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CN109069520A - 保护空气传播的病原体和刺激物的组合物和方法 - Google Patents

保护空气传播的病原体和刺激物的组合物和方法 Download PDF

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CN109069520A CN201780013703.XA CN201780013703A CN109069520A CN 109069520 A CN109069520 A CN 109069520A CN 201780013703 A CN201780013703 A CN 201780013703A CN 109069520 A CN109069520 A CN 109069520A
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Applied Biology Laboratory Co
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Abstract

本公开的特征在于用于增强呼吸膜过滤空气传播病原体的能力并保护受试者免受吸入这些病原体而引起的呼吸道感染的方法和组合物。特别地，本公开提供预防和治疗由细菌、真菌和病毒引起的呼吸道感染的抗微生物组合物。

Description

保护空气传播的病原体和刺激物的组合物和方法
本申请在35 U.S.C.§119(e)下要求于2016年2月25日提交的临时申请序列号62/299,755的优先权，由此将其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及通过增强其天然保护性分泌物的完整性来增强上皮和粘膜的健康和过滤能力的组合物和方法。特别地，本公开涉及用于保护受试者的上皮和粘膜免受空气传播的病原体(例如病毒、细菌和真菌)感染以及来自不期望的空气传播颗粒(例如过敏原、刺激物或异嗅物)的刺激的组合物和方法。本发明还涉及应用于人体呼吸道(例如鼻腔和口腔粘膜)的组合物，用于预防微生物和病毒感染，特别是人鼻病毒(HRV)和人流感病毒感染。
背景技术
当空气传播的病原体通过吸入或摄入的液体或气溶胶液滴与粘膜(例如鼻膜、鼻毛和食道膜等)接触时，通常会发生呼吸道感染。通过鼻子或口腔吸入或摄入病原体是呼吸道疾病的主要原因，并且还可能引起全身性疾病，例如脊髓灰质炎或口蹄疫。空气传播的病原体可能在吸入或摄入后进入肺部，或者它们可能结合上和下呼吸道中鼻腔和其它膜上的受体，所述呼吸道作为病原体、过敏原或刺激物可进入血液的入口点，并引起呼吸道以及其它类型的感染或过敏反应。不幸的是，没有方便有效的方法来最小化或预防吸入或摄入的微生物的感染或过敏。因此，迫切需要开发新的组合物和方法以防止空气传播的病原体、过敏原和刺激物，特别是针对病毒，特别是人鼻病毒(HRV)、人流感病毒或两者。
发明内容
根据前述目的和其它目的，本公开的特征在于组合物，例如鼻喷雾剂、口腔喷雾剂、口腔冲洗剂和锭剂等，以及使用这种组合物增强上皮膜过滤某些空气传播病原体的能力的相关方法。特别地，本公开提供抗微生物组合物，其预防和治疗由刺激物、过敏原、细菌、真菌和病毒引起的呼吸道感染和过敏。在优选的实施方式中，该组合物保护受试者免受病毒感染，特别是人鼻病毒和/或人流感病毒。
在本发明的一个方面，提供一种组合物，用于预防或治疗患有或有风险患有呼吸道感染的人受试者。该组合物可以包含分散在载体(通常但不一定是液体载体)中的一种或多种抗微生物或抗病毒化合物。理想地，但不是必须地，液体载体具有作为气溶胶或细雾喷射的合适流变性。组合物可以包含一种或多种选自由润肤剂、闭塞剂、保湿剂、载体、赋形剂、乳化剂和精油组成的组中的成分。在一些实施方式中，用于预防或治疗呼吸道感染的组合物可以包含抵抗针对结合细胞间粘附分子1(ICAM-1)的病毒和/或结合唾液酸(或其细胞外部分)的病毒的感染的活性成分。在一种实施方式中，提供一种在合适的液体载体中的组合物，用于预防或治疗患有或有风险患有人鼻病毒(HRV)感染呼吸道的人受试者，其包含：(i)可溶性ICAM-1(“sICAM-1”)和/或ICAM-1抑制剂；(ii)溶菌酶；以及(iii)乳铁蛋白(例如脱铁乳铁蛋白)。在另一个实施方式中，提供一种在合适的液体载体中的组合物，用于预防或治疗患有或有风险患有人流感病毒感染呼吸道的人受试者，其包含：(i)唾液酸(例如唾液酸乳糖)；(ii)溶菌酶；(iii)乳铁蛋白；以及(iv)任选地，神经氨酸酶抑制剂，例如槲皮素。在另一个实施方式中，提供一种在合适的液体载体中的组合物，用于预防或治疗患有或有风险患有人鼻病毒(HRV)和人流感病毒感染呼吸道的人受试者，其包含：(i)可溶性ICAM-1(sICAM-1)和/或ICAM-1抑制剂；(ii)溶菌酶；(iii)乳铁蛋白，(iv)唾液酸和/或其衍生物(例如唾液酸乳糖)；以及(v)任选地，神经氨酸酶抑制剂。根据这些实施方式的任何组合物可以进一步包含过氧化锌、铜和银中的一种或多种。根据这些实施方式的任何组合物可以进一步包含卡拉胶。根据这些实施方式的任何组合物可以进一步包含IgA、IgG和IgM中的一种或多种。该组合物可以进一步包含一种或多种选自由以下组成的组中的成分：棉花糖提取物、金盏花提取物、柑橘皮提取物、蜂蜜提取物、迷迭香提取物、没药提取物、蜡菊提取物、葛粉提取物、印度楝树油、维生素C、维生素E和葡萄柚籽提取物。载体可以是水性的，并且可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括但不限于稀释剂、缓冲剂、pH调节剂(例如柠檬酸等)、增稠剂和悬浮剂(例如阿拉伯树胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠等)、流变改性剂、防腐剂(例如苯乙醇、苯扎氯铵、EDTA钠等)、等渗调节剂(例如氯化钠、多元醇、蔗糖等)、保湿剂(例如甘油)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80，蔗糖棕榈酸酯，甘油硬脂酸酯，甘油硬脂酸柠檬酸酯，乙酰化氢化植物甘油酯等)和味道调节剂，仅举几个示例。任何赋形剂应当与人粘膜和上皮相容，并且不应对粘膜或上皮造成过度干燥或刺激。赋形剂还应考虑到水在体温下将倾向于蒸发的事实，因此可以包括辅助溶剂以帮助将可溶性组分保持在溶液中。载体可以包括多元醇，例如C2-C8多元醇，包括但不限于甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,4-丁二醇、赤藓糖醇、苏糖醇，阿拉伯糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇和麦芽糖醇等。组合物可以包含一定量的醇，例如乙醇，条件是其量不会刺激或干燥粘膜。在一些实施方式中，组合物不含乙醇。在一个实施方式中，载体是水性载体，基于(v/v)、(w/v)或(w/w)，包括约1-95％或约5-50％或约10-40％或约15-35％或约20-30％的1,3-丙二醇。在一些实施方式中，组合物的运动粘度可以在约1-1500或约5-1000或约10-750或约20-500厘斯(mm2/s)的范围内。该组合物可以具有牛顿流变学或非牛顿流变学。该组合物可以例如剪切稀化和/或触变，使得它们容易流过喷嘴并在剪切时形成合适液滴尺寸的雾，但是原位增厚以在粘膜上形成膜，其能抵抗从鼻腔或口腔中的清除，使得活性物质在粘膜上保持足够的时间以中和与粘膜接触的病原体。通常，组合物具有合适的粘度，以在施用后在鼻腔或口腔粘膜上具有至少1分钟，更优选至少5、10、15、20、25或30分钟的停留时间。该组合物应当是半透性的，以使病毒体和其它病原体渗透薄膜并与活性成分接触，同时具有足够的屏障功能以抑制水和挥发性溶剂的蒸发，从而将活性成分保持在溶液中。
在一些实施方式中，该组合物可以包含：
(i)约0.00000001％-10％重量的ICAM-1(例如可溶性ICAM-1)；
(ii)0％(或约0.00000001％)至约10％重量的神经氨酸酶抑制剂；
(iii)约0.00000001％至约10％重量的唾液酸(例如唾液酸乳糖、2,3'-唾液酸乳糖和/或2,6'-唾液酸乳糖)；
(iv)约0.00000001％至约10％重量的溶菌酶；以及
(v)约0.00000001％至约10％重量的乳铁蛋白(例如脱铁乳铁蛋白)；
药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
在一些实施方式中，该组合物可以包含：
(i)约0.000001％-1％(或约0.1％)重量的ICAM-1(例如可溶性ICAM-1)；和/或
(ii)0％(或约0.000001％)至约1％(或约0.1％)重量的神经氨酸酶抑制剂；和/或
(iii)约0.000001％至约0.001％(或约0.01％)重量的唾液酸(例如唾液酸乳糖，2,3'-唾液酸乳糖和/或2,6'-唾液酸乳糖)；和/或
(iv)约0.0001％至约5％(或约1％)重量的溶菌酶；和/或
(v)约0.00005％至约5％(或约0.5％)重量的乳铁蛋白(例如脱铁乳铁蛋白)；
药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
在一些实施方式中，该组合物可以包含：
(i)约0.0005％-0.05％重量的ICAM-1(例如可溶性ICAM-1)；和/或
(ii)0％(或约0.005％)至约0.05％重量的神经氨酸酶抑制剂；和/或
(iii)约0.000005％至约0.05％重量的唾液酸(例如唾液酸乳糖、2,3'-唾液酸乳糖和/或2,6'-唾液酸乳糖)；和/或
(iv)约0.0025％至约0.25％重量的溶菌酶；和/或
(v)约0.00005％至约0.1％重量的乳铁蛋白(例如脱铁乳铁蛋白)；
药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
药物组合物可以用于预防或治疗呼吸道感染的方法中。呼吸道感染可能是由人鼻病毒和/或人流感病毒引起的。在一些实施方式中，用于预防或治疗人鼻病毒(HRV)的呼吸道感染的组合物可以包含：
(i)约0.00000001％至约10％重量的可溶性ICAM-1；
(ii)约0.000005％至约10％重量的溶菌酶；以及
(iii)约0.00000025％至约10％重量的乳铁蛋白；
以及药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
在一些实施方式中，用于预防或治疗人鼻病毒(HRV)的呼吸道感染的组合物可以包含：
(i)约0.000001％-1％(或约0.1％)重量的可溶性ICAM-1；
(ii)约0.0001％至约5％(或约1％)重量的溶菌酶；以及
(iii)约0.00005％至约5％(或约0.5％)重量的乳铁蛋白；
以及药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
在一些实施方式中，用于预防或治疗人鼻病毒(HRV)的呼吸道感染的组合物可以包含：
(i)约0.0005％-0.05％重量的可溶性ICAM-1；和/或
(ii)约0.0025％至约0.25％重量的溶菌酶；和/或
(iii)约0.00005％至约0.1％重量的乳铁蛋白；
以及药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
在一些实施方式中，用于预防或治疗人流感病毒的呼吸道感染的组合物可以包含：
(i)约0.0000001％至约10％重量的所述唾液酸(例如唾液酸乳糖)；
(ii)约0.00000001％至约10％重量的所述溶菌酶；
(iii)约0.00000001％至约10％重量的所述乳铁蛋白；以及
(iv)0％(或约0.00000001％)至约10％重量的神经氨酸酶抑制剂；
以及药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
在一些实施方式中，用于预防或治疗人流感病毒的呼吸道感染的组合物可以包含：
(i)约0.000005％至约0.05％重量的所述唾液酸(例如唾液酸乳糖)；
(ii)约0.0001％至约5％(或约1％)重量的所述溶菌酶；
(iii)约0.00005％至约5％(或约0.5％)重量的所述乳铁蛋白；以及
(v)0％(或约0.01％)至约10％重量的神经氨酸酶抑制剂；
以及药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
在一些实施方式中，用于预防或治疗人流感病毒的呼吸道感染的组合物可以包含：
(i)约0.000005％至约0.05％重量的所述唾液酸(例如唾液酸乳糖)；和/或
(ii)约0.0025％至约0.25％重量的所述溶菌酶；和/或
(iii)约0.00005％至约0.1％重量的所述乳铁蛋白；和/或
(vi)0％(或约0.000001％)至约1％(或约0.1％)重量的神经氨酸酶抑制剂；
以及药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
在一些实施方式中，本发明的组合物将是水溶液或悬浮液，其包含约0.5-5000μg/mL(或约1-1000μg/mL或约5-500μg/mL)的乳铁蛋白(例如脱铁乳铁蛋白)。在一些实施方式中，本发明的组合物是水溶液或悬浮液，其包含约0.25-10000μg/mL(或约1-5000μg/mL或约25-2500μg/mL)的溶菌酶。在一些实施方式中，本发明的组合物是水溶液或悬浮液，其包含约0.01-500μg/mL(或约0.1-100μg/mL或约0.5-50μg/mL)的ICAM-1(例如可溶性ICAM-1)。在一些实施方式中，本发明的组合物是水溶液或悬浮液，其包含约0.01-2000μg/mL(或约0.1-1000μg/mL或约0.5-750μg/mL)的唾液酸(例如，唾液乳糖)。在一些实施方式中，本发明的组合物是水溶液或悬浮液，其包含约0.005-1000μg/mL(或约0.5-500μg/mL或约0.25-375μg/mL)的3'-唾液酸乳糖和/或约0.005-1000μg/mL(或约0.5-500μg/mL或约0.25-375μg/mL)的6'-唾液酸乳糖。
根据本发明的药物组合物可以是鼻喷雾剂、滴鼻剂、口腔喷雾剂、口腔清洗剂或锭剂的形式。可以选择药物组合物的载体以使组合物在施用后在鼻和/或口腔粘膜上的停留时间为至少1分钟，或至少5分钟，或至少10分钟，或至少15分钟，或至少20分钟，或至少25分钟，或至少30分钟。在一些实施方式中，用于鼻或口腔粘膜的组合物包含分散在液体载体中的一种或多种抗病毒和/或抗微生物剂，所述液体载体包含约1-99％(v/v)水或约60-90％(v/v)水和约10-40％(或20-30％)(v/v)的多元醇。在一些实施方式中，药学上可接受的载体是包含约5-50％(v/v)，或约10-40％(v/v)，或约15-35％(v/v)，或约20-30％(v/v)的1,3-丙二醇的水溶液。该组合物可以能够被喷雾或摄入到粘膜上，并且适于在施用后在粘膜上保留至少5分钟(或至少10分钟，或至少15分钟，或至少20分钟，或至少25分钟，或至少30分钟)，而基本上不刺激或干燥粘膜。
提供预防和/或治疗各种病毒感染的方法。在一些实施方式中，预防和/或治疗人鼻病毒感染的方法包括将本文所述的任何组合物施用于有需要的个体的鼻和/或口腔粘膜。在一些实施方式中，有需要的个体的鼻和/或口腔粘膜具有与其接触的人鼻病毒。
在一个方面，本发明提供用于预防或治疗患有或有风险患有呼吸道感染的受试者的药物组合物，其包含：一种或多种抗微生物或抗病毒化合物；以及基础混合物，其包含一种或多种选自由载体、润肤剂、闭塞剂、保湿剂、多元醇、乳化剂、防腐剂、增稠剂或悬浮剂、表面活性剂、pH调节剂、等渗剂和精油组成的组中的成分。在一个实施方式中，抗微生物或抗病毒化合物是选自由抗体如IgA、IgG或IgM、可溶性ICAM-1、ICAM-1抑制剂、唾液酸、神经氨酸酶抑制剂、乳铁蛋白、溶菌酶、锌、锌化合物、银、银化合物、铜、铜化合物及其组合组成的组中的一种或多种。在一个实施方式中，神经氨酸酶抑制剂选自由槲皮素、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦和帕拉米韦组成的组。在一个实施方式中，ICAM-1抑制剂选自由抗ICAM-1抗体、细胞因子、CD11a、埃兹蛋白(EZR)、CD18、甘草次酸、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯、NFkB活化抑制剂、杂环噻唑、硫辛酸、依法珠单抗、4-[(4-甲基苯基)硫代]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺、水飞蓟宾、芪类、(+)-表没食子儿茶素-没食子酸酯[(+)-EGCG]及其组合组成的组。在一个实施方式中，一种或多种抗微生物或抗病毒化合物包括可溶性ICAM-1和唾液酸(例如唾液酸乳糖、3'-唾液酸乳糖和/或6'-唾液酸乳糖)。在一个实施方式中，一种或多种抗微生物或抗病毒化合物包括乳铁蛋白、溶菌酶、神经氨酸酶抑制剂、IgA、IgG、IgM、过氧化锌(ZnO2)、铜和银。在一个实施方式中，呼吸道感染选自由鼻病毒感染、流感病毒感染、真菌感染和细菌感染组成的组。在一个实施方式中，一种或多种成分选自由棉花糖提取物、金盏花提取物、柑橘皮提取物、蜂蜜提取物、迷迭香提取物、没药提取物、蜡菊提取物、葛粉提取物、印度楝树油、摩洛哥坚果油、维生素C、维生素E、葡萄柚籽提取物及其组合组成的组。
在一个方面，本发明提供预防或治疗患有或有风险患有呼吸道感染的受试者的呼吸道感染的方法，其包括：确定受试者患有或有风险患有呼吸道感染；以及施用根据本发明的组合物，其包含一种或多种抗微生物或抗病毒化合物和包含一种或多种选自由载体、润肤剂、闭塞剂、保湿剂、乳化剂和精油组成的组中的成分的基础混合物。在一个实施方式中，一种或多种抗微生物或抗病毒化合物包含可溶性ICAM-1。在一个实施方式中，一种或多种抗微生物或抗病毒化合物包含唾液酸或其衍生物(例如唾液酸乳糖)。在一个实施方式中，一种或多种抗微生物或抗病毒化合物包含乳铁蛋白(例如脱铁乳铁蛋白)。在一个实施方式中，一种或多种抗微生物或抗病毒化合物包含溶菌酶。在一个实施方式中，一种或多种抗微生物或抗病毒化合物包含神经氨酸酶抑制剂。在一个实施方式中，一种或多种抗微生物或抗病毒化合物包含IgA、IgG和/或IgM。在一个实施方式中，一种或多种抗微生物或抗病毒化合物包含过氧化锌(ZnO2)、铜和/或银。组合物可以通过任何合适的途径施用，包括口服、局部、鼻腔及其组合。在一个实施方式中，将所述组合物施用于鼻膜。在一个实施方式中，使用选自由雾化器、吸入器、喷雾器、喷雾瓶和喷雾泵组成的组中的装置施用所述组合物。该组合物可以包括推进剂或可以不含推进剂。
通过参考以下详细说明和所附权利要求，将更好地理解本发明的这些和其它方面。
附图说明
图1说明了500mcg/ml(HRV1-1)、50mcg/ml(HRV1-2)和5mcg/ml(HRV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理对感染鼻病毒A16的组织的完整性的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测TEER。
图2说明了2500mcg/ml(HRV2-1)、250mcg/ml(HRV2-2)和25mcg/ml(HRV2-3)的溶菌酶处理对感染鼻病毒A16的组织的完整性的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测TEER。
图3说明了50mcg/ml(HRV3-1)、5mcg/ml(HRV3-2)和0.5mcg/ml(HRV3-3)的可溶性ICAM-1处理对感染鼻病毒A16的组织的完整性的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测TEER。
图4说明了表5中所示的三种不同剂量(HRV4-1、HRV4-2和HRV4-3)的脱铁乳铁蛋白、溶菌酶和可溶性ICAM-1的组合处理对感染鼻病毒A16的组织的完整性的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测TEER。
图5说明了500mcg/ml(HRV1-1)、50mcg/ml(HRV1-2)和5mcg/ml(HRV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理对感染鼻病毒A16的细胞的LDH释放的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测细胞毒性。
图6说明了2500mcg/ml(HRV2-1)、250mcg/ml(HRV2-2)和25mcg/ml(HRV2-3)的溶菌酶处理对感染鼻病毒A16的细胞的LDH释放的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测细胞毒性。
图7说明了50mcg/ml(HRV3-1)、5mcg/ml(HRV3-2)和0.5mcg/ml(HRV3-3)的可溶性ICAM-1处理对感染鼻病毒A16的细胞的LDH释放的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测细胞毒性。
图8说明了表5中所示的三种不同剂量(HRV4-1、HRV4-2和HRV4-3)的脱铁乳铁蛋白、溶菌酶和可溶性ICAM-1的组合对感染鼻病毒A16的LDH释放的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测细胞毒性。
图9说明了500mcg/ml(HRV1-1)、50mcg/ml(HRV1-2)和5mcg/ml(HRV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理对纤毛搏动的效果。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测纤毛搏动频率。
图10说明了鼻病毒A16感染对用2500mcg/ml(HRV2-1)、250mcg/ml(HRV2-2)和25mcg/ml(HRV2-3)的溶菌酶处理的上皮细胞的纤毛搏动频率的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测纤毛搏动频率。
图11说明了鼻病毒A16感染对用50mcg/ml(HRV3-1)、5mcg/ml(HRV3-2)和0.5mcg/ml(HRV3-3)的可溶性ICAM-1处理的上皮细胞的纤毛搏动频率的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测纤毛搏动频率。
图12说明了鼻病毒A16感染对用表5中所示的三种不同剂量(HRV4-1、HRV4-2和HRV4-3)的脱铁乳铁蛋白、溶菌酶和可溶性ICAM-1的组合处理的上皮细胞的纤毛搏动频率的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测纤毛搏动频率。
图13说明了鼻病毒A16感染对用HRV处理的上皮细胞的粘膜纤毛清除的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后48小时(D2)监测粘膜纤毛清除率。
图14说明了用500mcg/ml(HRV1-1)、50mcg/ml(HRV1-2)和5mcg/ml(HRV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理的鼻病毒A16感染的基因组拷贝数。在MucilAirTM 3D培养基上接种后3.5、24和48小时测量病毒载量。
图15说明了用2500mcg/ml(HRV2-1)、250mcg/ml(HRV2-2)和25mcg/ml(HRV2-3)的溶菌酶处理的鼻病毒A16感染的基因组拷贝数。在MucilAirTM 3D培养基上接种后3.5、24和48小时测量病毒载量。
图16说明了用50mcg/ml(HRV3-1)、5mcg/ml(HRV3-2)和0.5mcg/ml(HRV3-3)的可溶性ICAM-1处理的鼻病毒A16感染的基因组拷贝数。在MucilAirTM 3D培养基上接种后3.5、24和48小时测量病毒载量。
图17说明了用表5中所示的三种不同剂量(HRV4-1、HRV4-2和HRV4-3)的脱铁乳铁蛋白、溶菌酶和可溶性ICAM-1的组合处理的鼻病毒A16感染的基因组拷贝数。在MucilAirTM3D培养基上接种后3.5、24和48小时测量病毒载量。
图18说明了用500mcg/ml(HRV1-1)、50mcg/ml(HRV1-2)和5mcg/ml(HRV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理和鼻病毒A16感染的顶端培养基的ELLA测定法测量的粘蛋白量，在MucilAirTM3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)测量。
图19说明了用2500mcg/ml(IAV2-1)、250mcg/ml(HRV2-2)和25mcg/ml(HRV2-3)的溶菌酶处理和鼻病毒A16感染的顶端培养基的ELLA测定法测量的粘蛋白量，在MucilAirTM3D培养基上接种后24(D1)和48小时(D2)测量。
图20说明了用50mcg/ml(HRV3-1)、5mcg/ml(HRV3-2)和0.5mcg/ml(HRV3-3)的可溶性ICAM-1处理和鼻病毒A16感染的顶端培养基的ELLA测定法测量的粘蛋白量，在MucilAirTM3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)测量。
图21说明了用500mcg/ml(HRV1-1)、50mcg/ml(HRV1-2)和5mcg/ml(HRV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理和鼻病毒A16感染的顶端培养基的ELLA测定法测量的粘蛋白量，在MucilAirTM3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)测量。
图22说明了甲型H1N1流感感染对用500mcg/ml(IAV1-1)、50mcg/ml(IAV1-2)和5mcg/ml(IAV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理的组织完整性的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测TEER。
图23说明了甲型H1N1流感感染对用2500mcg/ml(IAV2-1)、250mcg/ml(IAV2-2)和25mcg/ml(IAV2-3)的溶菌酶处理的组织完整性的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测TEER。
图24说明了甲型H1N1流感感染对用各自为327mcg/ml(IAV3-1)、3.27mcg/ml(IAV3-2)和0.327mcg/ml(IAV3-3)的3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖的组合处理的组织完整性的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测TEER。
图25说明了甲型H1N1流感感染对用表5中所示的三种不同剂量(IAV4-1、IAV4-2和IAV4-3)的脱铁乳铁蛋白、溶菌酶和唾液酸乳糖的组合处理的组织完整性的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测TEER。
图26说明了甲型H1N1流感感染对用500mcg/ml(IAV1-1)、50mcg/ml(IAV1-2)和5mcg/ml(IAV1-3)的脱铁乳蛋白处理的上皮细胞的LDH释放的影响。在MucilAir TM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测细胞毒性。
图27说明了甲型H1N1流感感染对用2500mcg/ml(IAV2-1)、250mcg/ml(IAV2-2)和25mcg/ml(IAV2-3)的溶菌酶处理的上皮细胞的LDH释放的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测细胞毒性。
图28说明了甲型H1N1流感感染对用各自为327mcg/ml(IAV3-1)、3.27mcg/ml(IAV3-2)和0.327mcg/ml(IAV3-3)的3'-唾液酸乳糖和6'唾液酸乳糖的组合处理的上皮细胞的LDH释放的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测细胞毒性。
图29说明了甲型H1N1流感感染对用表5中所示的三种不同剂量(IAV4-1、IAV4-2和IAV4-3)的脱铁乳铁蛋白、溶菌酶和唾液酸乳糖的组合处理的上皮细胞的LDH释放的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测细胞毒性。
图30说明了甲型H1N1流感感染对用500mcg/ml(IAV1-1)、50mcg/ml(IAV1-2)和5mcg/ml(IAV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理的上皮细胞的纤毛搏动频率的影响。在MucilAirTM3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测纤毛搏动频率。
图31说明甲型H1N1流感病毒感染对用2500mcg/ml(IAV2-1)、250mcg/ml(IAV2-2)和25mcg/ml(IAV2-3)的溶菌酶处理的上皮细胞的纤毛搏动频率的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测纤毛搏动频率。
图32说明了甲型H1N1流感感染对用各自为327mcg/ml(IAV3-1)、3.27mcg/ml(IAV3-2)和0.327mcg/ml(IAV3-3)的3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖的组合处理的上皮细胞的纤毛搏动频率的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测纤毛搏动频率。
图33示出了甲型H1N1流感感染对用表5中所示的三种不同剂量(IAV4-1、IAV4-2和IAV4-3)的脱铁乳铁蛋白、溶菌酶和唾液酸乳糖的组合处理的上皮细胞的纤毛搏动频率的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)监测纤毛搏动频率。
图34说明了甲型H1N1流感感染对用IAV处理的上皮细胞的粘膜纤毛清除的影响。在MucilAirTM 3D培养基上接种后48小时(D2)监测粘膜纤毛清除率。
图35说明了用500mcg/ml(IAV1-1)、50mcg/ml(IAV1-2)和5mcg/ml(IAV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理的甲型H1N1流感病毒的基因组拷贝数。在MucilAirTM 3D培养基上接种后3.5、24和48小时测量病毒载量。
图36说明了用2500mcg/ml(IAV2-1)、250mcg/ml(IAV2-2)和25mcg/ml(IAV2-3)的溶菌酶处理的甲型H1N1流感病毒的基因组拷贝数。在MucilAirTM 3D培养基上接种后3.5、24和48小时测量病毒载量。
图37说明了用各自为327mcg/ml(IAV3-1)、3.27mcg/ml(IAV3-2)和0.327mcg/ml(IAV3-3)的3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖的组合处理的甲型H1N1流感感染的基因组拷贝数。在MucilAirTM 3D培养基上接种后3.5、24和48小时测量病毒载量。
图38说明了表5中所示的三种不同剂量(IAV4-1、IAV4-2和IAV4-3)的脱铁乳铁蛋白、溶菌酶和唾液酸乳糖的组合处理的甲型H1N1流感感染的基因组拷贝数。在MucilAirTM3D培养基上接种后3.5、24和48小时测量病毒载量。
图39说明了用500mcg/ml(IAV1-1)、50mcg/ml(IAV1-2)和5mcg/ml(IAV1-3)的脱铁乳铁蛋白处理和甲型H1N1流感感染的顶端培养基的ELLA测定法测量的粘蛋白量，在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)测量。
图40说明了用2500mcg/ml(IAV2-1)、250mcg/ml(IAV2-2)和25mcg/ml(IAV2-3)的溶菌酶处理和甲型H1N1流感感染的顶端培养基的ELLA测定法测量的粘蛋白量，在MucilAirTM 3D培养基上接种后24小时(D1)和48小时(D2)测量。
图41说明了用各自为327mcg/ml(IAV3-1)、3.27mcg/ml(IAV3-2)和0.327mcg/ml(IAV3-3)的3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖的组合处理和甲型H1N1流感感染的顶端培养基的ELLA测定法测量的粘蛋白量，在MucilAirTM 3D培养基上接种后24(D1)和48(D2)小时测量。
图42说明了用表5中所示的三种不同剂量(IAV4-1、IAV4-2和IAV4-3)的脱铁乳铁蛋白、溶菌酶和唾液酸乳糖的组合处理和甲型H1N1流感感染的顶端培养基的ELLA测定法测量的粘蛋白量，在接种MucilAirTM 3D培养基后24(D1)和48(D2)小时测量。
具体实施方式
通过参考以下详细描述和其中包括的实施例，可以更容易地理解本公开。在公开和描述本发明的方法和技术之前，本领域技术人员应理解，本发明不限于本文所述的具体分析或合成方法。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不是限制性的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
“药剂”或“治疗剂”是指任何小分子化学化合物、抗体、核酸分子或多肽或其片段。“治疗剂”是指专用于预防或治疗本文所述的呼吸道感染的任何组合物。
“改善”是指减少、抑制、衰弱、减弱、阻止或稳定呼吸道疾病或其症状的发展或进展。
“类似物”是指不相同但具有类似功能或结构特征的分子。例如，多肽类似物保留相应的天然存在的多肽的生物活性，同时具有相对于天然存在的多肽增强类似物功能的某些生物化学修饰。这种生物化学修饰可以增加类似物的蛋白酶抗性、膜渗透性或半衰期，而不改变例如配体结合。类似物可以包括非天然氨基酸。
如本文所用，术语“预防”是指防止、减弱感染程度或延迟感染速率(例如病毒感染等)。
如本文所用，“干扰RNA”是指任何双链或单链RNA序列，其能够通过介导RNA干扰直接或间接(即在转化时)抑制或下调基因表达。干扰RNA包括但不限于小干扰RNA(“siRNA”)和小发夹RNA(“shRNA”)。“RNA干扰”是指序列相容的信使RNA转录物的选择性降解。
如本文所用，“shRNA”(小发夹RNA)是指包含反义区、环部分和有义区的RNA分子，其中有义区具有与反义区碱基配对以形成双链体的互补核苷酸。
在转录后加工后，通过由Dicer酶介导的切割事件将小发夹RNA转化为小干扰RNA，所述Dicer酶是RNase III家族的成员。
如本文所用，“RNAi”(RNA干扰)是指由小的双链RNA分子启动的转录后沉默机制，其抑制具有序列同源性的基因的表达。
如本文所用，“与对照相比变化”样品或受试者被理解为所具有的待检测的分析或诊断或治疗指示物的水平在统计学上不同于来自正常、未经处理或对照的样品或受试者。对照样品包括例如培养物中的细胞，一种或多种实验室测试动物，或一种或多种人受试者。选择和测试对照样品的方法在本领域技术人员的能力范围内。分析物质可以是特征性表达或由细胞或生物体(例如抗体，肽致病或颗粒等)产生的天然存在的物质或由报道构建体(例如β-半乳糖苷或萤光素酶)产生的物质。根据所使用的检测方法，变化的量和测量值可能会有所不同。统计显著性的确定在本领域技术人员的能力范围内。
如本文所用，术语“共同施用的”或“共同施用”等是指在或大约在同一时间施用两种或更多种药剂(例如抗微生物剂和抗病毒剂)，化合物或疗法等的做法。施用本公开的不同药剂例如抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂或免疫治疗剂的顺序或序列可以变化，并且不限于任何特定序列。共同施用还可以指将两种或更多种药剂施用于身体的不同区域或通过不同递送方案施用的情况，例如其中鼻内施用第一药剂和全身施用第二药剂，或反之亦然。共同施用还可以指通过相同递送方案施用的两种或更多种药剂，例如其中鼻内施用第一药剂和鼻内施用第二药剂。
如本文所用，术语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”等是美国专利法所定义的开放式的，并且可以表示“包括”和“包含”等。术语“基本上由......组成”或“基本上组成”同样具有美国专利法中赋予它们的含义并且是开放式的，允许存在多于所述的那些，只要其具有基本或新颖的特征即可。所引用的内容不会因所述内容的存在而改变，但不包括现有技术实施方式。
“接触细胞”在本文中被理解为向细胞(例如鼻膜细胞)提供药剂，使得药剂可以与细胞(例如待治疗的鼻膜细胞)相互作用和/或被细胞摄取，并对细胞有影响。可以将药剂(例如抗微生物剂或抗病毒剂)直接递送至细胞(例如通过将药剂添加至凝胶或气溶胶制剂用于鼻腔递送。本领域普通技术人员将容易理解，对受试者施用治疗剂包括使治疗剂与受试者的细胞或组织接触。
如本文所用，术语“偶联”如关于两种或更多种“偶联”在一起的药剂是指两种或更多种药剂之间的共价或其它稳定的结合。例如，治疗剂可以通过共价键，共价连接的连接体部分或非共价通过离子相互作用或氢键与抗微生物剂偶联。偶联在一起的一种或多种药剂基本上保持其相同的独立功能和特性。例如，治疗剂在与另一种药剂偶联时可以保持其相同的活性，就像它是独立的一样。
“循环”或“药物循环”是指在规定的时间段内施用重复给药，其可以在数分钟至数小时至数天至数周至数月或甚至数年的范围内。
“细胞因子”是指局部起作用并且调节个体免疫应答的激素。
如本文所用，“检测”和“监测”等应理解为包括进行测定以确定样品的一种或多种特征，例如鉴定待检测分析物的存在，不存在或数量。例如，检测可以包括鉴定样品中的特定分析物或样品中试剂的活性。检测可以包括通过PCR，免疫测定(例如ELISA、ELLA等)，显微术和病原体攻击等确定核酸或蛋白质(例如抗体、细胞因子等)的存在。在样品中检测到的分析物或活性的量可以没有或低于测定或方法的检测水平。
“疾病”是指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或紊乱。示例性疾病是呼吸道感染。
本文所用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指足以预防或治疗疾病(例如癌症)的药剂或化合物的量。在一些实施方式中，结果是病症的体征、症状或原因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其它期望的改变。例如，治疗剂的“有效量”可以是包含本文公开的化合物的组合物的量，其需要提供疾病/病症(例如呼吸道感染)的临床显著降低。本公开的药剂或药剂组合的“有效量”或治疗有效量也可以是有效地基本上缩小或消除感染或防止其发生的量或剂量。在任何个体病例中，使用任何合适的技术(例如剂量递增研究)确定适当的“有效”量，并且将取决于医师的判断。然而，合适的剂量范围可以由本领域技术人员容易地确定。
可能需要多于一剂量来提供有效剂量。应理解，在一个群体中的有效剂量在所有群体中可能是足够或不足够的。因此，与治疗剂的施用相关，当以临床适当的方式施用时，治疗剂可以“有效地抵抗”疾病或病症，对至少统计学上显著的一部分受试者产生有益效果，例如预防疾病发作、改善症状、治愈、减少疾病体征或症状、延长生命、改善生活质量、或熟悉治疗特定类型疾病或病症的医生通常认为是积极的其它影响。
“增强”是指至少10％、25％、50％、75％、100％或其间的任何数量的正变化。
如本文所用，“免疫测定”是基于至少一种抗体与抗原的特异性结合的检测方法，例如ELISA、ELLA、RIA和蛋白质印迹等。
如本文所用，“免疫原”和“免疫原性”等是指可以在至少一种生物体中促进免疫应答的物质，例如基于抗体或细胞介导的免疫应答。
“免疫原性组合物”是指包含能够在受试者中诱导或调节免疫应答的分子的组合物。这种免疫应答可以是预防性或治疗性免疫应答。
如本文所用，术语“免疫治疗剂”是指能够调节宿主免疫系统的任何药剂，化合物或生物制剂。例如，免疫治疗剂能够引起免疫系统刺激呼吸道感染。
如本文所用，“诱导免疫”意指针对抗原产生的任何免疫应答。在实施方式中，免疫由针对感染因子的抗体介导，由脊椎动物(例如人)表现出，其预防或改善感染或减轻其至少一种症状。本公开的免疫原性组合物可以刺激抗体的产生，例如中和空气传播的病原体/感染因子、阻止感染因子进入细胞、阻断感染因子的复制、和/或保护宿主细胞免于感染和破坏。该术语还可以指由脊椎动物(例如人)表现出的由T-淋巴细胞和/或其它白细胞介导的针对感染因子的免疫应答，其预防或改善感染或减少至少一种其症状。
如本文所用，术语“分离的”是指已经历实验室纯化程序的任何组合物，分子或混合物，包括但不限于提取、离心、色谱分离(即例如薄层色谱法或高效液相色谱法)。通常，这种纯化方法基于物理，化学或电势特性提供分离的组合物、分子或混合物。取决于程序的选择，分离的组合物、分子或混合物可以含有具有类似化学性质的其它组合物、化合物或混合物。例如，分离的组合物、分子或混合物可以含有1-20％、1-10％或1-5％的具有类似化学性质的组合物或混合物。
如本文所用，术语“局部”或“局部地”如以一种或多种治疗剂局部施用或共同施用是指将治疗剂递送至近邻或邻近感染部位、靠近或紧邻感染部位、感染周围或接触感染、或感染组织内或内部的身体部位(例如鼻膜)。局部施用通常不包括全身施用途径。
如本文所用，“核酸”如在核酸中用于递送至细胞通过其在本领域中的通常含义理解为指代至少两种碱基-糖-磷酸盐组合的串的多核苷酸或寡核苷酸。核苷酸是核酸聚合物的单体单元。该术语包括寡核苷酸信使RNA，反义，质粒DNA，质粒DNA的部分和源自病毒的遗传物质等形式的脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。多核苷酸包括至少两种单体的核酸。反义多核苷酸是干扰DNA或RNA功能的核酸。siRNA或shRNA是抑制或破坏活性或翻译的双链RNA，例如通过促进修饰剪接的降解或处理其靶向的细胞核酸，例如mRNA和微小RNA等。如本文所用，siRNA和shRNA包括任何双链RNA分子，其可以调节与双链核酸的至少一条链杂交的RNA的稳定性，翻译或剪接。RNA是本领域熟知的，参见例如专利公开WO/2002/044321、WO/2003/099298、US20050277610、US20050244858；美国专利号7,297,786、7,560,438和7,056,704，所有这些通过引用并入本文。本文所用的核酸应理解为包括非天然核苷酸(不存在于自然界中)，例如：天然核苷酸的衍生物，例如磷酸盐或肽核酸(例如上文刚刚引用的专利和申请中描述的那些)。可以将核酸递送至细胞以产生治疗性或预防性的细胞变化。核酸可以表达蛋白质或多肽，例如在细胞或受试者中缺失或无功能的蛋白质。核酸可以是单链或双链的，可以是有义的或反义的，并且可以作为裸DNA递送至细胞，与药剂组合以促进核酸摄取进入细胞(例如转染试剂)，在病毒载体的背景中等。核酸可以靶向细胞内源的核酸(mRNA或微小RNA)，或异源核酸(例如来自病原体的核酸，例如病毒基因)。核酸的递送是指将核酸从受试者外部转移到受试者细胞的外细胞膜内。
“获得”在本文中被理解为制造、购买、合成、分离、纯化或以其它方式占有。
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指一种材料(例如载体或稀释剂)，其不会消除本文所述化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒的(即该材料被施用于个体时不会引起不期望的生物学效应或以有害的方式与含有它的组合物的任何组分相互作用)。
短语“药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂”是本领域公认的并且包括适于将本公开的化合物施用于哺乳动物的药学上可接受的材料、组合物或载体。如本文所用，术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典，欧洲药典或其它公认的药典中列出用于哺乳动物例如人。
如本文所用，术语“药学上有效的方案”是指用于施用一种或多种治疗剂的系统计划，其包括诸如治疗剂的类型，治疗剂浓度以及药物施用过程期间发生的任何变化的方面，其在施用时有效治疗和/或预防感染。这些考虑取决于医师的判断，并且本领域技术人员可以容易地确定。
如本文所用的“多肽”或“肽”应理解为通过共价键(例如肽键)连接的两个或更多个独立选择的天然或非天然氨基酸。肽可以包括通过肽键连接的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个天然或非天然氨基酸。如本文所述的多肽包括全长蛋白质(例如完全加工的蛋白质)以及较短的氨基酸序列(例如天然存在的蛋白质的片段或合成多肽片段)。
本文提供的范围被理解为包括范围限制在内的所有值的简写。例如，1至50的范围应理解为包括由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任意数字、数字组合或子范围，以及上述整数之间的所有中间十进制值，例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围，特别考虑从该范围的任一端点延伸的“嵌套子范围”。例如，示例性范围1至50的嵌套子范围可以包括在一个方向上的1至10、1至20、1至30和1至40，或者在另一个方向上的50至40、50至30、50至20和50至10。
“减少”是指至少10％、25％、50％、75％、100％或其间的任何数量的负变化。
“参考”是指标准或对照条件。
如本文所用，术语“方案”是指表征药物或药剂如何施用的各种参数，包括剂量水平，时间和迭代，以及不同药物或药剂与另一种药物或药剂的比例。术语“药学上有效的方案”是指提供所需治疗结果或效果的特定方案。术语“迭代”是指重复施用一种或多种药剂的一般概念。例如，药物X和药物Y的组合可以在第一天以剂量Z给予(在或大约在同时并以任何顺序共同施用)患者。然后药物X和Y可以在第二天以剂量Z或另一剂量再次施用(在或大约在同时并以任何顺序共同施用)。第一天和第二天之间的时间可以是1天或任何直至几天，或一周，或几周或几个月。迭代施用也可以在同一天发生，通过特定的分钟数(例如10分钟、20分钟、30分钟或更长)或小时数(例如1小时、2小时、4小时、6小时、12小时)分开。本领域普通技术人员例如处方医师可以使用标准实践确定有效的给药方案。
如本文所用的“样品”是指从其环境中分离的生物材料(例如来自动物的血液或组织，细胞或来自组织培养的条件培养基)。在实施方式中，怀疑样品含有或已知含有分析物，例如感兴趣的感染因子或蛋白质(例如抗体和细胞因子等)。样品也可以是组织或体液的部分纯化部分。参考样品可以是来自不具有疾病或病症液的供体，或来自患有疾病或病症的受试者的正常组织，或未经治疗的受试者(例如未经疫苗治疗的受试者)的“正常”样品。参考样品也可以在使细胞或受试者与待测试的药剂或治疗干预物接触之前的“零时间点”进行。
如本文所用，术语“选择性地”意指在一个群体中以比在另一群体中更高的频率发生。
“特异性结合”是指识别和结合靶标(例如多肽和细胞等)，而基本上不识别和/或结合样品中的其它分子，例如生物样品。
如本文所用，术语“受试者”是指能够经历呼吸道感染的任何生物。这些生物包括但不限于人、狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、灵长类动物、非人灵长类动物、禽类、爬行动物等。
“患有或怀疑患有”特定疾病、病症或综合征(例如呼吸道感染)的受试者具有足够数量的风险因子或表现出足够数量或组合的疾病、病症或综合症的体征或症状，使得有能力的个体会诊断或怀疑受试者患有疾病、病症或综合症。用于鉴定患有或怀疑患有呼吸道感染的受试者的方法在本领域技术人员的能力范围内。患有和怀疑患有特定疾病、病症或综合征的受试者不一定是两个不同的群体。
如本文所用，“易患”或“驱向于”或“倾向于”特定疾病或病症等是指基于遗传，环境，健康和/或其它风险因素的个体更可能发育比一般人群更多的疾病或病症。发生疾病的可能性的增加可以是约10％、20％、50％、100％、150％、200％或更多的增加。
如本文所用，术语“治疗”和“治愈”等是指获得所需的药理学和/或生理学作用。该效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于该疾病的副作用而言可以是治疗性的。
如本文所用，术语“糖脂”是指具有至少一个与神经酰胺，脂肪酸链或任何其它脂质连接的碳水化合物链的任何分子。或者，糖脂可以称为糖鞘脂。
如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”，“一种”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。因此，例如提及“一种基因”是指一种或多种基因，并包括本领域技术人员已知的其等同物，等等。
除非特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“或”应理解为包括性的。
除非从上下文中具体陈述或显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的正常耐受范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。约可以理解为在规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％的范围内。除非从上下文另外清楚，否则本文提供的所有数值均可以通过术语“约”来修饰。
除非另有说明，否则所有对浓度的提及包括基于重量/重量，重量/体积或体积/体积的指示量。对百分比浓度的任何提及将理解为是指wt/wt、wt/vol或wt/vol。虽然某些实施方式可以通过浓度为wt/wt或wt/vol来描述，但应该理解，这样的组合物基于wt/wt或wt/vol公开相同的％。本发明的任何形式的密度可以在0.8g/mL至1.2g/mL之间，例如在0.9g/mL至1.1g/mL之间或在0.95g/mL至1.05g/mL之间。
本文中变量的任何定义中的化学基团列表的描述包括该变量定义为任何单个基团或所列基团的组合。本文对变量或方面的实施方式的描述包括该实施方式作为任何单个实施方式或与任何其它实施方式或其部分组合。
其它定义出现在整个本公开的上下文中。
本文提供的任何治疗剂、组合物或方法可以与本文提供的任何其它治疗剂，组合物和方法中的一种或多种组合。
本公开提供用于预防和治疗呼吸道感染的组合物和方法。本公开的特征在于增强鼻膜的过滤能力和通过增强鼻膜的健康和鼻粘膜的过滤能力来保护免受空气传播的病原体的方法和组合物。特别地，本公开的特征在于抗微生物，抗病毒和抗真菌组合物，其预防和治疗由细菌、病毒和真菌引起的呼吸道感染，包括流感病毒和鼻病毒(例如分别引起流感和普通感冒的病毒)。本公开至少部分地基于以下发现：包含抗微生物、抗病毒和/或抗真菌功能的组合物可用于增强鼻膜的健康和过滤能力并防止空气传播的病原体。在这样做时，它们还必须保持膜的生理健康，例如通过保持健康的Ph和渗透压并促进健康微生物群的繁殖。在一个特定的示例性实施方式中，本公开涉及抗微生物和抗真菌过滤组合物，其配制用于局部施用于前鼻孔或前鼻内膜附近，其中它还可以涂覆鼻毛并增强鼻子的过滤能力。有利地，如本文所述，本公开提供用于鼻和/或口服施用的局部施用过滤组合物，其不会不利地影响呼吸膜或粘膜的化学性质(并且增强其天然过滤能力)并且将特异性地靶向并防止几种引起疾病的微生物。
本公开还提供增强呼吸膜的天然过滤性质和减少通过鼻子进入体内或沿着呼吸膜增殖的微生物、过敏原和异嗅物的数量的方法。在一些实施方式中，该方法包括将抗微生物、抗病毒、抗真菌和/或气味中和组合物的局部或吸入或摄入的溶液施用于口腔、咽喉、鼻孔的开口、鼻孔内的鼻上皮和/或鼻毛。抗微生物、抗病毒和抗真菌溶液可以是凝胶、乳液、锭剂、蒸气或气溶胶形式，并且可以具有活性成分的组合，旨在增强基础介质中的鼻子的自然过滤能力，从而允许活性成分以其活性形式具有良好的耐受性，同时防止它们具有不期望的影响。本文的组合物还可以模拟天然健康粘液或唾液的化学性质，例如pH和渗透压。成分可以平衡以产生比单独任何成分更强的协同效应，并且还可以平衡以维持呼吸膜中的健康pH和渗透压，因为这些参数已经显示出影响疾病传播和过敏反应的可能性。除了具有抗微生物性质的任何植物提取物(包括但不限于果皮提取物和卡拉胶)、银、铜或锌微粒和月桂酸，它们已证明抗微生物特性，活性成分可以包括但不限于重组的，天然衍生的，或纯化的乳铁蛋白，溶菌酶，ICAM，阳离子肽，糖基化肽，唾液酸，槲皮素或其它生物类黄酮。各种实施方式还可以包括一种或多种以下成分：碳酸氢钠，活性炭，可可脂，乳木果油，蜂蜡，植物黄油，甘油，蜂蜜，藻酸盐，或植物粘液，以及防腐剂例如维生素C，维生素E或迷迭香酸。各种实施方式可以包括这样的成分，当与前述的活性成分混合时，制造当施加于鼻孔的开口，鼻孔内的鼻上皮或鼻毛时耐受性良好的制剂，并且允许活性成分在重新施用前粘附在施用区域足够长的时间以防止感染或过敏。
呼吸功能
呼吸道感染是当今世界上最常见的传染病类型之一。几乎每年，新的和可能致命的疾病，如中东呼吸综合症(MERS)和禽流感和猪流感，都会引起全世界的注意和关注。新的和不寻常的流感病毒株不断涌现，能够在几个月内造成全球流行病。此外，目前的疫苗和抗病毒技术状况还不足以及时应对这些疫情。最好的情况是，在六个月到一年内就可以获得针对新病毒株的靶向疫苗，此时疫情可能正在良好进行中。
每天，平均鼻子过滤约12000升空气。鼻腔通道过滤掉空气中95％直径大于15μm的颗粒。通常被粘液捕获然后摄入。微生物和过敏原通常比该阈值小几个数量级，并且已发展为逃避或克服鼻中的天然粘膜防御，穿透鼻膜，和/或通过口腔或喉咙进入下呼吸道。根据本文的技术，用抗微生物剂和过滤剂增强呼吸膜和粘膜可以以容易，不引人注意和方便的方式防止大量呼吸道感染和过敏。另外，进入鼻子的许多不期望的颗粒是异嗅物，其可能是令人讨厌的并且可以被某些物质过滤或中和，例如但不限于在它们能够结合异嗅物受体之前悬浮在载体中的活性炭或碳酸氢钠。
本公开涉及抗微生物、抗病毒、抗真菌、气味中和的局部施用，其模拟鼻粘膜的某些化学性质，不损害鼻膜的健康或完整性，或不利影响其有益微生物群，并且还用作过滤器以防止空气传播的刺激物和病原体穿透鼻膜和/或进入下呼吸道。在这样做时，本文的组合物防止呼吸道感染，同时还防止刺激和/或过敏反应。
此外，本文的组合物可以与鼻上皮和粘膜等渗，并含有具有促进健康特性的化合物。有益微生物群和鼻膜的某些特性如渗透压和pH已被证明会影响感染的可能性。已经鉴定了几种药物和健康状况使人们更容易感染呼吸道疾病。例如，糖尿病患者可能患有干燥鼻膜并患有真菌性鼻窦炎。还已知口服避孕药，睡眠呼吸暂停机和过敏症会使鼻膜更干燥并且更容易受到感染。
本公开的组合物可以包括具有已证实的抗微生物性质的特定活性成分，包括但不限于ICAM-1，ICAM-1抑制剂，唾液酸，神经氨酸酶抑制剂，溶菌酶，乳铁蛋白，柑橘油，提取物或衍生物，植物粘液，肽，糖肽，氨基酸，抗菌油，抗菌植物提取物或防御素。该组合物可以包括气味中和化合物，例如但不限于活性炭或碳酸氢钠。该组合物可以具有粘合性并且可以特别配制以使活性成分和抗微生物剂/抗病毒剂在鼻上皮表面上保持延长的时间段。为实现此目的，本文的组合物可以包括低挥发性物质或闭塞性物质，例如多元醇，牛油树脂或其它植物黄油，椰子油，蜂蜡和生物粘附物质例如粘液或藻酸盐。
本文所述的鼻用制剂及其活性成分旨在被良好耐受，对纤毛功能发挥有益作用，具有良好的分配性质，高度粘附性，并保持粘膜的化学性质。在一些实施方式中，平衡成分以产生协同效应。
根据本文的技术，一种或多种活性成分可以特异性地靶向不期望的微生物和病毒。许多空气传播的病原体如鼻病毒和流感通过特定的细胞表面靶标进入鼻上皮细胞，鼻粘膜或下呼吸道细胞。数十年的研究已经将ICAM-1(细胞内粘附分子-1)鉴定为一种这样的靶标针对大多数鼻病毒，另一种针对流感病毒(Abraham和Colonno 1984)。ICAM-1是在鼻上皮细胞以及下呼吸道细胞的细胞表面上表达的细胞间粘附分子。ICAM-1的N-末端结构域被某些鼻病毒衣壳上的受体识别。在结合ICAM-1后，病毒脱落其衣壳并被转运到细胞中，在那里它引发宿主的感染和炎症反应。流感病毒表现出类似的感染机制：在人中，病毒表面上的血凝素(HA)结合与半乳糖相连的唾液酸(例如通过α-2,6键(6'-唾液酸乳糖)或通过α-2,3键(3'-唾液酸乳糖))，在红细胞和上呼吸道细胞的宿主细胞膜上。
现有技术例如美国专利号8,211,448、美国专利号8,940,339和美国专利号8,211,448公开了通过使用制造的聚合物或化合物捕获空气传播的颗粒的方法。与这些现有技术方法形成鲜明对比的是，本公开使空气传播的颗粒呈现惰性并增强鼻膜的能力，以消除引起疾病或过敏的微生物和其它不期望的颗粒本身。本公开还与现有技术的不同之处在于具有多于一种活性成分，使得本文的技术能够同时且以增强的方式保护免于一种以上的病原体或刺激物。这不同于现有技术方法，其可以仅弱或适度地仅靶向一种类型的病原体(例如美国专利号7,132,395；美国专利号6,514,936；美国专利号6,051,231；美国专利号6,649,592；Turner等JAMA 281(19).1797-1804.(1999))。这是重要的，因为在最初暴露于受试者时，引起疾病或过敏的微生物的特定身份通常是未知的。本公开不旨在像一些现有技术那样将药物递送到鼻膜或作为生物粘附剂(例如美国专利号6,391,452；美国公开号2001/0053359；美国专利号8,679,484；美国专利号6,456,26；美国专利号7,087,245)。本公开还不同于现有技术，其赋予具有广泛抗微生物特性的保护层(例如美国公开号2007/0135377；美国专利号7,166,435；美国专利号8,658,775；美国专利号8,658,775；美国专利；美国专利号7,083,814；美国专利号7,807,656；美国专利号9,045,855；美国专利号6,649,592；美国专利号9,029,351)，因为本文公开的技术添加特异性靶向的抗微生物剂，其与其它成分以协同方式起作用以维持鼻膜或粘液的特异性生理和化学性质，例如它们的pH和渗透压。类似地，本发明不旨在向鼻膜添加非靶向无差别的抗微生物剂，其可能含有酒精，过氧化物或其它会改变鼻膜的pH或渗透压或对微生物群产生负面影响的刺激性成分，如同一些现有技术(例如美国专利号8,999,406；美国专利号8,778,415；美国专利号7,638,147)。
抗微生物组合物
本文中的抗微生物组合物可以包含在基础混合物内的一种或多种抗微生物和抗病毒活性成分，所述基础混合物包括水，多元醇，润肤剂，闭塞剂，湿润剂，乳化剂，防腐剂，增稠剂和悬浮剂，pH调节剂，等渗剂和精油中的一种或多种，允许其在被吸收前在施用部位或附近停留至少30分钟(例如30-60分钟，1-2小时，2-4小时，4-8小时，8-12小时，12-24小时，1-2天，2-7天，一周或更长时间)，并且具有与粘液相似的pH和渗透压，并且不会堵塞毛孔。吸收抗微生物组合物所花费的时间可以通过糖精试验或其它类似试验来确定。在一个实施方式中，活性成分可以是可溶性ICAM-1，其仅包含细胞外结构域，或在细菌中重组表达的ICAM-1的另一个结构域。在其它实施方式中，活性成分可以是在莱茵衣藻中重组表达的可溶性ICAM-1。在其它实施方式中，活性成分可以是在另一种藻类或另一种生命系统中重组表达的可溶性ICAM-1。
在另一个实施方式中，活性成分是唾液酸(例如以几种可能构象之一与糖分子连接的神经氨酸)。唾液酸可以从天然来源纯化或通过发酵和重组工程产生。在另一个实施方式中，活性成分可以是神经氨酸酶抑制剂例如槲皮素，其是从柑橘皮或其它天然来源分离的生物类黄酮。在另一个实施方式中，活性成分是在细菌中重组表达的乳铁蛋白。在其它实施方式中，活性成分是在莱茵衣藻或另一种合适的表达系统例如藻类、酵母或细菌中重组表达或从天然来源纯化的乳铁蛋白。在另一个实施方式中，活性成分可以是在莱茵衣藻或另一种合适的表达系统例如藻类中重组表达或从天然来源纯化的溶菌酶。如本文所公开的，另外的抗微生物活性成分可以单独或组合地用于本公开的组合物中。
在另一个实施方式中，活性成分是天然存在的或遗传工程化的抗体，例如IgA，IgG或IgM，或其几种可能构象之一的任何结构域。抗体可以从天然来源纯化或通过重组工程在任何适当且经济上可行的表达系统如莱茵衣藻或其它藻类，细菌，酵母或哺乳动物细胞中产生，或者可以从天然来源纯化。在另一个实施方式中，活性成分可以是神经氨酸酶抑制剂例如槲皮素，其是从柑橘皮或其它天然来源分离的生物类黄酮。
藻类或其它植物是优选的表达系统，因为重组工程化的藻类比哺乳动物细胞或细菌生长和收获更加经济。藻类生长用作营养补充剂本身，并且还用于生物工程化用于商业生产的某些营养化合物，例如ω-3脂肪酸和类胡萝卜素(Gimpel JA，Henriquez V和Mayfield SP Frontiers in Microbiology 2015)。大多数代谢工程化策略已经面向增强这些化合物的商业化生产以及将藻类用作生物燃料。有利地，可以优化藻类以产生一系列以有效方式具有某些特征的不同代谢物。可以优化活性成分的表达。
已显示转基因藻类支持来自叶绿体和核基因组两者的重组蛋白表达(Rasal BA等，Plant Biotechnology J 2010)。最初，只使用了核基因组，但在叶绿体基因组中表达重组蛋白所需的技术的发展增加了平台的多功能性，并且可以表达不能在核基因组中表达的蛋白质或更有效地表达蛋白质。目前生产的大多数重组蛋白主要在细菌、酵母(S.cerevisiae)或哺乳动物细胞培养物中产生。正在开发用于大规模生产的其它系统包括酵母P.pastoris，昆虫细胞和其它动物和植物。可以使用任何可行的植物或动物表达系统，但首先将研究和寻找可能是最具成本效益的那些，例如那些不需要高度纯化的重组表达系统。这使得该实施方式可以在柜台上出售而无需临床试验。如果需要，使用可能需要更高纯度的其它重组表达系统。
如表1中所示，组合物的试剂可以根据组合物的以下重量百分比存在：
表1
活性成分 重量％ 示例制剂(重量％)
sICAM-1 0.00000001％-10.0％ 0.000001％-1％
乳铁蛋白 0.00000001％-10.0％ 0.000001％-1％
溶菌酶 0.00000001％-10.0％ 0.000001％-1％
唾液酸 0.00000001％-10.0％ 0.000001％-1％
神经氨酸酶抑制剂 0.00000001％-10.0％ 0.000001％-1％
如表1所示，神经氨酸酶抑制剂是任选的，但在一些实施方式中可能是期望的，特别是当该组合物用于预防或治疗人流感病毒感染时。唾液酸可以是游离唾液酸的形式，或者可以是唾液酸与糖类如半乳糖，乳糖等的缀合物或加合物。唾液酸可以是任何唾液酸，例如唾液酸家族中的酸，其包括至少43种衍生物，九碳糖神经氨酸的缀合物或加合物。重要的是，无论何种形式的唾液酸都能够结合流感病毒颗粒。此外，表1中所示的乳铁蛋白可以是任何形式的乳铁蛋白，包括不与铁(脱铁乳铁蛋白)螯合的乳铁蛋白，富含铁的乳铁蛋白(全长乳铁蛋白)或其组合。如本文所用，“ICAM-1”包括任何形式的ICAM-1，包括但不限于ICAM-1的细胞外结构域部分，特别是可溶性ICAM-1(“sICAM-1”)。应当理解，在要求ICAM-1的本发明的任何组合物中，可以适当地包括可溶性ICAM-1。
如表1中所示，成分可以以组合物重量的百分比范围存在。ICAM-1(包括可溶性ICAM-1)可以以组合物重量的约0.00000001％至10％的量存在。更典型地，ICAM-1(包括可溶性ICAM-1)可以以组合物重量的0.0000001％至0.1％的量存在。更典型地，ICAM-1(包括可溶性ICAM-1)可以以组合物重量的0.000001％至0.01％的量存在。ICAM-1可以以组合物重量的约0.00000001％，0.0000001％，0.000001％，0.00001％，0.0001％，0.001％，0.01％，0.05％，1％，0.1％，0.15％，0.2％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，0.5％，0.55％，0.6％，0.65％，0.7％，0.75％，0.8％，0.85％，0.9％，0.95％，1.0％，1.05％，1.1％，1.15％，1.2％，1.25％，1.3％，1.35％，1.4％，1.45％，1.5％，1.55％，1.6％，1.65％，1.7％，1.76％，1.8％，1.85％，1.9％，1.95％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.5％，7.0％，7.5％，8.0％，8.5％，9.0％，9.5％和10.0％的量存在。在一些实施方式中，ICAM-1可以以组合物重量的0.2％至1.0％存在。在一些实施方式中，ICAM-1可以以组合物重量的约0.000005％至0.05％存在。在优选的实施方式中，ICAM-1可以以组合物重量的约0.00005％至0.005％存在。
神经氨酸酶抑制剂(例如槲皮素等)可以以组合物重量的约0.00000001％至10％的量存在。更典型地，神经氨酸酶抑制剂可以以组合物重量的0.0000001％至0.1％的量存在。更典型地，神经氨酸酶抑制剂可以以组合物重量的0.000001％至0.01％的量存在。神经氨酸酶抑制剂可以以组合物重量的约0.00000001％，0.0000001％，0.000001％，0.00001％，0.0001％，0.001％，0.01％，0.05％，1％，0.1％，0.15％，0.2％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，0.5％，0.55％，0.6％，0.65％，0.7％，0.75％，0.8％，0.85％，0.9％，0.95％，1.0％，1.05％，1.1％，1.15％，1.2％，1.25％，1.3％，1.35％，1.4％，1.45％，1.5％，1.55％，1.6％，1.65％，1.7％，1.76％，1.8％，1.85％，1.9％，1.95％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.5％，7.0％，7.5％，8.0％，8.5％，9.0％，9.5％和10.0％的量存在。在一些实施方式中，神经氨酸酶抑制剂可以以组合物重量的0.2％至1.0％存在。在一些实施方式中，神经氨酸酶抑制剂可以以组合物重量的约0.000005％至0.05％存在。在优选的实施方式中，神经氨酸酶抑制剂可以以组合物重量的约0.00005％至0.005％存在。
乳铁蛋白可以以组合物重量的0.0000001％至10.0％存在。乳铁蛋白可以以组合物重量的0.00000025％，0.0000003％，0.0000004％，0.0000005％，0.0000006％，0.0000007％，0.00000075％，0.0000008％，0.0000009％，0.000001％，0.000002％，0.000003％，0.000004％，0.000005％，0.000006％，0.000007％，0.000008％，0.000009％，0.00001％，0.00002％，0.00003％，0.00004％，0.00005％，0.00006％，0.00007％，0.00008％，0.00009％，0.0001％，0.0002％，0.0003％，0.0004％，0.0005％，0.0006％，0.0007％，0.0008％，0.0009％，0.001％，0.002％，0.003％，0.004％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.5％，7.0％，7.5％，8.0％，8.5％，9.0％，9.5％和10.0％存在。在优选的实施方式中，乳铁蛋白可以以组合物重量的0.0000001-1.0％存在。
溶菌酶可以以组合物重量的0.000001％至10.0％存在。溶菌酶可以以组合物重量的0.000005％，0.000006％，0.000007％，0.000008％，0.000009％，0.00001％，0.00002％，0.00003％，0.00004％，0.00005％，0.00006％，0.00007％，0.00008％，0.00009％，0.0001％，0.0002％，0.0003％，0.0004％，0.0005％，0.0006％，0.0007％，0.0008％，0.0009％，0.001％，0.002％，0.003％，0.004％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.5％，7.0％，7.5％，8.0％，8.5％，9.0％，9.5％和10.0％存在。在优选的实施方式中，溶菌酶可以以组合物重量的0.000001-1.0％存在。
唾液酸可以以组合物重量的0.000000001％至10.0％存在。唾液酸可以以组合物重量的0.000005％，0.000006％，0.000007％，0.000008％，0.000009％，0.00001％，0.00002％，0.00003％，0.00004％，0.00005％，0.00006％，0.00007％，0.00008％，0.00009％，0.0001％，0.0002％，0.0003％，0.0004％，0.0005％，0.0006％，0.0007％，0.0008％，0.0009％，0.001％，0.002％，0.003％，0.004％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.5％，7.0％，7.5％，8.0％，8.5％，9.0％，9.5％和10.0％存在。在优选的实施方式中，唾液酸可以以组合物重量的0.000001-1.0％存在。唾液酸可以是唾液乳糖的形式(例如3'-唾液酸乳糖，6'-唾液酸乳糖，或其组合)。
在另一个实施方式中，制剂可以具有表2中所示的成分。
表2
活性成分 量(组合物重量的％)
sICAM-1 0.00000001％-10.0％
乳铁蛋白 0.00000001％-10.0％
溶菌酶 0.00000001％-10.0％
唾液酸 0.00000001％-10.0％
神经氨酸酶抑制剂 0.00000001％-10.0％
Ig A，IgG，IgM 0％-0.00000001％-10％
锌(ZnO<sub>2</sub>) 0％-0.00000001％-5％
铜 0％-0.00000001％-5％
银 0％-0.00000001％-5％
卡拉胶可以以组合物重量的0.0000005％至10.0％存在。溶菌酶可以以组合物重量的0.0000005％，0.0000006％，0.0000007％，0.0000008％，0.0000009％，0.000001％，0.000002％，0.000003％，0.000004％，0.000005％，0.000006％，0.000007％，0.000008％，0.000009％，0.00001％，0.00002％，0.00003％，0.00004％，0.00005％，0.00006％，0.00007％，0.00008％，0.00009％，0.0001％，0.0002％，0.0003％，0.0004％，0.0005％，0.0006％，0.0007％，0.0008％，0.0009％，0.001％，0.002％，0.003％，0.004％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.5％，7.0％，7.5％，8.0％，8.5％，9.0％，9.5％和10.0％存在。在优选的实施方式中，卡拉胶可以以组合物重量的0.000001-4.0％存在。
锌(例如过氧化锌)可以以组合物重量的0.0000001至5％存在。锌可以以组合物重量的0.01％，0.015％，0.02％，0.025％，0.03％，0.035％，0.04％，0.045％，0.05％，0.055％，0.060％，0.065％，0.070％，0.075％，0.080％，0.085％，0.090％，0.095％，0.1％，0.15％，0.2％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，0.5％，0.55％，0.6％，0.65％，0.7％，0.75％，0.8％，0.85％，0.9％，0.95％，1.0％，1.05％，1.1％，1.15％，1.2％，1.25％，1.3％，1.35％，1.4％，1.45％，1.5％，1.55％，1.6％，1.65％，1.7％，1.76％，1.8％，1.85％，1.9％，1.95％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.5％，7.0％，7.5％，8.0％，8.5％，9.0％，9.5％，10.0％，10.5％，11.0％，11.5％，12.0％，12.5％，13.0％，13.5％，14.0％，14.5％，15.0％，15.5％，16.0％，16.5％，17.0％，17.5％，18.0％，18.5％，19.0％，19.5％和20.0％存在。在优选的实施方式中，过氧化锌(ZnO2)可以以组合物重量的0.000001％％至5.0％存在。
铜可以以组合物重量的0.00000001％至5％存在。铜可以以组合物重量的0.000005％，0.000006％，0.000007％，0.000008％，0.000009％，0.00001％，0.00002％，0.00003％，0.00004％，0.00005％，0.00006％，0.00007％，0.00008％，0.00009％，0.0001％，0.0002％，0.0003％，0.0004％，0.0005％，0.0006％，0.0007％，0.0008％，0.0009％，0.001％，0.002％，0.003％，0.004％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.5％，7.0％，7.5％，8.0％，8.5％，9.0％，9.5％，10.0％，10.5％，11.0％，11.5％，12.0％，12.5％，13.0％，13.5％，14.0％，14.5％，15.0％，15.5％，16.0％，16.5％，17.0％，17.5％，18.0％，18.5％，19.0％，19.5％和20.0％存在。在优选的实施方式中，铜可以以组合物重量的0.00001-5.0％存在。
银可以以组合物重量的0.00000001％至5％存在。银可以以组合物重量的0.000005％，0.000006％，0.000007％，0.000008％，0.000009％，0.00001％，0.00002％，0.00003％，0.00004％，0.00005％，0.00006％，0.00007％，0.00008％，0.00009％，0.0001％，0.0002％，0.0003％，0.0004％，0.0005％，0.0006％，0.0007％，0.0008％，0.0009％，0.001％，0.002％，0.003％，0.004％，0.005％，0.006％，0.007％，0.008％，0.009％，0.01％，0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％，0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，6.5％，7.0％，7.5％，8.0％，8.5％，9.0％，9.5％，10.0％，10.5％，11.0％，11.5％，12.0％，12.5％，13.0％，13.5％，14.0％，14.5％，15.0％，15.5％，16.0％，16.5％，17.0％，17.5％，18.0％，18.5％，19.0％，19.5％和20.0％存在。在优选的实施方式中，银可以以组合物重量的0.00001-5.0％存在。
该组合物还可以包括气味中和化合物，例如单独或组合的活性炭或碳酸氢钠。考虑了其它气味中和化合物包含在组合物中。
如表3所示，示例性抗微生物组合物可以进一步包括单独或组合的以下另外的成分：棉花糖提取物、金盏花提取物、柑橘皮提取物、蜂蜜、迷迭香提取物、没药提取物、蜡菊提取物、葛粉提取物、印度楝树油、维生素C、维生素E和葡萄柚籽提取物。这些另外的成分可以根据组合物的以下重量存在。将优化提取溶剂和提取方法以使抗微生物组合物最有效和可耐受。
表3：另外的成分
如表4中所示，示例性抗微生物组合物可以进一步包括单独或组合的以下另外的基础成分：多元醇，保湿剂(例如但不限于甘油，芦荟或丁二醇)，缓和剂(例如但不限于乳木果油，蓖麻油，椰子油，辛酸，硬脂酸丁酯或甘油三酸酯)，闭塞性物质(例如但不限于凡士林，聚二甲基硅氧烷，羊毛脂，可可脂，乳木果油，蜂蜡，植物黄油或巴西棕榈蜡)。可以优化这些成分的添加和精确浓度以实现不会堵塞毛孔的屏障功能，将活性成分以其生物活性构象保持并在适当位置保持至少30分钟，保持与生理粘液相似的渗透压和pH值，在施用时是可耐受的和有效的。
表4：另外的基础成分
除非另有说明，否则任何赋形剂或添加剂可以以足以满足其预期功能目的而不会伤害或刺激呼吸组织的量包含。除非另有说明，否则所有赋形剂可以以组合物重量的约0.000001％或0.01％至约1、5、10或25％的量存在。载体可以是任何药学上可接受的稀释剂，并且可以在室温下是固体或在室温下是液体。合适的载体包括水，醇(乙醇)，丙二醇，异丙醇，丙二醇，甘油，苯甲醇，异硬脂酸异硬脂酯，辛酸/癸酸甘油三酯，油酸油酯，生育酚乙酸酯，椰油酸癸酯，角鲨烯，span 40，椰油-辛酸酯/癸酸酯，span 80，生育酚，异硬脂酸，芥酸油基酯，span 20，异硬脂酸甘油酯和辛酸/癸酸甘油三酯。载体可以是例如水溶液，油包水乳液或水包油乳液的形式。乳液载体通常包含0.0001％至约10％重量的适于稳定乳液的乳化剂。在一个实施方式中，该组合物旨在用于口服，并且可以包括以下成分中的一种或多种：葡萄糖浆，大豆卵磷脂，藻酸盐，三氯蔗糖，玉米糖浆，明胶，赤藓糖醇，卵磷脂，植物粘蛋白，卡拉胶，菊苣根提取物，麦芽糖醇和甜叶菊。在口服和鼻用制剂两者中，应注意赋形剂不应干扰活性物质的生物活性，并且应在溶液中与活性物质相容。赋形剂也不应穿透上皮细胞(呼吸膜)。因此，希望活性物质在基础组合物中具有更高的溶解度，以使它们保持在溶液中并防止活性物质渗透到上皮细胞中。在鼻用制剂中，赋形剂应用于保持粘膜和其上的组合物膜中的水分，使得活性成分不会从溶液中沉淀出来。在一些实施方式中，载体将包含水和比活性物质也可溶于其中的水具有更低挥发性的第二溶剂。理想地，选择载体和赋形剂使得它们的极性更接近活性成分的极性而不是上皮的极性。在水蒸发后，第二溶剂可用于保持活性物质可溶。在口服制剂中，水分的损失不太重要，可能需要选择赋形剂以延缓组合物在唾液中的溶解。
使用常规方法纯化制备的化合物以获得无杂质的化合物。制备的化合物&gt;75％，&gt;80％，&gt;85％，&gt;90％，&gt;95％，&gt;96％，&gt;97％，&gt;98％，&gt;99％，&gt;99.5％纯度。任选地，优选的化合物&gt;99％纯度。细胞内粘附分子(ICAM-1)
ICAM-1是粘附分子的免疫球蛋白超家族的成员。它是505个氨基酸长的完整膜蛋白并具有：i)氨基末端(细胞外)端部处的5个免疫球蛋白样细胞外结构域，ii)疏水性跨膜结构域(454-477)；iii)羧基末端端部处的短细胞质结构域(478-505)。大多数鼻病毒使用在鼻上皮细胞膜上表达的ICAM-1以进入细胞。存在三种主要类型的鼻病毒(HRV A，B和C)。HRV A和B可以进一步细分为约100个亚型。85％的HRVA和100％的HRVB使用ICAM-1以进入细胞。HRV C很少引起明显的疾病。根据本文的技术，向本公开的组合物中添加部分或完全纯化的可溶形式的ICAM-1或其任何重组工程化结构域可以使分子保持稳定形式，从而可以竞争性地抑制鼻病毒颗粒与细胞膜上的内源性ICAM-1相互作用，从而阻止感染的第一步。
在一些实施方式中，抗微生物/抗病毒组合物可以包含ICAM-1抑制剂。用于抗微生物组合物的ICAM-1抑制剂包括但不限于抗ICAM-1抗体，细胞因子，CD11a，埃兹蛋白(EZR)，CD18，甘草次酸，吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，NFkB活化抑制剂，杂环噻唑，硫辛酸，依法珠单抗，4-[(4-甲基苯基)硫代]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，水飞蓟宾，芪类，(+)-表没食子儿茶素-没食子酸酯[(+)-EGCG]，假蒟提取物及其组合。在一些实施方式中，抗ICAM-1抗体是依法珠单抗(RAPTIVA)。
唾液酸和神经氨基酶抑制剂
上呼吸道细胞上富含唾液酸的寡糖通常有助于将水保持在表面上并产生负电荷。唾液酸是神经氨酸(具有9碳骨架的单糖)的N-或O-取代衍生物的通用术语。它也是该组中最常见成员的名称，N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac或NANA)。已知流感或其它病毒通过其表面上的血凝素(HA)受体结合唾液酸残基，之后它们开始复制。当复制完成时，一种病毒酶神经氨酸酶切割病毒颗粒，使它们自由结合并感染其它细胞。根据本文的技术，可以添加部分或完全纯化的唾液酸例如N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)或任何其它神经氨酸衍生物或其任何重组工程结构域以使分子保持稳定形式，其中它可以竞争性地抑制流感病毒颗粒与呼吸细胞或红细胞上的唾液酸相互作用。唾液酸家族包括九碳糖神经氨酸的43种衍生物。在自然界中，它们通常被发现为粘蛋白、糖蛋白和糖脂的寡糖链的组分。认为易受流感影响的各种物种在其唾液酸-半乳糖键中具有较小变化。认为感染特定物种的流感病毒对该物种特异性构象中与半乳糖结合的唾液酸具有特异性亲和力。例如，在人呼吸道上皮细胞上，唾液酸主要通过α-2,6键与半乳糖连接，因此感染人的流感病毒通常特异性地靶向唾液酸的构象。人上皮细胞还具有其它不太主要类型的唾液酸-半乳糖键，例如α-2,3键，其可能是另一物种(例如猪)中的主要构象。因此，关于流感可能如何从一个物种传播到另一个物种的一种理论在于通过对在一个以上物种中发现的构象具有特异性，或者在变异中变得特异于另一个物种。
鼻粘膜和其它外分泌分泌物含有可溶形式的唾液酸，其可以通过结合流感病毒和其它微生物并固定它们而起到保护作用。流感病毒已经发展出使用称为神经氨酸酶的酶从可溶性唾液酸中裂解自身的方法。几种抗病毒药物如达菲可以用作神经氨酸酶抑制剂。在这方面，它们使病毒保持固定并且不能感染上皮细胞。没有现有技术尝试在应用于鼻孔的局部溶液中使用神经氨酸酶抑制剂来预防感染。它主要用于全身治疗以治愈感染。槲皮素是一种在柑橘皮和许多其它水果和蔬菜中发现的生物类黄酮，是天然存在的神经氨酸酶抑制剂的示例。
在一些实施方式中，抗微生物组合物包括神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶抑制剂包括但不限于槲皮素，奥司他韦，扎那米韦，拉尼米韦，金刚烷胺，帕拉米韦及其任何类似物。
抗病毒剂
本发明的抗病毒剂可以通过天然方法(例如通过诱导动物，植物，真菌，细菌等以产生ICAM-1的类似物，或通过诱导动物以产生多克隆或单克隆抗ICAM-1抗独特型)；合成方法(例如通过使用Merrifield方法合成ICAM-1的功能衍生物的多肽等)；重组技术(例如在不同宿主(例如酵母，细菌，真菌，培养的哺乳动物细胞等)，重组质粒或病毒载体或蛋白水解中产生ICAM-1的抗病毒功能衍生物)获得。其选择使用的方法取决于诸如方便性，所需产率等因素。不必仅使用上述方法、过程或技术中的一种来生产特定的抗病毒剂；上述过程，方法和技术可以组合以获得特定的抗病毒剂。平衡成分以产生协同效应。
乳铁蛋白
乳铁蛋白天然存在于外分泌分泌物中，包括鼻粘膜，并起到对抗微生物的保护作用。它是高度阳离子的，抗细菌的，抗病毒的和抗真菌的。在眼泪中，浓度范围为1-3mg/ml，占总蛋白质的15-30％。人乳含有1mg/ml，支气管分泌物可以含有多达11.5％的总蛋白。粘液中的浓度范围怀疑为1μg/ml至8μg/ml，约1-3％的总蛋白(Raphael等1989)。据认为，粘膜分泌物中的乳铁蛋白水平随着年龄而降低，这可能使老年人更容易受到呼吸道感染。
乳铁蛋白以单体和四聚体形式存在并且倾向于以高浓度聚合。它是约703个氨基酸和约80kD的糖蛋白。尽管人乳铁蛋白和牛乳铁蛋白之间有69％的同源性，但在一些研究中，牛乳铁蛋白需要人乳铁蛋白浓度的1/10用于产生抗菌作用。不同类型的乳铁蛋白可能对某些突变或类型的感染性生物体比其它类型更有益，并且可以在待定流行病的情况下进行测试以进行优化。在对单纯疱疹病毒(局部施用)和丙型肝炎感染的研究中，乳铁蛋白在接触病毒之前是保护性的，但之后没有，因此施用于感染部位(例如鼻膜)比全身施用更具相关性。
溶菌酶
与乳铁蛋白一样，溶菌酶通常存在于外分泌分泌物中。它也是高度阳离子的，抗菌的，抗病毒的和抗真菌的。根据一项研究(Atsushi等1998)，粘液中的平均浓度为20-30μg/ml。根据Raphael等1989，在眼泪中，溶菌酶的浓度为约103mg/ml。粘液中的溶菌酶水平也被认为随着年龄而降低。
粘膜抗体
鼻分泌物含有提供抗体介导的防御的免疫球蛋白，研究表明大多数是IgA的分泌形式(sIgA)(Kirkeby等，2000)。S-IgA抗体防止微生物附着和分子抗原的吸收，包括潜在的过敏原。某些细菌通过裂解IgA产生IgA蛋白酶，这些酶可能干扰这些抗体的屏障功能。研究表明，IgA的裂解可能导致特应性疾病。在鼻分泌物中最常见并且可以起到保护作用的其它抗体是IgG和IgM(Kirkeby等，2000)。通过增加这些抗体的量，本公开可以保护免于不期望的刺激物或病原体。
重组工程化
存在上述生物化合物的几种可能来源，例如人或牛外分泌分泌物。然而，这些可能供应有限并且存在安全风险。重组生物制造是化合物的另一种可能来源。生物制造可以利用基因工程化的微生物，如细菌，真菌，动物细胞，酵母或植物(包括藻类)。在哺乳动物细胞系、细菌和酵母中的表达通常是昂贵的。其中一个原因是需要纯化。藻类为其它方法提供了若干优点，因为通常不需要非常高水平的纯化。据估计，基于每克未纯化的蛋白质，植物中的蛋白质生产可以比哺乳动物细胞培养物中的生产便宜多达四个数量级。此外，植物材料如藻类在很大程度上都是“一般被认为是安全的”，它们的基因工程化对应物也是如此。商业规模生产似乎是可行的，因为已经证明用于几种经典昂贵的生物分子的重组藻类生物反应器是有前景的(参见Rasala等，Plant Biotech.2010)。治疗方法
本文描述了用于增强呼吸膜的过滤能力和防止空气传播的病原体的新型方法和组合物。本公开的递送方法使气道暴露于抗微生物/抗病毒组合物最大化以防止空气传播的病原体。该新型治疗方法还可以包括施用抗微生物组合物作为治疗剂。
在任何上述方面或实施方式中，该方法可以减少呼吸道感染的生长，缩小感染或根除感染。在相关实施方式中，与其原始大小相比，感染缩小5％，10％，25％，50％，75％，85％，90％，95％或99％或更多。
在任何上述方面或实施方式中，该方法可以包括每天多次施用治疗剂。在更进一步相关的实施方式中，该方法可以包括在第一天施用治疗剂并在一个或多个后续日重复施用。在更进一步的相关实施方式中，第一天和一个或多个后续天间隔1天至约3周之间。在相关实施方式中，共同施用治疗剂和另一种药剂。在相关的实施方式中，治疗剂和其它药剂以约1：2，1：4，1：10，1：20，1：25，1：50，1：100，1：200的比例，或其间的任何比例施用(治疗剂：药剂的重量比)。在本公开的范围内进一步考虑治疗剂可以在一个或多个周期的过程中施用。在任何上述方面或实施方式中，治疗剂和另一种药剂可以同时递送。
在任何上述方面或实施方式中，治疗剂可以是用于预防或治疗呼吸道疾病或病症的如本文所述的任何抗微生物组合物。在相关实施方式中，呼吸道疾病或病症由空气传播的病原体引起。在某些实施方式中，治疗剂是抗微生物/抗病毒剂。
抗微生物剂可以是本领域熟知的任何药剂，包括但不限于本文所述的那些。
在其它实施方式中，治疗剂可以是治疗性抗体。治疗性抗体可以是本领域熟知的任何治疗性抗体，包括但不限于本文所述的那些。
在实施方式中，治疗剂可以是治疗性核酸分子。治疗性核酸分子可以是本领域熟知的任何治疗性核酸分子。
在实施方式中，治疗剂可以是放射性同位素。放射性同位素可以是本领域熟知的任何放射性同位素。
在其它实施方式中，治疗剂可以是两种或更多种药物化合物的组合。
在任何上述方面或实施方式中，该方法包括施用治疗有效量的免疫治疗剂。免疫治疗剂可以是任何合适的手段，通过该手段触发靶向感染细胞破坏的进一步免疫应答。
在实施方式中，免疫治疗剂增强治疗剂的免疫调节作用。在相关实施方式中，免疫治疗剂进一步减少感染的生长或进一步缩小感染。
免疫治疗剂可以在已施用治疗剂之前、期间或之后施用。在实施方式中，免疫治疗剂在第一次施用治疗剂之前施用。在实施方式中，免疫治疗剂与第一次施用治疗剂同时施用。
在任何上述方面或实施方式中，治疗剂和免疫治疗剂可以以约1：2，1：4，1：10，1：25，1：50，1：100，1：200的比例，或其间的任何比例施用(治疗剂：免疫治疗剂的重量比)。
在任何上述方面或实施方式中，免疫治疗剂可以通过鼻内，局部，区域或全身(例如静脉内)施用。
在任何上述方面或实施方式中，治疗剂和免疫治疗剂可以偶联。
治疗剂
本公开考虑了适用于本文所述方法的任何治疗剂(例如用于治疗呼吸道疾病的任何类型的抗微生物/抗病毒剂)。合适的治疗剂包括但不限于药物或化合物(即小分子药物)，治疗性抗体，治疗性蛋白质或生物制剂(例如激素疗法)和核酸分子(例如siRNA)。
在一些实施方式中，治疗剂是已显示具有针对感染性生物的抗微生物特性的药剂。在相关实施方式中，治疗剂是现有市场批准的药物或其它市场批准的用于使用常规方法治疗感染的组合物。
在一些实施方式中，治疗剂是如本文所述的抗微生物组合物。在一些实施方式中，抗微生物组合物包括具有抗细菌，抗病毒和/或抗真菌特性的组合物。抗微生物组合物包括但不限于：抗体如IgA，IgG或IgM，可溶性ICAM-1，ICAM-1抑制剂，唾液酸，神经氨酸酶抑制剂，乳铁蛋白，溶菌酶，锌化合物，银，银化合物，铜，铜化合物及其组合。神经氨酸酶抑制剂包括但不限于：槲皮素，奥司他韦，扎那米韦，拉尼米韦和帕拉米韦。ICAM-1抑制剂包括但不限于：可溶性ICAM-1，抗ICAM-1抗体，细胞因子，CD11a，埃兹蛋白(EZR)，CD18，甘草次酸，吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，NFkB活化抑制剂，杂环噻唑，硫辛酸，依法珠单抗，4-[(4-甲基苯基)硫代]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，水飞蓟宾，芪类，(+)-表没食子儿茶素-没食子酸酯[(+)-EGCG]及其组合。在一些实施方式中，抗ICAM-1抗体是依法珠单抗(RAPTIVA)。
本公开还涵盖前述药剂和治疗剂的任何衍生形式。常见的衍生化可以包括例如添加化学部分以提高溶解度和/或稳定性，或靶向部分，其允许分子更特异性地靶向身体的特定细胞或区域。药剂也可以以任何合适的组合配制，其中药物可以以单独形式混合或以保留每种药物功能的方式偶联在一起。药物也可以衍生化以包括放射性同位素或其它细胞杀伤部分，以使分子在杀死细胞方面更有效。另外，药物或其一部分可以用荧光化合物或其它可检测的标记物修饰，其可以允许在体内或肿瘤内跟踪药物或药剂。药物或其它任何上述治疗剂可以以前体形式提供，使得药物仅在以某种方式加工(例如被细胞代谢)后才能获得其活性或功能。
本公开考虑的治疗性抗体可以包括抗微生物或抗病毒抗体或其免疫活性片段或衍生物的任何同种型(IgA，IgG，IgE，IgM或IgD)。此类片段可以包括例如单链可变片段(scFv)，抗原结合片段(Fab)，经修饰以含有抗原或表位结合区的可结晶片段(Fc)，和结构域抗体。衍生化形式的治疗性抗体可以包括例如双抗体，纳米抗体，双特异性抗体，以及实际上任何含有或工程化以含有合适且有效的抗原结合位点的抗体衍生结构。
可以由本公开使用的基于抗体的抗微生物疗法的实例可以包括例如对ICAM-1特异的抗体。在一些实施方式中，抗ICAM-1抗体是依法珠单抗(RAPTIVA)。
本公开还考虑可以使用靶向在感染中起作用的特定“靶基因”的核酸分子来实现预防或治疗呼吸道疾病。核酸分子对靶基因的作用可以包括基因沉默，mRNA破坏或抑制转录等，使得靶基因与可操作编码多肽的表达和/或转化水平受到显著影响(向上或向下)以使癌症被药剂抑制和/或破坏。术语“靶基因”是指编码靶蛋白，肽或多肽的核酸序列(例如基因组DNA或mRNA)，或编码或是在感染中起作用的调节核酸的核酸序列(例如用于即时公开的“靶基因”也可以是miRNA或miRNA编码基因序列)。在某些实施方式中，术语“靶基因”还意指包括靶基因的同种型，突变体，多态性和剪接变体。
本领域熟知的任何基于核酸的药剂可适用于本公开。基于核酸的药剂的示例性类型包括但不限于单链核糖核酸试剂(例如微小RNA)，反义型寡核苷酸试剂，双链核糖核酸试剂等。
构建治疗性核酸的方法是本领域熟知的。例如，干扰RNA可以由两个单独的寡核苷酸组装，其中一条链是有义链，另一条链是反义链，其中反义链和有义链是自身互补的(即每条链包含与另一条链中的核苷酸序列互补的核苷酸序列；例如反义链和有义链形成双链体或双链结构的情况)；反义链包含与靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列，并且有义链包含对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列。
或者，干扰RNA可以由单个寡核苷酸组装，其中自身互补的有义和反义区通过基于核酸或基于非核酸的连接体连接。干扰RNA可以是具有双链体，不对称双链体，发夹或不对称发夹二级结构的多核苷酸，其具有自身互补的有义和反义区，其中反义区包含与单独的靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列，并且有义区具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列。干扰RNA可以是具有两个或更多个环结构的环状单链多核苷酸和包含自身互补的有义和反义区的茎，其中反义区包含与靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列，并且有义区具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列，并且其中环状多核苷酸可以在体内或体外加工以产生能够介导RNA干扰的活性siRNA分子。
施用/递送治疗性核酸的方法是本领域熟知的。例如，治疗性核酸分子可以在递送载体中递送，例如脂质囊泡或本领域已知的其它聚合物载体材料。适用于本公开的另外的基于脂质的载体系统(其可以用本公开的至少一种经修饰的阳离子脂质制备)的非限制性实例包括脂质复合物(参见例如美国专利公开号20030203865；和Zhang等，J.ControlRelease，100：165-180(2004))，pH敏感性脂质复合物(参见例如美国专利公开号2002/0192275)，可逆掩蔽脂质复合物(参见例如美国专利公开号2003/0180950)，阳离子脂质类组合物(参见例如美国专利号6,756,054；和美国专利公开号2005/0234232)，阳离子脂质体(参见例如美国专利公开号2003/0229040，2002/0160038和2002/0012998；美国专利号5,908,635；和PCT公开号WO01/72283)，阴离子脂质体(参见例如美国专利公开号2003/0026831)，pH敏感性脂质体(参见例如美国专利公开号2002/0192274；和AU2003/210303)，抗体包被脂质体(参见例如美国专利公开号2003/0108597；和PCT公开号WO00/50008)，细胞类型特异性脂质体(参见例如美国专利公开号2003/0198664)，含有核酸和肽的脂质体(参见例如美国专利号6,207,456)，包含用可释放亲水聚合物衍生的脂质的脂质体(参见例如美国专利公开号2003/0031704)，脂质包埋的核酸(参见例如PCT公开号WO03/057190和WO03/059322)，脂质包封的核酸(参见例如美国专利公开号2003/0129221；和美国专利号5,756,122)，其它脂质体组合物(参见例如美国专利公开号2003/0035829和2003/0072794；和美国专利号为6,200,599)，脂质体和乳液的稳定混合物(参见例如EP1304160)，乳液组合物(参见例如美国专利号6,747,014)和核酸微乳液(参见例如美国专利公开号2005/0037086)。
如果合适，本公开的任何试剂，包括药物，生物制剂和治疗性抗体，也可以通过上述载体系统递送。可以进一步用靶向部分等修饰所有载体系统，以便于将组合物递送至呼吸道中的感染部位。
应当理解，用于递送活性剂的常规手段通常受到生物、化学和物理屏障的严重限制。通常，这些屏障由发生递送的环境，递送靶标的环境或靶标本身影响。生物或化学活性剂特别容易受到这些屏障的影响。在向动物递送生物活性或化学活性药理学和治疗剂时，物理和化学屏障受身体影响。物理屏障的实例是在到达靶标之前穿过的皮肤和各种器官膜，化学屏障的实例包括但不限于pH，脂质双分子层和降解酶的变化。细胞膜也代表对药物递送有效性具有显著影响的重要屏障。
免疫治疗剂
在另一个方面，本公开使用一种或多种免疫治疗剂，其可以进一步增强通过使用抗微生物/抗病毒治疗剂所赋予的呼吸感染清除效果。例如，免疫治疗剂可以在抗微生物剂的作用开始后递送，但是本公开不限于该概念。本公开考虑了涉及多种药剂的任何施用方案，只要可以发生可归因于每种药剂的治疗益处即可。在本公开的范围内还考虑了一种或多种免疫治疗剂的施用可以具有免疫刺激活性，其提供预防进一步的感染复发。当鼻内或全身施用药剂时，可以实现这种免疫刺激作用。
本领域技术人员将理解，免疫治疗剂是旨在使用个体的自身免疫系统来对抗感染或疾病的治疗。这可以通过增强个体的自身免疫系统或提供其它有缺点或缺陷的免疫系统的补充片段来实现。
免疫疗法是一种生物疗法，其可用于本公开以补充和/或增强用治疗剂治疗的效果。通常存在两种公认形式的免疫疗法，其称为主动免疫疗法和被动免疫疗法。主动免疫疗法刺激身体自身的免疫系统来对抗疾病。被动免疫疗法使用免疫系统成分，例如在体外制备的抗体，以增强身体的免疫反应水平。免疫疗法也可以通过靶向某些类型的细胞或抗原而起作用(特异性免疫疗法)，或者它们可以通过更通常地刺激免疫系统而起作用(非特异性免疫疗法，或有时称为佐剂)。本公开考虑的免疫疗法的一些实例包括单克隆抗体疗法，非特异性免疫疗法和佐剂(增强免疫应答的物质，例如白细胞介素-2和干扰素-α)，免疫调节药物(例如沙利度胺和来那度胺)和疫苗。
因此，免疫治疗剂也可以称为“免疫调节剂”，可以包括例如白细胞介素(例如IL-2，IL-7或IL-12)，某些其它细胞因子(例如干扰素，生长集落刺激因子(G-CSF)，咪喹莫特)，趋化因子和其它类型的药剂，其可以包括抗原，表位，抗体，单克隆抗体，或甚至递送一种或多种这些化合物的递送载体，甚至还可包括重组免疫系统细胞。此类免疫治疗剂可以包括重组形式，合成形式和天然制剂(参见D'Alessandro，N.等，Cancer Therapy：Differentiation，Immunomodulation and Angiogenesis，New York：Springer-Verlag，1993)。
在另一个实施方式中，免疫治疗剂利用身体的先天免疫系统并且在引入时具有针对不需要的病原体引发先天免疫应答的效果。
可以使用任何合适的方法实现本公开的免疫治疗剂的引入，包括通过在呼吸道感染处，附近或内部局部或区域施用药剂。在适当的情况下，还可以通过基因疗法递送药剂。例如，可以通过注射或以其它方式直接施用能够表达所需抗原的遗传载体或其它核酸分子来引入抗体诱导抗原。抗原本身也可以直接施用于靶感染组织。
靶呼吸道疾病
本公开考虑治疗广泛的呼吸道疾病，包括所有类型，位置，大小和特征的感染。例如，本公开的方法适用于治疗例如鼻窦炎，流感和鼻病毒(普通感冒)。
在其它实施方式中，本公开可以治疗实际上任何类型的呼吸道相关感染，包括但不限于以下呼吸道感染：扁桃体炎，咽炎，喉炎，鼻窦炎，中耳炎，某些类型的流感，支气管炎，肺炎和普通感冒。
考虑了本发明的组合物适用于预防和/或治疗来自人鼻病毒(HRV)的任何血清型的感染。HRV可以包括但不限于种类鼻病毒A(包括血清型HRV-A1，HRV-A2，HRV-A7，HRV-A8，HRV-A9，HRV-A10，HRV-A11，HRV-A12，HRV-A13，HRV-A15，HRV-A16，HRV-A18，HRV-A19，HRV-A20，HRV-A21，HRV-A22，HRV-A23，HRV-A24，HRV-A25，HRV-A28，HRV-A29，HRV-A30，HRV-A31，HRV-A32，HRV-A33，HRV-A34，HRV-A36，HRV-A38，HRV-A39，HRV-A40，HRV-A41，HRV-A43，HRV-A44，HRV-A45，HRV-A46，HRV-A47，HRV-A49，HRV-A50，HRV-A51，HRV-A53，HRV-A54，HRV-A55，HRV-A56，HRV-A57，HRV-A58，HRV-A59，HRV-A60，HRV-A61，HRV-A62，HRV-A63，HRV-A64，HRV-A65，HRV-A66，HRV-A67，HRV-A68，HRV-A71，HRV-A73，HRV-A74，HRV-A75，HRV-A76，HRV-A77，HRV-A78，HRV-A80，HRV-A81，HRV-A82，HRV-A85，HRV-A88，HRV-A89，HRV-A90，HRV-A94，HRV-A95，HRV-A96，HRV-A98，HRV-A100，HRV-A101，HRV-A102和HRV-A103)，鼻病毒B(包括血清型HRV-B3，HRV-B4，HRV-B5，HRV-B6，HRV-B14，HRV)-B17，HRV-B26，HRV-B27，HRV-B35，HRV-B37，HRV-B42，HRV-B48，HRV-B52，HRV-B69，HRV-B70，HRV-B72，HRV-B79，HRV-B83，HRV-B84，HRV-B86，HRV-B91，HRV-B92，HRV-B93，HRV-B97和HRV-B99)和鼻病毒C(包括但不限于血清型HRV-C1，HRV-C2，HRV-C3，HRV-C4，HRV-C5，HRV-C6，HRV-C7，HRV-C8，HRV-C9，HRV-C10，HRV-C11，HRV-C12，HRV-C13，HRV-C14，HRV-C15，HRV-C16，HRV-C17，HRV-C18，HRV-C19，HRV-C20，HRV-C21，HRV-C22，HRV-C23，HRV-C24，HRV-C25，HRV-C26，HRV-C27，HRV-C28，HRV-C29，HRV-C30，HRV-C31，HRV-C32，HRV-C33，HRV-C34，HRV-C35，HRV-C36，HRV-C37，HRV-C38，HRV-C39，HRV-C40，HRV-C41，HRV-C42，HRV-C43，HRV-C44，HRV-C45，HRV-C46，HRV-C47，HRV-C48，HRV-C49，HRV-C50和HRV-C51)。在一些实施方式中，考虑了本发明的组合物可用于预防或治疗来自任何鼻病毒或肠病毒的病毒感染，特别是结合细胞间粘附分子1(ICAM-1)的任何病毒。还考虑了本发明的组合物适用于预防和/或治疗来自人流感病毒的任何血清型的感染，包括但不限于通常的流感病毒A，流感病毒B的那些，以及包括种类A型流感病毒，(包括但不限于血清型H1N1，H2N2，H3N2，H5N1，H7N7，H1N2，H9N2，H7N2，H7N3，H10N7和H7N9等，仅举几个示例)，B型流感病毒和C型流感病毒的流感病毒B。在一些实施方式中，考虑了本发明的组合物可用于预防或治疗来自任何唾液酸结合病毒的病毒感染，包括流感病毒，呼肠孤病毒，腺病毒和/或轮状病毒。当喷射到鼻腔和/或口腔中时，本发明的组合物在粘膜上形成沉积物，理想地在粘膜上具有长的停留时间(例如至少1分钟，至少5分钟，至少10分钟，至少15分钟，至少20分钟，至少25分钟或至少30分钟)，但理想的是不会引起粘膜的过度干燥或刺激。将根据本发明的优选组合物施用于鼻和/或口腔粘膜，用于预防或治疗人鼻病毒和人流感病毒感染。
本公开通常可以治疗和/或预防所有形式的上述感染。例如，本公开的方法可以有利地治疗或预防在呼吸道的任何部分中发生的感染，包括但不限于上呼吸道(鼻，鼻窦，喉和咽)和下呼吸道(气管，原发性支气管，支气管，细支气管和肺部)。
感染减少意味着感染生长中可测量的减少。例如但不限于与在如本文定义的治疗之前随时间测量的生长相比，感染可以减少至少约10倍(例如100，1000倍或更多)或减少至少约10％(例如至少约20，30，40，50，60，70，80，90，95，99或100％)。与不存在本发明组合物所含的活性成分的其它相同感染组织相比，根据本发明的感染减少理想地具有统计学显著性。
还可以通过本公开的方法实现感染的完全根除。根除是指消除感染和传染性生物。当使用本领域已知的检测方法不再可检测时，认为感染被消除。
药物组合物
本公开提供了用于本文所述任何方法的药物组合物。药物组合物可以含有抗微生物/抗病毒治疗剂和任选的免疫治疗剂。
在实施方式中，药物组合物包含药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其它公认的药典中列出用于动物，更特别是人。术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂，佐剂，赋形剂或载体。此类药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油，动物，植物或合成来源的那些，例如花生油，大豆油，矿物油，芝麻油，橄榄油，凝胶(例如水凝胶)和蓖麻油等。当静脉内施用药物组合物时，盐水是优选的载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。
可以选择药学上可接受的载体以在受试者的粘膜中提供特定的停留时间。在一些实施方式中，本发明组合物在粘膜上的“停留时间”代表来自涉及多次施用(鼻内和/或口服)的研究的平均停留时间，其使用足以接近大量人群的多个个体的样品。在一些实施方式中，在指定的持续时间后，最初施用的活性成分的至少25％(并且优选地，至少30％，或至少40％或至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％)重量保留在粘膜上。在一些实施方式中，药学上可接受的载体在25℃下的来自分散的能量(δd)，来自分子之间的偶极分子间力的能量(δp)，来自氢键的能量(δh)的Hansen溶解度参数分别为约15至约18，约为12至约15，约21至约25。
药学上可接受的载体可以是水性的。在一些实施方式中，药学上可接受的载体不含汞防腐剂。溶剂可以是1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，并且可以使用各种水性载体，例如缓冲水，0.9％盐水和缓冲乙醇水溶液等。任何这些载体的组合都在本发明的范围内。这些组合物可以通过常规的，众所周知的灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。所得溶液可以包装使用，或作为佐剂混合到另一种药物中。组合物可以含有接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂，张力调节剂，味道改良剂，甜味剂，润湿剂等，例如乙酸钠，乳酸钠，氯化钠，氯化钾，氯化钙，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯等。在一些实施方式中，药学上可接受的载体是水和多元醇的混合物。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是水和丙二醇(例如1,2-丙二醇，1,3-丙二醇)的混合物。在一些实施方式中，药物组合物是水和甘油的混合物。药学上可接受的载体可以是水性载体重量的约1％-约35％(例如约5％-约30％等)的丙二醇或甘油水溶液。一些药学上可接受的载体包括20％1,3-丙二醇水溶液，20％甘油水溶液，10％1,3-丙二醇水溶液，10％甘油水溶液，20％1,3-丙二醇与1％葵花籽油和5％聚山梨醇酯80的水溶液，20％甘油与1％葵花籽油和5％聚山梨醇酯80的水溶液，10％1,3-丙二醇与1％葵花籽油和5％聚山梨醇酯80的水溶液，10％甘油与1％葵花籽油和5％聚山梨醇酯80的水溶液，Versaflex V-175聚合物乳化剂体系(即蔗糖棕榈酸酯，硬脂酸甘油酯，柠檬酸硬脂酸甘油酯，蔗糖，甘露聚糖和黄原胶)，含3％葵花籽油的Versaflex V-175聚合物乳化剂体系，含3％葵花籽油和约5％至30％丙二醇或甘油的Versaflex V-175聚合物乳化剂体系，含3％乙酰化甘油单酯的Versaflex V-175乳化剂体系，以及含3％乙酰基单甘油酯和约5％至约30％的丙二醇或甘油的Versaflex V-175乳化剂体系。
合适的药物赋形剂包括淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，大米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，甘油单硬脂酸酯，滑石，氯化钠，脱脂乳，甘油，丙烯，乙二醇，水和乙醇等。如果需要，该组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。这些组合物可以采用溶液，悬浮液，乳液，片剂，丸剂，胶囊，粉末和缓释制剂等形式。口服制剂可以包括标准载体，例如药物级甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素，碳酸镁等。合适的药物载体的实例描述于EWMartin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中，其内容通过引用整体并入本文。这些组合物将通常含有治疗有效量的纯化形式的治疗剂和/或免疫治疗剂，以及适量的载体，以便提供适合施用于患者的形式。该制剂应适合施用方式。
在实施方式中，治疗剂和/或免疫治疗剂作为立即释放或控释组合物局部施用，例如通过控制溶解和/或活性物质的扩散。通过将活性物质掺入合适的基质中可以实现溶解或扩散控释。控释基质可以包括虫胶，蜂蜡，糖蜡，蓖麻蜡，巴西棕榈蜡，硬脂醇，单硬脂酸甘油酯，二硬脂酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，乙基纤维素，丙烯酸系树脂，dl-聚乳酸，乙酸丁酸纤维素，聚氯乙烯，聚乙酸乙烯酯，乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯，聚甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯，2-羟基甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯水凝胶，1,3-丁二醇，乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇中的一种或多种。在控释基质制剂中，基质材料还可以包括例如水合的甲基纤维素，巴西棕榈蜡和硬脂醇，卡波姆934，有机硅，三硬脂酸甘油酯，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯，聚氯乙烯，聚乙烯和/或卤代碳氟化合物。
在相关实施方式中，控释基质是水凝胶。水凝胶是能够吸收大量水的三维，亲水或两亲聚合物网络。网络由均聚物或共聚物组成，由于共价化学或物理(例如离子，疏水相互作用，缠结)交联的存在，它们是不溶的。交联提供网络结构和物理完整性。水凝胶表现出与水的热力学相容性，使其在水性介质中溶胀。网络的链以这样的方式连接，即存在孔，并且这些孔的大部分尺寸在1nm和1000nm之间。
水凝胶可以通过交联亲水性生物聚合物或合成聚合物来制备。由亲水性生物聚合物的物理或化学交联形成的水凝胶的实例包括但不限于透明质酸，脱乙酰壳多糖，藻酸盐，胶原，葡聚糖，果胶，卡拉胶，聚赖氨酸，明胶，琼脂糖，(甲基)丙烯酸酯-低聚丙交酯-PEO-低聚丙交酯-(甲基)丙烯酸酯，聚(乙二醇)(PEO)，聚(丙二醇)(PPO)，PEO-PPO-PEO共聚物(Pluronics)，聚(磷腈)，聚(甲基丙烯酸酯)，聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，PL(G)A-PEO-PL(G)A共聚物和聚(亚乙基亚胺)等。参见Hennink和van Nostrum，Adv.Drug Del.Rev.54：13-36(2002)；Hoffman，Adv.Drug Del.Rev.43：3-12(2002)；Cadee等，J Control.Release 78：1-13(2002)；Surini等，J.Control.Release 90：291-301(2003)；和美国专利号7,968,085，其各自通过引用整体并入。这些材料由线性或支化多糖或多肽制成的高分子量主链组成。
可以有效治疗或预防呼吸道感染或过敏的本公开的药物组合物的量可以取决于病原体的性质，并可以通过标准临床技术确定，包括血液测试和/或成像技术。此外，可以任选地使用体外测定来帮助确定最佳剂量范围。制剂中使用的精确剂量也可以取决于施用途径和感染的严重程度，并应根据医师的判断和每位患者的情况来决定。可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推有效剂量。
剂量和施用方案
含有这些药剂的治疗剂，免疫治疗剂或组合物以与剂量制剂相容的方式施用，并且其量可以是治疗上有效的，保护性的和免疫原性的。
该药剂和/或组合物可以通过不同途径施用，包括但不限于鼻腔，气雾剂，局部，口腔和舌下，口服，皮内，皮下和肠胃外。本文所用的术语肠胃外包括例如眼内，皮下，腹膜内，皮内，静脉内，肌内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内和颅内注射或其它输注技术。
在一些实施方式中，治疗剂的施用是通过局部或区域(例如鼻内)递送。在一些实施方式中，使用装置将抗微生物组合物递送至呼吸道。可以通过使用吸入器，雾化器，喷雾器，鼻喷雾瓶，鼻喷雾泵，呼吸机，压缩空气罐，气雾器和鼻插管来递送组合物。组合物可以通过吹入，吸入，口服摄入，舌下含服及其任何组合来递送。
在实施方式中，根据本公开配制的药剂和/或组合物以引起全身免疫应答的方式配制和递送。因此，在一些实施方式中，通过将活性成分与液体载体均匀且紧密地结合来制备制剂。适于施用的制剂包括水性和非水性无菌溶液，其可以含有使制剂与预期接受者的血液等渗的抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和溶质，以及水性和非水性无菌悬浮液，可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以以冷冻干燥(冻干)条件储存，仅需要在使用之前添加无菌液体载体，例如水。临时溶液和悬浮液可以由本领域普通技术人员常用的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
该药剂和/或组合物可以以不同的形式施用，包括但不限于气体，溶液，乳液和悬浮液，凝胶，泡沫，喷雾剂，雾，洗剂，微球，颗粒，微粒，纳米颗粒和脂质体等。
该药剂和/或组合物以与剂量制剂相容的方式施用，并且其量可以是治疗有效的，免疫原性的和保护性的。施用量取决于待治疗的受试者，包括例如感染的大小和个体免疫系统合成抗体和/或产生细胞介导的免疫应答的能力。需要施用的活性成分的精确量取决于医师的判断。然而，合适的剂量范围可以由本领域技术人员容易地确定，并且可以是每剂量数微克至数毫克量级的活性成分。剂量还可以取决于施用途径，并且可以根据宿主的大小而变化。
该药剂和/或组合物应以有效刺激受试者的保护性免疫应答的量施用于受试者。任何特定受试者的具体剂量和治疗方案可以取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，排泄率，药物组合，感染的严重程度和病程，病症或症状，受试者对疾病，病症或症状的处置，施用方法和治疗医师的判断。实际剂量可以由本领域普通技术人员容易地确定。
示例性单位剂量制剂是含有施用成分的剂量或单位或其适当部分的那些。应当理解，除了本文提到的成分之外，本公开的制剂可以包括本领域普通技术人员通常使用的其它试剂。
通常在常规全身施用治疗中，治疗有效剂量应产生约0.1ng/ml至约50-100μg/ml的化合物的血清浓度。药物组合物通常提供每天每千克体重约0.001mg至约2000mg化合物的剂量。例如，对人患者施用的剂量可以为1-10μg/kg，20-80μg/kg，5-50μg/kg，75-150μg/kg，100-500μg/kg，250-750μg/kg，500-1000μg/kg，1-10mg/kg，5-50mg/kg，25-75mg/kg，50-100mg/kg，100-250mg/kg，50-100mg/kg，250-500mg/kg，500-750mg/kg，750-1000mg/kg，1000-1500mg/kg，1500-2000mg/kg，5mg/kg，20mg/kg，50mg/kg，100mg/kg，500mg/kg，1000mg/kg，1500mg/kg或2000mg/kg。制备药物剂量单位形式以提供每剂量单位形式约1mg至约5000mg，例如约100至约2500mg的化合物或必需成分的组合。
通常，剂量形式的本发明化合物的治疗有效量通常为略小于患者的约0.025mg/kg/天至约2.5g/kg/天，优选约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天或更多，取决于所使用的化合物，所治疗的病症或感染以及施用途径，尽管本公开可以考虑该剂量范围之外。在一个示例性实施方式中，根据本发明的抗微生物/抗病毒组合物可以以约0.5mg/ml剂量溶液至约50mg/ml范围的量鼻内施用。在另一个示例性实施方式中，根据本发明的抗微生物组合物可以以约10mg/ml至约30mg/ml范围内的量鼻内施用。抗微生物组合物的剂量可以取决于所治疗的感染类型，所用的具体化合物，治疗剂和患者的其它临床因素和病症。应理解，本公开可以应用于人和兽医用途。
该药剂和/或组合物可以根据需要以一个或多个剂量施用以达到所需效果。因此，该药剂和/或组合物可以以1，2至3，4，5或更多剂量施用。此外，剂量可以分开任何时间段，例如数小时，数天，数周，数月和数年。
可以将该药剂和/或组合物配制成液体或干粉，或配制成微球。
根据储存的持续时间，该药剂和/或组合物可以在约-100℃至约25℃的温度下储存。该药剂和/或组合物也可以在包括室温的不同温度下以冻干状态储存。可以通过本领域普通技术人员已知的常规方法对该药剂和/或组合物进行灭菌。这些方法包括但不限于过滤。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量可以根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。在实施方式中，制剂可以含有约0.1％至约95％活性化合物(w/w)，约20％至约80％活性化合物，或其间的任何百分比。
在实施方式中，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。
在实施方式中，药物载体可以是无菌液体制剂的形式，例如作为无菌水性或油性悬浮液。
可以使用的可接受的载体和溶剂包括甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式也可以。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用于配制药学上可接受的剂型如乳液和/或悬浮液。
通常用于制备药学上可接受的固体，液体或其它剂型的其它常用表面活性剂例如或和/或其它类似的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。
在实施方式中，该药剂和/或组合物可以在外来体递送系统中递送。外来体是小膜囊泡，其在多泡体与质膜融合期间释放到细胞外环境中。外来体由各种细胞类型分泌，包括造血细胞，正常上皮细胞和甚至一些肿瘤细胞。已知外来体携带MHC I类，各种共刺激分子和一些四跨膜。最近的研究已表明使用天然外来体作为免疫刺激剂的潜力。
本公开还考虑使用纳米颗粒递送药剂和/或组合物。例如，本文提供的药剂和/或组合物可以含有纳米颗粒，其具有至少一种或多种与其连接的药剂，例如与纳米颗粒的表面连接。组合物通常包含许多纳米颗粒，每个纳米颗粒具有至少一种或多种与其连接的药剂。纳米颗粒可以是胶体金属。胶体金属包括分散在液态水中的任何水不溶性金属颗粒或金属化合物。通常，胶体金属是金属颗粒在水溶液中的悬浮液。可以使用任何可以以胶体形式制造的金属，包括金，银，铜，镍，铝，锌，钙，铂，钯和铁。在一些情况下，使用金纳米颗粒，例如由HAuCl4制备。纳米颗粒可以是任何形状，并且尺寸范围可以为约1nm至约10nm，例如约2nm至约8nm，约4至约6nm，或约5nm。制备胶体金属纳米颗粒的方法包括来自HAuCl4的金胶体纳米颗粒，是本领域普通技术人员已知的。例如，本文描述的方法以及其它地方描述的方法(例如美国专利公开号2001/005581；2003/0118657；和2003/0053983，其通过引用并入本文)是制备纳米颗粒的有用指导。
在某些情况下，纳米颗粒可以具有与其表面连接的两种，三种，四种，五种，六种或更多种活性剂。通常，许多活性剂分子在许多位置与纳米颗粒的表面连接。因此，当纳米颗粒被描述为具有例如与其连接的两种活性剂时，纳米颗粒具有两种活性剂，每种活性剂具有与其表面连接的其自身独特的分子结构。在一些情况下，一个活性剂分子可以通过单个附着位点或通过多个附着位点与纳米颗粒连接。活性剂可以直接或间接连接至纳米颗粒表面。例如，活性剂可以直接连接到纳米颗粒的表面或通过介入的连接体间接连接。
任何类型的分子均可以用作连接体。例如，连接体可以是包含至少两个碳原子(例如3，4，5，6，7，8，9，10或更多个碳原子)的脂族链，并且可以被一个或多个官能团取代以官能化，包括酮，醚，酯，酰胺，醇，胺，脲，硫脲，亚砜，砜，磺酰胺和二硫化物。在纳米颗粒包含金的情况下，连接体可以是任何含硫醇的分子。硫醇基团与金的反应产生共价硫醚(-S-)键。连接体设计和合成在本领域中是公知的。
在实施方式中，纳米颗粒与靶向剂/部分连接。靶向功能可以允许纳米颗粒以比其它组织更高的浓度在靶标(例如鼻膜)处累积。通常，靶向分子可以是结合对的一个成员，其对结合对的第二成员表现出亲和力和特异性。例如，抗体或抗体片段治疗剂可以将纳米颗粒靶向身体的特定区域或分子(例如抗体特异的区域或分子)，同时还执行治疗功能。在一些情况下，受体或受体片段可以将纳米颗粒靶向身体的特定区域，例如其结合对成员的位置。其它治疗剂例如小分子可以类似地将纳米颗粒靶向对治疗剂具有亲和力的受体，蛋白质或其它结合位点。
当本公开的组合物包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂时，治疗/增强/免疫治疗剂和另外的药剂应以单一疗法方案中通常施用剂量的约0.1至100％，或约5至约95％的剂量水平存在。另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分，与本公开的药剂分开施用。或者，那些另外的药剂可以是单一剂型的一部分，与本公开的药剂一起在单一组合物中混合。
本公开的药剂和/或组合物的施用引发针对病原体的免疫应答。通常，剂量可以在该范围内调节，基于例如受试者的年龄，受试者的健康和身体状况，受试者的免疫系统产生免疫应答的能力，受试者的体重，受试者的性别，饮食，施用时间，所需保护程度和其它临床因素。当配制本公开的试剂和/或组合物时，本领域技术人员还可以容易地处理诸如生物半衰期，生物利用度，施用途径和毒性的参数。
以下实施例进一步说明了本发明的几个实施方式。尽管这些实施例阐明了本公开，但它们并非旨在限制本公开。
实施例
本文描述的结构，材料，组合物和方法旨在是本公开的代表性实例，并且应当理解，本公开的范围不受实施例的范围限制。本领域技术人员将认识到，可以对所公开的结构，材料，组合物和方法进行变化来实践本公开，并且这些变化被认为是在本公开的范围内。
实施例1：在非人受试者中施用抗微生物组合物以预防感染
将含有来自表1的成分的不同浓度的抗微生物组合物鼻内施用于经年龄，性别和体重选择的一组健康的未感染小鼠。在使组合物生效的适当时间后，用不同剂量的呼吸道病原体(流感，鼻病毒，细菌和真菌)对小鼠进行鼻内接种。在不同的后续时间点，从小鼠中提取样品并分析微生物感染。缺乏感染表明抗微生物组合物阻止空气传播的病原体感染小鼠。抗微生物组合物增强鼻膜的过滤能力并且防止空气传播的病原体。
实施例2：在非人受试者中施用抗微生物组合物以治疗感染
将经年龄，性别和体重选择的一组健康的未感染小鼠用不同剂量的呼吸道病原体(流感，鼻病毒，细菌和真菌)进行鼻内接种。在允许病原体感染小鼠的合适时间后，将含有来自表1的成分的不同浓度的抗微生物组合物(如实施例1中)鼻内施用于感染的小鼠。在使组合物生效的适当时间后，从小鼠中提取样品并分析微生物感染。缺乏感染表明抗微生物组合物治疗小鼠内的呼吸道感染。抗微生物组合物增强鼻膜的过滤能力并治疗由空气传播的病原体引起的感染。
实施例3：在人受试者中施用抗微生物组合物以治疗感染
选择一组没有预先存在的流感或鼻病毒感染的人受试者进行治疗，并抽取其基线血液以筛选呼吸道感染的标志物。将含有来自表1的成分的抗微生物组合物(如实施例1和2中)鼻内施用于受试者。在使组合物生效的适当时间后，将受试者暴露于空气传播的鼻病毒或流感。经过一段适当的时间来确定他们是否已被感染后，将再次抽取他们的血液并筛选出呼吸道感染的全身标志物，并且将观察他们并询问呼吸道感染的明显证据。缺乏感染表明抗微生物组合物可以预防呼吸道感染。抗微生物组合物增强鼻膜的过滤能力并防止病毒引起呼吸道感染。
实施例4：接种鼻病毒A16的人呼吸道上皮细胞的完全分化的3D细胞模型上的组合 物的测量
测试各种组合物保护人呼吸道上皮的3D模型的能力，该3D模型由从鼻，气管或支气管活检(MucilAirTM)新鲜分离的原代人上皮细胞构成。MucilAirTM由来自呼吸道的基底细胞，纤毛细胞和粘液细胞组成。与体内观察到的相比，这些各种细胞类型的比例得以保留(Huang等，Drug Discovery and Development-Present and Future，8,201)。此外，上皮细胞从去分化细胞开始。用从14种不同的正常鼻供体分离的细胞混合物重建上皮细胞(MucilAirTM-Pool)并培养41天。从活组织检查(鼻和支气管)中新鲜分离上皮细胞，然后接种到半透膜(Costar Transwell，孔径0.4μm)上。在气-液界面培养约45天后，上皮细胞在形态和功能两者上完全分化。培养45天后，上皮细胞完全纤毛，分泌粘液并且是电密的(TEER&gt;200Ωcm2)。保留主要上皮离子通道(例如CFTR，EnaC，Na/K ATP酶)的活性，并且显示上皮细胞以调节和载体方式响应促炎刺激物TNF-α(Huang等，2011和Huang等，3R-Info-BulletinNo.41，2009年10月)。
如表5中所示制备具有各种活性成分的组合物。在缓冲盐水溶液(0.9％NaCl，1.25mM CaCl2,10mM HEPES)中制备每种组合物。如本文所用，“HRV1”是指包含脱铁乳铁蛋白(即HRV1-1，HRV1-2和HRV1-3)作为唯一活性物质的组合物，“HRV2”是指包含溶菌酶(即HRV2-1，HRV2-2和HRV2-3)作为唯一活性物质的组合物，并且对“HRV3”的提及是指包含可溶性ICAM-1(sICAM)(即HRV3-1，HRV3-2和HRV2-3)作为唯一活性物质的组合物。对“HRV4”的提及是指包含脱铁乳铁蛋白，溶菌酶和可溶性ICAM-1的组合的组合物。
表5
在用人鼻病毒-A16接种(时间＝0)之前立即将20μL每种制剂顶部施用到单独的MucilAirTM-Pool上。在接种后(“pi”)3.5小时和24小时再施用20μL每种制剂。通过在34℃，5％CO2下在3D模型的顶侧施用50μL 2x106/ml人鼻病毒A16(临床菌株：QCHRV.16)3小时来实现对人鼻病毒-A16的接种。在MucilAirTM培养物中产生病毒原种并在培养基中稀释而无需纯化或浓缩。
接种(时间＝0)后，用MucilAirTM培养基洗涤上皮细胞两次以清洁接种物。在接种后3.5小时收集用200μl MucilAirTM培养基的无细胞顶端洗涤物(20分钟)，然后在第24和48小时时收集并在-80℃下储存。
从顶端洗涤物中，用病毒RNA试剂盒(Qiagen)提取病毒RNA。通过定量RT-PCR(QuantiTect Probe RT-PCR，Qiagen)和TaqMan ABI 7000定量病毒RNA。使用已知浓度的相应病毒RNA建立标准曲线，定量是绝对的。除非另有说明，否则数据在图表上显示为基因组拷贝数/ml，说明病毒复制的结果。具有“(+)”指示的实验和数据是指在接种的培养基进行的实验，具有“(-)”指示的实验和数据是指在未接种病毒的培养基上进行的实验。为了比较两组数据，使用学生非配对t检验。为了比较三个或更多个样品的平均值，使用Dunnett的多重比较检验(***＝p&lt;0.001，**＝p&lt;0.01，*＝p&lt;0.05)进行单因素方差分析(ANOVA)。作为阴性对照，使用未感染和未处理的培养物(模拟物)。
为了比较HRV化合物的潜在作用，包括阳性对照。对于毒性作用，在缓冲盐水溶液(0.9％NaCl，1.25mM CaCl2，10mM HEPES)中用20μL 10％Triton X-100处理培养物。对于抗鼻病毒效应，将20μL 5μM Rupintrivir加入基础培养基中。在MucilAirTM培养基(0.25％DMSO终浓度)中将2mM在DMSO(-20℃)中的Rupintrivir(Santa Cruz Biotechnologies)储备溶液稀释至5μM。
任何图中的误差条是指平均值的标准误差(SEM)。所有比较均是相对于感染载体的数据(无活性)，所有报告的数据均为三个独立插入物(n＝3)的单一测量值。所有报告的结果都具有统计学意义。
TEER测量
使用跨上皮电阻(“TEER”)测量监测组织完整性。TEER是一个动态参数，反映了可能受多种因素影响的上皮细胞状态。例如，如果存在孔或如果细胞连接处断裂，则TEER值通常低于100Ωcm2。相反，当上皮细胞未受损时，TEER值通常高于200Ωcm2。TEER值的显著降低(但&gt;100Ωcm2)通常反映了离子通道的活化。TEER值的急剧增加反映了离子通道活性的阻塞或纤毛细胞的破坏。当上皮受损时，TEER的减少将与LDH释放的增加或细胞活力的降低相关。在接种后24小时(D1)和48小时(D2)进行TEER监测。Triton X-100控制对应于细胞损伤后TEER的损失(&lt;100Ωcm2)。向MucilAirTM培养物的顶端隔室中加入200μL MucilAirTM培养基后，对于每种条件，用EVOMX伏特-欧姆-仪(World Precision Instruments UK，Stevenage)测量电阻。将测量的电阻值(Ω)转换为TEER(Ωcm2)，膜电阻(100Ω)与上皮串联连接。上皮的总表面积为0.33cm2。TEER可以通过以下公式计算：
TEER(Ωcm2)＝(电阻值(Ω)-100(Ω))x 0.33(cm2)
TEER测量的结果参见图1-4。可以看出，对于任何HRV测试制剂，在pi 24小时(D1)或在pi 48小时(D2)观察到TEER没有显著变化。
乳酸脱氢酶释放
乳酸脱氢酶(“LDH”)是稳定的细胞质酶，其在质膜破裂时快速释放到培养基中。按照制造商的说明书(Sigma，Roche，11644793001)，将每个时间点收集的100μl基底外侧培养基与细胞毒性检测试剂盒PLUS的反应混合物一起温育。然后通过用酶标仪测量每个样品在490nm处的吸光度来定量释放的LDH的量。为了确定细胞毒性的百分比，使用以下等式将低对照的实验吸光度(A实验)与低(A低)和高对照(A高)的吸光度值之间的差异进行比较：
细胞毒性(％)＝(A实验-A低)/(A高-A低)
低于5％的百分比反映了培养基中LDH的生理释放。在pi 24和48小时进行LDH测量。结果如图5-8所示。可以看出，药物制剂不会增加3D模型中的LDH释放。
纤毛搏动频率
通过由三部分组成的实验系统测量纤毛搏动频率(“CBF”)：相机(Sony XCDV60Firewire)，PCI卡和特定软件包。在室温下以高频率(125fps)捕获256个图像，然后使用Epithelix软件计算纤毛搏动频率。由于诸如温度、粘液粘度或施加在MucilAirTM 3D上皮模型的顶端表面上的液体(例如缓冲盐水溶液)的参数，CBF值可能受到波动。因此，当感染的载体对照和药物组合物之间的比率达到&gt;20％时，结果被认为是显著的。图9-12示出了在pi24和48小时时进行的纤毛搏动频率测量的结果。可以看出，HRV治疗对纤毛搏动频率没有显著影响。
粘膜纤毛清除
使用连接到具有5x物镜的Olympus BX51显微镜的Sony XCD-U100CR照相机监测粘膜纤毛清除(“MCC”)。在MucilAirTM的顶端表面上添加直径为30μm的聚苯乙烯微珠(Sigma，84135)。在室温下对30个图像以每秒2帧视频跟踪微珠运动。每次插入进行三次电影。使用ImageProPlus 6.0软件计算平均珠粒移动速度(Ωm/秒)。粘膜纤毛清除值小于10μm/s被认为是病理性的。图13说明了鼻病毒A16感染对MCC的影响，其中每种活性物质单独和组合在pi 48小时后测量。可以看出，与其它测试制剂相比，组合治疗在所测试的剂量下表现出优异且一致的响应。对于较低浓度的HRV1制剂和HRV3-3制剂，MCC降低。然而，HRV4制剂在任何浓度下均未见这些负面影响。令人惊讶的是，即使在某些剂量下单独的脱铁乳铁蛋白抑制纤毛运动(参见例如HRV1-1和HRV1-2)，在每个剂量下HRV组合中的效果也完全改善。
顶端鼻病毒复制
从200μL顶端洗涤物中，使用20μL用病毒RNA试剂盒(Qiagen)进行病毒RNA提取，得到60μL RNA洗脱体积。通过定量RT-PCR(QuantiTect Probe RT-PCR，Qiagen)使用5μL病毒RNA，Mastermix，两种小核糖核酸病毒科特异性和Pan-Picornaviridae引物以及具有FAM-TAMRA报告基因猝灭染料的小核糖核酸病毒探针定量病毒RNA。包括已知浓度的鼻病毒A16的四种稀释液以及用于RNA提取和RT-PCR的对照，并将板在Applied Biosystems的TaqMan ABI 7000上运行。将计数(“Ct”)数据报告至标准曲线，用稀释度校正并以基因组拷贝数/ml表示。图14-17说明了鼻病毒A16复制的结果。可以看出，鼻病毒显示出被Ruptinitrivir抑制的显著复制。使用HRV1和HRV2制剂未实现鼻病毒复制的显著变化。HRV3制剂的应用导致与Ruptinitrivir类似的剂量反应关系。HRV4制剂对鼻病毒A16复制显示出程度远远高于Ruptinitrivir治疗的剂量依赖性反应。
酶联凝集素测定
使用酶联凝集素测定(“ELLA”)方案定量粘蛋白分泌，检测收集的粘液的碳水化合物基团。将96孔板用来自Triticum vulgaris(小麦)(Sigma，L0636)的6μg/ml凝集素涂布在调节pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液(“PBS”)中，并在37℃温育1小时。在用高盐磷酸盐缓冲盐水(PBS)(0.5M NaCl，0.1％Tween-20的PBS溶液)洗涤步骤后，将样品和标准品(来自猪胃II型的粘蛋白，Sigma，M2378)在37℃温育30分钟。洗涤后，将板在37℃下与含有1μg/ml来自Glycine Max(大豆)(Sigma，L2650)的过氧化物酶缀合的凝集素的检测溶液在调节pH为7.4的0.1％BSA-PBS中温育30分钟。在最后的洗涤步骤后，加入底物试剂(TMB)并在室温下避光温育10分钟。用2N H2SO4终止反应，并在450nm下读板。图18-21显示了在24和48小时时来自顶端培养基的粘蛋白量。可以看出，HRV测试制剂显示对粘蛋白分泌没有显著影响。
实施例5：接种甲型H1N1流感的人呼吸道上皮细胞的完全分化的3D细胞模型上的 组合物的测量
用从14种不同的正常鼻供体分离的细胞混合物重建上皮细胞(MucilAirTM-Pool)并培养41天。如表6中所示制备具有各种活性成分的组合物。在缓冲盐水溶液(0.9％NaCl，1.25mM CaCl2，10mM HEPES)中制备每种组合物。如本文所用，“IAV1”是指包含脱铁乳铁蛋白(即IAV1-1，IAV 1-2和IAV 1-3)的组合物，对“IAV2”的提及是指包含溶菌酶(即IAV2-1，IAV2-2和IAV2-3)的组合物，并且对“IAV3”的提及是指包含可溶性ICAM-1(即IAV3-1，IAV3-2和IAV2-3)的组合物。对“IAV4”的提及是指包含脱铁乳铁蛋白，溶菌酶，3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖的组合的示例性组合物。这些各种测试制剂如下表6所示。
表6
在接种甲型H1N1流感之前，立即将20μL每种制剂顶部施用到单独的MucilAir TM-Pool上。在接种后3.5和24小时再施用20μL每种制剂。通过在34℃，5％CO2下在MucilAirTM组织的顶侧施用50μL 2x106/ml H1N1(临床菌株：A/California/7/09)3小时来实现甲型H1N1流感(t＝0)的接种。在MucilAirTM培养物中产生病毒原种并在培养基中稀释而无需纯化或浓缩。以与上述相同的方式进行TEER，LDH释放，CBF，MCC和粘蛋白分泌的测量，不同之处在于使用10μM奥塞米韦代替Ruptinivir作为抗病毒作用制剂。对于抗病毒作用，将10μM奥塞米韦加入基础培养基中。将4mM在DMSO(-20℃)中的奥塞米韦酸(Carbosynth)储备溶液在MucilAirTM基底外侧培养基(0.25％DMS终浓度)中稀释至10μM。
TEER测量
图22-25示出了用甲型H1N1流感测量TEER的结果。可以看出，流感病毒的细胞病变效应导致TEER抗性测量的降低。IAV3和IAV4测试制剂似乎限制了pi 48小时(D2)时TEER的降低，在包含更高浓度活性物质(即IAV4-2和IAV4-1)的制剂中，电阻损失的减轻最为显著。
乳酸脱氢酶释放
图26-29显示了LDH从上皮细胞释放的结果。可以看出，对于任何IAV制剂都没有观察到细胞毒性作用。
纤毛搏动频率
图30-33说明了各种治疗对甲型H1N1流感感染的上皮细胞的CBF的影响。可以看出，IAV4显示对CBF没有显著影响。
粘膜纤毛清除
图34说明了用特定测试制剂治疗后粘膜纤毛清除率的结果。可以看出，IAV制剂显示对粘膜纤毛清除没有显著影响。
顶端鼻病毒复制
从200μL顶端洗涤中，使用20μL用病毒RNA试剂盒(Qiagen)进行病毒RNA提取，得到60μL RNA洗脱体积。通过定量RT-PCR(QuantiTect Probe RT-PCR，Qiagen)使用5μL病毒RNA，Mastermix，两种甲型流感特异性引物和具有FAM-BHQ1报告分子猝灭染料的甲型流感病毒探针定量病毒RNA。包括已知浓度的H1N1的四种稀释液以及用于RNA提取和RT-PCR的对照，并且将板在Applied Biosystems的TaqMan ABI 7000上运行。将Ct数据报告至标准曲线，用稀释液校正并以基因组拷贝数/ml表示。图35-38说明了在指定的测试制剂存在下甲型流感HIN1复制的结果。可以看出，流感显示出由奥塞米韦抑制的显著复制。使用IAV制剂未实现甲型H1N1流感复制的显著变化。
酶联凝集素测定
图39-42说明了在pi(24)(D1)和48(D2)小时时来自顶端培养基的粘蛋白量。可以看出，IAV4在粘蛋白分泌中显示出剂量依赖性反应。
如TEER测量所示，H1N1感染导致人呼吸道上皮细胞的组织完整性丧失，导致气道屏障功能的破坏。这导致进一步的感染和炎症。TEER的减少是受H1N1感染影响的最早且最敏感的参数。组合制剂IAV3和IAV4导致部分缓解组织完整性的这种破坏。另外，这些制剂防止在IAV1和IAV2制剂中观察到的对CBF的任何负面影响。
已经如此详细描述了本公开的多个优选实施方式，应当理解，由以上段落定义的本公开不限于在以上描述中阐述的特定细节，因为其许多明显的变化是可能的，而不脱离本公开的精神或范围。
本文引用或参考的所有文献和本文引用的文献中引用或参考的所有文献，以及本文提及的任何产品或通过引用并入本文的任何文献的任何制造商的说明书，描述，产品说明书和产品单通过引用并入本文，并且可以用于本公开的实践中。

Claims (32)

1.一种用于预防或治疗呼吸道感染的药物组合物，其包含：
(i)可溶性ICAM-1或ICAM-1抑制剂；
(ii)唾液酸(例如唾液酸乳糖)；
(iii)溶菌酶；和
(iv)乳铁蛋白；以及
药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物是鼻喷雾剂、鼻滴剂、口腔喷雾剂、口腔冲洗剂或锭剂的形式。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其还包含过氧化锌、铜和银中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其还包含神经氨酸酶抑制剂和/或卡拉胶。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其还包含IgA、IgG和IgM中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种选自由棉花糖提取物、金盏花提取物、柑橘皮提取物、蜂蜜提取物、迷迭香提取物、没药提取物、蜡菊提取物、葛粉提取物、印度楝树油、维生素C、维生素E和葡萄柚籽提取物组成的组中的成分。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中，所述神经氨酸酶抑制剂选自由槲皮素、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦和帕拉米韦组成的组。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含ICAM-1抑制剂，并且其中所述ICAM-1抑制剂选自由抗ICAM-1抗体、细胞因子、CD11a、埃兹蛋白(EZR)、CD18、甘草次酸、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯、NFkB活化抑制剂、杂环噻唑、硫辛酸、依法珠单抗、4-[(4-甲基苯基)硫代]噻吩并92,3-c]吡啶-2-甲酰胺、水飞蓟宾、芪类和(+)-表没食子儿茶素-没食子酸酯[(+)-EGCG]组成的组。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中，所述组合物配制成微球。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含可溶性ICAM-1。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其包含：
(i)约0.00000001％至约10％重量的可溶性ICAM-1；
(ii)0％(或约0.00000001％)至约10％重量的神经氨酸酶抑制剂；
(iii)约0.00000001％至约10％重量的所述唾液酸或唾液酸乳糖；
(iv)约0.0000001％至约10％重量的所述溶菌酶；以及
(v)约0.00000001％至约10％重量的所述乳铁蛋白。
12.一种预防或治疗呼吸道感染的方法，其包括：
向人的鼻或口腔黏膜施用组合物，该组合物包含：
(i)可溶性ICAM-1或ICAM-1抑制剂；
(ii)唾液酸(例如唾液酸乳糖)；
(iii)溶菌酶；和
(iv)乳铁蛋白；以及
药学上可接受的载体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述呼吸道感染是由于人鼻病毒和/或人流感病毒。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中，所述组合物是鼻喷雾剂、鼻滴剂、口腔喷雾剂、口腔冲洗剂或锭剂的形式。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中，所述组合物还包含过氧化锌、铜和银中的一种或多种。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中，所述组合物还包含IgA、IgG和IgM中的一种或多种。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中，所述神经氨酸酶抑制剂选自由槲皮素、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦和帕拉米韦组成的组。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中，所述组合物包含ICAM-1抑制剂，并且其中所述ICAM-1抑制剂选自由抗ICAM-1抗体、细胞因子、CD11a、埃兹蛋白(EZR)、CD18、甘草次酸、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯、NFkB活化抑制剂、杂环噻唑、硫辛酸、依法珠单抗、4-[(4-甲基苯基)硫代]噻吩并92,3-c]吡啶-2-甲酰胺、水飞蓟宾、芪类和(+)-表没食子儿茶素-没食子酸酯[(+)-EGCG]组成的组。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的方法，其还包含一种或多种选自由棉花糖提取物、金盏花提取物、柑橘皮提取物、蜂蜜提取物、迷迭香提取物、没药提取物、蜡菊提取物、葛粉提取物、印度楝树油、维生素C、维生素E和葡萄柚籽提取物组成的组中的成分。
20.根据权利要求12-19中任一项所述的方法，其中，所述组合物包含：
(i)约0.00000001％至约10％重量的所述ICAM-1；
(ii)0％(或约0.01％)至约10％重量的神经氨酸酶抑制剂；
(iii)约0.00000001％至约10％重量的所述唾液酸(例如唾液酸乳糖)；
(iv)约0.00000001％至约10％重量的所述溶菌酶；以及
(v)约0.00000001％至约10％重量的所述乳铁蛋白。
21.一种用于预防或治疗呼吸道感染免受人鼻病毒(HRV)的药物组合物，其包含：
(i)约0.00000001％至约10％重量的可溶性ICAM-1；
(ii)约0.00000001％至约10％重量的溶菌酶；和
(iii)约0.00000001％至约10％重量的乳铁蛋白；以及
药学上可接受的载体。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述载体适于使所述组合物在鼻和/或口腔粘膜上的停留时间为至少1分钟，或至少5分钟，或至少10分钟，或至少15分钟，或至少20分钟，或至少25分钟，或至少30分钟。
23.根据权利要求21-22中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体是包含约5-50％(v/v)，或约10-40％(v/v)，或约15-35％(v/v)，或约20-30％(v/v)1,3-丙二醇的水溶液。
24.一种用于预防和/或治疗人鼻病毒感染的方法，其包括将根据权利要求21-23中任一项所述的药物组合物施用于有需要的个体的鼻和/或口腔黏膜。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述有需要的个体的鼻和/或口腔黏膜具有与其接触的人鼻病毒。
26.一种用于预防或治疗呼吸道感染免受人流感病毒的药物组合物，其包含：
(i)约0.0000005％至约10％重量的所述唾液酸(例如唾液酸乳糖)；
(ii)约0.000005％至约10％重量的所述溶菌酶；
(iii)约0.00000025％至约10％重量的所述乳铁蛋白；和
(iv)0％(或约0.01％)至约10％重量的神经氨酸酶抑制剂；以及
药学上可接受的载体。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中，所述载体适于使所述组合物在鼻和/或口腔粘膜上的停留时间为至少1分钟，或至少5分钟，或至少10分钟，或至少15分钟，或至少20分钟，或至少25分钟，或至少30分钟。
28.根据权利要求26-27中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体是包含约5-50％(v/v)，或约10-40％(v/v)，或约15-35％(v/v)，或约20-30％(v/v)1,3-丙二醇的水溶液。
29.一种用于预防和/或治疗人流感病毒感染的方法，其包括将根据权利要求26-28中任一项所述的药物组合物施用于有需要的个体的鼻和/或口腔黏膜。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述有需要的个体的鼻和/或口腔黏膜具有与其接触的人流感病毒。
31.一种施用于鼻或口腔粘膜的组合物，其包含分散在液体载体中的一种或多种抗病毒剂和/或抗微生物剂，所述液体载体包含约60-90％(v/v)水和约10-40％(或20％-30％)(v/v)的多元醇，其中所述组合物能够喷雾到粘膜上，并适于在施用后在粘膜上保留至少5分钟(或至少10分钟，或至少15分钟，或至少20分钟，或至少25分钟，或至少30分钟)，而基本上不刺激或干燥粘膜。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中，所述多元醇包含1-3丙二醇。
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