CN106977516B

CN106977516B - 一种他达拉非的制备方法

Info

Publication number: CN106977516B
Application number: CN201710120730.9A
Authority: CN
Inventors: 刘新泉; 孙运贝; 王广明; 刘庆利
Original assignee: Shandong Yu Xin Pharmaceutcal Corp Ltd
Current assignee: Shandong Yu Xin Pharmaceutcal Corp Ltd
Priority date: 2017-03-02
Filing date: 2017-03-02
Publication date: 2019-06-18
Anticipated expiration: 2037-03-02
Also published as: CN106977516A

Abstract

本发明公开了一种他达拉非的制备方法，本发明采用起始原料D‑色氨酸甲酯盐酸盐与草酰氯反应制得中间体Ⅲ，再经过环化、格氏反应及不对称还原、取代、缩合反应制得终产品他达拉非(Ⅰ)。本发明避免了国家管制化学品胡椒醛的使用，且采用不对称还原可以高选择性得到中间体Ⅵ，本发明合成后处理简单，合成步骤短，产品总收率高，适合工业化生产。

Description

一种他达拉非的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种他达拉非的制备方法。

背景技术

他达拉非是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内环磷酸鸟苷水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。该化合物由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来联合开发。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗男性勃起功能障碍的药物在美国上市。2014年初，该药物被美国FDA批准新适应症用于治疗良性前列腺增生，未来市场容量更加广阔。

他达拉非(tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下：

美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。

Revell等人报道将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28％。

由此可见，合成他达拉非的现有技术主要是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建β-四氢咔啉环是整个合成路线的关键，一方面，Pictet-Spengler(缩合环合)反应是构建β-四氢咔啉环最有效且常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的化学品。因此，探究一条高选择性合成他达拉非中间体顺式咔啉的制备方法，寻找一种替代管制起始原料用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的他达拉非的制备方法，该制备方法避免了管制药品胡椒醛的使用，通过不对称还原反应获得了高纯度的顺式咔啉中间体，反应过程操作简单，总收率及纯度较高，适合工业化生产。

本发明合成路线如下：

一种他达拉非的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：

a、起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，与草酰氯反应制得化合物Ⅲ；

b、化合物Ⅲ在路易斯酸条件下环合，制得化合物Ⅳ；

c、化合物Ⅳ先与化合物Ⅴ经格氏反应、所得产物在氢气环境和手性金属络合物催化剂条件下进行不对称还原反应制得化合物Ⅵ；

d、化合物Ⅵ与氯乙酰氯反应制得化合物Ⅶ；

e、化合物Ⅶ与甲胺反应制得他达拉非(Ⅰ)。

作为优选地，步骤a碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中任一种；反应溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；D-色氨酸甲酯盐酸盐、草酰氯与碱摩尔比为1:0.9～1:2～3。

作为优选地，步骤b中路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、多聚磷酸(PPA)或三氟甲磺酸。

作为优选地，步骤c中，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1～3；反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷或四氢呋喃；化合物Ⅳ与Ru(R-BINAP)(O₂CCH₃)₂摩尔比为1:0.01。

相比于现有技术，本发明的有益效果在于：

(1)本发明采用化合物Ⅴ替代胡椒醛，避免了国家管制药物的使用，便于原料的采购。

(2)本发明的制备方法中使用含有R-配体手性金属络合物催化剂进行不对称还原反应，可以高选择性地得到R-构型中间体Ⅵ，反应时间短，产物的ee值﹥99％，同时申请人采用含有S-配体、消旋配体手性金属络合物催化剂分别做了对比性试验，试验结果表明，在S-配体存在下所得的产物以S-构型为主，消旋配体存在条件下，所得产物R与S的ee值接近1:1，这说明配体的R或S空间结构影响产物的R或S构型。

(3)整体路线较为简单，工艺稳定，后处理简单，总收率较高，适合工业化放大生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。化合物Ⅴ参考文献《精细化工》2010，27(12)，1210～1212.的制备方法，手性金属络合物催化剂Ru(R-BINAP)(O₂CCH₃)₂、Ru(S-BINAP)(O₂CCH₃)₂、Ru(BINAP)(O₂CCH₃)₂参考文献EP272787中的方法制备。本文中使用的缩写字母具有本领域中常规的定义，例如：

R-BINAP：R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦

S-BINAP：S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦

BINAP：(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘

Ru：钌

实施例1

化合物Ⅲ的制备

于反应容器中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐25.47g，15.82g吡啶，200ml乙酸乙酯，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，缓慢滴加含11.42g草酰氯的乙酸乙酯溶液20ml，搅拌反应2h结束，反应结束后用蒸馏水洗涤3次(200ml×3)，加入硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用95％乙醇结晶得到化合物Ⅲ21.44g，收率82％，纯度99.90％。

实施例2

化合物Ⅲ的制备

于反应容器中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐25.47g，4-二甲氨基吡啶36.65g，200ml二氯甲烷，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，缓慢滴加含11.42g草酰氯的二氯甲烷溶液20ml，搅拌反应2h结束，反应结束后用蒸馏水洗涤3次(200ml×3)，加入硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用95％乙醇结晶得到化合物Ⅲ21.96g，收率84％，纯度99.93％。

实施例3

化合物Ⅲ的制备

于反应容器中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐25.47g，N-甲基吗啉30.35g，200ml乙酸乙酯，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，缓慢滴加含11.42g草酰氯的乙酸乙酯溶液20ml，搅拌反应2h结束，反应结束后用蒸馏水洗涤3次(200ml×3)，加入硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用95％乙醇结晶得到化合物Ⅲ25.26g，收率87％，纯度99.96％。

实施例4

化合物Ⅳ的制备

在250ml反应瓶中，加入多聚磷酸(200ml)，加热反应到80℃，然后在剧烈搅拌下，缓慢加入21.44g化合物Ⅲ反应液变为橙黄色，继续搅拌反应2h。将反应液冷却至0℃，加入去离子水(200ml)，搅拌30min。用乙醚萃取(200ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，最后用乙醇重结晶得到化合物Ⅳ16.25g，产率81％，纯度90.10％。

实施例5

化合物Ⅳ的制备

在250ml反应瓶中，加入21.96g化合物Ⅲ，三氟甲磺酸(500ml)，室温搅拌，3h反应完毕，减压蒸馏出大部分三氟甲磺酸，剩余约3.0ml稠状液体，加入少量水，过滤，固体用饱和碳酸钠溶液洗涤3次，水洗1次，干燥得到固体粉末15.92g，产率85％，纯度99.11％。

实施例6

化合物Ⅳ的制备

在250ml反应瓶中，加入25.26g化合物Ⅲ，无水三氯化铝34.80g，二氯甲烷200ml，搅拌均匀。在50℃条件下搅拌12h，反应完毕，将反应液倒入稀醋酸的冰水溶液中猝灭，分出有机相，用三氯甲烷萃取水相至无显色点，合并有机相，水洗，旋除溶剂，乙醇重结晶得纯品16.33g，产率76％，纯度98.88％。

实施例7

化合物Ⅵ的制备

向反应瓶依次加入16.25g化合物Ⅳ，13.44g化合物Ⅴ，250ml乙酸乙酯，30℃搅拌5h，所得产物加入氢化反应釜，再加入0.837g手性金属络合物催化剂Ru(R-BINAP)(O₂CCH₃)₂及500ml无水甲醇，反应体系用氮气置换5次，再用氢气置换3次，氢气加压至3Mpa，体系升温至75℃～80℃搅拌6h时，HPLC监控反应至原料低于3％(归一化法)，停止加热，体系冷却至室温，料液活性炭脱色10min，抽滤，滤液浓缩至干，得到化合物Ⅵ15.84g，产率75％，纯度99.23％，ee值﹥99％。

实施例8

化合物Ⅵ的制备

向反应瓶依次加入15.92g化合物Ⅳ，43.67g化合物Ⅴ，250ml二氯甲烷，30℃搅拌5h，所得产物加入氢化反应釜，再加入0.837g手性金属络合物催化剂Ru(R-BINAP)(O₂CCH₃)₂及500ml无水甲醇，反应体系用氮气置换5次，再用氢气置换3次，氢气加压至3Mpa，体系升温至75℃～80℃搅拌6h时，HPLC监控反应至原料低于3％(归一化法)，停止加热，体系冷却至室温，料液活性炭脱色10min，抽滤，滤液浓缩至干，得到化合物Ⅵ16.04g，产率70％，纯度99.10％，ee值﹥99％。

对比试验：参考实施例8的制备方法，保持其它反应条件不变，仅替换手性金属络合物催化剂，所得到的产率及ee值结果见下表。

手性金属络合物催化剂	产率(％)	纯度(％)	ee值(％)
				Ru(S-BINAP)(O<sub>2</sub>CCH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	69％	98.86％	88％(S)
Ru(BINAP)(O<sub>2</sub>CCH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	72％	99.18％	56％(R)

实施例9

化合物Ⅶ的制备

于反应容器中加入化合物Ⅵ16.04g，7.36g NaOH，二氯甲烷300ml，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，滴加含氯乙酰氯5.20g的二氯甲烷溶液20ml，搅拌反应2h结束，反应液用纯化水洗涤3次(150mL×3)，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除二氯甲烷得到化合物Ⅶ15.38g，产率78％，纯度99.36％。

实施例10

他达拉非(Ⅰ)的制备

在反应瓶中加入化合物Ⅶ15.38g，室温下加入250ml乙醇，搅拌下加入6.0当量40％的甲胺的水溶液，加热40℃反应4小时，冷却，减压抽滤，用50ml乙醇洗涤，烘箱干燥，得到他达拉非(Ⅰ)14.57g，产率95％，纯度99.96％。

Claims

1.一种他达拉非的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

b、化合物Ⅲ在路易斯酸条件下环合，制得化合物Ⅳ；

c、化合物Ⅳ先与化合物Ⅴ经格氏反应、所得产物在氢气环境和手性金属络合物催化剂条件下进行不对称还原反应制得化合物Ⅵ；所述的手性金属络合物催化剂选自Ru(R-BINAP)(O₂CCH₃)₂；

d、化合物Ⅵ与氯乙酰氯反应制得化合物Ⅶ；

e、化合物Ⅶ与甲胺反应制得他达拉非(Ⅰ)；

其合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述碱选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中任一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a反应溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，D-色氨酸甲酯盐酸盐、草酰氯与碱摩尔比为1:0.9～1:2～3。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、多聚磷酸(PPA)或三氟甲磺酸。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1～3。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷或四氢呋喃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中化合物Ⅳ与Ru(R-BINAP)(O₂CCH₃)₂摩尔比为1:0.01。