CN109020879A - 一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2‑氯‑3‑三氯甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：常温下，将2‑氯烟酸、三氯化磷、催化剂投入反应器中，搅拌混合后通入氯气，进行反应；待反应停止后，蒸馏除去副产物，将剩余的混合组分先冷却再过滤得到2‑氯‑3‑三氯甲基吡啶粗品，重结晶制得2‑氯‑3‑三氯甲基吡啶成品。该制备方法流程简单易操作，适合工业化生产，且反应的原料简单易得，可大量供给，同时合成反应中苯膦酰二氯能反复使用，便于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法。
背景技术
农业与医学的发展都离不开化学药剂的研发及生产。2-氯-3-三氯甲基吡啶作为农药及医药中间体，其承上启下的作用不可忽视。然而其工业化生产尚存在限制。现有的技术常采用原料2-氯-3-甲基吡啶氯化进行合成，但是原料2-氯-3-甲基吡啶无法进行大规模工业采购，进而无法实现利用2-氯-3-甲基吡啶进行2-氯-3-三氯甲基吡啶的工业化生产。
中国专利CN105439943A公开了一种2-氯-5-三氯甲基吡啶的工业化生产方法，采用以2-氯-5-氯甲基吡啶、氯气为原料，利用光引发一步完成氯化获得产物。但是，由于光的能量较大，吡啶环上容易进行卤代反应，由此形成的副产物大量增加，产品产率和纯度下降。
公开号101062915A公开了2-氯-3-三氟甲基吡啶的制备方法，第一步氯化反应，将2-氯-3-甲基吡啶通入氯气制备氯化料2-氯-3-三氯甲基吡啶，该方法无法买到2-氯-3-甲基吡啶的大规模工业化产品。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供原料简单、步骤简便、高收率的2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、催化剂投入反应器中，搅拌混合后通入氯气，进行反应；
待反应停止后，蒸馏除去副产物，将剩余的混合组分先冷却再过滤得到2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，重结晶制得2-氯-3-三氯甲基吡啶成品。
作为优选，所述反应的温度120-140℃，反应的时间为18-20h。在有机反应中，温度和时间的控制较为关键，必须视反应的机理、反应物的性质、产物的性质进行控制。在本发明中，当反应温度小于120℃时，反应较为缓慢，工业化生产的效益低下，当反应温度大于140℃时，反应速率虽然大大加快，但是副反应也大量增加，产品产率与纯度下降。
作为优选，所述的催化剂为苯膦酰二氯或苯基二氯膦。
进一步优选，所述的催化剂为苯膦酰二氯。催化剂的选择固然是多种多样的，但是如何准确的契合反应的条件(如温度、压力等)，只有完美的契合反应，才能最大限度的提升反应的效率。
作为优选，所述2-氯烟酸、催化剂的摩尔比为1:0.8-2。
作为优选，所述2-氯烟酸、三氯化磷的摩尔比为1:2-3。
作为优选，所述2-氯烟酸、氯气的摩尔比为1:2-4。
根据反应的化学方程式，理论上2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯的摩尔比在1：2:1时正好反应完全，而在实际操作过程中，由于反应的不确定性，五氯化磷的氯化效应又较强，常伴随着其他副反应而造成损失，所以实际反应时，加入稍过量的三氯化磷，而苯膦酰二氯一旦形成循环，反而可以略少于理论值。
作为优选，所述冷却的温度为0-5℃。
作为优选，所述洗涤的溶液包括碱性溶液、超纯水中的一种或两种。
进一步优选，所述碱性溶液包括质量百分数1-10％的碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠中的一种或多种。
作为优选，所述重结晶采用甲醇作为溶剂。
由于本发明的反应物较为简单，同时性质差异也较大，在除去副产三氯氧磷后，基本仅为苯膦酰二氯与2-氯-3-三氯甲基吡啶的混合物，这两种物质的混合物无法在蒸馏条件下分离，可以先在较低浓度的碱性溶液中除去表面残留杂质，同时利用物理性质的较大差异，可以进行较低温度下的简单物理分离，即甲醇重结晶处理。
在实验室合成本发明产品的技术上，往往采用2-氯-3-甲基吡啶为起始材料，经氯化获得2-氯-3-三氯甲基吡啶，虽然操作简单，但是由于2-氯-3-甲基吡啶本身合成的工艺复杂，且原料来源有限，收率较低，获取难度高，无法实现工业级供应，该制备方法不能用于工业生产。本发明为实现2-氯-3-三氯甲基吡啶的工业化生产，采用以2-氯烟酸为起始原料的合成路线，而2-氯烟酸本身合成简单，可以实现大量的生产，或者从市场上直接购买。本发明合成涉及到的主要反应如式Ⅰ所示：
从式Ⅰ中可以看出，实质参与反应的是固态组分五氯化磷，但是直接添加五氯化磷会导致在投料的同时发生反应，一般在工业生产中，原料的投入量会根据设备精度、反应条件进行调整，不可能与理论值完全一样(常伴随有大量的副反应)。本发明以液态三氯化磷作为原料投入反应器中，再通入氯气，稀释反应体系，使反应体系液化。并且副产物三氯氧磷回收，用于其他合成反应，节约成本且环保。而本发明的后处理手段——甲醇精制是极简的无损处理，在除去产品表面附着的杂质的同时，产品的损失可以忽略不计。
从上述式Ⅰ可以看出，苯膦酰二氯在经过反应后，组成并不发生改变(也可以利用这种性质控制反应的速率)，即苯膦酰二氯(原料)-四氯苯膦-苯膦酰二氯(滤液)的变化过程，仅需简单的纯化处理后，就可以再次循环投料，不仅大大降低了成本，而且使得本发明的合成工艺更适合工业化生产。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明工业化合成流程简单易操作。
(2)本发明的原料简单易得，可大量供给。
(3)本发明合成反应中苯膦酰二氯能反复使用，便于实现工业化生产。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯投入反应器中，其中2-氯烟酸1.65kg、三氯化磷3.16kg、苯膦酰二氯2.04kg，缓慢通入氯气2.45kg，再加热至130℃，反应19h；
待反应停止后，先蒸馏回收副产物三氯氧磷，反应器内剩余2-氯-3-三氯甲基吡啶与苯膦酰二氯的混合组分；
将混合组分冷却至3℃，再过滤得滤液苯膦酰二氯、滤固2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，滤液回收再利用，滤固先经5％的碳酸钠溶液与碳酸氢钠溶液混合溶液洗涤，再超纯水洗涤，最后经甲醇重结晶得2-氯-3-三氯甲基吡啶。
实施例2
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯投入反应器中，其中2-氯烟酸1.78kg、三氯化磷3.10kg、苯膦酰二氯1.77kg，缓慢通入氯气1.6kg，再加热至130℃，反应19h；
待反应停止后，先蒸馏回收副产物三氯氧磷，反应器内剩余2-氯-3-三氯甲基吡啶与苯膦酰二氯的混合组分；
将混合组分冷却至3℃，再过滤得滤液苯膦酰二氯、滤固2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，滤液回收再利用，滤固先经1％的碳酸钠溶液洗涤，再超纯水洗涤，最后经甲醇重结晶得2-氯-3-三氯甲基吡啶。
实施例3
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯投入反应器中，其中2-氯烟酸1.74kg、三氯化磷4.55kg、苯膦酰二氯4.3kg，缓慢通入氯气3.13kg，再加热至130℃，反应20h；
待反应停止后，先蒸馏回收副产物三氯氧磷，反应器内剩余2-氯-3-三氯甲基吡啶与苯膦酰二氯的混合组分；
将混合组分冷却至3℃，再过滤得滤液苯膦酰二氯、滤固2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，滤液回收再利用，滤固先经10％的碳酸氢钠溶液洗涤，再超纯水洗涤，最后经甲醇重结晶得2-氯-3-三氯甲基吡啶。
实施例4
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯投入反应器中，其中2-氯烟酸1.91kg、三氯化磷3.66kg、苯膦酰二氯2.36kg，缓慢通入氯气2.14kg，再加热至135℃，反应19h；
待反应停止后，先蒸馏回收副产物三氯氧磷，反应器内剩余2-氯-3-三氯甲基吡啶与苯膦酰二氯的混合组分；
将混合组分冷却至5℃，再过滤得滤液苯膦酰二氯、滤固2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，滤液回收再利用，滤固先经3％的碳酸钠溶液与碳酸氢钠溶液混合溶液洗涤，再超纯水洗涤，最后经甲醇重结晶得2-氯-3-三氯甲基吡啶。
实施例5
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯投入反应器中，其中2-氯烟酸1.54kg、三氯化磷2.96kg、苯膦酰二氯1.91kg，缓慢通入氯气2.29kg，再加热至120℃，反应19h；
待反应停止后，先蒸馏回收副产物三氯氧磷，反应器内剩余2-氯-3-三氯甲基吡啶与苯膦酰二氯的混合组分；
将混合组分冷却至3℃，再过滤得滤液苯膦酰二氯、滤固2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，滤液回收再利用，滤固先经7％的氢氧化钠溶液洗涤，再超纯水洗涤，最后经甲醇重结晶得2-氯-3-三氯甲基吡啶。
实施例6
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯投入反应器中，其中2-氯烟酸1.82kg、三氯化磷3.17kg、苯膦酰二氯2.25kg，缓慢通入氯气2.46kg，再加热至140℃，反应18h；
待反应停止后，先蒸馏回收副产物三氯氧磷，反应器内剩余2-氯-3-三氯甲基吡啶与苯膦酰二氯的混合组分；
将混合组分冷却至3℃，再过滤得滤液苯膦酰二氯、滤固2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，滤液回收再利用，滤固先经5％的氢氧化钠溶液洗涤，再超纯水洗涤，最后经甲醇重结晶得2-氯-3-三氯甲基吡啶。
实施例7
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯投入反应器中，其中2-氯烟酸2.11kg、三氯化磷3.68kg、苯膦酰二氯2.09kg，缓慢通入氯气1.9kg，再加热至135℃，反应18h；
待反应停止后，先蒸馏回收副产物三氯氧磷，反应器内剩余2-氯-3-三氯甲基吡啶与苯膦酰二氯的混合组分；
将混合组分冷却至5℃，再过滤得滤液苯膦酰二氯、滤固2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，滤液回收再利用，滤固先经5％的碳酸钠溶液与氢氧化钠溶液混合溶液洗涤，再超纯水洗涤，最后经甲醇重结晶得2-氯-3-三氯甲基吡啶。
实施例8
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯投入反应器中，其中2-氯烟酸2.04kg、三氯化磷3.91kg、二氯苯基膦2.52kg，缓慢通入氯气3.03kg，再加热至130℃，反应19h；
待反应停止后，先蒸馏回收副产物三氯氧磷，反应器内剩余2-氯-3-三氯甲基吡啶与苯膦酰二氯的混合组分；
将混合组分冷却至4℃，再过滤得滤液苯膦酰二氯、滤固2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，滤液回收再利用，滤固先经8％的碳酸钠溶液洗涤，再超纯水洗涤，最后经甲醇重结晶得2-氯-3-三氯甲基吡啶。
实施例9
与实施例1的区别仅在于，实施例9直接将2-氯烟酸、三氯化磷、苯膦酰二氯、氯气一起投入反应器中进行反应。
实施例10
与实施例1的区别仅在于，实施例10的加热温度为100℃。
实施例11
与实施例1的区别仅在于，实施例11的加热温度为150℃。
实施例12
与实施例1的区别仅在于，实施例12不加入催化剂。
实施例13
与实施例1的区别仅在于，实施例13的冷却温度为-1℃。
实施例14
与实施例1的区别仅在于，实施例14的冷却温度为7℃。
将实施例1-14的产物进行测定，测定其收率及HPLC分析纯度，结果如表1所示：
表1：实施例1-14产品的性能
从中可以看出，投料量的多少、制备工艺中的参数调整均会造成产物收率和纯度发生变化。而实施例9中，一起投入会造成放热过快，存在安全隐患(实际生产中同时投料失败)，实施例11中，一旦反应的温度达到140℃，便会直接回流，所以实际反应中无法达到150℃，实施例12中，没有催化剂的加入，反应无法进行。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (9)
1.一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
常温下，将2-氯烟酸、三氯化磷、催化剂投入反应器中，搅拌混合后通入氯气，进行反应；
待反应停止后，蒸馏除去副产物，将剩余的混合组分先冷却再过滤得到2-氯-3-三氯甲基吡啶粗品，洗涤、重结晶制得2-氯-3-三氯甲基吡啶成品。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述反应的温度120-140℃，反应的时间为18-20h。
3.根据权利要求1所述的一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为苯膦酰二氯或苯基二氯膦。
4.根据权利要求1或3所述的一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述2-氯烟酸、催化剂的摩尔比为1:0.8-2。
5.根据权利要求1所述的一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述2-氯烟酸、三氯化磷的摩尔比为1:2-3。
6.根据权利要求1所述的一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述2-氯烟酸、氯气的摩尔比为1:2-4。
7.根据权利要求1所述的一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述冷却的温度为0-5℃。
8.根据权利要求1所述的一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述洗涤的溶液包括碱性溶液、超纯水中的一种或两种。
9.根据权利要求8所述的一种2-氯-3-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液包括质量百分数1-10％的碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠中的一种或多种。
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