CN1089944A

CN1089944A - N-苯甲酰苯胺衍生物

Info

Publication number: CN1089944A
Application number: CN93100710A
Authority: CN
Inventors: A·W·奥克斯福德; W·L·米歇尔; J·布雷德肖; J·W·克里瑟罗; I·B·肖贝尔
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1991-09-18
Filing date: 1993-01-09
Publication date: 1994-07-27
Also published as: CA2078507A1; EP0533267A1; IL103199A0; NO940974L; AU2568792A; AU2452892A; WO1993006084A1; CZ61194A3; CN1073430A; NO940974D0; US5358948A; GB9119932D0; FI941261A; FI941261A0; MX9205278A; ZA927106B; JPH06107637A

Abstract

本发明提供通式(I)化合物或其生理许用盐或其溶剂化物。

式中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如同本说明书中定义，这些化合物可用于治疗或预防抑郁症和其它CNS 紊乱。

Description

本发明涉及新的N-苯甲酰苯胺衍生物，其制备方法及含有它们的药物组合物。

根据本发明，提供通式（Ⅰ）的化合物或其生理上允许的盐或溶剂化物（如水合物）：

式中

R¹表示卤素或氢原子或C_1-6烷基或C_1-6烷氧基;

R²表示任意地被1个或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、-CF₃、-CN、-NO₂、-CO₂R¹⁰、-COR⁶、-SR⁶、-SOR⁶、-SO₂R⁶、-CR⁶＝NOR⁷、-CONR⁶R⁷、-CONR⁶（CH₂）mCO₂R⁷、-CONR⁶（CH₂）mOC_1-4烷基、-SO₂NR⁶R⁷、-OC（O）NR⁶R⁷、-（CH₂）nNR⁸R⁹、-（CH₂）nOC（O）C_1-4烷基或者任意地被C_1-4烷氧基或羟基取代的C_1-4烷氧基烷基;

R³表示基团

R⁴和R⁵可相同或不同，各自分别表示氢原子或卤原子或选自羟基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基的基团;

R⁶、R⁷和R⁸可相同或不同，各自分别表示氢原子或C_1-6烷基;

或-NR⁶R⁷形成具有4、5或6节环的饱和杂环，当具有6节环时，其环上可任意含有一个氧或硫原子;

R⁹表示氢原子或选自C_1-6烷基、-COR¹²或-SO₂R¹³的基团;

或-NR⁸R⁹形成任意地被氧代基取代的具有5或6节环的饱和杂环，当具有6节环时，其环上可任意含有1个氧或硫原子;

R¹⁰表示氢原子或任意地被一个或二个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或-NR⁶R⁷的取代基取代的C_1-6烷基;

R¹¹表示氢原子或C_1-6烷基;

R¹²表示氢原子或选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-4烷氧基烷基的基团;

R¹³表示C_1-6烷基或苯基;

m表示1-3的整数;以及

n表示0或1-3的整数。

应当理解的是，本发明包括所有的通式（Ⅰ）化合物的几何异构体和旋光异构体和其混合物（包括其外消旋混合物）。

通式（Ⅰ）化合物的生理上可允许的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸式加成盐（例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、P-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、戊烯二酸盐、乙酸盐或丙三羧酸盐）和合适的无机碱盐，如碱金属盐（例如钠盐）。

在通式（Ⅰ）化合物中，作为基团或基团一部分的“C_1-6烷基”或“C_1-6烷氧基”意指直链或支链并含有1-6个碳原子的基团。合适的烷基例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。合适的烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。在R²定义中的“卤素”指氟、氯、溴或碘。

在上述定义中，当-NR⁶R⁷或-NR⁸R⁹表示饱和杂环时，它们含有5或6节环，其中的一个（当含有6节环时）可以是氧或硫原子。合适的杂环基团是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。

对于由-NR⁸R⁹基团形成的饱和杂环并且所述环由氧基取代时，合适的杂环基团包括2-氧代-1-吡咯烷基、4-氧代-3-噻唑烷基或2-氧代-四氢-1，3-噻嗪基。

该R²基团优选地连接在苯环A的相对于酰胺键的间位或更特别地在对位上。

当R²苯基被上述定义的单原子或基团取代时，该取代基优选地连接在通式（Ⅰ）中苯环A上的间位或对位。当R²苯基被上述定义的两个原子或基团取代时，一个取代基优选地在连接通式（Ⅰ）中苯环A的键的间位，而另一个取代基在邻位。

优选的一组通式（Ⅰ）的化合物是那些R²表示被一个或二个通式（Ⅰ）中定义的取代基取代的苯基的化合物，其中1个取代基在连接通式（Ⅰ）中苯环A的键的间位，而第二个取代基在邻位。

另一组优选的通式（Ⅰ）化合物是那些R²表示被单个通式（Ⅰ）中定义的取代基取代的苯基的化合物，其中所述的取代基在连接通式（Ⅰ）中苯环A的键的对位。

再一组优选的通式（Ⅰ）化合物是那些R²表示任意被1个或2个取代基所取代的苯基的化合物，所述取代基选自卤素原子;或C_1-6烷基，特别是甲基;羟基甲基;羟基;-CN;-COR⁶（其中R⁶是C_1-6烷基，特别是甲基、乙基、丙基或丁基）;SR⁶（其中R⁶是C_1-6烷基，特别是甲基）;-SOR⁶（其中R⁶是C_1-6烷基，特别是甲基）;-CR⁶＝NOR⁷（其中R⁶是氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基，而R⁷是氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基）;-CONR⁶R⁷（其中R⁶和R⁷各自分别表示C_1-6烷基，特别是甲基，或-NR⁶R⁷形成具有6节且在环中含有一个氧原子的饱和杂环基团，特别是吗啉环）;-CONR⁶（CH₂）nOC_1-4烷基（其中R⁶是C_1-6烷基，特别是甲基，及n为2，特别是-CON（CH₃）（CH₂）OCH₃基团）;-SO₂NR⁶R⁷（其中R⁶和R⁷各自分别表示氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基）;-OC（O）NR⁶R⁷（其中R⁶和R⁷各自分别表示C_1-6烷基，特别是甲基）;-（CH₂）nNR⁸R⁹（其中R⁸是氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基，R⁹是C_1-6烷基，特别是甲基，或-COR¹²（其中R¹²是C_1-6烷基，特别是甲基，C_1-6烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，或C_1-4烷氧基烷基，特别是甲氧基甲基）或-SO₂R¹³（其中R¹³是C_1-6烷基，特别是甲基），或-NR⁸R⁹形成具有6节环且在环上含有1个氧或硫原子的饱和杂环基团，特别是吗啉环或硫代吗啉环，以及n是0、1或2）;或者是被C_1-4烷氧基（特别是甲氧基）取代的C_1-4烷氧基烷基，特别是甲氧基甲基或甲氧基乙基。

另一组优选的通式（Ⅰ）的化合物是那些R²表示被取代基取代的苯基的化合物，所述取代基选自羟基甲基，羟基，-COCH₃，-SOCH₃，-C（CH₃）＝NOH，-CON（CH₃）₂，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N（CH₃）₂，-OC（O）N（CH₃）₂，-NHCH₃，-N（CH₃）₂，-N（CH₃）COCH₃，-CH₂NHCO₂CH₂CH₃，-CH₂N（CH₃）COCH₂OCH₃，-NHSO₂CH₃，

或CH₂OCH₂CH₂OCH₃，以及任意地进一步被氯原子或甲基所取代的。

再一组优选的通式（Ⅰ）的化合物是其中R¹是氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基。

另一组优选的通式（Ⅰ）的化合物是其中R⁴连接在相对于酰胺键的对位上。

又一组优选的通式（Ⅰ）的化合物是其中R⁴为卤原子（特别是氟或氯原子），或羟基或C_1-6烷氧基（特别是甲氧基）。

还有一组优选的通式（Ⅰ）的化合物是其中R⁵为氢原子。

又一组优选的通式（Ⅰ）的化合物是其中R⁵为卤原子，特别是氯原子或氟原子。

再一组优选的通式（Ⅰ）的化合物是其中R¹¹为C_1-6烷基，特别是甲基。

特别优选的通式（Ⅰ）的化合物包括：

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4′-（甲基亚磺酰基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

4′-乙酰基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-甲基氨基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

乙基[4′-[[[4-甲氧基-[3-（4-甲基-1-哌嗪基）]苯基]氨基]羰基]-2-甲基-（[1，1′-联苯基]-4-基）]甲基氨基甲酸酯;

4′-[[[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]氨基]羰基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-二甲基氨基甲酸酯;

4′-[[[甲氧基乙酰基）甲基氨基]甲基]-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

以及它们的生理上可允许的盐和溶剂化物。

再优选的通式（Ⅰ）的化合物包括：

4′-乙酰基-2′-三氟甲基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N-[4-溴-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

4′-羟基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

4′-乙酰基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-（4-吗啉基羰基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

4′-乙酰基-2′-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′，N′-二甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-[（1-吡咯烷基）羰基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N，N-二乙基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基-2-甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-[（甲基磺酰基）氨基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N-丁基-N′-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N，2-二甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′-N′-二丙基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

以及它们生理上可允许的盐和溶剂化物。

特别优选的通式（Ⅰ）的化合物包括：

4′-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

4′-氰基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

4′-（二甲基氨基）-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

2-氯-N′-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N，N-二甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

N-（4-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

N-（1，1-二甲基乙基）-N′-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

4′-[（1-氮杂环丁烷基）羰基]-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

以及它们的生理上可允许的盐及溶剂化物。

5-羟基色胺（5-羟色胺）是一种神经递质，它广泛地分布在中枢神经系统（CNS）、血小板和胃肠道中。已经知道在神经中枢系统的含血清素通道中的传递的变化可以改变，例如，情绪、精神运动性活动、食欲、记忆力和血压。由血小板中释放出5-羟基色胺可调解血管痉挛。而在胃肠道中游离的5-羟基色胺的变化可以改变分泌和游动。

大量的药理学研究已经发现了多种类型的5-羟基色胺受体，因此依据其各种作用而提供了分子基础。这些受体可分类为5-HT₁，5-HT₂和5-HT₃，而5-HT₁受体可再分为5-HT_1A，5-HT_1B，5-HT_1C，5-HT_1D和5-HT_1D（类似）受体。这些受体的分类和亚分类的鉴定主要基于放射结合研究。

对5-HT_1D受体具有选择性拮抗作用的化合物（例如本文所述的那些）对于承受中枢神经系统紊乱的研究对象会呈现有益的作用。

依此，本发明的另一个方面，提供一种治疗中枢神经系统紊乱患者的方法，该方法包括给患者服用有效量的5-HT_1D拮抗物。该患者最好是病人。

本发明的再一方面，提供一种用来制备治疗中枢神经系统紊乱的药物的5-HT_1D拮抗物。

在本发明说明书中，5-HT_1D拮抗物是一种非自然存在（合成的）化合物，它特定的和选择性的拮抗5-HT_1D受体，即，阻滞由5-HT_1D受体调解的5-羟基色胺的特殊作用。这些化合物可以用Hoyer等人（Neuroscience Letters，1988，85，P357-362）所述的条纹放射配位结合测定法在体外测定人皮层和豚鼠中高水平的亲合力（PKi≥8）而得到鉴定。对5-HT_1D受体的活性可以在体内用G A Higgins等人（Br.J.Pharmacol.，1991，102，p305-310）所述的豚鼠旋转模型而得到确定。

用于本发明治疗方法的5-HT_1D拮抗物必须是对5-HT_1D受体选择性的。在本说明书中，这意指5-HT_1D拮抗物对5-HT_1D受体的选择性必须比5-HT_1A、5-HT_1C或5-HT₂受体强30倍或更多。

根据这种定义，使用下列文献中所述的试验方法在体外测定化合物对5-HT_1A、5-HT_1C和/或5-HT₂受体的亲合力：

5-HT_1AGozlan等人，Nature，1983，305，P140-142

5-HT_1CPazos等人，Eur.J.Pharmacol.，1984，106，P531-538

5-HT₂Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.，1988，94，P1123-1132（兔子主动脉模型）。

因此，例如，本发明的化合物已呈现出抑制5-羟色胺导致分离的狗的隐静脉的收缩以及拮抗5-羟色胺导致中枢神经元和末梢神经元中神经传递的抑制。

5-HT_1D拮抗物，以及特别是本发明的化合物，因此可用于中枢神经系统紊乱的治疗，例如情绪紊乱，包括抑郁症、季节性情感性精神病和精神抑郁症;焦虑疾病，包括一般性焦虑、惊恐疾病、旷野恐怖症、社交恐怖症、强迫观念与行为疾病以及外伤后紧张症;记忆混乱症，包括痴呆、健忘症和与年龄相关的记忆衰退;以及饮食行为疾病，包括厌食神经质和贪食神经质。其他的中枢神经系统疾病包括帕金森病、帕金森病中的痴呆、神经抑制药引起的帕金森神经机能障碍和延迟性运动障碍，以及其他的精神病疾病。

5-HT_1D拮抗物，以及特别是本发明的化合物，也可用于治疗内分泌紊乱（例如催乳激素过多）、血管痉挛（特别是大脑脉管系统）和高血压，以及胃肠道疾病（也包括胃肠道的能动性和分泌的变化）。它们也可用于治疗性机能障碍。

因此，根据本发明的第二个方面，提供用于治疗的通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物。

根据本发明的再一方面，因此提供用于治疗上述疾病的通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物。

根据本发明的又一方面，提供用于制备治疗上述疾病的药剂的通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物的用途。

根据本发明的另一方面，提供治疗上述疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者服用有效量的通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物。

特别是，根据本发明的又一方面，提供用于治疗或预防抑郁症的通式（Ⅰ）的化合物或生理上可允许的盐或溶剂化物。

应理解地是，本发明的化合物与一种或多种其他药剂结合使用是有益的，例如不同的抗抑郁药如三环抗抑郁药（如阿米替林、二苯噻庚英、多虑平、三甲丙咪嗪、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙环辛吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林或普罗替林）、单胺氧化酶抑制剂（如异唑肼、苯乙肼或苯环丙胺）或5-HT再摄取抑制剂（如三氟戊肟胺、sertraline、氟西汀或paroxetine），和/或抗帕金森综合症药剂，如多巴胺能的抗帕金森综合症药剂[如左旋多巴，优选地与外周的脱羧酶抑制剂（例如羟苄丝肼或甲基多巴胺）、或多巴胺兴奋剂（例如溴麦角环肽、麦角乙脲或硫丙麦角林）结合使用]。应当理解地是，本发明覆盖了通式（Ⅰ）化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物与一种或多种其他药剂结合使用的用途。

因此，本发明的另一个或又一个方面是提供将通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物和抗抑郁症药剂相互存在于或人体中或非人动物体中以用于治疗上述疾病。

本发明的特别方面是将通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物与抗帕金森综合症药剂，如多巴胺能的抗帕金森综合症药剂（如左旋多巴）和一种外周脱羧酶抑制剂（如羟苄丝肼或甲基多巴胺）或多巴胺兴奋剂（如溴麦角环肽、麦角乙脲或硫丙麦角林）相互存在于人体或非人体动物体内以用于治疗帕金森疾病、帕金森综合症中的痴呆、神经抑制药引起的帕金森神经机能障碍和延迟性运动障碍。

在单独的药物配方中，优选使用通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物与一种或多种药剂作为活性组分。也可使用组合的配方，但是在这类组合的配方中，在特定配方中所使用的活性组分必须是稳定的和相互可容的。

应理解的是，各种活性组分给人体患者或非人体患者服用的方式可以是同时的、单独的或连续的。当服药方式为非同时时，服用第二种活性组分时不应有延迟，例如这种延迟会损失组合的有益效果。

尽管通式（Ⅰ）的化合物可以以粗化学物质来服用，但优选的是活性组分作为药物配制品。

可以将通式（Ⅰ）化合物和其生理上可允许的盐和溶剂化物配制以便以各种方便的途径来服用，因此含有至少一种通式（Ⅰ）化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物的药物组合物也包括在本发明范围之内。这类组合物可与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合以便以方便的方式应用。

该载体必须是“可接受的”，即其含义为它与配方中的其他组分相容并对其接受无害。

因此，本发明的组合物可配制以便口服、口含、肠胃外或直肠给药或者以适于通过吸入或吹入法给药的方式。口服给药是优选的。

用于口服给药的片剂和胶囊可含有常用的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄耆胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮;填料，如乳糖、糖、微晶纤维素玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇;润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石;崩解剂，如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠;或湿润剂，如十二烷基硫酸钠。所述片剂可用现有技术中公知的方法进行包覆。口服液体制品的形式可以是，例如，水状或油状悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂，或者以干制品形式存在而在使用前用水或其他合适载体再配成溶液制品。这类液体制品可含有常用的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡糖/蔗糖、糖浆、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化食用脂肪;乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯或阿拉伯胶;非水载体（可以包括食用油），如杏仁油、分馏的椰子油、油酯、丙二醇或乙醇;以及保存剂，如甲基或丙基对羟基苯甲酸盐或山梨酸。该组合物也可配制成栓剂，例如含有常用栓剂基剂，如可可酯或其他甘油酯。

对于口含服药，该组合物可用常用的方法制成片剂或锭剂。

本发明的化合物可配制以便通过丸剂（bolus）注射或连续输入而用于胃肠外给药。用于注射的配制品可以以单位剂量存在于针药管中，或与添加的保存剂一起存于多次剂量容器中。该组合物的存在形式可以是悬浮液、溶液、或于油或水载体中的乳剂，并可含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，该活性组分可以是粉末形式并在使用前与合适的载体，如无菌的、无热原水配制。

对于或通过口吸入法或鼻吸入法给药来讲，该本发明的组合物由增压容器中与合适的推进剂一起或由喷雾器中以烟雾剂喷雾输送的形式而被常规地输送，所述合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。至于增压烟雾剂的剂量单位可通过用阀门来输送计量而得到确定。

另外，对于吸入法给药，本发明组合物可以干粉组合物形式存在，例如该化合物与合适的粉末基剂，如乳糖或淀粉的混合粉末。该粉末组合物可以以单位的形式存在于，例如，明胶的胶囊或药筒中，或起泡器中，借助于吸气器或吹入器将该粉末给药。

本发明的药物配制品中也可含有其他活性组分，例如灭菌剂或保存剂。

本发明的组合物可通过用常用方法将各种组分混合来制备。

应理解地是，用于治疗所需的通式（Ⅰ）化合物的量不仅只依据所选择的特定化合物而变化，也依据于给药方式、被治疗的病理性质以及患者的年龄和状况并且最终取决于主任医师或兽医的判断。然而，通常对于人所建议的本发明化合物给药剂量是每单位剂量0.5至1000毫克，优选1至200毫克的活性组分，例如，每天1-4次。

本发明的化合物可通过下述的一系列方法制备。在所述的可用于制备通式（Ⅰ）化合物或中间物（用于制备通式（Ⅰ）化合物）的方法中，除了另有说明外，在各种分子式中任何R¹-R¹³、m和n均如在通式（Ⅰ）中的定义。

应理解地是，在下述制备通式（Ⅰ）化合物方法中，对于特定的反应步骤中保护各种用于特定反应的原料中的反应性取代基以及随后去除该保护基是必需的。当用于制备通式（Ⅰ）化合物的中间物中的R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和/或R¹¹是氢原子时，这类保护和随后去保护是特别适用的。可使用标准的保护和去保护方法，例如苯邻二甲酰亚胺（对于伯胺）、苄基、三苯甲基、苄氧羰基或三氯乙氧羰基衍生物。可用常用方法来实现随后去除保护基。因此苯邻二甲酰亚胺基可通过用肼或伯胺，例如甲胺处理以被去除。苄基或苄氧羰基也用存在催化剂（如钯）下氢解而被去除，以及三氯乙氧羰基衍生物也用锌粉处理而被去除。三苯甲基可在酸性条件下用标准方法而被去除。

在某些情况下保护羧酸基团（如酯）或醛或酮基团（如无环或环缩醛或缩酮或者硫缩醛或硫缩酮）也是必需的，通过常用方法可将这些保护基随后去除。因此，例如，烷基酯可在酸性或碱性氢解条件下被去除。苄基酯可在存有催化剂（如钯）下水解而被去除。无环或环乙缩醛或缩酮可在酸性水解条件下被去除，以及硫缩醛或硫缩酮可由汞盐而被去除。

羟基也需要保护，并在合适的条件下它们可被充分的保护，如同其酯或三烷基甲硅烷基、四氢吡喃和苄醚。这类衍生物也可用标准方法而被脱保护。

根据一般方法（1），通式（Ⅰ）的化合物可通过包括苯胺（Ⅱ）

（其中R³、R⁴和R⁵如通式（Ⅰ）中的定义）和卤代苯基化合物（Ⅲ）

（其中Y表示一个卤素原子，如溴或碘或-OSO₂CF₃基团，而R¹和R²如通式（Ⅰ）中的定义）的羰基化反应来制备。

例如，该反应可在存有一氧化碳并由钯盐作催化剂下进行。在存在合适的碱（例如三烷基胺，如三乙胺或三正丁胺）下进行该反应，并在-10℃至+150℃温度范围内在合适的溶剂（例如酰胺，如二甲基甲酰胺或腈，如乙腈）中进行。

用于该反应的合适的钯盐包括三芳基膦钯（Ⅱ）盐，如双（三苯膦）钯（Ⅱ）氯化物。

根据另一普通方法（2），通式（Ⅰ）的化合物可通过用通式（Ⅴ）的胺二卤化物

（其中Hal是氯、溴或碘原子）处理通式（Ⅳ）的化合物来制备。

该反应可很方便地在存有极性溶剂，例如醇（如正丁醇）或腈（如乙腈），任意地在存有碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或者另外在不存有碱的非极性溶剂（如氯苯）中进行。该反应可在升温，例如回流加热中很方便地进行。

根据另一普通方法（3），通式（Ⅰ）的化合物可通过将式（Ⅱ）的苯胺与通式（Ⅵ）的活性羧酸衍生物反应来制备。

（其中Z是离去基团）。

式（Ⅵ）中表示的合适的活性羧酸衍生物包括酰基卤（如酰基氯）和酸酐包括混合酐（如甲酸酸酐）。这些活性衍生物可用公知的方法由相应的通式（Ⅶ）的酸形成。

例如，酰基氯可通过与五氯化磷、亚硫酰氯或草酰氯反应来制备，而酸酐可通过与合适的酸酐（如三氟乙酐）、酰基氯（如乙酰氯）、烷基或芳烷基卤甲酸酯（如乙基或苄基氯甲酸酯）或甲磺酰氯反应来制备。

通式（Ⅵ）的活性羧酸衍生物也可通过通式（Ⅶ）的相应酸与偶合剂（例如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或二苯基磷酰基叠氮化物）原位反应来制备。

通式（Ⅵ）的活性羧酸衍生物的形成以及随后与通式（Ⅱ）的苯胺反应的条件取决于该活性衍生物的性质。然而，化合物（Ⅱ）和（Ⅵ）之间的反应一般在-25℃至+150℃温度范围内并在非水介质中进行，所述非水介质为例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或卤代烃（如二氯甲烷）。该反应也可任意地在存有碱（如三乙胺或吡啶）下进行，并且该碱也用作反应的溶剂。

当使用酰基氯时，该反应可方便地在0℃至100℃之间的温度（如室温）用Schotten-Baumann技术在存有合适碱（例如氢氧化钠水溶液）下进行。

根据另一普通方法（4a），通式（Ⅰ）的化合物可通过用通式（Ⅸa）化合物或其酯或酐

处理式（Ⅷa）的化合物来制备

（其中Y表示溴或碘原子或-OSO₂CF₃基团）。

另外，根据普通方法（4b），通式（Ⅰ）的化合物可通过用通式（Ⅸb）的化合物

（其中Y表示溴或碘原子或-OSO₂CF₃基团）处理通式（Ⅷb）的化合物或其酯或酐来制备。

上述两个反应均可有效地在存有过渡金属催化剂，如（Ph₃P）₄Pd（其中Ph表示苯基）下，在合适溶剂，例如醚（如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃）在存在或不存在水或芳烃（如苯）中进行。该反应优选地在存有碱，例如碱或碱土金属碳酸盐（碳酸钠）于合适的直到回流的温度下进行。

通式（Ⅰ）中R²、R⁴和R⁵具有特定含义的化合物可通过标准的互变方法而转变成本发明的其他化合物。

例如，当R²含有羟基或烷氧基和/或当R⁴和/或R⁵表示羟基或烷氧基时，这些基团可用标准的O-烷基化或O-脱烷基化方法互换。因此，例如，其中R⁴表示羟基的化合物可通过用能够脱去甲基的试剂体系处理相应的其中R⁴表示甲氧基的化合物来制备，所述的试剂体系，例如在溶剂（如二甲基甲酰胺）中的硫醇盐（如乙基硫醇钠）、在可力丁中的碘化锂、在卤代烃溶剂（如二氯甲烷）中的三溴化硼，或熔融的吡啶盐酸盐。

当R²含有羟甲基时，该化合物可通过氧化反应转变成相应的其中R²含有COR⁶基团（其中R⁶是氢原子）或CO₂H的通式（Ⅰ）化合物。因此，例如，氧化反应使用合适的氧化剂来进行，合适的氧化剂，例如在直到回流的合适温度在溶剂，例如醚（如1，4-二噁烷）中的锰氧化剂（如二氧化锰）、在合适溶剂，例如卤代羟（如二氯甲烷）中的铬氧化剂（如Jones试剂）或吡啶鎓重铬酸盐。

当R²含有醛基时，该化合物可通过氧化反应转变成相应的其中R²含有CO₂H基团的通式（Ⅰ）化合物。因此，例如，该氧化反应可以在任意存有共溶剂，例如醇（如甲醇）下使用合适的氧化剂，例如碱溶液中的银（Ⅰ）离子（如硝酸银）进行。

通式（Ⅱ）中间物的制备可在存有乙酸酐下由通式（Ⅹ）相应的化合物

同通式（Ⅺ）的化合物

反应，随后使用例如甲硼烷将由此形成的二酮哌嗪中间物还原。该反应可在50℃至回流的温度之间进行，并任意地在溶剂，例如醚（如四氢呋喃）或甲苯中进行。硝基可随后用标准方法转变成胺。

另外，其中R⁴相邻于R³且R⁵是氢原子的通式（Ⅱ）中间物可通过存有溶剂，例如乙腈下用合适的硝化体系，例如硫酸和硝酸钾硝化通式（Ⅻ）化合物，

或者，另外，当R¹¹不是氢原子时，可通过使用，例如硝酸钠和合适的酸（例如硫酸）在溶剂（例如水）中硝化，随后在每种情况下通过使用标准方法还原硝基或亚硝基来制备。

通式（Ⅳ）中间物可通过还原相应的通式（ⅩⅢ）硝基化合物来制备。

通过使用金属催化剂，例如钯或铂或其氧化物的催化氢化，优选在溶剂，例如醇（如乙醇）中，或者，另外，通过在溶剂，例如醇（如乙醇）中使用Raney镍和肼实现该还原。

通式（ⅩⅢ）中间物可通过在普通方法（3）的条件下缩合式（Ⅵ）化合物和通式（Ⅹ）化合物来制备。

应理解地是，当需要时，使用标准方法可使卤素取代基转变成羧基，因此，例如，通式（Ⅶ）中间物可由使用例如正丁基锂将通式（Ⅲ）中间物锂盐化并随后用二氧化碳骤冷来制备。

通式（Ⅷa）和通式（Ⅷb）的中间物可根据普通方法（3）的方法分别用通式（ⅩⅣa）或（ⅩⅣb）化合物

同通式（Ⅱ）化合物反应来制备。

在上述普通方法（4）的条件下，通式（Ⅷb）、（Ⅸa）和（ⅩⅣb）的硼酸中间物或其酯或酐可原位应用。

根据普通方法（4），通式（Ⅶ）中间物可分别用通式（ⅩⅣa）或（ⅩⅣb）化合物与通式（Ⅸa）或（Ⅸb）化合物反应来制备。

用常用方法，（例如Curtius重排）由相应的羧酸也可制备通式（Ⅱ）中间物。

通式（Ⅴ）、（Ⅹ）、（Ⅺ）、（Ⅻ）、（ⅪⅤa）和（ⅪⅤb）中间物要么是已知化合物，要么可用标准方法或类似于本文所述的方法来制备。

通式（Ⅰ）化合物的生理上可允许的酸加成盐可用常规方法用合适的酸处理相应的游离碱来制备。因此，例如，形成酸加成盐常用的方法是在合适溶剂，如醇（如乙醇）或酯（如乙酸乙酯）中将适量的游离碱与酸混合。

通式（Ⅰ）化合物的无机碱的盐可用常规方法用合适的碱处理相应的通式（Ⅰ）的酸（即通式（Ⅰ）化合物中R²含有基团CO₂H）来制备。

用常规方法可将通式（Ⅰ）化合物的盐转变成不同的生理上可允许的通式（Ⅰ）化合物的盐。

通过下列实施例（其中温度单位为℃）说明但不限制本发明。在氧化硅板上进行薄层色谱法（t.l.c.）。除另有说明，“干燥”指用硫酸钠或硫酸镁干燥。除另有说明，快速柱色谱法（FCC）在硅胶（Merck9385）上进行。除另有说明，短路柱色谱法（SPC）在硅胶（Merck7747）上进行。

使用下列溶剂体系：体系A-二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨;体系B-二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨。

使用下列缩写：ether（醚）-乙醚;DMF-N，N-二甲基甲酰胺;THF-四氢呋喃;AIBN-偶氮双异丁腈;DME-1，2-二甲氧基乙烷。

中间物1

[4-（甲基亚磺酰基）苯基]硼酸

将[4-（甲硫基）苯基]硼酸（1.008g）在乙腈（60ml）与水（6ml）中的溶液用干冰-丙酮浴冷却直至刚开始结冰。搅拌加入在水（10ml）中的硝酸铈铵（6.72g）溶液。将所得溶液暖至室温。然后通过加入8%碳酸氢钠水溶液（16ml）将混合物碱化至PH5并用无水乙醇再蒸发将其蒸干。用乙酸乙酯-乙醇（9∶1随后4∶1和7∶3）作为洗脱液通过SPC（Merck7729）来纯化该干燥的残余物以得到无色固体。将该固体进一步通过FCC用二氯甲烷∶乙醇（9∶1）洗脱则得到无色胶质标题化合物（1.00g）。

T.l.c.二氯甲烷∶乙醇（9∶1）Rf0.35。

将该胶溶于热水中并将溶液蒸发则得到无色晶体（847mg）。从水（15ml）中再结晶则得到几乎无色针状的标题化合物（697mg）。

实测值：C，45.6;H，4.85;S，17.55。

C₇H₉BO₃S计算值：C，45.7;H，4.95;S，17.4%

中间物2

[4-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧代]苯基]硼酸，双分子酐

在氮气氛下将正丁基锂（1.6M;9.7ml）在8分钟内加入到搅拌的冷的（-70℃）于干燥THF（40ml）中的1-溴-4-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧代]苯（4g）溶液中。再过25分钟后，将所得溶液在10分钟内加入到搅拌的冷的（-66℃）于THF（40ml）中的三-异丙基硼酸酯溶液（10ml）中，并于室温下搅拌该混合物2小时。将水（10ml），再过5分后，将PH6.5磷酸盐缓冲液（100ml）和醚（50ml）加入并将混合物剧烈搅拌10分钟。用醚（2×70ml）萃取水液层并将合并的有机溶液干燥及真空蒸发以得到白色固体。由醚中结晶则得到白色固体标题化合物（2.02g）。

T.l.c.二氯甲烷-甲醇（96∶4）Rf0.56。

中间物3

4-溴-3-甲苯甲醇

于室温在氮气下将于THF中的乙硼烷（1M，220ml）滴加入于THF（100ml）中的4-溴-3-甲基苯甲酸20.0g溶液中。将该溶液搅拌5小时，用水（20ml）和氢氧化钠水溶液（2N，200ml）小心地处理并用醚（3×100ml）萃取。将干燥的萃取液蒸发则得到呈无色油状的标题化合物（11.8g）。

T.l.c.己烷∶乙醚（1∶1）Rf.0.35。

中间物4

（4-乙酰基苯基）硼酸

于-75℃在氮气下将正丁基锂（81.6ml）滴加到于干燥THF（400ml）中的2-（4-溴苯基）-2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷（30.0g）搅拌过的溶液中。过1.5小时后，于-75℃滴加入三异丙基硼酸酯（31.2ml）。将该反应物在3小时期间暖至室温。加入盐酸（2N;200ml）并将该反应物于室温放置过夜。将溶剂蒸发并通过FCC用乙醚洗脱将残余物纯化则得到白色固体，该固体通过从水（200ml）中结晶而纯化则得到呈白色晶体的标题化合物（14.52g），熔点：268-270℃。

中间物5

甲基4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯甲酸酯盐酸盐

将2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺盐酸盐（1.92g）和甲基3-氨基-4-甲氧基苯甲酸酯（1.81g）于正丁醇中的悬浮液搅拌回流加热19小时。加入无水碳酸钠（0.54g）并连续回流8.5小时。然后将溶剂去除则得到油状物，将该油状物导入水（50ml）和2N盐酸（50ml）中并用乙酸乙酯（2×50ml）萃取。然后用碳酸氢钠将该酸性溶液碱化并用乙酸乙酯（3×50ml）再萃取。该萃取液干燥并浓缩至半固体（2.47g），将该半固体从体系A（200∶8∶1）（5ml）中吸收至Kieselgel G（100g）上。用相同溶剂洗脱则得到原料和少量碱性杂质。用体系A（100∶8∶1）（450ml）再进一步洗脱则首先得到少量杂质而后一馏分则得到胶质的所需产物的游离碱（0.48g）。将其导入甲醇（5ml）中，过滤并用盐酸醚溶液处理以及用乙酸乙酯稀释至25ml。分离出乳色固体并收集则得到标题化合物（0.586g），熔点190-194℃。从甲醇-乙酸乙酯中再结晶则得到分析样品。

实测值 C，55.7;H，7.2;N，9.2;Cl，12.0

C₁₄H₂₀N₂O₃.HCl计算值：C，55.9;H，7.0;N，9.3;Cl，11.8%

中间物6

4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯甲酸酰肼

用水合肼（4ml）处理在甲醇（20ml）中的中间物5（2g）的游离碱溶液，并在氮气下回流加热16小时。将该溶液蒸发，然后从乙醇中吸到硅胶（Merck Art.7734，5g）上。通过SPC用体系A（91∶9∶0.9）洗脱由该硅胶管塞纯化该产物则得到呈近于灰白色固体的标题化合物（0.764g）。

T.l.c.体系A（90∶10∶0.1），Rf.0.2。

中间物7

4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺

将于水（30ml）中的中间物6（0.73g）溶液与浓盐酸（0.6ml）混合，将该溶液冷却至0-5℃并在5分钟内加入于水（10ml）中的硝酸钠（0.219g）溶液。于0-5℃搅拌该溶液20分钟，然后于23℃搅拌1小时，并用浓盐酸（40ml）和乙酸（40ml）处理。回流加热该混合物2小时，冷却并倾入氢氧化钠水溶液（5N，260ml）中。用乙酸乙酯（3×500ml）萃取该混合物，蒸发该合并的干燥的有机萃取液则得到呈胶质的标题化合物（0.190g）。

T.l.c.体系A（95∶5∶0.5），Rf.0.2。

中间物7也可由下面另外的两步反应来制备：

（a）1-甲基-4-（2-甲氧基-5-硝苯基）哌嗪

用5N硫酸酸化1-（2-甲氧基苯基）-4-甲基哌嗪（5.36g）并将过量水真空蒸发。加入浓硫酸（95-98%，22ml）并于室温搅拌该混合物直至均匀。向搅拌的暗色溶液中于室温分批加入硝酸钾（3.07g），分10份每次间隔约5分钟加入。于室温搅拌该混合物4小时然后倒在冰（～500ml）上，用无水碳酸钠使该混合物略呈碱性。用乙酸乙酯（4×150ml）萃取该碱性混合物并将合并的萃取液脱水。1小时后将混合物过滤并将滤液于真空蒸干。用乙醚（200ml）稀释该暗红色残余物并将分离的固体（0.51g）滤出并废弃。将滤液蒸干，该油状残余物与乙醚（300ml）混合并将悬浮液过滤。将滤液蒸干则得到红色胶质物，该胶质物非常缓慢地固化则得到标题化合物（5.45g）。

T.l.c.体系A（150∶8∶1），Rf0.45。

（b）4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺

向于乙醇（70ml）中的步骤（a）产物（5.07g）的溶液中加入于水中的Raney镍浆料（2g）。在恒定搅拌下，向该暖的悬浮液中于20分钟内伴随偶尔的加热滴加入水合肼（5ml）。当剧烈的沸腾停止后，加热该悬浮液15分钟，然后在氮气下用乙醇过滤。该残余物仍保持湿润并用乙醇冲洗，用乙醇将合并的滤液和冲洗液蒸干。用乙醇（20ml）将暗色残余物再蒸发，再悬浮于醚（40ml）中并过滤该混合物。用醚冲洗该残余物并干燥则得到由标题化合物组成的固体（2.365g）。

T.l.c.体系A（70∶8∶1），Rf0.25。

另外又由醚滤液中回收得到该标题化合物（0.58g）并具有t.l.c.（如上）Rf0.25。

中间体8

4-溴-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺

用4-溴苯甲酰氯（0.25g）处理于吡啶（3ml）中的中间物7（0.168g）溶液并在氮气下于110℃搅拌5小时。加入碳酸氢钠（20ml，8%）并蒸发该混合物。将产物预吸到硅胶（Merck Art.7734约5g）上并通过SPC用体系A（97∶3∶0.3）洗脱纯化则得到呈米色固体的标题化合物（0.237g），熔点：158.5-159.5℃。

中间物9

4-溴-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基苯甲酰胺

将存于过量亚硫酰氯（25ml）中的4-溴-3-甲基苯甲酸（4.86g）加热回流并保持约1小时。然后通过蒸馏和蒸发将过量的亚硫酰氯去除。然后将该酰基氯加入到于THF（25ml）中的中间物7（5.0g）的溶液与于水（30ml）中的氢氧化钠（1.8g）的混合液中。然后在氮气下于室温将所得溶液搅拌过夜。通过蒸发去除溶剂，加入水（40ml）并用二氯甲烷（5×50ml）萃取该混合液、干燥以及蒸发，则得到棕/橙胶粘的泡沫体。将其通过SPC用体系B（970∶20∶10）洗脱纯化则得到标题化合物（5.73g）。

T.l.c.体系B（970∶20∶10）Rf＝0.11。

中间物10

[4-[[[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]氨基]羰基]-2-甲苯基]硼酸

在氮气下于-78℃将丁基锂（21.5ml的于己烷中的1.6M溶液）滴加至于干燥THF（60ml）中的中间物9（5.77g）的搅拌溶液中。于-78℃放置1小时后，将该混合物暖至0℃，然后再冷至-78℃。滴加入三异丙基硼酸酯（7.96ml，6.48g），在暖至室温保温1小时之前于-78℃搅拌该混合物30分钟。加入水（20ml）并加入盐酸（2N）至PH7。通过蒸发使其体积减小，加入硅胶（Merck9385）并将该混合物蒸干。然后将其加到硅胶柱上并用体系B（945∶50∶5）洗脱通过柱色谱而纯化，则得到首先发明的原料，随后得到呈浅黄色的泡沫体（1.87g），熔点78-80℃。

T.l.c.体系B（890∶100∶10）Rf＝0.07。

类似的制备是：

中间物11

[4-[[[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基]苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸，

呈乳色泡沫体（280mg）。

T.l.c.体系A（50∶45∶5）Rf0.04

通过将正丁基锂（7.5ml的于己烷中的1.6M溶液）在-90至-100℃滴加到于干燥THF（20ml）中的中间物8（404mg）和三异丙基硼酸酯（2.77ml）的搅拌溶液中而制得。

中间物12

4-溴-3-甲基苯甲胺

在氮气下于0℃将于THF（25.5ml）中的甲硼烷滴加至于THF（干燥的，20ml）中的4-溴-3-甲基苯基腈（1.0g）溶液中。于0℃放置该溶液30分钟，然后于室温搅拌过夜。小心地加入甲醇使该反应物骤冷。加入盐酸（2N，20ml）并于室温搅拌该溶液4小时。再加入2N盐酸（20ml）并加热该混合物回流几小时。将碳酸氢钠加到冷的混合物中至碱性并用二氯甲烷（4×50ml）萃取，干燥及缓慢蒸发以得到橙/黄色油。然后将其加到甲醇并通过硅胶快速柱，用己烷∶乙酸乙酯（1∶1）→乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨（790∶200∶10）洗脱，则得到呈黄/橙色油的标题化合物（364mg）。

T.l.c.乙酸乙酯∶甲醇∶氨（890∶100∶10）Rf＝0.42。

中间物13

[（4-溴-3-甲苯基）甲基]氨基甲酸乙酯

在氮气下于室温将氯甲酸乙酯（0.73ml，0.82g）滴加到于甲醇（20ml）中的中间物12（383mg）和氢氧化钠（0.5g）的搅拌溶液中。该清澈的黄色溶液变白并混浊，并搅拌该溶液过夜。将该混合物蒸干并用醚（约30ml）研制所得固体。将固体在真空下滤掉，并将滤液蒸干则得到黄色油（446mg）。将其加到最小体积的二氯甲烷中并通过硅胶快速柱用己烷∶乙酸乙酯（850∶150）洗脱，则得到呈白色固体的标题化合物（314mg），溶点180～182℃。

中间物14

4-溴-3，N-二甲基苯甲酰胺

将4-溴-3-甲基苯甲酸（20g）于5℃加入到于干燥的THF（250ml）中的1，1-羰基二咪唑（18.1g）悬浮液中并于5℃搅拌所得悬浮液2.5小时。在5分钟内滴加甲胺（33%W/V，于50ml甲醇中的溶液）并于23℃搅拌所得混合液15小时。蒸发该溶液并用2M盐酸水溶液（150ml）处理残余物。用醚（4×150ml）萃取该混合物并蒸发合并的、干燥的有机萃取液。该残余物从热乙酸乙酯（～50ml）中结晶则得到呈白色晶体的标题化合物（8.7g）。

实测值：C，47.3;H，4.4;N，6.1;Br，34.9

C₉H₁₀BrNO计算值：C，47.4;H，4.4;N，6.1;Br，35.0%

中间物15

4-溴-3，N-二甲基苯甲胺

在氮气下于23℃在15分钟内将甲硼烷（1.0M的于THF的溶液，187ml）加入到于干燥THF（50ml）中的中间物14（8.54g）的搅拌溶液中。2.5小时后，将该溶液于回流下搅拌3.5小时，冷却，并在15分钟内小心地加入5M氢氧化钠水溶液（220ml）。该水相层被分离，用醚（4×250ml）萃取，并蒸发合并的、干燥的有机层。通过真空蒸馏而纯化该残余油则得到呈无色油状的标题化合物（3.8g）。

T.l.c.体系A（89∶10∶1）Rf＝0.34。

中间物16

N-[（4-溴-3-甲苯基）甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺

于0～5℃将甲氧基乙酰氯（0.96ml）滴加到于干燥吡啶（10ml）中的中间物15（1.50g）的搅拌溶液中并于0-5℃连续搅拌1小时。于23℃搅拌该混合物15小时，用饱和碳酸氢钠水溶液（10ml）处理并蒸发。蒸发该混合物，用水（30ml）处理，并用乙酸乙酯（3×30ml）萃取。蒸发合并的、干燥有机萃取液，通过FCC用一梯度的乙酸乙酯-己烷（1∶1→4∶1）洗脱来纯化该残余油则得到呈浅黄色油状的标题化合物（779mg）。

T.l.c.乙酸乙酯∶己烷（1∶1）Rf＝0.17。

中间物17

1-溴-4-（氯甲基）-2-甲苯

在氮气下于-5至0℃在20分钟内将于二氯甲烷（25ml）中的三苯膦（7.83g）溶液加入到于二氯甲烷（100ml）中的中间物3（4.00g）的搅拌混合物中并于室温搅拌该混合物37天。蒸发该混合物，用水（200ml）处理，并用醚（2×250ml）萃取。蒸发合并的干燥萃取液并通过FCC用己烷洗脱来纯化该残余油，则得到呈无色油状的标题化合物（2.73g）。

T.l.c.（己烷）Rf0.34。

中间物18

1-溴-4-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-2-甲苯

在氮气下，用己烷（3×5ml）洗涤氢化钠（368mg 60%的于油中的分散液），然后用于DMF（10ml）中的中间物17（1.80g）溶液处理。搅拌加入2-甲氧基乙醇（0.65ml）并冷却，保持在20～25℃。24小时后，蒸发该混合物，用水（20ml）处理，并用醚（2×100ml）萃取。蒸发合并的干燥的有机萃取液，并通过FCC用乙酸乙酯∶己烷（10∶90→15∶85）纯化该残余物则得到呈白色油状的标题化合物（1.76g）。

实测值：C，51.2;H，6.0;Br，31.0

C₁₁H₁₅BrO₂计算值：C，51.0;H，5.8;Br，30.8%

中间物19

4-溴-N，N，3-三甲基苯甲酰胺

将4-溴-3-甲基苯甲酸（1.0g）和亚硫酰氯（3ml）的混合物在氮气下回流加热1小时并蒸发。将于THF（10ml）中的残余物用一份二甲酰胺水溶液（40%，3ml）处理。将该溶液放置冷却至室温（15分钟），用碳酸钠水溶液（1M;50ml）处理并用乙酸乙酯（2×100ml）萃取。蒸发干燥的萃取液则得到呈无色油状的标题化合物（0.95g）。

T.l.c.乙醚，Rf0.4。

中间物20

4-溴-N-甲苯磺酰胺

将于THF（5ml）中的4-溴苯磺酰氯（2.0g）溶液用甲胺水溶液（40%，6ml）按二份处理。将所得的放热反应物平静，用水（10ml）稀释该溶液并用二氯甲烷（2×50ml）萃取。蒸发该干燥的萃取液则得到呈白色固体的标题化合物（2.0g）

T.l.c.乙醚 Rf0.9。

中间物21

N-（4-溴-3-甲苯基）甲磺酰胺

在氮气下于-10℃至-14℃，将甲磺酰氯（0.88ml）滴加到于吡啶（9ml）中的4-溴-3-甲苯胺（1.02g）的搅拌溶液中。2小时后，加入碳酸氢钠水溶液（8%，35.6ml）并用乙酸乙酯（3×100ml）萃取该混合物。蒸发合并的干燥的有机萃取液，该残余物从乙酸乙酯中结晶则得到呈白色粉末的标题化合物（100mg）。将母液蒸发后加到硅胶（Merck7734，3ml）上，并将残余物作为塞子加到硅胶快速柱上（Merck9385）。用己烷∶乙酸乙酯（85∶15）洗脱，则得到呈白色固体的另一标题化合物的样品（250mg）。

实测值：C，36.4;H，3.6;N，5.0%

C₈H₁₀BrNO₂S.0.04H₂O计算值：C，36.3;H，3.8;N，5.3%

水实测值：H₂O 0.32%W/W＝0.04mol。

中间物22

4-（4-溴苯甲基）吗啉

用吗啉（0.32ml，317mg）缓慢地处理含有碳酸钾（380mg）的于干燥THF（10ml）中的1-溴-4-（溴甲基）苯（100mg）溶液。在过滤前，在氮气下于室温搅拌所得混合物18小时，并在真空下浓缩则得到呈白色固体的标题化合物（620mg），熔点82-83℃。

中间物23

4-（4-溴苯甲基）硫代吗啉

用硫代吗啉（0.36ml，369mg）一滴一滴地处理含有碳酸钾（386mg）的于干燥THF（10ml）中的1-溴-4-（溴甲基）苯（760mg）溶液。在过滤前，在氮气下于室温搅拌所得混合物20小时，并在真空下浓缩，则得到不纯的标题化合物，通过FCC用二氯甲烷洗脱纯化则得到呈结晶的白色固体的标题化合物（634mg）。熔点74-75℃。

中间物24

3-（4-溴-3-甲苯基）-1，2，4-噁二唑

在10分钟内将于甲醇（15ml）中的甲醇钠（1.93g）溶液滴加到于甲醇（30ml）中的盐酸胲（2.48g）溶液中。在20℃搅拌该混合物1小时，然后过滤。将4-溴-3-甲基苯基腈（7g）加到该滤液中，并将该混合物加热回流18小时。将溶剂蒸发掉则得到灰色固体，将其一部份（2.2g）溶解在三甲氧基甲烷（20ml）中并加热回流18小时。将冷却的混合物倒入水（100ml）中并用乙酸乙脂（2×100ml）萃取。蒸发干燥的萃取液则得到浅绿色油（1.8g）。将该物料在硅胶（Merck 9385）上作色谱分离用乙酸乙酯∶己烷（1∶5）洗脱，则得到呈无色固体的标题化合物（656mg）。

T.l.c.乙酸乙酯∶己烷（1∶4），Rf0.54。

中间物25

4-溴-N，N，3-三甲基苯胺

将甲醛（37% aq：2ml）滴加到于甲酸（2ml）中的4-溴-3-甲基苯胺（1.0g）溶液中。于100℃将该溶液加热4小时，冷却并加入到碳酸氢钠水溶液（1N，50ml）中，蒸发干燥的萃取液。将残余物经硅胶柱（Merck 9385）上用己烷-乙醚（3∶1）洗脱纯化则得到呈浅黄色固体的标题化合物（150mg），溶点47-49℃。

中间物26

3-氯-4-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺

将于亚硫酰氯（10ml）中的3-氯-4-羟基苯甲酸半水合物（3.0g）的悬浮液在氮气下回流加热2小时。加入四氢呋喃（10ml）以助溶并将该悬浮液回流加热3小时并蒸发。将残余物悬浮于THF（20ml）中并用二甲胺水溶液（40%，15ml）按三份处理。将溶液搅拌1小时，用碳酸氢钠水溶液（1N，50ml）处理并用二氯甲烷-甲醇（19∶1，3×100ml）萃取。蒸发干燥的萃取液，该残余物从乙酸乙酯（30ml）中结晶则得到呈白色固体的标题化合物（1.0g）。

T.l.c.乙醚Rf0.3。

中间物27

2-氯-4-[（二甲基氨基）羰基]苯基三氟甲烷磺酸脂

将三氟甲烷磺酸酐（315mg）在氮气下于0℃滴加到于二氯甲烷（5ml）中的中间物26（250mg）和吡啶（0.2ml）的溶液中。于室温搅拌该溶液1小时，并加到盐酸（1N，25ml）中。用二氯甲烷（25ml）萃取该混合物并蒸发该干燥的萃取液。在硅胶柱（Merck 9385）上用乙醚洗脱纯化残余物则得到呈无色油状的标题化合物（333mg）。

T.l.c.乙醚Rf0.5。

中间物28

4-溴-N-（2-甲氧基乙基）-3-甲基苯甲酰胺

将于亚硫酰氯（24ml）中的4-溴-3-甲基苯甲酸（3.65g）溶液于氮气下回流搅拌20分钟并蒸发。将于THF（20ml）中残余物溶液用2-甲氧基乙胺（1.3g）处理并在氮气下搅拌24小时。蒸发该溶液，用碳酸氢钠（50ml）处理残余物并用乙酸乙酯（6×50ml）萃取。蒸发该合并的、干燥的有机萃取液。该残余物用热乙醇（20ml）吸收放于硅胶（Merck 7734）上并作为塞子放到硅胶（Merck 9385）快速柱上。用己烷∶乙酸乙脂（3∶1至1∶1）梯度洗脱，则得到呈白色固体的标题化合物（2.0g），溶点79-81℃。

中间物29

4-溴-N-（2-甲氧基甲基）-3，N-二甲基苯甲酰胺

将于DMF（20ml）中的中间物28（1.5g）的溶液在氮气下于23℃加到于干燥DMF（5ml）中的氢化钠（于油中的60%的分散体0.32g，并用环己烷（3×10ml）洗涤）悬浮液中。加入碘代甲烷（0.74ml）并将反应物搅拌4小时。然后通过用注射器将该反应物加到2M盐酸（16ml）和水（10ml）中。蒸发该混合物，用水（70ml）处理，并用乙酸乙酯（3×100ml）萃取。蒸发合并的有机萃取液并经FCC用乙酸乙酯∶己烷∶（1∶1）洗脱纯化该残余物则得到呈黄色油状的标题化合物（1.5g）。

T.l.c.己烷∶乙酸乙酯（1∶1）Rf 0.3。

中间物30

4-（4-溴-3-甲基苯甲酰基）吗啉

在氮气下于-5至+5℃在10分钟内将于干燥THF（60ml）中的4-溴-3-甲基苯甲酸（5.00g）溶液滴加到1，1′-羰基双[1H-咪唑]（4.90g）中并搅拌。于+23℃保持搅拌4小时，在1分钟内滴加吗啉（6.1ml）。16小时后蒸发该溶液，用2M盐酸水溶液（80ml）处理，并用乙酸乙脂（4×75ml）萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液（100ml）洗涤合并的干燥有机萃取液，干燥并蒸发。将于二氯甲烷（60ml）中的残余油溶液吸至硅胶（Merck 7734）上并将该混合物作为塞子加到硅胶（Merck 9385）快速柱上。用乙酸乙酯∶己烷（3∶7→6∶4）梯度洗脱则得到乳色固体的标题化合物（5.75g）。

实测值：C，50.8;H，5.0;N4.9;Br，28.3

C₁₂H₁₄BrNO₂计算值：C，50.7;H，5.0;N，4.9;Br，28.1%

中间物31

4-溴-3-甲基苯甲酸甲脂

将4-溴-3-甲基苯甲酸（10g）悬浮于含有浓硫酸（2ml）的甲醇（50ml）中。加热回流该混合液18小时。一旦将8%NaHCO₃（100mg）加入到冷却的反应物中，则将絮凝的固体滤掉并于40-45℃在真空下干燥则得到呈液态的标题化合物，该化合物在冷却时再结晶（10.25g），熔点39.5-40.5℃。

中间物32

4-（三氟甲基）苯基三氟甲烷磺酸脂

在氮气下于0℃将于二氯甲烷（2ml）中的三氟甲烷磺酸酐（1.0g）的溶液滴加到于二氯甲烷（10ml）和吡啶（0.5ml）中的4-（三氟甲基）酚（0.5g）的溶液中。于室温搅拌所得的悬浮液1小时，用二氯甲烷（20ml）稀释并用碳酸钠水溶液（2N，20ml）洗涤。蒸发干燥的有机相并经FCC用乙醚洗脱来纯化该残余物则得到呈无色油状的标题化合物（710mg）。

T.l.c.乙醚 Rf0.8。

中间物33

4-溴-N，N，3-三甲基苯甲酰胺

在氮气下将4-溴-3-甲基苯甲酸（1.0g）和亚硫酰氯（3ml）的混合液回流加热1小时并蒸发。用二甲胺（40%，3ml）水溶液按1份将于THF（10ml）中的残余物处理。放置该溶液以冷却至室温（15分钟）并用碳酸钠水溶液（1M，50ml）处理，以及用乙酸乙酯（2×100ml）萃取。蒸发干燥的萃取液则得到呈无色油状的标题化合物（0.95g）。

T.l.c.乙醚 Rf0.4。

中间物34

1-（2-氯-5-硝基苯基）-4-甲基哌嗪

将2-氯-5-硝基苯胺（7.95g）和2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺氢氯化物（8.86g）在氯苯（40ml）中的混合液在氮气下加热回流3天，然后冷却并用二氯甲烷（60ml）稀释。然后用水（2×500ml）萃取反应混合液，该含水层合并并用2N氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷（4×400ml）萃取。将合并、干燥的萃取液在真空下浓缩，得到暗褐色油状物（7.82g），将其通过快速柱色谱用乙醚洗脱提纯，得到暗褐色油状物，它在储藏时结晶。将该物料溶入乙醇（40ml）并与一些活性炭（300mg）煮沸。过滤热的乙醇悬浮液并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物（5.25g），它在储藏时结晶，其熔点63-64℃。

中间物35

4-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺

将中间物34（5.06g）在乙醇（60ml）和水（10ml）中的溶液在氮气下用阮内镍（2g水料浆）处理。将混合物冷却到18℃并在15分钟内滴加水合肼（4ml）来处理。在室温将得到的混合液搅拌2小时，然后过滤。将滤液在真空下浓缩，得到一种油状物，它冷却时结晶。在真空下将该浅褐色晶体干燥，得到呈褐色晶体的标题化合物（4.36g），其熔点96-97℃。

中间物36

[4-[[[4-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸

向冷的（0℃）搅拌的（4-羧苯基）硼酸（166mg）在无水吡啶（5ml）中的溶液添加亚硫酰氯（0.08ml）。将混合物搅拌30分钟，然后添加中间物35（225mg）。在20°继续搅拌18小时。加水（40ml）并用乙酸乙酯（2×40ml）洗涤该混合液。收集在含水层形成的沉淀物并干燥，得到标题化合物（196mg）。

T.l.c.体系（10∶8∶1）Rf0.1

中间物37

1-（2-氟-5-硝基苯基）-4-甲基哌嗪

将2-氟-5-硝基苯胺（4.06g）和2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺氢氯化物（5.006g）在氯苯（20ml）中的混合液在氮气下加热回流2.5天。将暗色固体溶入甲醇（150ml），然后在真空下将溶液浓缩到硅石上并通过FCC用体系A（400∶8∶1）洗脱提纯，得到不纯的物质（1.9g）。再通过FCC用体系A（300∶8∶1）洗脱提纯，得到呈褐色晶体的标题化合物（360mg）。

T.l.c.体系A（400∶8∶1）Rf0.15

中间物38

4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺

将中间物37（350mg）在乙醇/水（5∶2，10ml）中的溶液在真空下添加到10%炭载钯、50%浆料（166mg）在乙醇/水（5∶2，4ml）中的预氢化悬浮液中。在室温将得到的悬浮液在氢气氛下搅拌30分钟。通过Hyflo过滤该悬浮液，并用乙醇/水（5∶2，50ml）洗涤滤饼。将合并合的滤液在真空中浓缩，将残余物溶入二氯甲烷（20ml）并干燥。将过滤的溶液在真空中浓缩，得到呈米色固体标题化合物（272mg），熔点155-156℃。

中间物39

4-溴-3-甲基-N-[4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺

将4-溴-3-甲基苯甲酸（3.01g）在亚硫酰氯（10ml）中的悬浮液在氮气下加热回流4小时。过了这段时间在真空下除去多余的亚硫酰氯，用THF稀释残余物，并将该溶液滴加到含水（5ml）和氢氧化钠（930mg）的中间物38（1.90g）在THF中的溶液中。在室温将混合液搅拌24小时，之后在真空中除去多余的THF。用水（20ml）稀释含水残余物，并用二氯甲烷（3×75ml）萃取。将合并、干燥的萃取液在真空下浓缩，得到暗褐色油状物，通过FCC用体系A（梯度350∶8∶1到200∶8∶1）洗脱提纯，得到橙色油状物（4.29g），在真空中将其干燥，得到呈浅褐色泡沫体标题化合物（3.436g）。

实测值：C，55.0;H，5.1;N，10.0

C₁₉H₂₁BrFN₃O·0.3C₂H₅O.0.3H₂O计算值：C，55.3;H，5.5;N，9.9%

中间物40

[4-[[[4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]氨基]羰基]-2-甲苯基]硼酸

将中间物39（2.917g）在无水THF（30ml）的溶液在-77℃在氮气下滴加正丁基锂（15.5ml，1.64M在己烷中的溶液）处理20分钟。在-76℃将溶液搅拌15分钟，之后用硼酸三异丙酯（5.8ml）处理。将得到的混合液加热到室温，同时搅拌2小时，之后用水（10ml）处理。在真空中除去过量的溶液，用2N盐酸中和（到PH6）含水残余物。将溶液搁置至冷，同时析出油状胶。滗去含水层并用乙醚（3×25ml）研制油状胶，得到呈乳色粉状固体标题化合物（2.063g）。

n.m.r.（CH₃OD）δ2.42（3H，s），2.59（3H，s），2.96（4H，m），3.23（4H，m），7.05（1H，dd），7.30（1H，ddd），7.40（1H，br.d），7.52（1H，dd），7.75-7.66（1H，m）。

中间物41

1-[4-甲氧基-3-（三氟甲基）苯基]乙酮

将1-甲氧基-2-（三氟甲基）苯（3.52g）溶液溶入冰醋酸（30ml），用三氟化硼醋酸配合物（30ml）处理并将得到的溶液在55℃保持48小时。将该溶液倒入稀盐酸（100ml）中，加入冰（100g）并用氯仿（2×200ml）萃取混合物。将合并的有机萃取液用碳酸氢钠溶液（3×100ml），然后用水（100ml）洗涤，干燥并蒸干得到油状黑色固体。在硅石（40g）上色谱分离用乙醚∶轻质石油醚（沸点60-80°）（1∶4）洗脱，得到由轻质石油醚（沸点60-80°）结晶的固体，得到标题化合物（0.3g），溶点56-57°。

中间物42

1-[4-羟基-3-（三氟甲基）苯基]乙酮

将中间物41（800mg）和盐酸吡啶（4g）的混合物在氮气下加热到180°并搅拌过夜。将混合物冷却到室温，然后将该胶溶入2N碳酸钠（50ml）和二氯甲烷（50ml）的混合液中。分离有机层并将含水层进一步用二氯甲烷（3×50ml）萃取。将合并的有机萃取液干燥，在真空中浓缩并将残余物溶入二氯甲烷（40ml），然后用2N氢氧化钠（60ml）萃取。然后将含水萃取液用二氯甲烷（2×50ml）洗涤，用2N盐酸中和并用二氯甲烷（3×75ml）萃取。将合并的干燥有机萃取液在真空下浓缩，得到暗黄色胶质玻璃状物（60mg）。将最初萃取的2N碳酸钠层用2N盐酸中和并用二氯甲烷（2×50ml）萃取。将合并的干燥萃取液在真空下浓缩，得到浅黄色固体（106mg）。将中和过的碳酸钠层和氢氧化钠层用2N盐酸酸化。然后将两个酸化过的层用二氯甲烷（3×50ml）萃取。将合并的干燥的萃取液在真空下浓缩。得到呈浅黄色固体的标题化合物（274mg）。通过FCC用己烷∶乙酸乙酯（4∶1）洗脱进一步提纯，得到呈白色晶体的标题化合物（220mg），熔点168-170℃。

中间物43

4-乙酰基-2-（三氟甲基）苯基三氟甲烷磺酸酯

将中间物42（200mg）在含无水吡啶（0.14ml）的无水二氯甲烷（6ml）中的搅拌溶液在氮气下冷却到0℃，慢慢添加三氟甲烷磺酸酐（0.25ml）。在0℃将混合液搅拌1.5小时，然后加热到室温。将反应混合液添加到8%碳酸氢钠溶液（25ml）中，用二氯甲烷（3×15ml）萃取。将合并的干燥萃取液在真空下浓缩，得到暗黄色油状物，通过FCC用己烷∶乙酸乙酯（12∶1）洗脱纯化并在真空下干燥，得到油状物（298mg）。通过FCC用甲苯∶己烷（1∶1）洗脱进一步纯化，得到呈无色油状的标题化合物（240mg）。

实测值：C，35.8;H，1.6;

C₁₀H₆O₄F₆S计算值：C，35.7;H，1.8%

类似地制备是：

中间物44

4-乙酰基-2-甲氧苯基三氟甲烷磺酸酯，一种白色晶体（648mg），熔点34-34℃。

由1-（4-羟基-3-甲氧苯基）乙酮（0.50g）在含无水吡啶（0.4ml）和三氟甲烷磺酸酐（0.8ml）的无水二氯甲烷（15ml）中的溶液制备。

中间物45

4′-[（二甲氨基）羰基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸

将中间物33（3.75g）和4-硼苯甲酸（2.334g）在DME（75ml）和碳酸钠（2N，25ml）中的混合液在氮气下用四（三苯基膦）钯（O）（50mg）处理。将得到的混合液加热回流并搅拌20小时，然后冷却到室温，加到水（50ml）中并用二氯甲烷（200ml）洗涤。将盐酸（2N）滴加到含水层直到获得PH为3。用二氯甲烷（3×200ml）萃取酸化的含水层，将合并的干燥萃取液在真空下浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物（4.58g），熔点190-192℃。

中间物46

1-（2-溴-5-硝基苯基）-4-甲基哌嗪

将2-溴-5-硝基苯胺（26.0g）和2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺氢氯化物（23.0g）在氯苯（150ml）中的悬浮液在氮气下加热回流并搅拌15小时，之后冷却到室温。将该胶状混合物用二氯甲烷（150ml）稀释并用水（4×400ml，用2N HCl酸化过的）萃取。将合并的含水萃取液用2N氢氧化钠碱化（到pH12）并用二氯甲烷（4×500ml）萃取。将合并的有机萃取液干燥并在真空下浓缩，得到褐色的油状物，将其通过FCC用体系A（梯度300∶8∶1到200∶8∶1）洗脱提纯，得到呈褐色固体的标题化合物（9.498g），熔点100-103℃。

中间物47

4-溴-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺

将中间物46（8.68g）在乙醇（80ml）和水（20ml）中的悬浮液在氮气下用阮内镍（～3g带水的淤浆）处理。然后将悬浮液冷却到17℃，并在慢慢添加水合肼（6ml）期间，在低于28℃温度下保持20分钟。然后在氮气下将冷却的混合液搅拌2小时并用llyflo过滤。用乙醇∶水（280ml，6∶1）将滤饼充分洗涤，将合并的滤液在真空下浓缩，得到一种胶质固体，将其溶入二氯甲烷、脱水和在真空中浓缩，得到暗灰色/褐色固体。在己烷∶乙醚（1∶1，50ml）中将该固体研制过夜。将该固体过滤并干燥，得到一种固体标题化合物（3.28g）。在真空下浓缩滤液得到进一步的产物。将橙色固体残余物通过FCC用体系A（300∶8∶1）洗脱提纯，得到呈黄色固体的标题化合物（3.38g），熔点120-121.5℃。

中间物48

1-（4-溴-3-甲基苯甲酰基）吡咯烷

将4-溴-3-甲基苯甲酸（400mg）和亚硫酰氯（0.4ml）的混合液在氮气下回流加热1小时并蒸发。将在THF（2ml）中的残余物加到吡咯烷（0.8ml）在THF（2ml）中的溶液中。将悬浮液搅拌1小时，加到含水碳酸钠（2N，25ml）中并用二氯甲烷（2×25ml）萃取。蒸发干燥的萃取液，得到呈米色固体的标题化合物（430mg），熔点55-57℃。

类似的制备是：

中间物49

4-溴-N-丁基-N，3-二甲基苯甲酰胺，一种黄色油状物（485mg）。T.l.c.乙醚Rf＝0.85

由4-溴-3-甲基苯甲酸（400mg）、亚硫酰氯（0.4ml）和N-甲基-1-丁胺（0.8ml）制取。

中间物50

4-溴-N-（1，1-二甲乙基）-3-甲基苯甲酰胺，一种白色固体（430mg），熔点124-125℃。

由4-溴-3-甲基苯甲酸（400mg）、亚硫酰氯（0.4ml）和1，1-二甲基乙胺（0.8ml）制取。

中间物51

1-（4-溴-3-甲基苯甲酰基）氮杂环丁烷，一种白色固体（445mg），熔点104-105℃。

由4-溴-3-甲基苯甲酸（400mg）、亚硫酰氯（0.5ml）和氮杂环丁烷（1g）制取。

实施例1

4′-羟基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将催化量的四（三苯基膦）钯（O）（0.021g）添加到中间物8（0.145g）、中间物2（0.108g）和碳酸钠（0.114g）在1，2-二甲氧乙烷（8ml）和水（5ml）中的脱气溶液（通过溶液N₂吹泡5分钟）。然后将反应混合液在氮气下加热回流16小时。将反应物吸收到硅胶[Merck Art7734]上，产物通过SPC用体系A（95∶5∶0.5）洗脱由该硅胶塞提纯，得到米色泡沫状固体的标题化合物（0.098g），熔点120-123℃。

实测值：C，69.0;H，6.85;N，9.0

C₂₅H₂₇N₃O₃0.8CH₃CO₂C₂H₅计算值：C，69.4;H，6.9;N，8.6%

实施例2

4′-（羟甲基）-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将4-溴苯甲醇（130mg）、中间物10（400mg）、三（2-甲苯基）膦（15mg）、乙酸钯（Ⅱ）（10mg）、DMF（2ml）和三乙胺（1ml）在氮气下加热回流5小时。冷却量加水（20ml），用二氯甲烷（3×40ml）萃取反应混合液，将萃取液干燥和蒸发，得到绿色/橙色油状物（600mg）。通过FCC用体系B（967∶30∶3）洗脱提纯，得到呈乳色泡沫体的标题化合物（49mg）。

T.l.c.体系B（967∶30∶3）Rf＝0.03

n.m.r.（250MHz，CDCl₃）δ2.34（3H，s），2.38（3H，s），2.65（4H，br.m），3.15（4H，br.m），3.88（3H，s），4.78（2H，s），6.85（1H，m），7.22-7.35（5H，m），7.45（2H，1/2AA′BB′），7.7（1H，dd），7.78（2H，m）。

实施例3

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4′-（甲基亚硫酰基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将碳酸钠（147mg）在水（5ml）中的溶液添加到中间物9（300mg）在DME（10ml）中的溶液中，再加上四（三苯基膦）钯（O）（32mg）和中间物1（127mg），将搅拌过的混合液在氮气下加热回流9小时。添加另外量的中间物1（60mg），并继续加热4小时。当冷却时将混合液蒸发，用水（30ml）处理并用乙酸乙酯（6×50ml）萃取。将合并的干燥的有机萃取液蒸发，通过FCC用体系A（89∶10∶1）洗脱将残余物提纯，得到一种固体，将其从乙醇（5ml）中结晶，得到呈细小白色晶体的标题化合物（162mg），熔点210-212.5℃。

实测值：C，67.8;H，6.6;N，8.6;

C₂₇H₃₁N₃O₃S计算值：C，67.9;H，6.5;N，8.8%

类似的制备有：

实施例4

4′-乙酰基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，细小白色晶体（79mg），熔点167-169.5℃。

实测值：C，71.1;H，7.0;N，8.7;

C₂₈H₃₁N₃O₃·0.78H₂O计算值：C，71.3;H，7.0;N，8.9%

水实测值：H₂O，2.97% W/W≡0.78mol

由中间物9（400mg）和两部分中间物4（400mg）与（100mg）制取。

实施例5

N-[4-甲氧基-3-[4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将中间物11（100mg）、溴苯（47mg）、四（三苯基膦）钯（O）（30mg）、DME（5ml）和碳酸钠水溶液（2N，1ml）的混合液在氮气下回流加热3小时。用水（25ml）处理该混合液，并用二氯甲烷（3×20ml）萃取。将干燥的萃取液蒸发，将残余物在硅柱上用体系B（240∶10∶1）洗脱提纯，得到呈白色泡沫体的标题化合物（57mg）。

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.6

实测值：C，72.7;H，6.8;N，10.0

C₂₅H₂₇N₃O₂·0.7H₂O计算值：C，72.5;H，6.7;N，10.1%

类似的制备有：

实施例6

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-甲氨基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺（165mg）

T.l.c.体系A（967∶30∶3）Rf＝0.25

n.m.r.（250MHz，DMSO d₆）δ2.28（6H，2xs），2.5（4H，m），2.76（3H，d），3.03（4H，br.m），3.82（3H，s），5.79（1H，br.q），6.5-6.58（2H，m），6.97（1H，d），7.06（1h，d），7.06（1H，d），7.35-7.6（4H，m），8.0（2H，1/2AA′BB′），10.15（1H，br.s）。

由中间物11（1.3g）和4-溴-3，N-二甲基苯胺（0.9g）制取。

实施例7

[4′-[[[4-甲氧基-[3-（4-甲基-1-哌嗪基）]苯基]氨基]羰基]-2-甲基-（[1，1′-联苯基]-4-基）]甲氨基甲酸乙酯

将搅拌过的含三乙胺（2ml）、三（2-甲苯基）膦（40mg）和乙酸钯（Ⅱ）（20mg）的中间物13（610mg）在DMF（4ml）中的溶液用中间物11（0.950g）按一份处理。将该混合液在氮气下加热回流5小时，加水（20ml），将混浊的混合液在真空下浓缩到体积为10ml，之后用二氯甲烷∶乙酸乙酯（2∶1，50ml）萃取。将有机萃取液干燥并在真空中浓缩，得到暗橙色油（1.23g），将其通过FCC用体系A（160∶8∶1）洗脱提纯，得到浅褐色脆性固体标题化合物（160mg）。

T.l.c.体系A（75∶8∶1）Rf＝0.5

实测值：C，68.4;H，7.1;N，10.25;

C₃₀H₃₆N₄O₄·0.5H₂O计算值：C，68.6;H，7.1;N，10.7%

实施例8

4′-[1-（羟基亚氨基）乙基]-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺（Z）-2-丁烯二酸酯（1∶1）

将羟基胺氢氯化物（532mg）添加到实施例4的产物（500mg）在吡啶（9ml）中的溶液中，在23℃将混合液在氮气下搅拌24小时。添加饱和的碳酸氢钠水溶液（25ml）并蒸发混合液。加水（50ml）并用二氯甲烷（6×80ml）萃取该混合液。将合并的干燥的有机萃取液蒸发，用（Z）-2-丁烯二酸（250mg）处理，接着用乙醇（50ml）并加热回流。10分钟后，将混合液过滤，将滤液在23℃静止16小时。收集沉淀物，得到细小乳色晶体标题化合物（158mg），熔点219-223℃。

实测值：C，64.7;H，6.2;N，9.3;

C₂₈H₃₂N₄O₃·C₄H₄O₄·0.16H₂O计算值：

C，65.0;H，6.2;N，9.5%

水实测值：H₂O.0.61 W/W≡0.16mol

实施例9

4′-[[[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]氨基]羰基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-二甲基氨基甲酸酯

将4-溴苯基二甲基氨基甲酸酯（222mg）和中间物10（350mg）在DME（18ml）中的混合液用碳酸钠（194mg）在水（9ml）中的溶液处理，接着用四（三苯基膦）钯（O）（42mg），将搅拌过的混合液在氮气下加热回流5小时。蒸发混合液，用水（30ml）处理，并用乙酸乙酯（6×40ml）萃取。将合并的干燥有机萃取液蒸发，将残余物通过FCC用梯度体系A（967∶30∶3→945∶50∶5）洗脱提纯，得到无光泽泡沫体（355mg）。将该泡沫体的一部分（175mg）通过SPC（Merck 7729）用梯度体系A（967∶30∶3→956∶40∶4）洗脱进一步提纯，得到白色泡沫体标题化合物（175mg），熔点90-94℃。

T.l.c.体系A（89∶10∶1）Rf0.47

实施例10

4′-[[（甲氧基乙酰基）甲氨基]甲基]-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺氢氯化物

将碳酸钠（144mg）在水（5ml）中的溶液，接着将四（三苯基膦）钯（O）（31mg）添加到中间物11（250mg）和中间物16（194mg）在DME（10ml）中的溶液中，将搅拌过的混合液在氮气下加热回流4小时。将混合液蒸发，用水（20ml）处理并用乙酸乙酯（6×50ml）萃取。将合并的干燥有机萃取液蒸发，将残余物通过FCC用梯度体系A（945∶50∶5→934∶60∶6）洗脱提纯，得到浅乳色泡沫体（159mg）。将在乙酸乙酯（5ml）中的一部分泡沫体（100mg）通过添加醚的氢氯化物酸化到PH1，滤出沉淀，得到细小白色晶体的标题化合物（50mg）

实测值：C，61.1;H，7.1;N，9.0;Cl，7.1

C₃₁H₃₈N₄O₄·1.2HCl.1.74H₂O计算值：C，61.3;H，7.1;N，9.2;C17.1%

水实测值：H₂O.5.2%W/W≡1.74mol水

T.l.c.体系A（89∶10∶1），Rf0.48

实施例11

4′-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将碳酸钠（230mg）在水（11ml）中的溶液，接着将四（三苯基膦）钯（O）（50mg）添加到中间物18（281mg）和中间物11（400mg）在DME（22ml）中的混合液中，将搅拌过的混合液在氮气下加热回流6小时。将混合液蒸发，用水（50ml）处理，并用乙酸乙酯（6×40ml）萃取。将合并的干燥有机萃取液蒸发，将剩余油状物由乙醇（30ml）吸收到硅胶（Merck7734）上。将所得到的硅胶作为快速硅胶柱塞，它用梯度体系A（967∶30∶3→956∶40∶4）洗脱，得到粗标题化合物（264mg）。从乙酸乙酯（6ml）中结晶得到细小白色晶体标题化合物（166mg），熔点147-148℃。

实测值：C，71.0;H，7.4;N，8.15;

C₃₀H₃₇N₃O₄·0.15H₂O计算值：C，71.2;H，7.4;N，8.3%

水实测值：H₂O，0.54%W/W≡0.15mol

实施例12

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N，N′，2，2′-四甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺

将中间物10（250mg）、中间物19（160mg）、四（三苯基膦）钯（O）（20mg）、DME（8ml）和碳酸钠水溶液（2N;2ml）的混合液在氮气下回流加热18小时。将混合液加到水（50ml）中并用二氯甲烷（3×50ml）萃取。将干燥的萃取液蒸发，将残余物通过FCC用体系B（485∶15∶1.5）接着用（240∶10∶1）洗脱提纯，得到白色泡沫体标题化合物（75mg）。

T.l.c.体系B（240∶10∶1），Rf0.3

n.m.r.（CDCl₃）δ2.06（3H，s），2.23（3H，s），2.37（3H，s），2.64（4H，br.m），3.14（6H，br.s），3.6（4H，br.m），3.88（3H，s），6.86（1H，d），7.11（1H，d），7.18（1H，d），7.23-7.32（4H，m），7.36（1H，br.s），7.71（1H，dd），7.77（1H，br.s），7.80（1H，br.s）。

类似的制备：

实施例13

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′N′，2-三甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺，一种白色固体（175mg），熔点177-178℃。

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.6。

由中间物10（250mg）和4-溴-N，N-二甲基苯甲酰胺（160mg）制取。用乙醚（2×1ml）研制得到标题化合物。

实施例14

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′，N′，2-三甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺，一种白色泡沫体（120mg）。

T.l.c.体系B（240∶10∶1），Rf0.15。

实测值：C，69.6;H，6.9;N，10.9;

C₂₉H₃₄N₄O₃·0.7H₂O计算值：C，69.8;H，7.15;N，11.2%

由中间物11（200mg）和中间物19（145mg）制取。

实施例15

4′-（氨基磺酰基）-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种白色固体（42mg）。

T.l.c.体系B（90∶10∶1），Rf0.45

n.m.r.（CH₃OD d₄）δ2.22（3H，s），2.28（3H，s），2.58（4H，m），3.04（4H，m），3.70（3H，s），7.45（2H，1/2AA′BB′），7.72（1H，dd），7.8（1H，br.s），7.9（2H，1/2AA′BB′）。

由中间物10（250mg）和4-溴苯磺酰胺（165mg）制取。第二次萃取用二氯甲烷∶甲醇（9∶1）（3×50ml），得到更纯的样品，用乙醚（2×20ml）研制得到标题化合物。

实施例16

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4′-[（甲氨基）磺酰基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种白色固体（140mg）

T.l.c.体系B（90∶10∶1），Rf0.5

实测值：C，61.9;H，6.3;N，10.4;

C₂₇H₃₂N₄O₄S·0.8H₂O计算值：C，62.0;H，6.5;N，10.7%

由中间物10（250mg）和中间物20（150mg）制取。

实施例17

3′-乙酰基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种浅黄色泡沫体（221mg），熔点82-84℃。

T.l.c.体系A（150∶8∶1），Rf＝0.33

由中间物10（280mg）和3-溴乙酰苯（133mg）制取。

实施例18

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4′-（4-吗啉基甲基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种浅黄色泡沫体（95mg），熔点80-84℃。

n.m.r.（CDCl₃）δ2.35（3H，s），2.37（3H，s），2.5（4H，m），2.64（4H，m），3.15（4H，m），3.57（2H，s），3.75（4H，m），3.88（3H，s），6.87（1H，d），7.24-7.43（6H，m），7.68-7.82（3H，m）。

由中间物10（250mg）和中间物22（211mg）制取。进一步提纯通过FCC用体系A（400∶8∶1）洗脱，得到浅黄色泡沫体标题化合物，在60℃将其在真空下干燥30小时。

实施例19

N-（4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4′-（4-硫代吗啉基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种浅黄色泡沫体（78mg），熔点88-90℃。

n.m.r.（CDCl₃）δ2.35（3H，s），2.37（3H，s），2.6-2.8（12H，m），3.15（4H，m），3.58（2H，s），3.88（3H，s），6.85（1H，d），7.25-7.4（6H，m），7.68-7.82（3H，m）。

由中间物10（254mg）和中间物23（165mg）制取。提纯通过FCC用体系A（150∶8∶1）洗脱，得到一种粘性胶体，将其溶入乙醚并在真空下浓缩，得到浅黄色泡沫体。在60℃在高真空下将其干燥2小时，得到标题化合物。

实施例20

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-[（甲磺酰基）氨基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将中间物21（250mg）在氮气下添加到中间物11（470mg）、碳酸钠（288mg）和四（三苯基膦）钯（O）（63mg）在水（15ml）和DME（30ml）中的溶液中，将搅拌过的混合液加热回流24小时。冷却时将混合液蒸发到硅胶（Merck7734）上。将得到的硅胶作为硅胶（Merck9385）的快速柱的塞子，用体系A（967∶30∶3）洗脱，得到一种白色泡沫体（200mg）。进一步提纯通过从乙酸乙酯（5ml）中再结晶，得到细小的乳色晶体标题化合物，熔点220-221℃。

n.m.r.（CDCl₃）δ2.28（3H，s），2.38（3H，s），2.63（4H，m），3.08（3H，s），3.16（4H，m），3.89（3H，s），6.86（1H，d），7.09-7.28（2H，m），7.2-7.35（3H（+CHCl₃），m），7.42（2H，1/2 AA′BB′），7.76（1H，br，s），7.93（2H，1/2 AA′BB′）。

实施例21

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4′-（甲硫基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将1-溴-4-（甲硫基）苯（106mg）、中间物10（200mg）、碳酸钠（111mg）、水（5ml）和DME（10ml）的混合液在氮气下搅拌回流加热9小时。将冷却的混合液蒸发，用水（30ml）和乙酸乙酯（40ml）摇动，并过滤得到固体Ⅰ。将含水相用乙酸乙酯（3×40ml）进一步萃取，将合并的干燥有机层蒸发，得到一种残余物。将其加到固体Ⅰ，用乙醇（30ml）处理，将混合液加热回流产生溶液。将该溶液与硅胶（Merck7734）混合，将混合液蒸发。将得到的固体通过FCC用梯度体系A（967∶30∶3→945∶50∶5）洗脱提纯，得到粗标题化合物（175mg）。从乙醇（0.75ml）中结晶并用乙醚（5ml）洗涤，得到细小白色晶体标题化合物。

T.l.c.体系A（945∶50∶5），Rf0.17。

n.m.r.（D₆-DMSO）δ2.27（3H，s），2.37（3H，s），2.43-2.60（7H（+DMSO），m+s），3.02（4H，m），3.81（3H，s），6.95（1H，d），7.32-7.45（6H，d+s），7.5（1H，dd），7.87（1H，dd），7.92（1H，d），10.1（1H，br.s）。

实施例22

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4′-（1-氧代戊基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将碳酸钠（111mg）在水（5ml）中的溶液，接着将四（三苯基膦）钯（O）（24mg）添加到1-（4-溴苯基）戊酮（125mg）、中间物10（200mg）和DME（10ml）的混合液中，将搅拌过的混合液在氮气下加热回流16小时。将冷却的混合液蒸发，用水（20ml）处理，并用乙酸乙酯（5×60ml）萃取。将合并的干燥有机萃取液蒸发，将残余物通过SPC用体系A（967∶30∶3）洗脱提纯，得到乳色泡沫体标题化合物（73mg），熔点65-67℃。

T.l.c.体系A（945∶50∶5），Rf0.16

实施例23

4′-氰基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将中间物24（220mg）、中间物11（250mg）、碳酸钠（292mg）和四（三苯基膦）钯（O）（19mg）在（1∶1）含水DME（20ml）中的混合液在氮气下加热回流18小时。将混合液冷却，并添加硅胶（5g）。蒸发溶剂，将残余物在硅胶（Merck9385）上用体系A（200∶8∶1）洗脱色谱分离，得到近似灰白色泡沫体标题化合物（166mg）。

T.l.c.体系A（100∶8∶1）Rf＝0.51

质谱分析结果[MH]⁺＝441。

实施例24

4-[4-（二甲氨基）磺酰基]苯基]-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基苯甲酰胺

将中间物10（200mg）、4-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺（185mg）、DME（8ml）、碳酸钠水溶液（2N，2ml）和四（三苯基膦）钯（O）（20mg）的混合液在氮气下回流加热3小时。将混合液加到水（50ml）中并用二氯甲烷（3×70ml）萃取。将干的萃取液蒸发，并将残余物在硅胶（Merck9385）柱上用体系B（485∶15∶1）接着是（240∶10∶1）洗脱提纯，得到白色固体标题化合物（155mg），熔点176-177℃。

T.l.c.体系B（240∶10∶1）Rf0.3。

类似的制备有：

实施例25

4′-（二甲氨基）-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种白色固体（125mg）。

T.l.c.体系B（90∶10∶1），Rf0.5

实测值：C，72.9;H，7.6;N，11.8

C₂₈H₃₄N₄O₂计算值：C，73.3;H，7.5;N，12.2%

由中间物11（200mg）、中间物25（120mg）、四（三苯基膦）钯（O）（10mg）、碳酸钠水溶液（2N，2ml）和DME（8ml）的混合液制取。

实施例26

2-氯-N′-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N，N-二甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺，一种白色粉末（180mg），熔点203-205℃

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf＝0.5

由中间物11（220mg）、中间物27（200mg）、碳酸钠水溶液（2N;2ml）、DME（8ml）和四（三苯基膦）钯（O）（15mg）的混合液制取。

实施例27

4′-（N-乙酰基-N-甲氨基）-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种白色固体（160mg），熔点204-206℃。

实测值：C，70.5;H，7.1;N，11.0;

C₂₉H₃₄N₄O₃·0.4H₂O计算值：C，70.5;H，7.1;N，11.3%

由中间物11（220mg）、N-（4-溴-3-甲苯基）-N-甲基乙酰胺（145mg）、四（三苯基膦）钯（O）（10mg）、碳酸钠水溶液（2N;2ml）和DME（8ml）的混合液制取。

实施例28

N-（2-甲氧基乙基）-N′-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2，N-二甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺

将中间物29（140mg）加到中间物11（200mg）、碳酸钠（114mg）、四（三苯膦）钯（O）（80mg）在DME（12ml）和水（6ml）中和溶液中，在氮气下搅拌回流加热7小时。将混合液蒸发，用水（20ml）处理，将残余物用乙酸乙酯（4×50ml）萃取。将合并的干燥有机萃取液通过FCC用体系A（945∶50∶5）洗脱提纯，得到黄色泡沫标题化合物（120mg）

T.l.c.体系B（240∶10∶1）Rf＝0.2

实测值：C，68.7;H，7.1;N，10.1;

C₃₀H₃₆N₄O₄·0.615H₂O计算值：C，68.3;H，7.1;N，10.1%

水实测值：H₂O 2.1%≡0.615mol

类似的制备是：

实施例29

4′-乙酰基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种黄色泡沫体（30mg）。

T.l.c.体系B（70∶8∶1）Rf＝0.7

n.m.r.（CDCl₃）δ2.28（3H，s），2.4（3H，s），2.5（4H，m），3.04（4H，m），3.83（3H，s），6.97（1H，d），7.4-7.55（3H，m），7.58（2H，1/2 AA′BB′），7.93（1H，dd），7.98（1h，br，s），8.1（2H，1/2 AA′BB′），10.2（1H，br，s）。

由1-（4-溴-3-甲苯基）乙酮（115mg）、中间物11（200mg）、碳酸钠（114mg）、四（三苯基膦）钯（O）（80mg）和DME（12ml）的混合液制取。

实施例30

N-[4-甲氧基-3-[4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-（4-吗啉基羰基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种白色固体（171mg），熔点125-130℃（分解）

实测值：C，69.7;H，7.2;N，9.9;

C₃₁H₃₆N₄O₄.0.25（CH₃CH₂）₂O.0.17H₂O计算值：C，69.85;H，7.1;N，10.2%

水实测值：H₂O，0.58%W/W≡0.17mol

由中间物30（192mg）、中间物11（250mg）、碳酸钠（144mg）、四（三苯基膦）钯（O）（31mg）、水（7ml）和DME（14ml）的搅拌混合液制取。

按照实施例12的方法制备实施例31-36。提纯通过FCC用体系A（200∶8∶1）作为洗脱液，除了另有说明。

实施例31

N-[4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4′-甲基亚硫酰基）[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种白色粉状固体（166mg）。

熔点191-192℃。

T.l.c.体系A（75∶8∶1）Rf＝0.4

由1-溴-4-（甲基亚硫酰基）苯（130mg）在DME（8ml）中的溶液，含有2N碳酸钠（2ml）和四（三苯基膦）钯（O）（30mg）并加入中间物40（250mg）的混合液制取。

实施例32

4′-乙酰基-2′-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基）[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种黄色泡沫体（77mg）。

T.l.c.体系A（100∶8∶1）Rf0.5

实测值：C，69.4;H，6.5;N，8.4;

C₂₈H₃₁N₃O₄·0.5H₂O计算值：C，69.7;H，6.7;N，8.7%

由中间物44（180mg）在DME（4ml）中的溶液，含有水（1ml）、碳酸钠（70mg）和四（三苯基膦）钯（O）（30mg），并用中间物11（222mg）处理过的混合液制取。

实施例33

4′-乙酰基-2′-三氟甲基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种浅黄色固体（58mg），熔点178-179℃。

T.l.c.体系A（300∶8∶1）Rf＝0.2

由中间物43（215mg）在DME（4ml）中的溶液，含有水（1ml）和碳酸钠（68mg），用四（三苯膦）钯（O）（20mg）和中间物11（222mg）处理过的混合液制取。

实施例34

N-[4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪）苯基]-2-甲基-4′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种米色泡沫体（190mg）。

T.l.c.乙醚∶甲醇（50∶1）Rf＝0.06

实测值：C，71.15;H，5.7;、N，12.5;

C₂₆H₂₅N₄OF.0.6H₂O计算值：C，71.1;H，6.0;N，12.75%

由中间物39（250mg）在DME（8ml）中的溶液，含有2N碳酸钠（3ml）和四（三苯膦）钯（O）（30mg），用（4-氰基苯基）硼酸（108mg）处理过的混合液制取。

实施例35

N-[4-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺，一种乳色固体（45mg），熔点241-242℃。

实测值：C，65.4;H，6.1;N，10.6

C₂₈H₃₁ClN₄O₂·1H₂O计算值：C，65.9;H，6.5;N，10.9%

由中间物33（160mg）和中间物36（225mg）在DME（6ml）中的溶液，2N碳酸钠（2ml）和四（三苯膦）钯（O）（30mg）的混合液制取。

实施例36

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4′-（2-氧-1-吡咯烷基）[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，一种白色泡沫体（0.13g），熔点78-81℃。

实测值：C，71.0;N，6.9;N，10.60

C₃₀H₃₄N₄O₃·0.5H₂O计算值：C，71.0;H，6.95;N，11.0%

由1-（4-溴苯基）-2-吡咯烷酮（0.157g）、中间物10（0.25g）、2N碳酸钠（3ml）、DME（8ml）和四（三苯基膦）钯（O）（10mg）的混合物制取。提纯通过FCC用体系A（978∶20∶2）作为洗脱液。

实施例37

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N，N′-二甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺

将中间物11（0.3g）、4-溴-N，N-二甲基苯甲酰胺（0.22g）、2N碳酸钠（5ml）和四（三苯膦）钯（O）（30mg）在DME（5ml）中的混合液加热回流18小时。冷却时添加2N碳酸钠（30ml），并用乙酸乙酯（4×40ml）萃取混合物。将合并的萃取液脱水，过滤混合液并在真空下蒸发滤液。将残余物通过FCC用体系A（100∶8∶1）洗脱提纯，蒸发洗脱液得到白色固体标题化合物（66mg），熔点213-216℃分解T.l.c.体系A（100∶8∶1）Rf0.1

类似的制备是：

实施例38

4′-[[[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]氨基]羰基]-2-甲基[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯，一种浅黄色泡沫体（1.15g）。

T.l.c.体系A（100∶8∶1）Rf＝0.36。

由中间物11（1.1g）、中间物31（0.68g）、四（三苯膦）钯（O）（50mg）和2N碳酸钠（10ml）在DME（10ml）中的混合液制取。

实施例39

2-甲基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4′-（三氟甲基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将中间物10（200mg）、中间物32（170mg）、四（三苯膦）钯（O）（10mg）、2N碳酸钠（1ml）和DME（8ml）的混合液回流加热6小时。将混合液加到氢氧化钠溶液（2N;25ml）中，并用乙酸乙酯（3×50ml）萃取。将脱水的萃取液蒸发，并将残余物通过FCC用体系B（240∶10∶1）洗脱提纯，得到无色胶体。将该胶体溶入乙醚（1ml）中，将其慢慢蒸发，得到白色晶体的标题化合物（40mg），熔点155-157℃。

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.6。

实施例40

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-[（1-吡咯烷基）羰基][1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将中间物11（800mg）、中间物48（173mg）、四（三苯膦）钯（O）（10mg）、水（2ml）和DME（8ml）的混合液在氮气下回流加热16小时。将冷却的混合液加到氢氧化钠水溶液（2N;25ml）中，用二氯甲烷（2×30ml）萃取。蒸发脱水的萃取液，用乙醚（3×2ml）研制残余物，得到一种固体。将该固体通过FCC用体系B（190∶10∶1）洗脱提纯，得到一种胶体，将其用乙醚（5ml）处理并蒸发，得到白色固体标题化合物（200mg），熔点187-188℃

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.5。

类似的制备是：

实施例41

N-丁基-N′-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N，2-二甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺，一种白色固体（185mg），熔点187-188℃。

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.5

由中间物11（800mg）、中间物49（181mg）、四（三苯膦）钯（O）（10mg）、水（2ml）和DME（8ml）的混合液制取。

实施例42

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′，N′-二丙基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺，一种白色固体（199mg），熔点158-159℃。

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.5

由中间物11（800mg）、4-溴-3-甲基-N，N二丙基苯甲酰胺（191mg）、四（三苯膦）钯（O）（10mg）、水（2ml）和DME（8ml）的混合液制取。

实施例43

N，N-二乙基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺，一种白色固体（200mg），熔点136-137℃。

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.5

由中间物11（800mg）、4-溴-N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺（173mg）、四（三苯膦）钯（O）（10mg）、水（2ml）和DME（8ml）的混合液制取。

实施例44

N-（1，1-二甲乙基）-N′-（4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺，一种白色固体（198mg），熔点177-180℃。

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.5。

由中间物11（800mg）、中间物50（177mg）、四（三苯膦）钯（O）（10mg）、水（2ml）和DME（8ml）的混合液制取。

实施例45

4′-[（1-氮杂环丁烷基）羰基]-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺

将中间物11（800mg）、中间物51（175mg）、碳酸钠水溶液（2N;2ml）、DME（3ml）和四（三苯膦）钯（O）（10mg）的混合液在氮气下回流加热4小时，将冷却的混合液加到水（15ml）中，并用二氯甲烷（3×50ml）萃取。将脱水的滤液蒸发并将残余物用乙醚（2×5ml）研制，得到一种固体。将该固体通过FCC用体系B（190∶10∶1）洗脱提纯，得到一种泡沫体。将其用乙醚（2ml）处理并蒸发，得到白色固体标题化合物（255mg），熔点167-170℃（软化130℃）

T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.5。

实施例46

N-[4-溴-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺

将中间物45（250mg）在无水二氯甲烷（4ml）中的悬浮液在氮气下在0℃用三乙胺（1ml，1M二氯甲烷溶液）处理。将得到的溶液用氯甲酸乙酯（1ml，1M二氯甲烷溶液）滴加处理，在室温在氮气下将混合液搅拌1小时，之后用中间物47（240mg）在二氯甲烷（1ml）中的溶液处理。将得到的混合液在氮气下在室温搅拌一周。将该溶液倒入2N碳酸钠（20ml）中，用二氯甲烷（10ml）萃取含水部分，将合并的萃取液脱水并在真空下浓缩，得到一种黄色的油状物。通过FCC用体系A（200∶8∶1）洗脱将其提纯，得到一种黄色的油状物，用乙醚将其研制，得到乳色固体标题化合物（284mg），熔点227-228℃。

实测值：C，62.6;H，5.8;N，10.3

C₂₈H₃₁BrN₄O₂计算值：C，62.8;H，5.8;N，10.5%

下面的实施例示出本发明的药用配方，术语“活性组分”表示通式（Ⅰ）的化合物。

药物实施例1

口服药片A

活性组分 700mg

淀粉乙醇酸钠 10mg

微晶纤维素 50mg

硬脂酸镁 4mg

通过40目筛子过筛活性组分和微晶纤维素并在合适的混合器中混合。通过60目筛子过筛淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁，加到混合粉中并混合直到均匀。在自动压片机上用合适的冲头压制。该片可用现有技术中熟知的薄层包覆技术包覆一层薄聚合物覆层。在薄层中可加入颜料。

药物实施例2

口服药片B

活性组分 500mg

乳糖 100mg

玉米淀粉 50mg

聚乙烯吡咯烷酮 3mg

淀粉乙醇酸钠 10mg

硬脂酸镁 4mg

药片重 667mg

通过40目筛过筛活性组分、乳糖和玉米淀粉，在合适的混合器中混合这些粉。制聚乙烯吡咯烷酮的水溶液（5-10%W/V）。将该溶液加到混合的粉中并混合直到粒化;使该颗粒通过12目筛子，并在合适的炉中或流化床干燥器中将该颗粒干燥。用60目的筛子将剩余的组分过筛并与该干颗粒混合。使用合适的冲头在自动压片机是压制。

该片可用现有技术中熟知的薄层包覆技术包覆一层薄聚合物覆层。在该薄层中可加入颜料。

药物实施例3

吸入药筒

活性组分 1mg

乳糖 24mg

在合适的粉末混合器中将活性组分与乳糖混合，颗粒尺寸降到很细的颗粒尺寸（重均直径约5μm），并将该粉末混合物装入到NO.3硬胶囊中。

药筒中的药可用粉末吸入器供药。

药物实施例4

注射配方 %W/V

活性成分 1.00

注射B.P.水到100.00

可添加氯化钠以调整溶液的张力，PH可调整到最大的稳定性和/或使用稀酸或碱或通过添加合适的缓冲剂盐以促进活性组分溶液。也可含有抗氧化剂和金属螯合盐。

将溶液配制，澄清并装入合适尺寸的针药管中，通过融化玻璃封口。在高压灭菌器中使用合适的循环加热将注射剂消毒。另一种方法，可通过过滤将溶液消毒，并在灭菌条件下装入灭菌针药管中。该溶液可在惰性气氛氮气下装入。

Claims

1、通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物，

式中，R¹表示卤素或氢原子或C_1-5烷基或C_1-5烷氧基；

R²表示可任意被一或二个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素原子、C_1-5烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、-CF₃、-CN、-NO₂、-CO₂R¹⁰、-COR⁶、-SR⁶、-SOR⁶、-SO₂R⁶、-CR⁶=NOR⁷、-CONR⁶R⁷、-CONR⁶(CH₂)_mCO₂R⁷、-CONR⁶(CH₂)_mOC_1-4烷基、-SO₂NR⁶R⁷、-OC(O)NR⁶R⁷、-(CH₂)_nNR⁸R⁹、-(CH₂)_nOC(O)C_1-4烷基或任意被C_1-4烷氧基或羟基取代的C_1-4烷氧基烷基；

R³表示基团

R⁴和R⁵可相同或不同，每个可单独表示氢原子或卤素原子或选自羟基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基的基团；

R⁶、R⁷和R⁸可相同或不同，每个可单独表示氢原子或C_1-6烷基；或-NR⁶R⁷形成一个具有4、5或6节环的饱和杂环，当有6节环时，可在环中任意含一个氧或硫原子；

R⁹表示氢原子或选自C_1-6烷基、-COR¹²或-SO₂R¹³的基团；或-NR⁸R⁹形成一个具有5或6节杂环的饱和杂环，可任意被氧基取代，当有6节环时，可在环中任意含一个氧或硫原子；

R¹⁰表示氢原子或被一或两个取代基任意取代的C_1-6烷基，该取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或-NR⁶R⁷；

R¹¹表示氢原子或C_1-6烷基；

R¹²表示氢原子或选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-4烷氧基烷基的基团；

R¹³表示C_1-6烷基或苯基；

m表示1-3的整数；和

n表示0或1-3的整数。

2、通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物，

式中

R¹表示卤素或氢原子或C_1-6烷基或C_1-6烷氧基;

R²表示被一或二个取代基任意取代的苯基，该取代基选自卤原子、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、-CN、-NO₂、-CO₂R¹⁰、-COR⁶、-SR⁶、-SOR⁶、-SO₂R⁶、-CR⁶＝NOR⁷、-CONR⁶R⁷、-CONR⁶（CH₂）mCO₂R⁷、-CONR⁶（CH₂）mOC_1-4烷基、-SO₂NR⁶R⁷、-OC（O）NR⁶R⁷、-（CH₂）nNR⁸R⁹、-（CH₂）nOC（O）C_1-4烷基或被C_1-4烷氧基或羟基任意取代的C_1-4烷氧基烷基;

R³表示基团

R⁴和R⁵可相同或不同，每个可单独表示氢原子或卤素原子，或选自羟基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基的基团;

R⁶、R⁷和R⁸可相同或不同，每个可单独表示氢原子或C_1-6烷基;或-NR⁶R⁷形成一个具有5或6节环的饱和杂环，当有6节环时，可在环中任意含一个氧或硫原子;

R⁹表示氢原子或选自C_1-6烷基、-COR¹²或-SO₂R¹³的基团;或-NR⁸R⁹形成具有5或6节环的饱和杂环，当有6节环时，可在环中任意含一个氧或硫原子;

R¹⁰表示氢原子或被一或二个取代基任意取代的C_1-6烷基，该取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或-NR⁶R⁷;

R¹¹表示氢原子或C_1-6烷基;

R¹³表示C_1-6烷基或苯基;

m表示1-3的整数;和

n表示0或1-3的整数。

3、权利要求1或2所要求的通式（Ⅰ）化合物，其中R²基团连接在苯环A的相对于酰胺键的间位或对位，优选在苯环A的相对于酰胺键的对位。

4、权利要求1-3中任一项所要求的通式（Ⅰ）的化合物其中R²表示被单个原子或在连接通式（Ⅰ）中苯环A的键的对位的基团所取代的苯基。

5、权利要求1-3中任一项所要求的通式（Ⅰ）化合物，其中R²表示被二个原子或其中一个取代基在连接通式（Ⅰ）中苯环A的键的对位而第二个取代在连接通式（Ⅰ）中苯环A的键的邻位的两个基团所取代的苯基。

6、权利要求1-5中任一项所要求的通式（Ⅰ）化合物，其中R²表示被一或二个取代基任意取代的苯基，所述取代基选自卤素原子;或C_1-6烷基，特别是甲基;羟基甲基;羟基;-CN;-COR⁶，其中R⁶是C_1-6烷基，特别是甲基、乙基、丙基或丁基;-SR⁶，其中R⁶是C_1-6烷基，特别是甲基;-SOR⁶，其中R⁶是C_1-6烷基，特别是甲基;-CR⁶＝NOR⁷，其中R⁶是氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基;而R⁷是氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基;-CONR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自单独表示C_1-6烷基，特别是甲基或-NR⁶R⁷形成具有6节环的饱和杂环基并在环中含一个氧原子，特别是吗啉环;-CONR⁶（CH₂）nOC_1-4烷基，其中R⁶是C_1-6烷基，特别是甲基，而n为2;-SO₂NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自单独表示氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基;-OC（O）NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自单独表示C_1-6烷基，特别是甲基;-（CH₂）nNR⁸R⁹，其中R⁸是氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基，R⁹是C_1-6烷基，特别是甲基，或-COR¹²（其中R¹²是C_1-6烷基，特别是甲基，C_1-6烷氧基，特别是甲氧基或C_1-4烷氧基烷基，特别是甲氧基甲基）或-SO₂R¹³（其中R¹³是C_1-6烷基，特别是甲基），或-NR⁸R⁹形成具有6节环的饱和杂环基并在环中含一个氧或硫原子，特别是吗啉或硫代吗啉环而n是0、1或2;或C_1-4烷氧基烷基，特别是甲氧基甲基或甲氧基乙基，被C_1-4烷氧基，特别是甲氧基取代的。

7、权利要求6所要求的通式（Ⅰ）化合物，其中R²表示被一个基团取代的苯基，该基团选自羟基甲基、羟基，-COCH₃，-SOCH₃，-C（CH₃）＝NOH，-CON（CH₃）₂，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N（CH₃）₂，-OC（O）N（CH₃）₂，-NHCH₃，-N（CH₃）₂，-N（CH₃）COCH₃，-CH₂NHCO₂CH₂CH₃，-CH₂N（CH₃）COCH₂OCH₃，-NHSO₂CH₃，

或CH₂OCH₂CH₂OCH₃，

并进一步被氯原子或甲基任意取代。

8、权利要求1-7中任一项所要求的通式（Ⅰ）化合物，其中R¹表示氢原子或C_1-6烷基，特别是甲基。

9、权利要求1-8中任一项所要求的通式（Ⅰ）化合物，其中R⁴连接在相对于酰胺键的对位。

10、权利要求1-9中任一项所要求的通式（Ⅰ）化合物，其中R⁴表示卤素原子，特别是氟或氯原子，或羟基或 C_1-6烷氧基，特别是甲氧基。

11、权利要求1-10中任一项所要求的通式（Ⅰ）化合物，物，其中R⁵是氢原子。

12、权利要求1-11中任一项所要求的通式（Ⅰ）化合物，其中R⁵是卤素原子，特别是氯或氟原子。

13、权利要求1-12中任一项所要求的通式（Ⅰ）化合物，其中R¹¹是C_1-6烷基，特别是甲基。

14、权利要求1所要求的通式（Ⅰ）化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物的，其中

R¹表示氢原子或C_1-6烷基;

R²表示被一或二个取代基任意取代的苯基，该取代基选自卤素原子、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、-CF₃、-CN、-CO₂R¹⁰、-COR⁶、-SR⁶、-SOR⁶、-CR⁶＝NOR⁷、-CONR⁶R⁷、-CONR⁶（CH₂）mOC_1-4烷基、-SO₂NR⁶R⁷、-OC（O）NR⁶R⁷、-（CH₂）nNR⁸R⁹、或被C_1-4烷氧基任意取代的C_1-4烷氧基烷基;

R³表示基团

R⁴和R⁵可相同或不同，各自单独表示氢原子或卤素原子，或C_1-6烷氧基;

R⁶、R⁷和R⁸可相同或不同，各自单独表示氢原子或C_1-6烷基;或-NR⁶R⁷形成具有4、5或6节环的饱和杂环，当有6节环时，可在环中任意含一个氧或硫原子;

R⁹表示氢原子或选自C_1-6烷基、-COR¹²或-SO₂R¹³的基团;或-NR⁸R⁹形成具有5或6节环的饱和杂环，可任意被一个氧基取代，当有6节环时，可在环中任意含一个氧或硫原子;

R¹⁰表示C_1-6烷基;

R¹¹表示C_1-6烷基;

R¹²表示选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-4烷氧基烷基的基团;

R¹³表示C_1-6烷基;

n表示0或1。

15、选自下列的一种化合物和其生理上可允许的盐与溶剂化物：

N-[4-甲氧基-3-[4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-（4-吗啉基羰基）-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

4′-乙酰基-2′-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基][1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-[（1-吡咯烷基）羰基][1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N，N-二乙基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

N-丁基-N′-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N，2-二甲基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-N′，N′-二丙基[1，1′-联苯基]-4，4′-二甲酰胺;

4′-乙酰基-N[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-4′-甲氨基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺;

[4′-[[[4-甲氧基-[3-（4-甲基-1-哌嗪基）]苯基]氨基]羰基]-2-甲基-（[1，1′-联苯基]-4-基）]甲基氨基甲酸乙酯;

4′-[[（甲氧基乙酰基）甲氨基]甲基]-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺。

16、一种药物组合物，它包括至少一种按照权利要求：1-15中任一项所定义的通式（Ⅰ）化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物，连同至少一种生理上容许的载体或赋形剂。

17、用于治疗的权利要求1-15中任一项所要求的通式（Ⅰ）化合物或其生理上允许的盐或溶剂化物，所说的用于治疗，例如：

（ⅰ）用于治疗或预防抑郁症;或

（ⅱ）用于治疗或预防中枢神经系统紊乱，情绪紊乱，如季节性情感性精神病和精神抑郁症;焦虑疾病，如一般性焦虑、惊恐疾病、旷野恐怖症、社交恐怖症、强迫观念与行为疾病以及外伤后紧张症;记忆混乱症，如痴呆、健忘症和与年龄相关的记忆衰退;以及饮食行为疾病，如厌食神经质和贪食神经质;或

（ⅲ）用于治疗或预防选自以下的疾病：

帕金森病、帕金森病中的痴呆、神经抑制药引起的帕金森神经机能障碍和延迟性运动障碍;或

（ⅳ）用于治疗或预防分泌紊乱、血管痉挛、高血压、包括胃肠道的能动性和分泌的变化的胃肠道疾病以及性机能障碍。

18、与抗抑郁症药剂相互存在于人体或非人体动物体中用于治疗抑郁症的权利要求1-15中任一项所要求的通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂化物。

19、与抗帕金森综合症药剂相互存在于人体或非人体动物体内用以治疗帕金森疾病、帕金森综合症中的痴呆、神经抑制药引起的帕金森机能障碍和延迟性运动障碍的权利要求1-15中任一项所要求的通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可允许的盐或溶剂合物。