CN108546265A - 一种利伐沙班中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利伐沙班中间体的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物1和有机溶剂混合，升温至50～75℃；(2)向步骤(1)的反应体系中加入缩合剂和催化剂，控制温度为50～75℃进行成环反应；(3)向步骤(2)的反应体系中加入缩合剂，控制温度为50～75℃，反应制得所述的利伐沙班中间体；其中，所述的化合物1的结构式为所述的利伐沙班中间体的结构式为
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种利伐沙班中间体的合成方法。
背景技术
利伐沙班由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市。首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞，VTE。2012年6月22日，FDA拒绝批准强生和拜耳公司利伐沙班，商品名：拜瑞妥，英文名：Xarelto，用于急性冠脉综合征患者以预防心脏病发作及中风的扩大申请应用。利伐沙班片于2009年在中国正式批准上市。目前国内只有江苏豪森跟齐鲁制药申报。
CN103145698B公开了如下反应路线：
其中，化合物4制备化合物5的具体方法为：在氮气保护下，在1000mL反应瓶中，将化合物4与N,N-羰基二咪唑在500ml四氢呋喃中60℃反应24小时后，冷却至10～15℃，保温搅拌2小时后，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤后干燥，得到化合物5，收率为90％。但是，该方法存在反应终点时化合物4残留高，化合物5的收率低的问题。
发明内容
为了克服现有技术上的问题，本发明提供一种利伐沙班中间体的合成方法，该方法解决了反应终点时化合物1残留高，目标产物收率低的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种利伐沙班中间体的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1和有机溶剂混合，升温至50～75℃；
(2)向步骤(1)的反应体系中加入缩合剂和催化剂，控制温度为50～75℃进行成环反应；
(3)向步骤(2)的反应体系中加入缩合剂，控制温度为50～75℃，反应制得所述的利伐沙班中间体；
其中，所述的化合物1的结构式为
所述的利伐沙班中间体的结构式为
优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙醇。
优选地，所述的缩合剂为羰基二咪唑。
优选地，所述的催化剂为二甲氨基吡啶。
优选地，步骤(2)和步骤(3)的反应时间独立地为8～16小时。
优选地，步骤(1)至步骤(3)的温度独立地为60～65℃。
优选地，步骤(3)中所述的缩合剂分2～4次添加。
优选地，所述的化合物1和所述的有机溶剂的投料质量比为1：4.5～5。
优选地，步骤(2)中所述的缩合剂、所述的催化剂和所述的化合物1的投料质量比为0.7～0.9：0.07～0.09：1，进一步优选为0.8～0.9：0.07～0.08：1。
优选地，步骤(3)中所述的缩合剂和所述的化合物1的投料质量比为0.8～1：1。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明不仅节省原料，反应终点时化合物1的残留少，而且制得的利伐沙班中间体收率高、杂质少、含量高，因此，本发明具有明显的经济效益，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
在结晶的1000mL烧瓶中，加入200g四氢呋喃，40g化合物1，升温至60℃～65℃，先加入30g羰基二咪唑和3g二甲氨基吡啶，反应8小时，再加入20g羰基二咪唑，继续保温反应8小时，再加入20g羰基二咪唑，继续反应8小时，取样测得化合物1残留0.72wt％。将温度降至30℃，抽滤，酒精洗涤，得到利伐沙班中间体40.3g，收率94.6％。
实施例2
在结晶的1000mL烧瓶中，加入200g四氢呋喃，40g化合物1，升温至60℃～65℃，先加入35g羰基二咪唑和3g二甲氨基吡啶，反应12小时，再加入35g羰基二咪唑，继续保温反应12小时，取样测得化合物1残留0.2％。将温度降至30℃，抽滤，酒精洗涤，得到利伐沙班中间体39.5g。收率92.7％。
实施例3
在结晶的1000mL烧瓶中，加入190g乙醇，40g化合物1，升温至70℃～75℃，先加入35g羰基二咪唑和3g二甲氨基吡啶，反应12小时，再加入35g羰基二咪唑，继续保温反应12小时，取样测得化合物1残留2.2％。将温度降至30℃，抽滤，酒精洗涤，得到利伐沙班中间体38.1g。收率89.4％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将化合物1和有机溶剂混合，升温至50～75℃；
(2)向步骤(1)的反应体系中加入缩合剂和催化剂，控制温度为50～75℃进行成环反应；
(3)向步骤(2)的反应体系中加入缩合剂，控制温度为50～75℃，反应制得所述的利伐沙班中间体；
其中，所述的化合物1的结构式为
所述的利伐沙班中间体的结构式为
2.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙醇。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：所述的缩合剂为羰基二咪唑。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为二甲氨基吡啶。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)和步骤(3)的反应时间独立地为8～16小时。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)至步骤(3)的温度独立地为60～65℃。
7.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的缩合剂分2～4次添加。
8.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：所述的化合物1和所述的有机溶剂的投料质量比为1：4.5～5。
9.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的缩合剂、所述的催化剂和所述的化合物1的投料质量比为0.7～0.9：0.07～0.09：1。
10.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的缩合剂和所述的化合物1的投料质量比为0.8～1：1。
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