CN113861027A - 一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法，属于合成工艺领域。所述方法包括以下步骤：以化合物X和三光气为原料，在催化剂的作用下于连续流反应器中进行反应，得到氯甲酸酯类化合物；其中，化合物X的结构为
氯甲酸酯类化合物的结构为：
利用本发明的连续流合成方法实现了氯甲酸酯类化合物的高效、绿色制备。另外，本发明的连续流合成方法将反应时间显著缩短，同时解决了放大生产过程中使用光气的不稳定性因素，更有益于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于合成工艺领域，具体涉及一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法。
背景技术
氯甲酸酯类化合物是一种用途日益广泛的中间体，是常用的合成医药化合物、农药化合物等的中间体。氯甲酸酯类化合物种类繁多，包括氯甲酸正丁酯、氯甲酸正己酯等。其中，氯甲酸正丁酯，又称丁基氯甲酯，CAS号：592-34-7，它是合成依法韦仑的关键中间体。
依法韦仑(英文：Efavirenz)是一种抵抗艾滋病毒的特效药物，它属于非核苷逆转录酶抑制物(NNRTI)类别的药物，可在高活性抗逆转病毒疗法中使用，医治甲类人体免疫性病毒(HIV type 1)。氯甲酸正丁酯是合成依法韦仑的关键中间体(合成路线如下)。
目前合成氯甲酸正丁酯的方法主要为：将1580g正丁醇(M＝74)预热至100℃，从反应精馏塔上进料口利用平流泵加入，与下进料口进入的光气(0.5MPa，M＝98.9)在反应段充分接触，反应段温度为100℃。产生的氯化氢及过量的光气通过塔顶进入后续回收装置，-40℃下通过深度冷凝方Chemicalbook式进行分离，液态光气经过换热器进入反应精馏塔重复使用，氯化氢气体通入1.0wt％NaOH水溶液吸收。氯甲酸正丁酯作为单一产物流通过塔釜进入储罐，供后续使用。反应液采用气相色谱分析其组成，结果表明丁醇转化率为>99.9％，氯甲酸酯选择性>99.9％。但是这种合成方法采用光气作为原料，光气在储存过程和放大生产过程中存在不稳定性因素，这种方法适用于实验室小批量生产，不适合工业放大生产。
连续流微通道反应器技术是目前国际制药、化工领域最热门的技术之一。连续流微通道反应器具有传质快、传热快的特点，有利于反应过程精细化的控制。更重要的是，连续流的实施还可以避免由于反应过程中热量的急速积累，给反应工艺带来的危险。由于反应器体积小，即使采用苛刻的反应工艺，整个过程的安全风险也大幅降低。因此，该技术具有高效的传质传热、精确控温控时、本质安全、无放大效应等优点。但是，连续流微通道反应器技术并不是适用于所有物质的合成，而且也不是将传统反应釜中的工艺简单应用于连续流微通道反应器中反应即可达到目的。连续流微通道反应器的微结构导致该方法不适合反应中有大量固体产生的反应，否则容易堵塞微通道，导致生产无法连续进行；在连续流微通道反应中，需要根据目标产物的特性严格控制原料流量、反应物当量比以及连续流微通道反应器中各模块的设定参数。对于不同的目标产物，利用连续流微通道反应器合成的工艺通常并不相同。
目前还未见利用连续流微通道反应器来制备氯甲酸正丁酯的报道。为了安全、高效、快捷的合成氯甲酸正丁酯，亟需开发出利用连续流微通道反应器来合成氯甲酸正丁酯的工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效快捷，安全环保，能够明显提高氯甲酸酯类化合物的收率和纯度的连续流合成方法。
本发明提供了一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：以化合物X和三光气为原料，在催化剂的作用下于连续流反应器中进行反应，得到氯甲酸酯类化合物；
化合物X的结构为
氯甲酸酯类化合物的结构为：
R1选自未取代或被取代基取代的以下基团：C1～12烷基、C1～12烷氧基、芳基、杂芳基，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、氰基。
进一步地，所述连续流反应器包括预热模块、混合模块、反应模块、淬灭模块；所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物X与催化剂混合均匀，得到物料A；
(2)将三光气与溶剂混合均匀，得到物料B；
(3)将物料A和物料B输入预热模块，得到物料1；将物料1输入混合模块，得到物料2；将物料2输入反应模块，得到物料3；将物料3输入淬灭模块，然后将淬灭剂输入淬灭模块淬灭反应，得到氯甲酸酯类化合物。
进一步地，所述连续流反应器为微通道反应器；
和/或，步骤(1)中，所述催化剂为碱；催化剂与化合物X的当量比为(0.05～0.50)eq：1eq；
和/或，步骤(2)中，所述溶剂为有机溶剂，三光气与化合物X的当量比为(0.20～0.50)eq：1eq，物料B中，三光气的摩尔浓度0.35～1.5mol/L；
和/或，步骤(3)中，所述淬灭剂为水。
进一步地，步骤(1)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲氨基吡啶；催化剂与化合物X的当量比为(0.20～0.35)eq：1eq；
和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯，三光气与化合物X的当量比为(0.33～0.35)eq：1eq，物料B中，三光气的摩尔浓度0.35～1.5mol/L；
和/或，步骤(3)中，物料A和物料B的流速之比为1：(2.5～3.5)，淬灭剂的流速与物料A和物料B流速之和的比例为1：(0.5～2.0)。
进一步地，步骤(1)中，所述碱为三乙胺，催化剂与化合物X的当量比为0.34eq：1eq；
和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷，三光气与化合物X的当量比为0.34eq：1eq，物料B中，三光气的摩尔浓度1.0mol/L；
和/或，步骤(3)中，物料A和物料B的流速之比为1：2.75，淬灭剂的流速与物料A和物料B流速之和的比例为1：1。
进一步地，步骤(3)中，预热模块的温度设置为40℃～55℃，物料停留时间为0.1～4min；
和/或，混合模块的温度设置为45℃～65℃，物料停留时间为0.1～2min；
和/或，反应模块的反应设置温度为45℃～65℃，物料停留时间时间为0.1～10min；
和/或，淬灭模块的温度设置为0～30℃，淬灭反应的时间为0.1～2min。
进一步地，步骤(3)中，预热模块的温度设置为45℃，物料停留时间为1min；
和/或，混合模块的温度设置为50℃，物料停留时间为0.3min；
和/或，反应模块的反应设置温度为55℃，物料停留时间时间为1.1min；
和/或，淬灭模块的温度设置为10℃，淬灭反应的时间为0.3min。
进一步地，所述淬灭反应结束后，还包括以下操作：将淬灭反应后的体系静置分液，取有机相浓缩蒸馏，得到氯甲酸酯类化合物。
进一步地，R1选自未取代或被取代基取代的以下基团：C1～6烷基、C1～6烷氧基、苯基，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、氰基。
进一步地，R1选自
优选地，R1为
与现有技术相比，本发明合成氯甲酸酯类化合物的方法具有以下优势：
1)本发明首次使用连续流反应器，以醇或酚为原料，与三光气通过连续化反应制得了多种氯甲酸酯类化合物；应用本发明的方法，连续进料，连续反应，连续淬灭，实现了氯甲酸酯类化合物的高效制备；
2)本发明的方法使单元反应时间显著缩短，使氯甲酸酯类化合物能够连续高效放大生产，使氯甲酸酯类化合物的工业化大规模生产变得更加安全绿色；
3)本发明的方法中以三光气替代现有技术中的光气，解决了放大生产中光气储存的不稳定性因素，降低了使用光气的危险系数，节约了人力成本，有益于工业放大生产；
4)与现有的传统反应相比，本发明的方法可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷。
5)采用本发明的方法能够得到高纯度、高收率的氯甲酸酯类化合物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明利用微通道反应器合成氯甲酸酯类化合物的工艺流程示意图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
微通道反应器包括依次连接的预热模块(又称第一级模块)、混合模块(又称第二级模块)、反应模块(又称第三级模块)、淬灭模块。
1、原料准备：
溶液A：将350g(1.00eq)正丁醇和162.1g(0.34eq)三乙胺混合均匀，得到溶液A；正丁醇结构：
R1＝C4H9；
溶液B：将476g(0.34eq)三光气和1.6L1,2-二氯乙烷混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；
溶液C：自来水。
2、模块参数设置如下：
预热模块控温45℃，模块体积：50mL；
混合模块控温50℃，模块体积：20mL；
反应模块控温55℃，模块体积：140mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积：20mL；
微通道反应器总体积230mL，总用时2.7分钟。
微通道反应器总体积＝预热模块体积+混合模块体积+反应模块体积+淬灭模块体积；
总用时＝预热模块停留时间+混合模块停留时间+反应模块停留时间+淬灭模块停留时间。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝40mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热1min后，物料进入到混合模块，停留0.3min后，物料进入到反应模块，停留1.1min后，物料进入淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝150mL/min)，淬灭0.3min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩蒸馏(10mmHg，50～55℃)，得到目标产品氯甲酸正丁酯458.4g，收率99.5％，GC纯度99.3％。
实施例2利用微通道反应器合成氯甲酸2-乙基-1-丁酯
1、原料准备：
溶液A：将0.35kg(1.00eq)2-乙基-1-丁醇和117.8g(0.34eq)三乙胺混合均匀，得到溶液A；2-乙基-1-丁醇结构：
R1＝C6H13，
溶液B：将0.34eq三光气和1,2-二氯乙烷溶液混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；
溶液C：自来水。
2、模块参数设置如下：
预热模块控温45℃，模块体积：150mL；
混合模块控温50℃，模块体积：75mL；
反应模块控温55℃，模块体积：300mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积20mL。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝40mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热1min后，物料进入到混合模块，停留0.5min后，物料进入到反应模块，停留2min后，物料进入到淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝150mL/min)，淬灭0.1min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩蒸馏，得到目标产品氯甲酸2-乙基-1-丁酯441.2g，GC纯度99.0％，收率94.5％。
实施例3利用微通道反应器合成对硝基苯基氯甲酸酯
1、原料准备：
溶液A：将0.35kg(1.00eq)对硝基苯酚、1750mL甲苯和86.5g(0.34eq)三乙胺混合均匀，得到溶液A；对硝基苯酚结构：
R1＝C6H6O3N，
溶液B：将0.34eq三光气和1,2-二氯乙烷溶液混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；；
溶液C：自来水。
2、模块参数设置如下：
预热模块控温45℃，模块体积：115mL；
混合模块控温50℃，模块体积：100mL；
反应模块控温55℃，模块体积：140mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积20mL。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝120mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热30s后，物料进入到混合模块，停留0.4min后，物料进入到反应模块，停留2.5min后，物料进入至淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝230mL/min)，淬灭0.1min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩，25℃析晶，得到目标产品对硝基苯基氯甲酸酯384.50g，GC纯度99.4％，收率95.8％。
实施例4利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
本实施例采用的碱与实施例1不同。
1、原料准备：
溶液A：0.35kg(1.00eq)正丁醇和27.1g(0.34eq)吡啶混合均匀，得到溶液A；；
溶液B：0.34eq三光气和1,2-二氯乙烷混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；
溶液C：自来水；
2、模块参数设置如下：
预热模块控温45℃，模块体积：50mL；
混合模块控温50℃，模块体积：20mL；
反应模块控温55℃，模块体积：140mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积：20mL。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝40mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热0.3min后，物料进入到混合模块，停留0.13min后，物料进入到反应模块，停留0.9min后，物料进入到淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝150mL/min)，淬灭0.13min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩蒸馏，得到目标产品氯甲酸正丁酯422.7g，GC纯度99.6％，收率94.2％。
实施例5利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
本实施例预热模块的温度与实施例1不同。
1、原料准备：
溶液A：将0.35kg(1.00eq)正丁醇和162.0g(0.34eq)三乙胺混合均匀，得到溶液A；
溶液B：0.34eq三光气和1,2-二氯乙烷混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；
溶液C：自来水。
2、模块参数设置如下：
预热模块控温55℃，模块体积：50mL；
混合模块控温50℃，模块体积：20mL；
反应模块控温55℃，模块体积：400mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积：20mL。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝40mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热0.33min后，物料进入到混合模块，停留0.13min后，物料进入到反应模块，停留2.67min后，物料进入到淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝150mL/min)，淬灭0.1min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩蒸馏，得到目标产品氯甲酸正丁酯411.2g，GC纯度99.1％，收率95.3％。
实施例6利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
本实施例淬灭模块的自来水进料流速与实施例1不同。
1、原料准备：
溶液A：将0.35kg(1.00eq)正丁醇和162.0g(0.34eq)三乙胺混合均匀，得到溶液A；
溶液B：0.34eq三光气和1,2-二氯乙烷混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；
溶液C：自来水。
2、模块参数设置如下：
预热模块控温45℃，模块体积：50mL；
混合模块控温50℃，模块体积：20mL；
反应模块控温55℃，模块体积：260mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积：20mL。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝40mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热0.33min后，物料进入到混合模块，停留0.13min后，物料进入到反应模块，停留1.73min后，物料进入到淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝300mL/min)，淬灭0.13min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩蒸馏，得到目标产品氯甲酸正丁酯387.4g，GC纯度99.4％，收率95.9％。
实施例7利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
本实施例的溶剂与实施例1不同。
1、原料准备：
溶液A：将0.35kg(1.00eq)正丁醇和162.0g(0.34eq)三乙胺混合均匀，得到溶液A；
溶液B：0.34eq三光气和甲苯混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；
溶液C：自来水。
2、模块参数设置如下：
预热模块控温45℃，模块体积：50mL；
混合模块控温50℃，模块体积：20mL；
反应模块控温55℃，模块体积：300mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积：20mL。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝40mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热0.33min后，物料进入到混合模块，停留0.13min后，物料进入到反应模块，停留2.0min后，物料进入到淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝150mL/min)，淬灭0.13min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩蒸馏，得到目标产品氯甲酸正丁酯466.6g，GC纯度99.1％，收率92.0％。
实施例8利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
本实施例三光气的用量与实施例1不同。
1、原料准备：
溶液A：将0.35kg(1.00eq)正丁醇和162.0g(0.34eq)三乙胺混合均匀，得到溶液A；
溶液B：0.35eq三光气和1,2-二氯乙烷混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；
溶液C：自来水。
2、模块参数设置如下：
预热模块控温45℃，模块体积：50mL；
混合模块控温50℃，模块体积：20mL；
反应模块控温55℃，模块体积：700mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积：20mL。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝40mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热0.33min后，物料进入到混合模块，停留0.33min后，物料进入到反应模块，停留4.67min后，物料进入到淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝150mL/min)，淬灭0.13min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩蒸馏，得到目标产品氯甲酸正丁酯439.3g，GC纯度98.4％，收率94.2％。
实施例9利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
本实施例的模块参数设置与实施例1不同。
1、原料准备：
溶液A：将0.35kg(1.00eq)正丁醇和162.0g(0.34eq)三乙胺混合均匀，得到溶液A；
溶液B：0.34eq三光气和1,2-二氯乙烷混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；
溶液C：自来水。
2、模块参数设置如下：
预热模块控温45℃，模块体积：100mL；
混合模块控温50℃，模块体积：30mL；
反应模块控温55℃，模块体积：400mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积：20mL。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝40mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热0.67min后，物料进入到混合模块，停留0.2min后，物料进入到反应模块，停留2.67min后，物料进入到淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝150mL/min)，淬灭0.13min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩蒸馏，得到目标产品氯甲酸正丁酯468.8g，GC纯度98.6％，收率95.3％。
实施例10利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
本实施例的模块温度设置与实施例1不同。
1、原料准备：
溶液A：将0.35kg(1.00eq)正丁醇和162.0g(0.34eq)三乙胺混合均匀，得到溶液A；
溶液B：0.34eq三光气和1,2-二氯乙烷混合均匀，得到溶液B；溶液B中，三光气的浓度为1.0mol/L；
溶液C：自来水。
2、模块参数设置如下：
预热模块控温50℃，模块体积：50mL；
混合模块控温45℃，模块体积：20mL；
反应模块控温60℃，模块体积：140mL；
淬灭模块控温10℃，模块体积：20mL。
3、具体操作如下：
开启自动进料系统，溶液A和溶液B分别由计量泵输送进料，溶液A流速＝40mL/min，溶液B流速＝110mL/min，两股料经预热模块预热0.3min后，物料进入到混合模块，停留0.13min后，物料进入到反应模块，停留0.93min后，物料进入到淬灭模块；然后开启进料系统，连续输送自来水淬灭反应(流速＝150mL/min)，淬灭0.13min。将淬灭反应后的体系进行后处理：静置分相，取有机相减压浓缩蒸馏，得到目标产品氯甲酸正丁酯418.1g，GC纯度99.0％，收率95.4％。
实施例11利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅在于混合模块控温为55℃，目标产品氯甲酸正丁酯GC纯度98.6％，收率79.1％。
实施例12利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅在于反应模块控温为65℃，目标产品氯甲酸正丁酯GC纯度98.4％，收率82.5％。
实施例13利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅在于三乙胺的当量为0.2eq，目标产品氯甲酸正丁酯GC纯度95.4％，收率80.2％。
实施例14利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅在于三乙胺的当量为0.35eq，目标产品氯甲酸正丁酯GC纯度97.4％，收率73.6％。
实施例15利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅在于三光气变为光气，目标产品氯甲酸正丁酯GC纯度99.1％，收率68.4％。
实施例16利用微通道反应器合成氯甲酸正丁酯
设备规格及用料参数等均与实施例15相同，与实施例15不同之处仅在于光气的当量为0.5eq，目标产品氯甲酸正丁酯GC纯度99.2％，收率73.2％。
与传统方法相比，本发明连续流合成氯甲酸正丁酯的方法用时明显缩短，效率明显提高。
综上，本发明提供了一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法。利用本发明的连续流合成方法实现了氯甲酸酯类化合物的高效、绿色制备。另外，本发明的连续流合成方法将反应时间显著缩短，同时解决了放大生产过程中使用光气的不稳定性因素，更有益于工业化放大生产。
Claims (10)
1.一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：以化合物X和三光气为原料，在催化剂的作用下于连续流反应器中进行反应，得到氯甲酸酯类化合物；
化合物X的结构为
氯甲酸酯类化合物的结构为：
R1选自未取代或被取代基取代的以下基团：C1～12烷基、C1～12烷氧基、芳基、杂芳基，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、氰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述连续流反应器包括预热模块、混合模块、反应模块、淬灭模块；所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物X与催化剂混合均匀，得到物料A；
(2)将三光气与溶剂混合均匀，得到物料B；
(3)将物料A和物料B输入预热模块，得到物料1；将物料1输入混合模块，得到物料2；将物料2输入反应模块，得到物料3；将物料3输入淬灭模块，然后将淬灭剂输入淬灭模块淬灭反应，得到氯甲酸酯类化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述连续流反应器为微通道反应器；
和/或，步骤(1)中，所述催化剂为碱；催化剂与化合物X的当量比为(0.05～0.50)eq：1eq；
和/或，步骤(2)中，所述溶剂为有机溶剂，三光气与化合物X的当量比为(0.20～0.50)eq：1eq，物料B中，三光气的摩尔浓度0.35～1.5mol/L；
和/或，步骤(3)中，所述淬灭剂为水。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲氨基吡啶；催化剂与化合物X的当量比为(0.20～0.35)eq：1eq；
和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯，三光气与化合物X的当量比为(0.33～0.35)eq：1eq，物料B中，三光气的摩尔浓度0.35～1.5mol/L；
和/或，步骤(3)中，物料A和物料B的流速之比为1：(2.5～3.5)，淬灭剂的流速与物料A和物料B流速之和的比例为1：(0.5～2.0)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱为三乙胺，催化剂与化合物X的当量比为0.34eq：1eq；
和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷，三光气与化合物X的当量比为0.34eq：1eq，物料B中，三光气的摩尔浓度1.0mol/L；
和/或，步骤(3)中，物料A和物料B的流速之比为1：2.75，淬灭剂的流速与物料A和物料B流速之和的比例为1：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，预热模块的温度设置为40℃～55℃，物料停留时间为0.1～4min；
和/或，混合模块的温度设置为45℃～65℃，物料停留时间为0.1～2min；
和/或，反应模块的反应设置温度为45℃～65℃，物料停留时间时间为0.1～10min；
和/或，淬灭模块的温度设置为0～30℃，淬灭反应的时间为0.1～2min。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，预热模块的温度设置为45℃，物料停留时间为1min；
和/或，混合模块的温度设置为50℃，物料停留时间为0.3min；
和/或，反应模块的反应设置温度为55℃，物料停留时间时间为1.1min；
和/或，淬灭模块的温度设置为10℃，淬灭反应的时间为0.3min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述淬灭反应结束后，还包括以下操作：将淬灭反应后的体系静置分液，取有机相浓缩蒸馏，得到氯甲酸酯类化合物。
9.根据权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于：R1选自未取代或被取代基取代的以下基团：C1～6烷基、C1～6烷氧基、苯基，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、氰基。
10.根据权利要求9任一项所述的方法，其特征在于：R1选自
优选地，R1为
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