通过静脉内和皮下施用二者给予的。
2.组合疗法
该方法可进一步牵涉与另外的治疗剂组合对该患者施用有效量的MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，该另外的治疗剂是另外的MAPK信号传导抑制剂。在一些情况中，该另外的治疗剂是抗癌剂，诸如化疗剂，生长抑制剂，生物疗法，免疫疗法，或放疗剂。另外，细胞毒性剂，抗血管发生剂，和抗增殖剂可以与MAPK信号传导抑制剂组合使用。在一些情况中，该MAPK信号传导抑制剂与抗癌疗法，诸如手术组合使用。
组合疗法可提供“协同作用”及证实是“协同性”的，即当一起使用活性组分时所实现的效果大于分开使用化合物时所产生的效果之和。当活性组分为如下情况时可获得协同效应：(1)共配制和施用或在组合的单位剂量配制剂中同时投递；(2)作为分开的配制剂交替或平行投递；或(3)通过一些其它方案。当在交替疗法中投递时，在顺序施用或投递化合物时，可获得协同效应。一般地，在交替疗法期间，顺序(即连续)施用有效剂量的每种活性组分，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性组分。
如上文描述的，治疗方法可包括施用两种或更多种(例如三种或更多种)MAPK信号传导抑制剂的组合。在一些情况中，与至少一种BRAF抑制剂组合施用MEK抑制剂。在一些情况中，与至少一种ERK抑制剂组合施用MEK抑制剂。在一些情况中，与至少一种CRAF抑制剂组合施用MEK抑制剂。在一些情况中，与至少一种RAF抑制剂组合施用MEK抑制剂。在一些情况中，与至少一种RAS抑制剂一起施用MEK抑制剂。在一些情况中，与至少一种KRAS抑制剂一起施用MEK抑制剂。在一些情况中，与至少一种MEK抑制剂组合施用BRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种ERK抑制剂组合施用BRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种CRAF抑制剂组合施用BRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种RAF抑制剂组合施用BRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种RAS抑制剂一起施用BRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种KRAS抑制剂一起施用BRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种MEK抑制剂组合施用ERK抑制剂。在一些情况中，与至少一种BRAF抑制剂组合施用ERK抑制剂。在一些情况中，与至少一种CRAF抑制剂组合施用ERK抑制剂。在一些情况中，与至少一种RAF抑制剂组合施用ERK抑制剂。在一些情况中，与至少一种RAS抑制剂一起施用ERK抑制剂。在一些情况中，与至少一种KRAS抑制剂一起施用ERK抑制剂。在一些情况中，与至少一种MEK抑制剂组合施用CRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种ERK抑制剂组合施用CRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种RAF抑制剂组合施用CRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种BRAF抑制剂组合施用CRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种RAS抑制剂一起施用CRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种KRAS抑制剂一起施用CRAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种MEK抑制剂组合施用RAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种ERK抑制剂组合施用RAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种CRAF抑制剂组合施用RAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种BRAF抑制剂组合施用RAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种RAS抑制剂一起施用RAF抑制剂。在一些情况中，与至少一种KRAS抑制剂一起施用RAF抑制剂。
该方法还可牵涉与化疗剂，诸如环磷酰胺，羟基道诺霉素，阿霉素，多柔比星，长春新碱(ONCOVINTM)，泼尼松龙，CHOP，CVP，或COP组合对该患者施用有效量的MAPK信号传导抑制剂。在另一个实施方案中，该组合包括多西他赛，多柔比星，和环磷酰胺。
在其它情况中，该方法包括与免疫治疗，诸如治疗性抗体组合施用MAPK信号传导抑制剂。在一个实施方案中，该治疗性抗体是结合癌细胞表面标志物或肿瘤相关抗原(TAA)的抗体。在一个实施方案中，该治疗性抗体是抗HER2抗体，曲妥珠单抗(例如)。在一个实施方案中，该治疗性抗体是抗HER2抗体，帕妥珠单抗(OMNITARGTM)。在另一个实施方案中，该治疗性抗体或是裸抗体或是抗体-药物缀合物(ADC)。
不希望受理论束缚，认为通过促进激活性共刺激分子或通过抑制负面共刺激分子来增强T细胞刺激可促进肿瘤细胞死亡，由此治疗癌症或延迟癌症进展。因此，在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对激活性共刺激分子的激动剂联合施用。在一些情况中，激活性共刺激分子可包括CD40，CD226，CD28，OX40，GITR，CD137，CD27，HVEM，或CD127。在一些情况中，针对激活性共刺激分子的激动剂是结合CD40，CD226，CD28，OX40，GITR，CD137，CD27，HVEM，或CD127的激动性抗体。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对抑制性共刺激分子的拮抗剂联合施用。在一些情况中，抑制性共刺激分子可包括CTLA-4(也称作CD152)，TIM-3，BTLA，VISTA，LAG-3，B7-H3，B7-H4，IDO，TIGIT，MICA/B，或精氨酸酶。在一些情况中，针对抑制性共刺激分子的拮抗剂是结合CTLA-4，TIM-3，BTLA，VISTA，LAG-3，B7-H3，B7-H4，IDO，TIGIT，MICA/B，或精氨酸酶的拮抗性抗体。
在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对CTLA-4(也称作CD152)的拮抗剂，例如阻断性抗体联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与ipilimumab(也称作MDX-010，MDX-101，或)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与tremelimumab(也称作ticilimumab或CP-675,206)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对B7-H3(也称作CD276)的拮抗剂，例如阻断性抗体联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与MGA271联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对TGF-β的拮抗剂，例如metelimumab(也称作CAT-192)，fresolimumab(也称作GC1008)，或LY2157299联合施用。
在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与包括表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移的治疗联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与包括包括显现-阴性TGFβ受体，例如显现-阴性TGFβ类型II受体的T细胞的过继转移的治疗联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与包括HERCREEM方案(参见例如ClinicalTrials.gov Identifier NCT00889954)的治疗联合施用。
在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对CD137(也称作TNFRSF9，4-1BB，或ILA)的激动剂，例如激活性抗体联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与urelumab(也称作BMS-663513)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对CD40的激动剂，例如激活性抗体联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与CP-870893联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对OX40(也称作CD134)的激动剂，例如激活性抗体联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与抗OX40抗体(例如AgonOX)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对CD27的激动剂，例如激活性抗体联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与CDX-1127联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的拮抗剂联合施用。在一些情况中，该IDO拮抗剂是1-甲基-D-色氨酸(也称作1-D-MT)。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与PD-1轴结合拮抗剂联合施用。在一些情况中，该PD-1轴结合拮抗剂是PD-L1抗体。
在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与抗体-药物缀合物联合施用。在一些情况中，该抗体-药物缀合物包含mertansine或单甲基奥瑞斯他汀(auristatin)E(MMAE)。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与抗NaPi2b抗体-MMAE缀合物(也称作DNIB0600A或RG7599)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与trastuzumab emtansine(也称作T-DM1，ado-trastuzumab emtansine，或Genentech)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与DMUC5754A联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与靶向内皮素B受体(EDNBR)的抗体-药物缀合物，例如与MMAE缀合的针对EDNBR的抗体联合施用。
在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与抗血管发生剂联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对VEGF，例如VEGF-A的抗体联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与贝伐珠单抗(也称作Genentech)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与针对血管生成素2(也称作Ang2)的抗体联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与MEDI3617联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与抗肿瘤剂联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与靶向CSF-1R(也称作M-CSFR或CD115)的药剂联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与抗CSF-1R(也称作IMC-CS4)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与干扰素，例如干扰素α或干扰素γ联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与Roferon-A(也称作重组干扰素α-2a)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与GM-CSF(也称作重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，rhu GM-CSF，沙格司亭(sargramostim)，或)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与IL-2(也称作阿地白介素(aldesleukin)或)联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与IL-12联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与靶向CD20的抗体联合施用。在一些情况中，该靶向CD20的抗体是obinutuzumab(也称作GA101或)或利妥昔单抗(rituximab)。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与靶向GITR的抗体联合施用。在一些情况中，该靶向GITR的抗体是TRX518。
在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与癌症疫苗联合施用。在一些情况中，该癌症疫苗是肽癌症疫苗，其在一些情况中是个性化肽疫苗。在一些情况中，该肽癌症疫苗是多价长肽，多重肽，肽混合物，杂合肽，或经肽脉冲的树突细胞疫苗(参见例如Yamada etal.,Cancer Sci.104:14-21,2013)。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与佐剂联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与包含TLR激动剂，例如Poly-ICLC(也称作)，LPS，MPL，或CpG ODN的治疗联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与肿瘤坏死因子(TNF)α联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与IL-1联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与HMGB1联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与IL-10拮抗剂联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与IL-4拮抗剂联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与IL-13拮抗剂联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与HVEM拮抗剂联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与ICOS激动剂，例如通过施用ICOS-L，或针对ICOS的激动性抗体联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与靶向CX3CL1的治疗联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与靶向CXCL9的治疗联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与靶向CXCL10的治疗联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与靶向CCL5的治疗联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与LFA-1或ICAM1激动剂联合施用。在一些情况中，MAPK信号传导抑制剂可以与选择蛋白激动剂联合施用。
一般而言，对于疾病的预防或治疗，另外的治疗剂的适宜剂量会取决于要治疗的疾病的类型，抗体的类型，疾病的严重程度和过程，施用MAPK信号传导抑制剂和另外的药剂(例如TMZ)是为了预防还是治疗目的，先前的疗法，患者的临床史和对MAPK信号传导抑制剂和另外的药剂的响应，和主治医生的斟酌。一次性或在一系列治疗里将MAPK信号传导抑制剂和另外的药剂恰当地施用于患者。MAPK信号传导抑制剂典型地如上文所列施用。取决于疾病的类型和严重程度，约20mg/m2至600mg/m2另外的药剂是施用于患者的初始候选剂量，例如通过一次或多次分开的施用或通过连续输注。一种典型日剂量可以范围自约或约20mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，125mg/m2，200mg/m2，400mg/m2，500mg/m2或更多，取决于上文所述因素。对于几天或更长时间里的重复施用，取决于状况，治疗会持续直至发生期望的疾病症状遏制。如此，可以将约20mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，125mg/m2，200mg/m2，400mg/m2，500mg/m2，600mg/m2(或其任何组合)的一或多剂施用于患者。此类剂量可以间歇施用，例如每周或每两，三，四，五，或六周(例如使得患者接受例如约2至约20，或例如约6剂另外的药剂)。可以施用较高的一剂初始加载剂，接着是较低的一剂或多剂。然而，其它剂量方案可能是有用的。此疗法的进展易于通过常规技术和测定法来监测。
在一个实施方案中，受试者先前从未施用过任何药物来治疗癌症。在另一个实施方案中，受试者或患者先前施用过一种或多种药物来治疗癌症。在又一个实施方案中，受试者或患者并不响应先前施用的一种或多种药物。受试者可能不响应的此类药物包括例如抗肿瘤剂，化疗剂，细胞毒剂，和/或生长抑制剂。
VI.诊断试剂盒和组合物
本文中提供的是诊断试剂盒，其包括一种或多种试剂(例如多肽或多核苷酸)，用于测定来自具有疾病或病症(例如增殖性细胞病症(例如癌症(例如肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，胃癌，淋巴样癌，卵巢癌，和宫颈癌)))的个体或患者的样品中生物标志物(例如PHLDA1，SPRY2，SPRY4，DUSP4，DUSP6，CCND1，EPHA2，EPHA4，ETV4，和ETV5)的存在。在一些情况中，样品中生物标志物的存在鉴定出具有更高可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。在一些情况中，样品中生物标志物的存在指示用MAPK信号传导抑制剂治疗个体时更高可能性的功效。在一些情况中，样品中生物标志物的缺失指示用MAPK信号传导抑制剂治疗具有疾病的个体时更低可能性的功效。任选地，该试剂盒可进一步包括使用该试剂盒来鉴定具有更高可能性受益于MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者的使用说明书。在另一种情况中，该试剂盒可进一步包括如果中样品中个体表达生物标志物(例如以升高的水平表达生物标志物)，使用该试剂盒选择药物(例如包括MAPK信号传导抑制剂，诸如MEK抑制剂，ERK抑制剂，BRAF抑制剂，CRAF抑制剂，RAF抑制剂，或其组合的药物)来治疗疾病或病症(例如癌症)的使用说明书。
本文中还提供的是组合物，其包括能够测定至少一种或多种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平的多肽或多核苷酸，用于依照本发明的任何方法使用。在一些情况中，该组合物包括能够测定至少四种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平的多肽。在其它情况中，该组合物包括能够测定至少四种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平的多核苷酸。在其它情况中，该组合物包括能够测定至少四种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平的多肽和多核苷酸。在一些情况中，该组合物能够测定DUSP6，ETV4，SPRY2，和SPRY4的表达水平。在还有其它情况中，该组合物包括能够测定至少第五种，第六种，第七种，第八种，第九种，或第十种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平的多肽和/或多核苷酸。在其它情况中，该组合物能够测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，和PHLDA1的表达水平。在其它情况中，该组合物能够测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，和ETV5的表达水平。在其它情况中，该组合物能够测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，和DUSP4的表达水平。在其它情况中，该组合物能够测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，和CCND1的表达水平。在其它情况中，该组合物能够测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，和EPHA2的表达水平。在其它情况中，该组合物能够测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的表达水平。
实施例
提供下述实施例来例示而非限制当前请求保护的发明。
实施例1：预测MAPK信号传导抑制剂敏感性的弹性网络回归模型
使用弹性网络回归模型(例如弹性网络模型)来精确预测患者的MAPK信号传导抑制剂(例如MEK抑制剂)敏感性(Barretina et al.Nature.483:603-607,2012)。自46种结肠，106种肺，和37种胰腺细胞系为26,255种基因收集来自考比替尼或曲美替尼处理的细胞的细胞存活力数据和伴随的基因表达数据(例如RNA-Seq表达数据)。使用表达数据(例如基因表达特征数据)和存活力数据衍生具有α＝0.5和通过5倍交叉验证选择的最佳λ的弹性网络模型(Barretina et al.Nature.483:603-607,2012)。
自弹性网络模型确立两个独特的预测基因列表：(1)与最低交叉验证误差对应的基因的列表(长表)和(2)交叉验证误差仍然在最低误差的一个标准偏差内的基因的最短列表(短表)(图1A)。对弹性网络模型的分析证明该模型对于用于以对曲美替尼和考比替尼二者处理的实验衍生均值存活力创建弹性网络模型的细胞系的预测均值存活力具有高交叉验证精确性(图1B和1C)。用于训练弹性网络模型的细胞系对曲美替尼(图1D，右)和考比替尼(图1D，左)处理的预测均值存活力与来自40种先前未筛选的NSCLC细胞系的实验衍生均值存活力(例如未用于衍生弹性网络模型的细胞系)相关。
发现多个基因特征集与MAPK信号传导抑制剂敏感性有关。短表上存在的21个基因特征集，包括PHLDA1基因集(图2C)，与对曲美替尼，考比替尼任一，或两种药物的敏感性有关的(图2A)。弹性网络模型基于表达水平和均值细胞存活力(例如MAPK信号传导抑制剂敏感性对抗性)将每一种基因与其它相似相关基因分组以形成基因特征集(例如如图2B中显示的PHLDA1基因特征集)。图2A(左栏)中的7个基因特征集含有其表达与高MEK抑制剂敏感性相关的基因。图2A(右栏)中的14个基因特征集含有其表达与MEK抑制剂敏感性逆相关的基因特征集。
实施例2：用于预测MAPK信号传导抑制剂敏感性的MAPK活性得分
通过弹性网络模型鉴定的PHLDA1基因特征集含有一些与MAPK信号传导有关的MAPK特异性基因(图2C)。为了使用这些MAPK特异性基因的表达作为预测生物标志物，首先扩充基因特征集以包括另外的MAPK特异性基因(例如DUSP4，EPHA4，ETV4，和ETV5)。自MAPK特异性基因特征集(即PHLDA1，SPRY2，SPRY4，DUSP4，DUSP6，CCND1，EPHA2，EPHA4，ETV4，和ETV5)的表达数据，依照算法计算反映样品内MAPK信号传导的水平的合计MAPK活性得分，其中zi是在所有样品间或针对持家基因集合标准化的，每种基因读出每千碱基每百万(RPKM)的z得分，且n是构成集合的基因的数目。
NSCLC GEM模型
在NSCLC GEM小鼠模型(C57B15小鼠中的LSL-KrasG12D/+，P53FRT/FRT-Adeno-CRE)中使用十种强健MAPK响应性基因(例如PHLDA1，SPRY2，SPRY4，DUSP4，DUSP6，CCND1，EPHA2，EPHA4，ETV4，和ETV5)的集合来预测MEK抑制剂敏感性(图3A)。用5mg/kg考比替尼，60mg/kg GDC-0994，或二者的组合治疗NSCLC GEM小鼠，口服施用，每天一次，持续14天。治疗3天后在最后一剂之后6小时收集通过微型计算机断层摄影术测量的肿瘤体积变化和来自肿瘤样品的RNA。通过Nanostring分析RNA以测量MAPK基因表达。MAPK信号传导抑制剂治疗之后MAPK基因表达的调控(例如降低)程度与肿瘤生长应答(例如肿瘤体积的变化(例如肿瘤尺寸的缩小))有关(图3A)。
MAPK活性得分和细胞系响应药物治疗的均值存活力的关联
如上文描述的，为通过组织类型和突变状态(例如BRAF-mut，RAS-mut(HRAS，KRAS，NRAS)，和RAF/RAS野生型(WT))归类的，跨越多种适应症(包括肺，乳腺(BRCA)，CRC(结肠直肠)，和黑素瘤)的>1000种细胞系，使用来自十种MAPK特异性基因(例如PHLDA1，SPRY2，SPRY4，DUSP4，DUSP6，CCND1，EPHA2，EPHA4，ETV4，和ETV5)的集合的基因表达数据(例如RNA-Seq表达数据)来计算MAPK活性得分。发现MAPK活性得分与敏感性(例如均值存活力)有关(图3B)。还为每一种适应症(例如肺，乳腺(BRCA)，CRC(结肠直肠)，和黑素瘤)和跨越所有细胞系(泛癌症)自MAPK活性得分和均值存活力数据(例如对95种所测试的药物的治疗的敏感性)计算Spearman等级相关系数(图3B，右小图)。为MAPK基因集合中包含的10种基因中的每一种类似地计算关联。
每一种预测器的精确性比较
在弹性网络模型，MAPK活性得分，和KRAS突变状态能力的比较中评估精确性和假阳性(FP)/假阴性(FN)比率以确定MAPK信号传导抑制剂敏感性(图3C)。为了评估每一种预测器(例如弹性网络模型，MAPK活性得分，和KRAS状态)如何好地将40种NSCLC细胞系归类为考比替尼敏感性(IC50<1μM)对抗性(IC50>1μM)，以5％间隔在0-100％生物标志物阳性细胞上改变指派敏感性对抗性的阈。发现MAPK活性得分比弹性网络模型在预测MAPK考比替尼敏感性中更加精确(图3C，顶部)。为每一种预测器通过类似地改变指派敏感性对抗性细胞系的阈并在每一个点计算FP和FN比率来生成接受者操作特征(ROC)曲线(图3C，左边底部)。作为阴性对照，比较中还包括自四种非MAPK基因计算的活性得分。通过自数据减去零预测值线，作为曲线下面积(AUC)汇总ROC曲线数据(图3C，右边底部)。
实施例3：跨越多种癌症类型的MAPK活性得分和MAPK抑制剂敏感性
NSCLC细胞系验证集
对未曾用于训练弹性网络模型的40种NSCLC细胞系测试对考比替尼和曲美替尼的敏感性。以5000个细胞/孔接种细胞并用0-10mM每一种药物(例如考比替尼和曲美替尼)处理72小时。使用CellTiter-Glo测量细胞存活力。为每一种细胞系跨越剂量范围计算均值存活力。跨越多种适应症，来自构成MAPK活性得分的每一种MAPK特异性基因(即PHLDA1，SPRY2，SPRY4，DUSP4，DUSP6，CCND1，EPHA2，EPHA4，ETV4，和ETV5)个体的基因表达数据(RNA-Seq)与>1000种细胞系对考比替尼的敏感性(例如均值存活力)的关联证明MAPK基因表达个体可预测MEK敏感性且与对MAPK抑制的敏感性逆相关(图4A)。构成MAPK活性得分的MAPK基因个体的表达与对多种MAPK途径抑制剂，而非PI3K/AKT抑制剂的敏感性有关(图4B)。
自肿瘤衍生的MAPK活性得分和细胞系对MAPK抑制的均值存活力的关联
跨越癌症基因组图谱(TCGA)中代表的，通过突变状态(例如BRAF突变型，RAS突变型和野生型)归类的不同适应症为所有肿瘤样品计算MAPK活性得分(图5A和5B)。MAPK活性得分在已知由于突变状态(例如BRAF突变型)(图5A)和由于组织来源(例如皮肤)(图5B)而对MAPK信号传导具有最高依赖性的肿瘤中最高。比较临床基因表达与细胞系对考比替尼的药物敏感性，为所有样品(图5C，左边顶部)，BRAF突变型样品(图5C，右边顶部)，RAS突变型样品(图5C，左边底部)，和野生型样品(图5C，右边底部)将在TCGA中测量的每一种组织类型的平均MAPK活性得分与相同组织类型的细胞系的平均均值存活力关联。
实施例4：用于预测MAPK信号传导抑制剂敏感性的MAPK活性得分的临床验证
研究设计和治疗
coBRIM试验是一项多中心，随机化，双盲，以安慰剂为对照的III期研究，在先前未治疗的具有不可切除的局部晚期或转移性黑素瘤的BRAF V600突变阳性患者中评估单独的维罗非尼(例如单独的BRAF抑制剂)和维罗非尼与考比替尼(GDC-0973)(一种丝裂原活化的蛋白质激酶(MEK)抑制剂(例如MAPK信号传导抑制剂))的组合(例如BRAF抑制剂与MEK抑制剂的组合)的安全性和功效。将患者随机化分至两个治疗分支之一，分支A：维罗非尼960mg，一天两次(每个周期的第1-28天)和安慰剂(每个周期的第1-21天)；分支B：维罗非尼960mg一天两次(每个周期的第1-28天)和考比替尼(GDC-0973)60mg一天一次(每个周期的第1-21天)。患者接受治疗，以片剂供应，直至疾病进展，不可接受的毒性，或撤回同意。
这项研究的主要结局是无进展存活，定义为自随机化至第一次发生疾病进展的时间，如由调查人员使用实体瘤响应评估标准v1.1测定的，或任何原因的死亡，以先到者为准。疾病进展定义为：(1)靶损害的直径之和升高至少20％(和的升高必须是至少5mm)，以研究期间的最小和作为参照；(2)现有非靶损害明确进展；或(3)出现一处或多处新损害。这项研究的次要结局是总体存活，具有客观响应的参与者的百分比，和通过实体瘤响应评估标准v1.1评估的响应的持续时间和安全性。
为黑素瘤中的coBRIM III期临床试验的维罗非尼分支中登记的每一名患者计算预后生物标志物MAPK活性得分。使用MAPK活性得分的中值绘制无进展存活(例如PFS)的Kaplan-Meier曲线以将患者归类为MAPK-高或MAPK-低。然后使用Cox比例风险回归模型来分开拟合每一个治疗分支，使用MAPK-高和MAPK-低，有或无依据细胞周期或免疫基线基因表达签名的进一步归类，其作为PFS的独立预测器，用于计算风险比和相关p值。
患者
如果他们18岁和更大，具有组织学确认的黑素瘤，或是不可切除的IIIc期或是IV期转移性黑素瘤(如由美国癌症联合会第7版定义的)的话，患者对于该研究的登记是适格的。IIIc期疾病的不可切除性由外科肿瘤学家确认。适格患者未曾为局部晚期不可切除的或转移性疾病接受治疗(例如没有为了晚期疾病；IIIc和IV期的在先系统抗癌疗法)，然而，在先辅助免疫疗法(包括伊匹单抗)是容许的。适格患者能提供使用cobas 4800BRAF V600突变测试，黑素瘤肿瘤组织(存档的或新获得的肿瘤样品)中BRAF V600突变阳性状态的文件。适格患者具有遵照实体瘤响应评估标准(RECIST)v1.1的可测量的疾病和东部临床肿瘤学小组性能状态0或1。适格患者提供同意书，同意为生物标志物分析提供存档和为生物标志物接受肿瘤活检。适格患者具有≥12周的寿命预期和足够的血液学和末端器官功能。
患者排除标准包括在先快速加速的纤维肉瘤(例如RAF)或丝裂原活化的蛋白质激酶途径抑制剂治疗的历史，第一剂研究治疗之前14天内的姑息性放疗，第一剂研究治疗之前14天内的重大手术或外伤性损伤，或能潜在干扰功效度量的解读的除了黑素瘤以外的活动性恶性肿瘤。除了具有切除的皮肤的基细胞癌(BCC)或鳞状细胞癌(SCC)，原位黑素瘤，原位宫颈癌，和原位乳腺癌的患者，排除在过去3年内具有先前的恶性肿瘤的患者。排除具有眼科检查时认为是神经感觉性视网膜脱离，视网膜静脉闭塞(RVO)，或新生血管性黄斑变性的风险因素的视网膜病理的历史或证据的患者。具有未受控制的青光眼及眼内压，血清胆固醇≥2级，高甘油三酯血症≥2级，高血糖症(禁食)≥2级，临床显著的心功能障碍的历史的患者。排除具有活动性中枢神经系统(CNS)损害(包括癌性脑膜炎)的患者。然而，如果所有已知CNS损害已经用立体定向疗法或手术治疗，而且在放疗或手术之后≥3周没有CNS中临床和射线照相术疾病进展的证据的话，患者是适格的。
结果
2013年1月开始的研究中登记了总共495名患者(表1)，其中总共治疗分支A(例如安慰剂+维罗非尼)中的247名患者和分支B(例如考比替尼+维罗非尼)中的246名患者。在数据截止时(即2014年5月9日；研究仍然正在进行)总共分支A(例如安慰剂+维罗非尼)中的181名患者和分支B(例如考比替尼+维罗非尼)中的199名患者完成了研究。表2汇总患者的基线特征。对于所有可评估患者，分支A(例如安慰剂+维罗非尼；分析了248名参与者)中的中值无进展存活为6.21(5.55至7.39)个月，分支B(例如考比替尼+维罗非尼；分析了247名参与者)中为9.89。分支A(例如安慰剂+维罗非尼；分析了248名参与者)中具有客观响应率(ORR)的患者的百分比为44.8(38.46至51.18)％，分支B(例如考比替尼+维罗非尼；分析了247名参与者)中为67.39(61.39至73.41)％。由于研究正在进行，尚未测定总体存活和响应持续时间。
与具有低MAPK活性得分的患者相比，具有高MAPK活性得分的患者趋向于更长的对维罗非尼的PFS(图6A)。这些样品依据先前表征的基线基因表达签名，细胞周期(具有低免疫浸润物的高度增殖性肿瘤)和免疫(更高免疫浸润物和更低增殖)的进一步归类显示与细胞周期/低MAPK活性得分组中的患者相比，细胞周期/高MAPK活性得分组中的患者要更好(图6B)。
表1：总体研究
表2：参与者的基线特征
其它实施方案
虽然为了清楚理解的目的已经通过举例说明较为详细地描述了前述发明，但是描述和例子不应解释为限制本发明的范围。通过援引明确完整收录本文中引用的所有专利和科学文献的公开内容。
序列表
<110> 基因泰克公司（Genentech, Inc.）
豪夫迈·罗氏有限公司（F. Hoffmann-La Roche AG）
<120> 用于癌症的诊断和治疗方法
<130> 50474-133WO2
<150> US 62/323,210
<151> 2016-04-15
<160> 20
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5913
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 1
guggacgcag cgggcuuugg aaaggcccca aguuaaugag gcgugcgccg gcugccgagc 60
gccucuugga gcugggcuuu cccccgcggu gcgggcgcca ggagccgccu uuuccgcugg 120
gugucacucg ggggugggga agauggccca uucaaaagcg ccgcgagggg gcccggccag 180
ugcccuucag ugagcgcucg caagaggacg gcagaggccc ggcagcucgg agcuccggga 240
ccuuguggcg caucaggacg cggcuguccc ucugccggga cccagagccg ccgccgccgc 300
ucugccuccu gcguguuagc cuccucugcg cgcuccgggc aggcggccgu gggagccgcu 360
ggggcgagga cggcgcgagg cugcugcugc ugcccccggc ccgcgcggcu ggaaacggag 420
aggccgagcc aagcggcggc cccucuuaug cugggaggau gcuggagagu agcggcugca 480
aagcgcugaa ggagggcgug cuggagaagc gcagcgacgg guuguugcag cucuggaaga 540
aaaaguguug cauccucacc gaggaagggc ugcugcuuau cccgcccaag cagcugcaac 600
accagcagca gcagcagcaa cagcagcagc agcagcagca acaacagccc gggcaggggc 660
cggccgagcc gucccaaccc aguggccccg cugucgccag ccucgagccg ccggucaagc 720
ucaaggaacu gcacuucucc aacaugaaga ccguggacug uguggagcgc aagggcaagu 780
acauguacuu cacuguggug auggcagagg gcaaggagau cgacuuucgg ugcccgcaag 840
accagggcug gaacgccgag aucacgcugc agauggugca guacaagaau cgucaggcca 900
uccuggcggu caaauccacg cggcagaagc agcagcaccu gguccagcag cagccccccu 960
cgcagccgca gccgcagccg cagcuccagc cccaacccca gccucagccu cagccgcaac 1020
cccagcccca aucacaaccc cagccucagc cccaacccaa gccucagccc cagcagcucc 1080
acccguaucc gcauccacau ccacauccac acucucaucc ucacucgcac ccacacccuc 1140
acccgcaccc gcauccgcac caaauaccgc acccacaccc acagccgcac ucgcagccgc 1200
acgggcaccg gcuucuccgc agcaccucca acucugccug aaaggggcag cucccgggca 1260
agacaagguu uugaggacuu gaggaagugg gacgagcaca uuucuauugu cuucacuugg 1320
aucaaaagca aaacagucuc uccgccccgc accagaucaa guaguuugga caucacccua 1380
cugaaaacuu gcgauucuuc uuaguuuucu gcauacuuuu caucacgaug caggaaacga 1440
uuucgaguca agaagacuuu uauuuaugaa ccuuugaaag gaucgucuug uauggugaau 1500
uuucuaggag cgaugaugua cuguaauuuu auuuuaaugu auuuugauuu augauuauuu 1560
auuaguuuuu uuuuaaaugc uuguucuaag acauuucuga auguagacca uuuuccaaaa 1620
aggaaacuuu auuuucaaaa accuaauccg uaguaauucc uaaucuugga gaauaaaaaa 1680
gggcggugga ggggaaaaca uuaagaauuu auucauuauu ucucgaguac uuucagaaag 1740
ucugacacuu ucauuguugu gccagcuggu ugaaauuaaa acucugauau uacuuuuuuu 1800
gaggauuuuu auuuuuguuu uugcuuaaac auauaguuug ucuagaaguu uaaaaagcua 1860
aaaguuaaaa augguguaau uaugaaaauc uaacacucaa gauaguuucu aaaaggaaau 1920
caguaguuaa ggauaccuga uuucaaaaua uuuaaagcau aaccuaacug augguaggau 1980
gauuguaucu ugaauaugug guagggccac aucuauugua ggaaaaccuu gcuuuuauca 2040
ucugugugua aagggcuuaa uaaggagaag aggccuuuug acugauuugu gaguauaaau 2100
gcauuugcug uuucauuuca aaaauguugu ggaggaaaag aguacauuua acuuguauaa 2160
gagaauauuu guacuccugu ccaggcugca ggaccuuucu ucgagagcuu ugcacacuug 2220
acuugaacca cauuuucuga ucccuuuacu uuguuuuaga agcacacuga aaaaucucgu 2280
uguuuaaagu acaauuugua aauauuucaa aggucuagga gucauaacuu uuguuuucau 2340
acugaaaaug auguugauca gagaaaccaa cuguuuugcu uuucauugcu cugugagaaa 2400
uuugaggauu cuguuuugcu guuagguaag cuaaacucag aaauugaaaa ggaaaagacu 2460
ggauaaacac aggauuuuca guaagaaaac aaccccaguc uugucuuaga agccacuugu 2520
ugaggagucu guugggggaa aaaagaggau augcuuuuaa agguagaaca aaccuucuuc 2580
uguguuaaau caaaaggaug uucaaaaucc accaggacag augcuacuug gguuuaaaug 2640
gagccauaga ugauacaaag uccucuuggg gcugaaaauc acuuccuauu ugcauggcuu 2700
uacuaacugg uuucuguuuu ccauuaucuu uuucacagaa agucuugguc aguauuuuuc 2760
cagcauuuaa auugaaacgg ucaguauuag accacugcua gguuauguag ucaagaaaua 2820
aaaauagaau uacaugcuac agaugucuuu auucuccuuc caucuagaaa ggaguuccaa 2880
ggucaaauua cuuuuuagug caauaguuaa augacauuuu gagaucauaa cucauaucca 2940
aaaaguugca gggaaaauua aaauagcuuu ccccuauuaa gcuaauggca aacaaaacuu 3000
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acauauauga gaacaugugu guacacauau augaauaugu auauaugugu auguauguau 3180
auauguauau gaaaugagag ccacaucuaa agauuucuua aaucaaguuu gguucagcuu 3240
ccuuagaacu guggcuguac uuuuugagga guaccucaua guacuauauu uuuaaugcau 3300
gcaaaucaua auagcuccaa augaaccaca guuuuuuccc aauggaggau uuuuuuuuaa 3360
uucuuguacu aaaaaaaaaa aauccauacc aaauauuuuu acaaauuaag auugauguag 3420
guuuuaaaaa aggcauuugu auguuguuag cuuacauaug gggcuaggua auuucauugc 3480
uuaaaaagau gcgccuaggc ucccucuugg uggcuggauu ucuuuuucuu cgcccguggu 3540
ggccaugguu cuuaauaggg ccaccggaau caugguuucu uuuuuuuuuu uuuuuuuuga 3600
gauggagucu cgcccuguga cccaggcugg agugcagugg cacgaucucg gcucacugca 3660
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aaagugcuag gauuacaggu gugagccacc acacccggcc ccagaauaau gguuucuuga 3900
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uuauuguuuu gacaccuuug aaauuauuau uaauaauuuu uccagagcaa aaaagcaaac 4080
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gcucaauaac uguugggaca aaggaaggaa ggacaaaaug uguaacuucc cagcaucugg 4440
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ugguuaugga aucauguguu ggauagguuc uuaagaccug uuuccucaaa ucuugacaca 5340
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<210> 2
<211> 401
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 2
Met Arg Arg Ala Pro Ala Ala Glu Arg Leu Leu Glu Leu Gly Phe Pro
1 5 10 15
Pro Arg Cys Gly Arg Gln Glu Pro Pro Phe Pro Leu Gly Val Thr Arg
20 25 30
Gly Trp Gly Arg Trp Pro Ile Gln Lys Arg Arg Glu Gly Ala Arg Pro
35 40 45
Val Pro Phe Ser Glu Arg Ser Gln Glu Asp Gly Arg Gly Pro Ala Ala
50 55 60
Arg Ser Ser Gly Thr Leu Trp Arg Ile Arg Thr Arg Leu Ser Leu Cys
65 70 75 80
Arg Asp Pro Glu Pro Pro Pro Pro Leu Cys Leu Leu Arg Val Ser Leu
85 90 95
Leu Cys Ala Leu Arg Ala Gly Gly Arg Gly Ser Arg Trp Gly Glu Asp
100 105 110
Gly Ala Arg Leu Leu Leu Leu Pro Pro Ala Arg Ala Ala Gly Asn Gly
115 120 125
Glu Ala Glu Pro Ser Gly Gly Pro Ser Tyr Ala Gly Arg Met Leu Glu
130 135 140
Ser Ser Gly Cys Lys Ala Leu Lys Glu Gly Val Leu Glu Lys Arg Ser
145 150 155 160
Asp Gly Leu Leu Gln Leu Trp Lys Lys Lys Cys Cys Ile Leu Thr Glu
165 170 175
Glu Gly Leu Leu Leu Ile Pro Pro Lys Gln Leu Gln His Gln Gln Gln
180 185 190
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Pro Gly Gln Gly
195 200 205
Pro Ala Glu Pro Ser Gln Pro Ser Gly Pro Ala Val Ala Ser Leu Glu
210 215 220
Pro Pro Val Lys Leu Lys Glu Leu His Phe Ser Asn Met Lys Thr Val
225 230 235 240
Asp Cys Val Glu Arg Lys Gly Lys Tyr Met Tyr Phe Thr Val Val Met
245 250 255
Ala Glu Gly Lys Glu Ile Asp Phe Arg Cys Pro Gln Asp Gln Gly Trp
260 265 270
Asn Ala Glu Ile Thr Leu Gln Met Val Gln Tyr Lys Asn Arg Gln Ala
275 280 285
Ile Leu Ala Val Lys Ser Thr Arg Gln Lys Gln Gln His Leu Val Gln
290 295 300
Gln Gln Pro Pro Ser Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Leu Gln Pro Gln
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Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Ser Gln Pro Gln
325 330 335
Pro Gln Pro Gln Pro Lys Pro Gln Pro Gln Gln Leu His Pro Tyr Pro
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His Pro His Pro His Pro His Ser His Pro His Ser His Pro His Pro
355 360 365
His Pro His Pro His Pro His Gln Ile Pro His Pro His Pro Gln Pro
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His Ser Gln Pro His Gly His Arg Leu Leu Arg Ser Thr Ser Asn Ser
385 390 395 400
Ala
<210> 3
<211> 2032
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<213> 人（Homo sapiens）
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gcugcaaagu ucccacuguc cccccuagga acuuugaaaa accaacauag caucauuaau 1260
caggaauauu acaguaauga ggauuuuuuc uuucuuuuuu uaauacacau augcaaccaa 1320
cuaaacaguu auaaucuugg cacuguuaau agaaaggugg gauagucuuu gcuguuugcg 1380
gugaaaugcu uuuuguccau gugccguuuu aacugauaug cuuguuagaa cucagcuaau 1440
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uauacuaaua uguuguacau ucggaagaau gugaaucaau caguauguuu uuagauugua 1740
uuuugccuua cagaaagccu uuauuguaag acucugauuu cccuuuggac uucauguaua 1800
uuguacaguu acaguaaaau ucaaccuuua uuuucuaauu uuuucaacau auuguuuagu 1860
guaaagaaua uuuauuugaa guuuuauuau uuuauaaaaa agaauauuua uuuuaagagg 1920
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agaugcauau guccaauaua aaauagaaaa uauauuaacg uuugaaauua aa 2032
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<211> 315
<212> PRT
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Met Glu Ala Arg Ala Gln Ser Gly Asn Gly Ser Gln Pro Leu Leu Gln
1 5 10 15
Thr Pro Arg Asp Gly Gly Arg Gln Arg Gly Glu Pro Asp Pro Arg Asp
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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130 135 140
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145 150 155 160
Gly Glu Leu Lys Pro Leu Ser Lys Glu Asp Leu Gly Leu His Ala Tyr
165 170 175
Arg Cys Glu Asp Cys Gly Lys Cys Lys Cys Lys Glu Cys Thr Tyr Pro
180 185 190
Arg Pro Leu Pro Ser Asp Trp Ile Cys Asp Lys Gln Cys Leu Cys Ser
195 200 205
Ala Gln Asn Val Ile Asp Tyr Gly Thr Cys Val Cys Cys Val Lys Gly
210 215 220
Leu Phe Tyr His Cys Ser Asn Asp Asp Glu Asp Asn Cys Ala Asp Asn
225 230 235 240
Pro Cys Ser Cys Ser Gln Ser His Cys Cys Thr Arg Trp Ser Ala Met
245 250 255
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260 265 270
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<400> 5
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ccagguguca aaaugacacc agcugucugu acuagacaag guuaccaagu gcggaauugg 1680
uuaauacuaa cagagagauu ugcuccauuc ucuuuggaau aacaggacau gcuguauaga 1740
uacaggcagu agguuugcuc uguacccaug uguacagccu acccaugcag ggacugggau 1800
ucgaggacuu ccaggcgcau aggguagaac caaaugauag gguaggagca uguguucuuu 1860
agggccuugu aaggcuguuu ccuuuugcau cuggaacuga cuauauaauu gucuucaaug 1920
aagacuaauu caauuuugca uauagaggag ccaaagagag auuucagcuc uguauuugug 1980
guaucaguuu ggaaaaaaaa aucugauacu ccauuugauu auuguaaaua uuugaucuug 2040
aaucacuuga caguguuugu uugaauugug uuuguuuuuu ccuuugaugg gcuuaaaaga 2100
aauuauccaa agggagaaag agcaguaugc cacuucuuaa aacagaacaa aacaaaaaaa 2160
gaaaauugug cucuuuucua auccaaaggg uauauuugca gcaugcuuga cuuuaccaau 2220
ucugaugaca ucuuuacgga cacuauuauc acuaagaccu uguuauggcg aagucuuuag 2280
ucuuuuucau guauuuuccu caugauuuuu ucucuuuaug uaguuugacu augccuuacc 2340
uuuguaaaua uuuuugcuug uguugucgca aaggggauaa ucugggaaag acaccaaauc 2400
augggcucac uuuaaaaaaa gaaagaauaa aaaaaccuuc agcugugcua aacaguauau 2460
uaccucugua uaaaauucuu cagggagugu caccucaaau gcaauacuuu ggguugguuu 2520
cuuuccuuua aaaaaauuug uauaaaacug gaagugugug ugugugagca uggguaccca 2580
uuugauaaga gaaaugcauu ugauugugaa gaagggagag uuaaauucuc cauuauguuc 2640
gugguguaaa guuuagagcu ggaauuuauu auaagaaugu aaaaccuuaa auuauuaaua 2700
aauaacuauu uuggcuauug aauguguguu uuuaaaaacu caguuauacc uaugugugaa 2760
gugacacauu uuagaacuuu uucauucagg gauugauuuu gacuuguagg cauaguaggg 2820
caagguucuu uuaagcuuuu ccuagaacgu uuuucagcag caguuuauga aauucaucgu 2880
uugccacgaa uaaagaugac auccuagaau ggaccgacug uaccguguau augaacaaua 2940
ccucuuauga guauagu 2957
<210> 10
<211> 381
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 10
Met Ile Asp Thr Leu Arg Pro Val Pro Phe Ala Ser Glu Met Ala Ile
1 5 10 15
Ser Lys Thr Val Ala Trp Leu Asn Glu Gln Leu Glu Leu Gly Asn Glu
20 25 30
Arg Leu Leu Leu Met Asp Cys Arg Pro Gln Glu Leu Tyr Glu Ser Ser
35 40 45
His Ile Glu Ser Ala Ile Asn Val Ala Ile Pro Gly Ile Met Leu Arg
50 55 60
Arg Leu Gln Lys Gly Asn Leu Pro Val Arg Ala Leu Phe Thr Arg Gly
65 70 75 80
Glu Asp Arg Asp Arg Phe Thr Arg Arg Cys Gly Thr Asp Thr Val Val
85 90 95
Leu Tyr Asp Glu Ser Ser Ser Asp Trp Asn Glu Asn Thr Gly Gly Glu
100 105 110
Ser Val Leu Gly Leu Leu Leu Lys Lys Leu Lys Asp Glu Gly Cys Arg
115 120 125
Ala Phe Tyr Leu Glu Gly Gly Phe Ser Lys Phe Gln Ala Glu Phe Ser
130 135 140
Leu His Cys Glu Thr Asn Leu Asp Gly Ser Cys Ser Ser Ser Ser Pro
145 150 155 160
Pro Leu Pro Val Leu Gly Leu Gly Gly Leu Arg Ile Ser Ser Asp Ser
165 170 175
Ser Ser Asp Ile Glu Ser Asp Leu Asp Arg Asp Pro Asn Ser Ala Thr
180 185 190
Asp Ser Asp Gly Ser Pro Leu Ser Asn Ser Gln Pro Ser Phe Pro Val
195 200 205
Glu Ile Leu Pro Phe Leu Tyr Leu Gly Cys Ala Lys Asp Ser Thr Asn
210 215 220
Leu Asp Val Leu Glu Glu Phe Gly Ile Lys Tyr Ile Leu Asn Val Thr
225 230 235 240
Pro Asn Leu Pro Asn Leu Phe Glu Asn Ala Gly Glu Phe Lys Tyr Lys
245 250 255
Gln Ile Pro Ile Ser Asp His Trp Ser Gln Asn Leu Ser Gln Phe Phe
260 265 270
Pro Glu Ala Ile Ser Phe Ile Asp Glu Ala Arg Gly Lys Asn Cys Gly
275 280 285
Val Leu Val His Cys Leu Ala Gly Ile Ser Arg Ser Val Thr Val Thr
290 295 300
Val Ala Tyr Leu Met Gln Lys Leu Asn Leu Ser Met Asn Asp Ala Tyr
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Asp Ile Val Lys Met Lys Lys Ser Asn Ile Ser Pro Asn Phe Asn Phe
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Met Gly Gln Leu Leu Asp Phe Glu Arg Thr Leu Gly Leu Ser Ser Pro
340 345 350
Cys Asp Asn Arg Val Pro Ala Gln Gln Leu Tyr Phe Thr Thr Pro Ser
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Asn Gln Asn Val Tyr Gln Val Asp Ser Leu Gln Ser Thr
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<210> 11
<211> 4304
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 11
cacacggacu acaggggagu uuuguugaag uugcaaaguc cuggagccuc cagagggcug 60
ucggcgcagu agcagcgagc agcagagucc gcacgcuccg gcgaggggca gaagagcgcg 120
agggagcgcg gggcagcaga agcgagagcc gagcgcggac ccagccagga cccacagccc 180
uccccagcug cccaggaaga gccccagcca uggaacacca gcuccugugc ugcgaagugg 240
aaaccauccg ccgcgcguac cccgaugcca accuccucaa cgaccgggug cugcgggcca 300
ugcugaaggc ggaggagacc ugcgcgcccu cgguguccua cuucaaaugu gugcagaagg 360
agguccugcc guccaugcgg aagaucgucg ccaccuggau gcuggagguc ugcgaggaac 420
agaagugcga ggaggagguc uucccgcugg ccaugaacua ccuggaccgc uuccugucgc 480
uggagcccgu gaaaaagagc cgccugcagc ugcugggggc cacuugcaug uucguggccu 540
cuaagaugaa ggagaccauc ccccugacgg ccgagaagcu gugcaucuac accgacaacu 600
ccauccggcc cgaggagcug cugcaaaugg agcugcuccu ggugaacaag cucaagugga 660
accuggccgc aaugaccccg cacgauuuca uugaacacuu ccucuccaaa augccagagg 720
cggaggagaa caaacagauc auccgcaaac acgcgcagac cuucguugcc cucugugcca 780
cagaugugaa guucauuucc aauccgcccu ccaugguggc agcggggagc gugguggccg 840
cagugcaagg ccugaaccug aggagcccca acaacuuccu guccuacuac cgccucacac 900
gcuuccucuc cagagugauc aagugugacc cggacugccu ccgggccugc caggagcaga 960
ucgaagcccu gcuggaguca agccugcgcc aggcccagca gaacauggac cccaaggccg 1020
ccgaggagga ggaagaggag gaggaggagg uggaccuggc uugcacaccc accgacgugc 1080
gggacgugga caucugaggg cgccaggcag gcgggcgcca ccgccacccg cagcgagggc 1140
ggagccggcc ccaggugcuc cccugacagu cccuccucuc cggagcauuu ugauaccaga 1200
agggaaagcu ucauucuccu uguuguuggu uguuuuuucc uuugcucuuu cccccuucca 1260
ucucugacuu aagcaaaaga aaaagauuac ccaaaaacug ucuuuaaaag agagagagag 1320
aaaaaaaaaa uaguauuugc auaacccuga gcgguggggg aggaggguug ugcuacagau 1380
gauagaggau uuuauacccc aauaaucaac ucguuuuuau auuaauguac uuguuucucu 1440
guuguaagaa uaggcauuaa cacaaaggag gcgucucggg agaggauuag guuccauccu 1500
uuacguguuu aaaaaaaagc auaaaaacau uuuaaaaaca uagaaaaauu cagcaaacca 1560
uuuuuaaagu agaagagggu uuuagguaga aaaacauauu cuugugcuuu uccugauaaa 1620
gcacagcugu agugggguuc uaggcaucuc uguacuuugc uugcucauau gcauguaguc 1680
acuuuauaag ucauuguaug uuauuauauu ccguagguag auguguaacc ucuucaccuu 1740
auucauggcu gaagucaccu cuugguuaca guagcguagc gugcccgugu gcauguccuu 1800
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ucgggcacca gccagcguag cagggucggg aaaggccacc ugucccacuc cuacgauacg 1920
cuacuauaaa gagaagacga aauagugaca uaauauauuc uauuuuuaua cucuuccuau 1980
uuuuguagug accuguuuau gagaugcugg uuuucuaccc aacggcccug cagccagcuc 2040
acguccaggu ucaacccaca gcuacuuggu uuguguucuu cuucauauuc uaaaaccauu 2100
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cugauuggac aggcaugggu gcaaggaaaa uuaggguacu caaccuaagu ucgguuccga 2820
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aguguucugu uuguuauugu uuuguuaauu acaccauaau gcuaauuuaa agagacucca 3780
aaucucaaug aagccagcuc acagugcugu gugccccggu caccuagcaa gcugccgaac 3840
caaaagaauu ugcaccccgc ugcgggccca cgugguuggg gcccugcccu ggcaggguca 3900
uccugugcuc ggaggccauc ucgggcacag gcccaccccg ccccaccccu ccagaacacg 3960
gcucacgcuu accucaacca uccuggcugc ggcgucuguc ugaaccacgc gggggccuug 4020
agggacgcuu ugucugucgu gauggggcaa gggcacaagu ccuggauguu guguguaucg 4080
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agucuagaaa uaaaacuggu aaaaccccaa aaaaaaaaaa aaaa 4304
<210> 12
<211> 295
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 12
Met Glu His Gln Leu Leu Cys Cys Glu Val Glu Thr Ile Arg Arg Ala
1 5 10 15
Tyr Pro Asp Ala Asn Leu Leu Asn Asp Arg Val Leu Arg Ala Met Leu
20 25 30
Lys Ala Glu Glu Thr Cys Ala Pro Ser Val Ser Tyr Phe Lys Cys Val
35 40 45
Gln Lys Glu Val Leu Pro Ser Met Arg Lys Ile Val Ala Thr Trp Met
50 55 60
Leu Glu Val Cys Glu Glu Gln Lys Cys Glu Glu Glu Val Phe Pro Leu
65 70 75 80
Ala Met Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Leu Ser Leu Glu Pro Val Lys Lys
85 90 95
Ser Arg Leu Gln Leu Leu Gly Ala Thr Cys Met Phe Val Ala Ser Lys
100 105 110
Met Lys Glu Thr Ile Pro Leu Thr Ala Glu Lys Leu Cys Ile Tyr Thr
115 120 125
Asp Asn Ser Ile Arg Pro Glu Glu Leu Leu Gln Met Glu Leu Leu Leu
130 135 140
Val Asn Lys Leu Lys Trp Asn Leu Ala Ala Met Thr Pro His Asp Phe
145 150 155 160
Ile Glu His Phe Leu Ser Lys Met Pro Glu Ala Glu Glu Asn Lys Gln
165 170 175
Ile Ile Arg Lys His Ala Gln Thr Phe Val Ala Leu Cys Ala Thr Asp
180 185 190
Val Lys Phe Ile Ser Asn Pro Pro Ser Met Val Ala Ala Gly Ser Val
195 200 205
Val Ala Ala Val Gln Gly Leu Asn Leu Arg Ser Pro Asn Asn Phe Leu
210 215 220
Ser Tyr Tyr Arg Leu Thr Arg Phe Leu Ser Arg Val Ile Lys Cys Asp
225 230 235 240
Pro Asp Cys Leu Arg Ala Cys Gln Glu Gln Ile Glu Ala Leu Leu Glu
245 250 255
Ser Ser Leu Arg Gln Ala Gln Gln Asn Met Asp Pro Lys Ala Ala Glu
260 265 270
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Asp Leu Ala Cys Thr Pro Thr
275 280 285
Asp Val Arg Asp Val Asp Ile
290 295
<210> 13
<211> 3970
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 13
gguucucacc caacuuccau uaaggacucg gggcaggagg ggcagaaguu gcgcgcaggc 60
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aagccggcua cacagagaag cagcgagugg acuuccucgg cgaggccggc aucaugggcc 2160
aguucagcca ccacaacauc auccgccuag agggcgucau cuccaaauac aagcccauga 2220
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cacagcugag cacuuagcag gcaccgccac gucccagcau cccuggagca ggagccccgc 3360
cacagccuuc ggacagacau augggauauu cccaagccga ccuucccucc gccuucuccc 3420
acaugaggcc aucucaggag auggagggcu uggcccagcg ccaaguaaac aggguaccuc 3480
aagccccauu uccucacacu aagagggcag acugugaacu ugacugggug agacccaaag 3540
cggucccugu cccucuagug ccuucuuuag acccucgggc cccauccuca ucccugacug 3600
gccaaacccu ugcuuuccug ggccuuugca agaugcuugg uuguguugag guuuuuaaau 3660
auauauuuug uacuuugugg agagaaugug uguguguggc agggggcccc gccagggcug 3720
gggacagagg gugucaaaca uucgugagcu ggggacucag ggaccggugc ugcaggagug 3780
uccugcccau gccccagucg gccccaucuc ucauccuuuu ggauaaguuu cuauucuguc 3840
aguguuaaag auuuuguuuu guuggacauu uuuuucgaau cuuaauuuau uauuuuuuuu 3900
auauuuauug uuagaaaaug acuuauuucu gcucuggaau aaaguugcag augauucaaa 3960
ccgaaaaaaa 3970
<210> 14
<211> 976
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 14
Met Glu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Cys Phe Ala Leu Leu Trp Gly Cys
1 5 10 15
Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gln Gly Lys Glu Val Val Leu Leu
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Gly Lys Gly Trp Asp Leu Met Gln Asn Ile Met Asn Asp Met Pro Ile
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Glu Leu Lys Phe Thr Val Arg Asp Cys Asn Ser Phe Pro Gly Gly Ala
100 105 110
Ser Ser Cys Lys Glu Thr Phe Asn Leu Tyr Tyr Ala Glu Ser Asp Leu
115 120 125
Asp Tyr Gly Thr Asn Phe Gln Lys Arg Leu Phe Thr Lys Ile Asp Thr
130 135 140
Ile Ala Pro Asp Glu Ile Thr Val Ser Ser Asp Phe Glu Ala Arg His
145 150 155 160
Val Lys Leu Asn Val Glu Glu Arg Ser Val Gly Pro Leu Thr Arg Lys
165 170 175
Gly Phe Tyr Leu Ala Phe Gln Asp Ile Gly Ala Cys Val Ala Leu Leu
180 185 190
Ser Val Arg Val Tyr Tyr Lys Lys Cys Pro Glu Leu Leu Gln Gly Leu
195 200 205
Ala His Phe Pro Glu Thr Ile Ala Gly Ser Asp Ala Pro Ser Leu Ala
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Thr Val Ala Gly Thr Cys Val Asp His Ala Val Val Pro Pro Gly Gly
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Ile Gly Gln Cys Leu Cys Gln Ala Gly Tyr Glu Lys Val Glu Asp Ala
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465 470 475 480
Ser Tyr Asn Val Arg Arg Thr Glu Gly Phe Ser Val Thr Leu Asp Asp
485 490 495
Leu Ala Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Val Gln Val Gln Ala Leu Thr Gln
500 505 510
Glu Gly Gln Gly Ala Gly Ser Lys Val His Glu Phe Gln Thr Leu Ser
515 520 525
Pro Glu Gly Ser Gly Asn Leu Ala Val Ile Gly Gly Val Ala Val Gly
530 535 540
Val Val Leu Leu Leu Val Leu Ala Gly Val Gly Phe Phe Ile His Arg
545 550 555 560
Arg Arg Lys Asn Gln Arg Ala Arg Gln Ser Pro Glu Asp Val Tyr Phe
565 570 575
Ser Lys Ser Glu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Thr Tyr Val Asp Pro His
580 585 590
Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Gln Ala Val Leu Lys Phe Thr Thr Glu Ile
595 600 605
His Pro Ser Cys Val Thr Arg Gln Lys Val Ile Gly Ala Gly Glu Phe
610 615 620
Gly Glu Val Tyr Lys Gly Met Leu Lys Thr Ser Ser Gly Lys Lys Glu
625 630 635 640
Val Pro Val Ala Ile Lys Thr Leu Lys Ala Gly Tyr Thr Glu Lys Gln
645 650 655
Arg Val Asp Phe Leu Gly Glu Ala Gly Ile Met Gly Gln Phe Ser His
660 665 670
His Asn Ile Ile Arg Leu Glu Gly Val Ile Ser Lys Tyr Lys Pro Met
675 680 685
Met Ile Ile Thr Glu Tyr Met Glu Asn Gly Ala Leu Asp Lys Phe Leu
690 695 700
Arg Glu Lys Asp Gly Glu Phe Ser Val Leu Gln Leu Val Gly Met Leu
705 710 715 720
Arg Gly Ile Ala Ala Gly Met Lys Tyr Leu Ala Asn Met Asn Tyr Val
725 730 735
His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu Val
740 745 750
Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Leu Ser Arg Val Leu Glu Asp Asp Pro
755 760 765
Glu Ala Thr Tyr Thr Thr Ser Gly Gly Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr
770 775 780
Ala Pro Glu Ala Ile Ser Tyr Arg Lys Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val
785 790 795 800
Trp Ser Phe Gly Ile Val Met Trp Glu Val Met Thr Tyr Gly Glu Arg
805 810 815
Pro Tyr Trp Glu Leu Ser Asn His Glu Val Met Lys Ala Ile Asn Asp
820 825 830
Gly Phe Arg Leu Pro Thr Pro Met Asp Cys Pro Ser Ala Ile Tyr Gln
835 840 845
Leu Met Met Gln Cys Trp Gln Gln Glu Arg Ala Arg Arg Pro Lys Phe
850 855 860
Ala Asp Ile Val Ser Ile Leu Asp Lys Leu Ile Arg Ala Pro Asp Ser
865 870 875 880
Leu Lys Thr Leu Ala Asp Phe Asp Pro Arg Val Ser Ile Arg Leu Pro
885 890 895
Ser Thr Ser Gly Ser Glu Gly Val Pro Phe Arg Thr Val Ser Glu Trp
900 905 910
Leu Glu Ser Ile Lys Met Gln Gln Tyr Thr Glu His Phe Met Ala Ala
915 920 925
Gly Tyr Thr Ala Ile Glu Lys Val Val Gln Met Thr Asn Asp Asp Ile
930 935 940
Lys Arg Ile Gly Val Arg Leu Pro Gly His Gln Lys Arg Ile Ala Tyr
945 950 955 960
Ser Leu Leu Gly Leu Lys Asp Gln Val Asn Thr Val Gly Ile Pro Ile
965 970 975
<210> 15
<211> 6597
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 15
acgcgugcuc aucuugugua aaaguaaaag uugcucaugu cauuagcucg gcucugaguu 60
ugcaugagaa accagcgcag cucucgagcc acgggagaaa acacgaucug cugcggagcc 120
cagugaccug aaacuguagc agugacucga gaccuguccu cuccucgacg ucgcccuaua 180
acccucccgc uuuauuuagg auccgcuuuu ccgagagcag ccacucaggc aacccccgga 240
agaagcggca ggagcagcgu uggcaccggc gaaccauggc ugggauuuuc uauuucgccc 300
uauuuucgug ucucuucggg auuugcgacg cugucacagg uuccagggua uaccccgcga 360
augaaguuac cuuauuggau uccagaucug uucagggaga acuugggugg auagcaagcc 420
cucuggaagg agggugggag gaagugagua ucauggauga aaaaaauaca ccaauccgaa 480
ccuaccaagu gugcaaugug auggaaccca gccagaauaa cuggcuacga acugauugga 540
ucacccgaga aggggcucag aggguguaua uugagauuaa auucaccuug agggacugca 600
auagucuucc gggcgucaug gggacuugca aggagacguu uaaccuguac uacuaugaau 660
cagacaacga caaagagcgu uucaucagag agaaccaguu ugucaaaauu gacaccauug 720
cugcugauga gagcuucacc caaguggaca uuggugacag aaucaugaag cugaacaccg 780
agauccggga uguagggcca uuaagcaaaa agggguuuua ccuggcuuuu caggaugugg 840
gggccugcau cgcccuggua ucaguccgug uguucuauaa aaagugucca cucacagucc 900
gcaaucuggc ccaguuuccu gacaccauca caggggcuga uacgucuucc cugguggaag 960
uucgaggcuc cugugucaac aacucagaag agaaagaugu gccaaaaaug uacugugggg 1020
cagaugguga auggcuggua cccauuggca acugccuaug caacgcuggg caugaggagc 1080
ggagcggaga augccaagcu ugcaaaauug gauauuacaa ggcucucucc acggaugcca 1140
ccugugccaa gugcccaccc cacagcuacu cugucuggga aggagccacc ucgugcaccu 1200
gugaccgagg cuuuuucaga gcugacaacg augcugccuc uaugcccugc acccguccac 1260
caucugcucc ccugaacuug auuucaaaug ucaacgagac aucugugaac uuggaaugga 1320
guagcccuca gaauacaggu ggccgccagg acauuuccua uaauguggua ugcaagaaau 1380
guggagcugg ugaccccagc aagugccgac ccuguggaag ugggguccac uacaccccac 1440
agcagaaugg cuugaagacc accaaagucu ccaucacuga ccuccuagcu cauaccaauu 1500
acaccuuuga aaucugggcu gugaauggag uguccaaaua uaacccuaac ccagaccaau 1560
caguuucugu cacugugacc accaaccaag cagcaccauc auccauugcu uugguccagg 1620
cuaaagaagu cacaagauac aguguggcac uggcuuggcu ggaaccagau cggcccaaug 1680
ggguaauccu ggaauaugaa gucaaguauu augagaagga ucagaaugag cgaagcuauc 1740
guauaguucg gacagcugcc aggaacacag auaucaaagg ccugaacccu cucacuuccu 1800
auguuuucca cgugcgagcc aggacagcag cuggcuaugg agacuucagu gagcccuugg 1860
agguuacaac caacacagug ccuucccgga ucauuggaga uggggcuaac uccacagucc 1920
uucuggucuc ugucucgggc aguguggugc uggugguaau ucucauugca gcuuuuguca 1980
ucagccggag acggaguaaa uacaguaaag ccaaacaaga agcggaugaa gagaaacauu 2040
ugaaucaagg uguaagaaca uauguggacc ccuuuacgua cgaagauccc aaccaagcag 2100
ugcgagaguu ugccaaagaa auugacgcau ccugcauuaa gauugaaaaa guuauaggag 2160
uuggugaauu uggugaggua ugcagugggc gucucaaagu gccuggcaag agagagaucu 2220
guguggcuau caagacucug aaagcugguu auacagacaa acagaggaga gacuuccuga 2280
gugaggccag caucauggga caguuugacc auccgaacau cauucacuug gaaggcgugg 2340
ucacuaaaug uaaaccagua augaucauaa cagaguacau ggagaauggc uccuuggaug 2400
cauuccucag gaaaaaugau ggcagauuua cagucauuca gcuggugggc augcuucgug 2460
gcauuggguc ugggaugaag uauuuaucug auaugagcua ugugcaucgu gaucuggccg 2520
cacggaacau ccuggugaac agcaacuugg ucugcaaagu gucugauuuu ggcauguccc 2580
gagugcuuga ggaugauccg gaagcagcuu acaccaccag ggguggcaag auuccuaucc 2640
gguggacugc gccagaagca auugccuauc guaaauucac aucagcaagu gauguaugga 2700
gcuauggaau cguuaugugg gaagugaugu cguacgggga gaggcccuau ugggauaugu 2760
ccaaucaaga ugugauuaaa gccauugagg aaggcuaucg guuacccccu ccaauggacu 2820
gccccauugc gcuccaccag cugaugcuag acugcuggca gaaggagagg agcgacaggc 2880
cuaaauuugg gcagauuguc aacauguugg acaaacucau ccgcaacccc aacagcuuga 2940
agaggacagg gacggagagc uccagaccua acacugccuu guuggaucca agcuccccug 3000
aauucucugc ugugguauca gugggcgauu ggcuccaggc cauuaaaaug gaccgguaua 3060
aggauaacuu cacagcugcu gguuauacca cacuagaggc uguggugcac gugaaccagg 3120
aggaccuggc aagaauuggu aucacagcca ucacgcacca gaauaagauu uugagcagug 3180
uccaggcaau gcgaacccaa augcagcaga ugcacggcag aaugguuccc gucugagcca 3240
guacugaaua aacucaaaac ucuugaaauu aguuuaccuc auccaugcac uuuaauugaa 3300
gaacugcacu uuuuuuacuu cgucuucgcc cucugaaauu aaagaaauga aaaaaaaaaa 3360
caauaucugc agcguugcuu ggugcacaga uugcugaaac uguggggcuu acagaaauga 3420
cugccgguca uuugaaugag accuggaaca aaucguuucu cagaaguacu uuucuguuca 3480
ucaccagucu guaaaauaca uguaccuaua gaaauagaac acugccucug aguuuugaug 3540
cuguauuugc ugccagacac ugagcuucug agacaucccu gauucucucu ccauuuggaa 3600
uuacaaccau uguauuuugu uuguggcaua aauuacaguc aucugucuuu cacuggaaug 3660
aagaccaugc cuaggaacau uuuuuaagga cucagcugug gcuuuuaggg cuugguucau 3720
accauggggg aaaaaaaagu ccuaggagaa agcgacgugg cucauuagug uugccucuuc 3780
agugcucaag ccgccuggug gauuccuaug acacaggggg ccuggaaaga aagggaaagu 3840
ggauuuaaaa uauauauaua cguaacccaa gccccauaac cccuaacugg acaaaugagg 3900
ucuguuucuu ugggccugag gcugugccau auaaagucuu auuuugggac uuuacaaacu 3960
uguccuaacu aucuugugga uagugggcug ugacaaucug gaauagagaa cguucacacu 4020
ucgcuccuuu aaagaagcga ccccagaucu gcaagggagu agauucugcu aucuuggccu 4080
cacagcccuu ccuguugauu acaaagcccg uggaagaaaa cagaacacac ccuccucagu 4140
uccgucuaaa uguguuucuu cugcuucaau uacaccaguu cuggggcaaa gacacugaug 4200
aaacaacacc cauaccugaa aagaauaaau gugugacuuu caaauccccu uucgcaguga 4260
aagaaacagc aaacacuuaa gauucagcau cuguucucca guugcacuga ggaaugcacu 4320
gucucgcagc accagcucug cagagcccuu gccccagacu cuuugcgguu uuauuuauau 4380
guauuuccau auuucauucc ugugugucac ugcugcauug guguggcagc aagugaccaa 4440
augcuacagg ucuuacuaug gacaccaggu caggugcaac cacacaaaac aaagccaguu 4500
ccaugagcug ccuaugauau gcauugcgga aguaacauuu uacccagggu gugccauugc 4560
agugauauaa auauauuuuu uucuuagacu aaauaugagc ugacuaucuc uuuugaugug 4620
uguacauagg ugugagugug ucuguaugcg ugccugucug ugugcgggug uguguaugug 4680
cguagccuca ugcuuaggac uacccaugaa uguuguggaa ugcuacaccu ggagaguucu 4740
gguuuuccac caguuucaag augaagaacu acaugauaca guggaccugg agaccauccc 4800
cuuggaaaga caacccagag auguucagca uccuguaucu acacgcaucc uguaucuaca 4860
cguguauuuu guagcuguca cacuaaccuu aauaagaauu cuacagcuuu ggacagaggc 4920
auuuucaccu uaauggugaa guaauuuaaa auauaaaucc auucagguga caacccauca 4980
ucaaaauuac aaauuuucug auugaacuca ucugaaucau caguuccuug auggagagag 5040
agaaggagau ggaauguguc ugguaacccc aaauggagua caaguagccu uuguuuuccu 5100
gcauaaaugg acuuguugaa ugcgaacgaa uauaugcaau ucauauacuu uuggagauga 5160
acguagauau gugugucagc uuugagaugg uguguccugg auuaauacuu ugucucccaa 5220
uaucacagaa aaauacaugc cagugacucu ugagguuaag guaguuggga ugaaauggcc 5280
ucaggcaauu ucacauuccc uaauuaccug gaaaguucua caguaauuaa uaugcagcua 5340
acuccuguug cccucacaag agcaucagcc uucuagaauc ggagcuccgg agugugaaga 5400
uucaguauug auaugauaug uauaccaaac uccagccaac uuacugccau uuuucauaau 5460
cugaguggcu gccuugcuua uccuaagcug ugguugcaga aaccguggcc auuuauauaa 5520
gcuauaacau caaaucaggg aaaaaugagg aaaaaaaaua gauucugaac cauuuauugu 5580
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uguguucuau gccagaguga caaaguugau ucaccccuuu uuggggaccu uaauauauuu 5700
uuuaagggau gugccuaugc auugaugccu gaaaaauaug uauaaagaaa ugagguugac 5760
ucuucugagc aguucaucuu uuccagaggu aaggguagga ggccaacuuc agggucuggg 5820
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cuagagcagu gggaaacuac cccgcugcac caaaucaagu agcuucaccu uguguaugca 5940
ggccccaagu uauuuuuuag caaucuuacg agugaaaugu ucuggugggu ugaaaaacgu 6000
ucuuauuuua aagaaagguu gugcucgcua cacugcuggu gugugcauuc ugagaccucu 6060
uguauucaau cugugaagga uauguguauu aauccguaca cccguauagc cucaauauuu 6120
gucugaagac acuuaaauuc ugacccauaa aggaaaguuc uagaagcaau auuuucacuu 6180
auuuaacauu cuccaaacaa caucaagcau ugauacacac ugaagagugc guuuauuuuu 6240
uguaucacuc uaaguauguu ggaauaugca aggacugugg uucaaauuag aauguauaag 6300
gcauauuaua auuuaguuca uacugaauaa gaaauuaaca gaacauuguu cgguucacac 6360
guuccaaacu uugagugauu ucuggaguua gacauagauu uucuauuuug uuuuaauuug 6420
ucaagguauu uuucuucccu ucaugaacuu uagguacaca uaacuuaugu cauuuauuua 6480
uggucuuuua uaccuaguuu guaaaauugu aaaauagcaa acuaaaugca aagaguuugc 6540
auuugaaaau aauaaaguag uugccguaua caacccugca aaaaaaaaaa aaaaaaa 6597
<210> 16
<211> 986
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 16
Met Ala Gly Ile Phe Tyr Phe Ala Leu Phe Ser Cys Leu Phe Gly Ile
1 5 10 15
Cys Asp Ala Val Thr Gly Ser Arg Val Tyr Pro Ala Asn Glu Val Thr
20 25 30
Leu Leu Asp Ser Arg Ser Val Gln Gly Glu Leu Gly Trp Ile Ala Ser
35 40 45
Pro Leu Glu Gly Gly Trp Glu Glu Val Ser Ile Met Asp Glu Lys Asn
50 55 60
Thr Pro Ile Arg Thr Tyr Gln Val Cys Asn Val Met Glu Pro Ser Gln
65 70 75 80
Asn Asn Trp Leu Arg Thr Asp Trp Ile Thr Arg Glu Gly Ala Gln Arg
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Val Tyr Ile Glu Ile Lys Phe Thr Leu Arg Asp Cys Asn Ser Leu Pro
100 105 110
Gly Val Met Gly Thr Cys Lys Glu Thr Phe Asn Leu Tyr Tyr Tyr Glu
115 120 125
Ser Asp Asn Asp Lys Glu Arg Phe Ile Arg Glu Asn Gln Phe Val Lys
130 135 140
Ile Asp Thr Ile Ala Ala Asp Glu Ser Phe Thr Gln Val Asp Ile Gly
145 150 155 160
Asp Arg Ile Met Lys Leu Asn Thr Glu Ile Arg Asp Val Gly Pro Leu
165 170 175
Ser Lys Lys Gly Phe Tyr Leu Ala Phe Gln Asp Val Gly Ala Cys Ile
180 185 190
Ala Leu Val Ser Val Arg Val Phe Tyr Lys Lys Cys Pro Leu Thr Val
195 200 205
Arg Asn Leu Ala Gln Phe Pro Asp Thr Ile Thr Gly Ala Asp Thr Ser
210 215 220
Ser Leu Val Glu Val Arg Gly Ser Cys Val Asn Asn Ser Glu Glu Lys
225 230 235 240
Asp Val Pro Lys Met Tyr Cys Gly Ala Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro
245 250 255
Ile Gly Asn Cys Leu Cys Asn Ala Gly His Glu Glu Arg Ser Gly Glu
260 265 270
Cys Gln Ala Cys Lys Ile Gly Tyr Tyr Lys Ala Leu Ser Thr Asp Ala
275 280 285
Thr Cys Ala Lys Cys Pro Pro His Ser Tyr Ser Val Trp Glu Gly Ala
290 295 300
Thr Ser Cys Thr Cys Asp Arg Gly Phe Phe Arg Ala Asp Asn Asp Ala
305 310 315 320
Ala Ser Met Pro Cys Thr Arg Pro Pro Ser Ala Pro Leu Asn Leu Ile
325 330 335
Ser Asn Val Asn Glu Thr Ser Val Asn Leu Glu Trp Ser Ser Pro Gln
340 345 350
Asn Thr Gly Gly Arg Gln Asp Ile Ser Tyr Asn Val Val Cys Lys Lys
355 360 365
Cys Gly Ala Gly Asp Pro Ser Lys Cys Arg Pro Cys Gly Ser Gly Val
370 375 380
His Tyr Thr Pro Gln Gln Asn Gly Leu Lys Thr Thr Lys Val Ser Ile
385 390 395 400
Thr Asp Leu Leu Ala His Thr Asn Tyr Thr Phe Glu Ile Trp Ala Val
405 410 415
Asn Gly Val Ser Lys Tyr Asn Pro Asn Pro Asp Gln Ser Val Ser Val
420 425 430
Thr Val Thr Thr Asn Gln Ala Ala Pro Ser Ser Ile Ala Leu Val Gln
435 440 445
Ala Lys Glu Val Thr Arg Tyr Ser Val Ala Leu Ala Trp Leu Glu Pro
450 455 460
Asp Arg Pro Asn Gly Val Ile Leu Glu Tyr Glu Val Lys Tyr Tyr Glu
465 470 475 480
Lys Asp Gln Asn Glu Arg Ser Tyr Arg Ile Val Arg Thr Ala Ala Arg
485 490 495
Asn Thr Asp Ile Lys Gly Leu Asn Pro Leu Thr Ser Tyr Val Phe His
500 505 510
Val Arg Ala Arg Thr Ala Ala Gly Tyr Gly Asp Phe Ser Glu Pro Leu
515 520 525
Glu Val Thr Thr Asn Thr Val Pro Ser Arg Ile Ile Gly Asp Gly Ala
530 535 540
Asn Ser Thr Val Leu Leu Val Ser Val Ser Gly Ser Val Val Leu Val
545 550 555 560
Val Ile Leu Ile Ala Ala Phe Val Ile Ser Arg Arg Arg Ser Lys Tyr
565 570 575
Ser Lys Ala Lys Gln Glu Ala Asp Glu Glu Lys His Leu Asn Gln Gly
580 585 590
Val Arg Thr Tyr Val Asp Pro Phe Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Gln Ala
595 600 605
Val Arg Glu Phe Ala Lys Glu Ile Asp Ala Ser Cys Ile Lys Ile Glu
610 615 620
Lys Val Ile Gly Val Gly Glu Phe Gly Glu Val Cys Ser Gly Arg Leu
625 630 635 640
Lys Val Pro Gly Lys Arg Glu Ile Cys Val Ala Ile Lys Thr Leu Lys
645 650 655
Ala Gly Tyr Thr Asp Lys Gln Arg Arg Asp Phe Leu Ser Glu Ala Ser
660 665 670
Ile Met Gly Gln Phe Asp His Pro Asn Ile Ile His Leu Glu Gly Val
675 680 685
Val Thr Lys Cys Lys Pro Val Met Ile Ile Thr Glu Tyr Met Glu Asn
690 695 700
Gly Ser Leu Asp Ala Phe Leu Arg Lys Asn Asp Gly Arg Phe Thr Val
705 710 715 720
Ile Gln Leu Val Gly Met Leu Arg Gly Ile Gly Ser Gly Met Lys Tyr
725 730 735
Leu Ser Asp Met Ser Tyr Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile
740 745 750
Leu Val Asn Ser Asn Leu Val Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Met Ser
755 760 765
Arg Val Leu Glu Asp Asp Pro Glu Ala Ala Tyr Thr Thr Arg Gly Gly
770 775 780
Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr Ala Pro Glu Ala Ile Ala Tyr Arg Lys
785 790 795 800
Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Val Met Trp Glu
805 810 815
Val Met Ser Tyr Gly Glu Arg Pro Tyr Trp Asp Met Ser Asn Gln Asp
820 825 830
Val Ile Lys Ala Ile Glu Glu Gly Tyr Arg Leu Pro Pro Pro Met Asp
835 840 845
Cys Pro Ile Ala Leu His Gln Leu Met Leu Asp Cys Trp Gln Lys Glu
850 855 860
Arg Ser Asp Arg Pro Lys Phe Gly Gln Ile Val Asn Met Leu Asp Lys
865 870 875 880
Leu Ile Arg Asn Pro Asn Ser Leu Lys Arg Thr Gly Thr Glu Ser Ser
885 890 895
Arg Pro Asn Thr Ala Leu Leu Asp Pro Ser Ser Pro Glu Phe Ser Ala
900 905 910
Val Val Ser Val Gly Asp Trp Leu Gln Ala Ile Lys Met Asp Arg Tyr
915 920 925
Lys Asp Asn Phe Thr Ala Ala Gly Tyr Thr Thr Leu Glu Ala Val Val
930 935 940
His Val Asn Gln Glu Asp Leu Ala Arg Ile Gly Ile Thr Ala Ile Thr
945 950 955 960
His Gln Asn Lys Ile Leu Ser Ser Val Gln Ala Met Arg Thr Gln Met
965 970 975
Gln Gln Met His Gly Arg Met Val Pro Val
980 985
<210> 17
<211> 2358
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 17
gaaacaaagg gaaacggggg gcgguguggc ggggcggggg guggagagcu gaggccgagc 60
gaaggaaaug caccaaucag cugcuccccc gggcucacaa cugucugcug cgcccgaaaa 120
acaagucggu gcgcugggga cccggggccg gggccgccuu acuccggccu agccccgcgg 180
cccucggugc gggcuccagg gcaugcucgg gaccccccgc ggcuccagcc cagacgcccc 240
ggccucagaa aucgcccgga aaugggagcu ugcgcgaagc gcugaucggc ccgcugggga 300
agcucaugga cccgggcucc cugccgcccc ucgacucuga agaucucuuc caggaucuaa 360
gucacuucca ggagacgugg cucgcugaag cucagguacc agacagugau gagcaguuug 420
uuccugauuu ccauucagaa aaccuagcuu uccacagccc caccaccagg aucaagaagg 480
agccccagag uccccgcaca gacccggccc uguccugcag caggaagccg ccacuccccu 540
accaccaugg cgagcagugc cuuuacucca gugccuauga cccccccaga caaaucgcca 600
ucaagucccc ugccccuggu gcccuuggac agucgccccu acagcccuuu ccccgggcag 660
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ucggggaaca uagcuccguc uuccagcagc cccuggacau uugccacucc uucacaucuc 780
agggaggggg ccgggaaccc cucccagccc ccuaccaaca ccagcugucg gagcccugcc 840
cacccuaucc ccagcagagc uuuaagcaag aauaccauga uccccuguau gaacaggcgg 900
gccagccagc cguggaccag ggugggguca augggcacag guacccaggg gcgggggugg 960
ugaucaaaca ggaacagacg gacuucgccu acgacucaga ugucaccggg ugcgcaucaa 1020
uguaccucca cacagagggc uucucugggc ccucuccagg ugacggggcc augggcuaug 1080
gcuaugagaa accucugcga ccauucccag augaugucug cguugucccu gagaaauuug 1140
aaggagacau caagcaggaa ggggucggug cauuucgaga ggggccgccc uaccagcgcc 1200
ggggugcccu gcagcugugg caauuucugg uggccuugcu ggaugaccca acaaaugccc 1260
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cagcucucaa ggcugaguuu gaccggccug ucagugagga ggacacaguc ccuuuguccc 1560
acuuggauga gagccccgcc uaccucccag agcuggcugg ccccgcccag ccauuuggcc 1620
ccaagggugg cuacucuuac uagcccccag cggcuguucc cccugccgca ggugggugcu 1680
gcccugugua cauauaaaug aaucuggugu uggggaaacc uucaucugaa acccacagau 1740
gucucugggg cagaucccca cuguccuacc aguugcccua gcccagacuc ugagcugcuc 1800
accggaguca uugggaagga aaaguggaga aauggcaagu cuagagucuc agaaacuccc 1860
cuggggguuu caccugggcc cuggaggaau ucagcucagc uucuuccuag guccaagccc 1920
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ggcgcuuccc aacuucauac uggcaggagg gugaggaggu ucacugagcu ccccagaucu 2040
cccacugcgg ggagacagaa gccuggacuc ugccccacgc uguggcccug gagggucccg 2100
guuugucagu ucuuggugcu cuguguuccc agaggcaggc ggagguugaa gaaaggaacc 2160
ugggaugagg ggugcugggu auaagcagag agggaugggu uccugcucca agggacccuu 2220
ugccuuucuu cugcccuuuc cuaggcccag gccuggguuu guacuuccac cuccaccaca 2280
ucugccagac cuuaauaaag gcccccacuu cucccauuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340
aaaaaaaaaa aaaaaaaa 2358
<210> 18
<211> 484
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 18
Met Glu Arg Arg Met Lys Ala Gly Tyr Leu Asp Gln Gln Val Pro Tyr
1 5 10 15
Thr Phe Ser Ser Lys Ser Pro Gly Asn Gly Ser Leu Arg Glu Ala Leu
20 25 30
Ile Gly Pro Leu Gly Lys Leu Met Asp Pro Gly Ser Leu Pro Pro Leu
35 40 45
Asp Ser Glu Asp Leu Phe Gln Asp Leu Ser His Phe Gln Glu Thr Trp
50 55 60
Leu Ala Glu Ala Gln Val Pro Asp Ser Asp Glu Gln Phe Val Pro Asp
65 70 75 80
Phe His Ser Glu Asn Leu Ala Phe His Ser Pro Thr Thr Arg Ile Lys
85 90 95
Lys Glu Pro Gln Ser Pro Arg Thr Asp Pro Ala Leu Ser Cys Ser Arg
100 105 110
Lys Pro Pro Leu Pro Tyr His His Gly Glu Gln Cys Leu Tyr Ser Ser
115 120 125
Ala Tyr Asp Pro Pro Arg Gln Ile Ala Ile Lys Ser Pro Ala Pro Gly
130 135 140
Ala Leu Gly Gln Ser Pro Leu Gln Pro Phe Pro Arg Ala Glu Gln Arg
145 150 155 160
Asn Phe Leu Arg Ser Ser Gly Thr Ser Gln Pro His Pro Gly His Gly
165 170 175
Tyr Leu Gly Glu His Ser Ser Val Phe Gln Gln Pro Leu Asp Ile Cys
180 185 190
His Ser Phe Thr Ser Gln Gly Gly Gly Arg Glu Pro Leu Pro Ala Pro
195 200 205
Tyr Gln His Gln Leu Ser Glu Pro Cys Pro Pro Tyr Pro Gln Gln Ser
210 215 220
Phe Lys Gln Glu Tyr His Asp Pro Leu Tyr Glu Gln Ala Gly Gln Pro
225 230 235 240
Ala Val Asp Gln Gly Gly Val Asn Gly His Arg Tyr Pro Gly Ala Gly
245 250 255
Val Val Ile Lys Gln Glu Gln Thr Asp Phe Ala Tyr Asp Ser Asp Val
260 265 270
Thr Gly Cys Ala Ser Met Tyr Leu His Thr Glu Gly Phe Ser Gly Pro
275 280 285
Ser Pro Gly Asp Gly Ala Met Gly Tyr Gly Tyr Glu Lys Pro Leu Arg
290 295 300
Pro Phe Pro Asp Asp Val Cys Val Val Pro Glu Lys Phe Glu Gly Asp
305 310 315 320
Ile Lys Gln Glu Gly Val Gly Ala Phe Arg Glu Gly Pro Pro Tyr Gln
325 330 335
Arg Arg Gly Ala Leu Gln Leu Trp Gln Phe Leu Val Ala Leu Leu Asp
340 345 350
Asp Pro Thr Asn Ala His Phe Ile Ala Trp Thr Gly Arg Gly Met Glu
355 360 365
Phe Lys Leu Ile Glu Pro Glu Glu Val Ala Arg Leu Trp Gly Ile Gln
370 375 380
Lys Asn Arg Pro Ala Met Asn Tyr Asp Lys Leu Ser Arg Ser Leu Arg
385 390 395 400
Tyr Tyr Tyr Glu Lys Gly Ile Met Gln Lys Val Ala Gly Glu Arg Tyr
405 410 415
Val Tyr Lys Phe Val Cys Glu Pro Glu Ala Leu Phe Ser Leu Ala Phe
420 425 430
Pro Asp Asn Gln Arg Pro Ala Leu Lys Ala Glu Phe Asp Arg Pro Val
435 440 445
Ser Glu Glu Asp Thr Val Pro Leu Ser His Leu Asp Glu Ser Pro Ala
450 455 460
Tyr Leu Pro Glu Leu Ala Gly Pro Ala Gln Pro Phe Gly Pro Lys Gly
465 470 475 480
Gly Tyr Ser Tyr
<210> 19
<211> 4102
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 19
agccugguug gcagcugcgg cgcagagucc agccgcuggu gcgcggagcg guucaccguc 60
uucggagcgg uucggcccag ccuuucgccc aggcgcccag gcccgcugcg cgcgugcgug 120
agcgcgccug cgccgccggg gccgcugcaa ggggaggaga gaggccgccu caggaggauc 180
ccuuuucccc cagaaauuac ucaaugcuga aaccucucaa agugguauua gagacgcuga 240
aagcaccaug gacggguuuu augaucagca agucccuuuu auggucccag ggaaaucucg 300
aucugaggaa ugcagagggc ggccugugau ugacagaaag aggaaguuuu uggacacaga 360
ucuggcucac gauucugaag agcuauuuca ggaucucagu caacuucaag aggcuugguu 420
agcugaagca caaguuccug augaugaaca guuuguccca gauuuucagu cugauaaccu 480
ggugcuucau gccccaccuc caaccaagau caaacgggag cugcacagcc ccuccucuga 540
gcugucgucu uguagccaug agcaggcucu uggugcuaac uauggagaaa agugccucua 600
caacuauugu gccuaugaua ggaagccucc cucuggguuc aagccauuaa ccccuccuac 660
aaccccccuc ucacccaccc aucagaaucc ccuauuuccc ccaccucagg caacucugcc 720
caccucaggg caugccccug cagcuggccc aguucaaggu gugggccccg cccccgcccc 780
ccauucgcuu ccagagccug gaccacagca gcaaacauuu gcgguccccc gaccaccaca 840
ucagccccug cagaugccaa agaugaugcc ugaaaaccag uauccaucag aacagagauu 900
ucagagacaa cugucugaac ccugccaccc cuucccuccu cagccaggag uuccuggaga 960
uaaucgcccc aguuaccauc ggcaaauguc agaaccuauu gucccugcag cucccccgcc 1020
cccucaggga uucaaacaag aauaccauga cccacucuau gaacaugggg ucccgggcau 1080
gccagggccc ccagcacacg gguuccaguc accaauggga aucaagcagg agccucggga 1140
uuacugcguc gauucagaag ugccuaacug ccagucaucc uacaugagag gggguuauuu 1200
cuccagcagc caugaagguu uuucauauga aaaagauccc cgauuauacu uugacgacac 1260
uuguguugug ccugagagac uggaaggcaa agucaaacag gagccuacca uguaucgaga 1320
ggggcccccu uaccagaggc gagguucccu ucagcugugg caguuccugg ucacccuucu 1380
ugaugaccca gccaaugccc acuucauugc cuggacaggu cgaggcaugg aguucaagcu 1440
gauagaaccg gaagagguug cucggcgcug gggcauccag aagaaccggc cagccaugaa 1500
cuaugacaag cugagccgcu cucuccgcua uuacuaugaa aagggcauca ugcagaaggu 1560
ggcuggagag cgauacgucu acaaauuugu cugugaccca gaugcccucu ucuccauggc 1620
uuucccggau aaccagcguc cguuccugaa ggcagagucc gagugccacc ucagcgagga 1680
ggacacccug ccgcugaccc acuuugaaga cagccccgcu uaccuccugg acauggaccg 1740
cugcagcagc cuccccuaug ccgaaggcuu ugcuuacuaa guuucugagu ggcggagugg 1800
ccaaacccua gagcuagcag uucccauuca ggcaaacaag ggcagugguu uuguuugugu 1860
uuuugguugu uccuaaagcu ugcccuuuga guauuaucug gagaacccaa gcugucucug 1920
gauuggcacc cuuaaagaca gauacauugg cuggggagug ggaacaggga ggggcagaaa 1980
accaccaaaa ggccagugcc ucaacucuug auucugauga gguuucuggg aagagaucaa 2040
aauggagucu ccuuaccaug gacaauacau gcaaagcaau aucuuguuca gguuaguacc 2100
cgcaaaacgg gacauaguau gugacaaucu gcaucgauca uggacuacua aaugccuuua 2160
cauagaaggg cucugauuug cacaauuugu ugaaaaauca caaacccaua gaaaaguaag 2220
uaggcuaagu uggggaggcu caaaccauua aggguuaaaa auacaucuua aacauuggaa 2280
agcucuucua gcugaaucug aaauauuacc ccuugucuag aaaaaggggg gcagucagaa 2340
cagcuguucc ccacuccgug guucucaaaa ucauaaacca uggcuacucu ugggaaccac 2400
ccggccaugu ggucgccaag uagagcaagc ccccuuucuc uucccaauca cguggcugag 2460
uguggaugac uuuuauuuua ggagaagggc gauuaacacu uuugacagua uuuuguuuug 2520
cccugauuug ggggauuguu uuguuuuggu gguuguuuug gaaaaacagu uuauaaacug 2580
auuuuuguag uuuugguauu uaaagcaaaa aaacgaaaaa caaaaaacaa aaacaaaccu 2640
uuugguaacu gugcacugug uccuuuagcc agggccgugc caacuuauga agacacugca 2700
gcuugagagg ggcuuugcug aggcuucccc uuggccaugu gaaagcccgc cuuguugccu 2760
gcuuugugcu uucugcacca gacaaccuga uggaacauuu gcaccugagu uguacauuuu 2820
ugaagugugc agggcagccu ggacacaagc uuagauucuc uauguauagu uccccguguu 2880
cacuaacaug cccucucugg aaagcauaug uauauaacau gugucauguc cuuuggaaac 2940
cuggucaccu ggugaaaacc cuugggauuc uucccugggc augacugaug acaauuucca 3000
uuucaucagu uuguuuuguu uuccuuuuuc uuuaaaucuu ggacuuuaaa cccuaccugu 3060
gugauucagu aggguuugag acuuacgugu gauacugaca gguaagcaac agugcuagca 3120
uucuagauuc cugccuuuuu uuaaaaagaa auuauucuca uugcuguauu auauuggaaa 3180
aguuuuaaac aaccaagcua aagcuaugug aaaguugagc ucaaaguaga ggaaaaguua 3240
cuggugguac cuugcugccu gcucugcugg uagaauucug ugcuccccgu gacacuuagu 3300
acauuaagaa ugacuacacu guuccucgua ugugaaggag gcagugcuga cuccgugagu 3360
gugagacacg ugcuuugaac ugcuuuucua uucauggagc acuccauagu cucaaacugu 3420
cccccuuaug accaacagca cauuugugaa gagguucgca gggauaaggg gugcacuuua 3480
uagcuaugga aacaugagau ucuccucuau uggaagcuaa uuagcccaca aaggugguaa 3540
accuguagau ugggccuuaa uuagcauugu acucuaauca aaggacucuu ucuaaaccau 3600
auuuauagcu uucuuaaccu acacauaguc uauacauaga ugcauauuuu acccccagcu 3660
ggcuagagau uuauuuguug uaaaugcugu auagauuugg uuuuccuuuc uuuacuuacc 3720
cugguuugga uuuuuuuuuu uuuucuuuug aauggauuua ugcugucuua gcaauaugac 3780
aauaauccuc uguagcuuga gcuaccccuc cccugcugua acuuacguga ccugugcugu 3840
cacugggcau aggacagcgg caucacgguu gcauucccau uggacucaug caccucccgg 3900
augguuuuug uuuuuuucgg ggguucuuug ggguuuguuu guuugcuucu uuuccagagu 3960
guggaaaguc uacagugcag aaaggcuuga accugccagc ugauuugaaa uacuuucccc 4020
ugcgcagggc cguaugcauc cugccaagcu gcguuauauu cuguacugug uacaauaaag 4080
aaguuugcuu uucguuuacc aa 4102
<210> 20
<211> 510
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 20
Met Asp Gly Phe Tyr Asp Gln Gln Val Pro Phe Met Val Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Arg Ser Glu Glu Cys Arg Gly Arg Pro Val Ile Asp Arg Lys Arg
20 25 30
Lys Phe Leu Asp Thr Asp Leu Ala His Asp Ser Glu Glu Leu Phe Gln
35 40 45
Asp Leu Ser Gln Leu Gln Glu Ala Trp Leu Ala Glu Ala Gln Val Pro
50 55 60
Asp Asp Glu Gln Phe Val Pro Asp Phe Gln Ser Asp Asn Leu Val Leu
65 70 75 80
His Ala Pro Pro Pro Thr Lys Ile Lys Arg Glu Leu His Ser Pro Ser
85 90 95
Ser Glu Leu Ser Ser Cys Ser His Glu Gln Ala Leu Gly Ala Asn Tyr
100 105 110
Gly Glu Lys Cys Leu Tyr Asn Tyr Cys Ala Tyr Asp Arg Lys Pro Pro
115 120 125
Ser Gly Phe Lys Pro Leu Thr Pro Pro Thr Thr Pro Leu Ser Pro Thr
130 135 140
His Gln Asn Pro Leu Phe Pro Pro Pro Gln Ala Thr Leu Pro Thr Ser
145 150 155 160
Gly His Ala Pro Ala Ala Gly Pro Val Gln Gly Val Gly Pro Ala Pro
165 170 175
Ala Pro His Ser Leu Pro Glu Pro Gly Pro Gln Gln Gln Thr Phe Ala
180 185 190
Val Pro Arg Pro Pro His Gln Pro Leu Gln Met Pro Lys Met Met Pro
195 200 205
Glu Asn Gln Tyr Pro Ser Glu Gln Arg Phe Gln Arg Gln Leu Ser Glu
210 215 220
Pro Cys His Pro Phe Pro Pro Gln Pro Gly Val Pro Gly Asp Asn Arg
225 230 235 240
Pro Ser Tyr His Arg Gln Met Ser Glu Pro Ile Val Pro Ala Ala Pro
245 250 255
Pro Pro Pro Gln Gly Phe Lys Gln Glu Tyr His Asp Pro Leu Tyr Glu
260 265 270
His Gly Val Pro Gly Met Pro Gly Pro Pro Ala His Gly Phe Gln Ser
275 280 285
Pro Met Gly Ile Lys Gln Glu Pro Arg Asp Tyr Cys Val Asp Ser Glu
290 295 300
Val Pro Asn Cys Gln Ser Ser Tyr Met Arg Gly Gly Tyr Phe Ser Ser
305 310 315 320
Ser His Glu Gly Phe Ser Tyr Glu Lys Asp Pro Arg Leu Tyr Phe Asp
325 330 335
Asp Thr Cys Val Val Pro Glu Arg Leu Glu Gly Lys Val Lys Gln Glu
340 345 350
Pro Thr Met Tyr Arg Glu Gly Pro Pro Tyr Gln Arg Arg Gly Ser Leu
355 360 365
Gln Leu Trp Gln Phe Leu Val Thr Leu Leu Asp Asp Pro Ala Asn Ala
370 375 380
His Phe Ile Ala Trp Thr Gly Arg Gly Met Glu Phe Lys Leu Ile Glu
385 390 395 400
Pro Glu Glu Val Ala Arg Arg Trp Gly Ile Gln Lys Asn Arg Pro Ala
405 410 415
Met Asn Tyr Asp Lys Leu Ser Arg Ser Leu Arg Tyr Tyr Tyr Glu Lys
420 425 430
Gly Ile Met Gln Lys Val Ala Gly Glu Arg Tyr Val Tyr Lys Phe Val
435 440 445
Cys Asp Pro Asp Ala Leu Phe Ser Met Ala Phe Pro Asp Asn Gln Arg
450 455 460
Pro Phe Leu Lys Ala Glu Ser Glu Cys His Leu Ser Glu Glu Asp Thr
465 470 475 480
Leu Pro Leu Thr His Phe Glu Asp Ser Pro Ala Tyr Leu Leu Asp Met
485 490 495
Asp Arg Cys Ser Ser Leu Pro Tyr Ala Glu Gly Phe Ala Tyr
500 505 510

Claims (77)

1.一种鉴定可能受益于包含一种或多种MAPK(丝裂原活化的蛋白质激酶)信号传导抑制剂的治疗的具有癌症的患者的方法，该方法包括测定自该患者获得的样品中至少一种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平，其中与参照水平相比该样品中该至少一种基因的升高的表达水平将该患者鉴定为可能受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。
2.一种为具有癌症的患者的治疗优化治疗功效的方法，该方法包括测定自该患者获得的样品中至少一种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平，其中与参照水平相比该样品中该至少一种基因的升高的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗。
3.一种预测具有癌症的患者对包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的响应性的方法，该方法包括测定自该患者获得的样品中至少一种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平，其中与参照水平相比该样品中该至少一种基因的升高的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗。
4.一种为具有癌症的患者选择治疗的方法，该方法包括测定自该患者获得的样品中至少一种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平，其中与参照水平相比该样品中该至少一种基因的升高的表达水平指示该患者具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中该方法包括测定至少四种选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的基因的表达水平。
6.权利要求5的方法，其中该至少四种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，和SPRY4。
7.权利要求5或6的方法，其中该方法包括测定至少五种选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的基因的表达水平。
8.权利要求7的方法，其中该至少五种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，和PHLDA1。
9.权利要求5-8任一项的方法，其中该方法包括测定至少六种选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的基因的表达水平。
10.权利要求9的方法，其中该至少六种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，和ETV5。
11.权利要求5-10任一项的方法，其中该方法包含测定至少七种选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的基因的表达水平。
12.权利要求11的方法，其中该至少七种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，和DUSP4。
13.权利要求5-12任一项的方法，其中该方法包括测定至少八种选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的基因的表达水平。
14.权利要求13的方法，其中该至少八种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，和CCND1。
15.权利要求5-14任一项的方法，其中该方法包括测定至少九种选自DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的基因的表达水平。
16.权利要求15的方法，其中该至少九种基因包含DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，和EPHA2。
17.权利要求5-16任一项的方法，其中该方法包括测定DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的表达水平。
18.权利要求1-17任一项的方法，进一步包括确定MAPK活性得分，其中该MAPK活性得分是依照算法确定的，其中zi是在所有样品间或针对持家基因集合标准化的，每种基因的z得分，且n是构成该集合的基因的数目。
19.权利要求18的方法，其中大于中值MAPK活性得分的MAPK活性得分是高MAPK活性得分且鉴定具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。
20.权利要求18的方法，其中小于中值MAPK活性得分的MAPK活性得分是低MAPK活性得分且鉴定具有降低的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。
21.权利要求1-20任一项的方法，其中该患者具有高MAPK活性得分且该方法进一步包括对该患者施用治疗有效量的一种或多种MAPK信号传导抑制剂。
22.权利要求21的方法，其中施用一种或多种MAPK信号传导抑制剂是在测定至少一种基因的表达水平之后。
23.权利要求21的方法，其中施用一种或多种MAPK信号传导抑制剂是在测定至少一种基因的表达水平之前。
24.一种治疗具有癌症的患者的方法，其包括对该患者施用治疗有效量的一种或多种MAPK信号传导抑制剂，其中自该患者获得的样品中至少一种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平已经测定是与参照水平相比升高的。
25.权利要求24的方法，其中至少四种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
26.权利要求25的方法，其中DUSP6，ETV4，SPRY2，和SPRY4的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
27.权利要求25或26的方法，其中至少五种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
28.权利要求27的方法，其中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，和PHLDA1的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
29.权利要求25-28任一项的方法，其中至少六种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
30.权利要求29的方法，其中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，和ETV5的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
31.权利要求25-30任一项的方法，其中至少七种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
32.权利要求31的方法，其中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，和DUSP4的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
33.权利要求25-32任一项的方法，其中至少八种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
34.权利要求33的方法，其中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，和CCND1的表达水平测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
35.权利要求25-34任一项的方法，其中至少九种基因的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
36.权利要求35的方法，其中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，和EPHA2的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
37.权利要求25-36任一项的方法，其中DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4的表达水平已经测定是在该患者样品中相对于参照水平升高。
38.权利要求24-37任一项的方法，其中已经依照算法为该患者确定高MAPK活性得分，其中zi是在所有样品间或针对持家基因集合标准化的，每种基因的z得分，且n是构成该集合的基因的数目，其中该高MAPK活性得分大于中值MAPK活性得分且鉴定具有升高的可能性受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者。
39.权利要求19-23和38任一项的方法，其中该中值MAPK活性得分是为该癌症先前定义的中值MAPK活性得分。
40.权利要求39的方法，其中该先前定义的中值MAPK活性得分是自来自具有该癌症的患者的多数样品确定的。
41.权利要求1-40任一项的方法，其中该自患者获得的样品是组织样品，全血样品，血浆样品，或血清样品。
42.权利要求41的方法，其中该组织样品是肿瘤组织样品。
43.权利要求1-42任一项的方法，其中该表达水平是mRNA表达水平。
44.权利要求43的方法，其中该mRNA表达水平是通过RNA-Seq，PCR，RT-PCR，基因表达序型分析，基因表达连续分析，微阵列分析，或全基因组测序测定的。
45.权利要求44的方法，其中该mRNA表达水平是通过RNA-Seq测定的。
46.权利要求1-42任一项的方法，其中该表达水平是蛋白质表达水平。
47.权利要求1-46任一项的方法，其中该癌症选自由肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，胃癌，淋巴样癌，卵巢癌，宫颈癌，腹膜癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，肝癌，膀胱癌，结肠癌，直肠癌，子宫内膜癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肛门癌，阴茎癌，和头和颈癌组成的组。
48.权利要求1-47任一项的方法，其中该癌症选自由肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，胃癌，淋巴样癌，卵巢癌，和宫颈癌组成的组。
49.权利要求48的方法，其中该癌症是肺癌，乳腺癌，皮肤癌，结肠直肠癌，或胃癌。
50.权利要求49的方法，其中该癌症是肺癌。
51.权利要求50的方法，其中该肺癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
52.权利要求49的方法，其中该癌症是皮肤癌。
53.权利要求52的方法，其中该皮肤癌是黑素瘤。
54.权利要求53的方法，其中该黑素瘤是转移性黑素瘤。
55.权利要求53的方法，其中该黑素瘤是局部晚期黑素瘤。
56.权利要求1-55任一项的方法，其中该一种或多种MAPK信号传导抑制剂选自由MEK抑制剂，ERK抑制剂，BRAF抑制剂，CRAF抑制剂，RAF抑制剂，或其组合组成的组。
57.权利要求56的方法，其中MEK抑制剂选自由考比替尼(cobimetinib)，曲美替尼(trametinib)，比尼替尼(binimetinib)，司美替尼(selumetinib)，pimasertinib，瑞美替尼(refametinib)，GDC-0623，PD-0325901，和BI-847325，或其药学可接受盐组成的组。
58.权利要求57的方法，其中该MEK抑制剂是考比替尼或考比替尼半富马酸盐。
59.权利要求56的方法，其中该ERK抑制剂是ravoxertinib(GDC-0994)，ulixertinib(BVD-523)，或其药学可接受盐。
60.权利要求59的方法，其中该ERK抑制剂是ravoxertinib或ravoxertinib苯磺酸盐。
61.权利要求56的方法，其中该BRAF抑制剂选自由维罗非尼(vemurafenib)，达拉非尼(dabrafenib)，康奈非尼(encorafenib)(LGX818)，GDC-0879，XL281，ARQ736，PLX3603，RAF265，和索拉非尼(sorafenib)，或其药学可接受盐组成的组。
62.权利要求61的方法，其中该BRAF抑制剂是维罗非尼。
63.权利要求56的方法，其中该MAPK信号传导抑制剂是CRAF抑制剂。
64.权利要求56的方法，其中该RAF抑制剂是泛RAF抑制剂。
65.权利要求64的方法，其中该泛RAF抑制剂选自由LY-3009120，HM95573，LXH-254，MLN2480，BeiGene-283，RXDX-105，BAL3833，瑞格非尼(regorafenib)，和索拉非尼，或其药学可接受盐组成的组。
66.权利要求1-65任一项的方法，进一步包括对该患者施用另外的治疗剂。
67.权利要求66的方法，其中该另外的治疗剂是另外的MAPK信号传导抑制剂。
68.权利要求67的方法，其中该MAPK信号传导抑制剂是共施用的。
69.权利要求67的方法，其中该MAPK信号传导抑制剂是顺序施用的。
70.权利要求67-69任一项的方法，其中该方法包括施用考比替尼和维罗非尼，或其药学可接受盐。
71.权利要求66的方法，其中该另外的治疗剂是抗癌剂。
72.权利要求71的方法，其中该抗癌剂和该一种或多种MAPK信号传导抑制剂是共施用的。
73.权利要求71的方法，其中该抗癌剂和该一种或多种MAPK信号传导抑制剂是顺序施用的。
74.权利要求71-73任一项的方法，其中该抗癌剂选自由化疗剂，生长抑制剂，细胞毒剂，放射疗法中使用的药剂，抗血管发生剂，凋亡剂，抗微管蛋白剂，和免疫疗法剂组成的组。
75.权利要求74的方法，其中该抗癌剂是化疗剂。
76.一种用于鉴定可能受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者的试剂盒，该试剂盒包含：
(a)能够测定至少一种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平的多肽或多核苷酸；和
(b)关于使用该多肽或多核苷酸来鉴定可受益于包含一种或多种MAPK信号传导抑制剂的治疗的患者的用法说明书。
77.一种组合物，其包含能够测定至少四种选自由DUSP6，ETV4，SPRY2，SPRY4，PHLDA1，ETV5，DUSP4，CCND1，EPHA2，和EPHA4组成的组的基因的表达水平的多肽或多核苷酸。
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