CN1085381A - 固体作物保护配方 - Google Patents

Abstract

作物保护剂固体配方的制备方法，该方法包括将 活性组分与聚乙烯基吡咯烷酮进行共挤塑，挤出物随 之进行冷却直至发脆，然后研磨。所得到的配方(常 为颗粒状)可被用来压制成片状或附聚成大颗粒，两 种形式均能在稀释时迅速分散在水中，其生物活性等 于市售可乳化浓缩物但没有不希望存在的溶剂。

Description

本发明涉及固体形态的作物保护配方，例如粉状、颗粒状或片状配方。

作物保护剂配制成固体或液体组合物时，常以浓缩形式，以便于处理和运输，在用户使用前用水稀释。表面活性剂常被用来加入配方促使稀释。

可乳化浓缩形式的液体配方含有高比例的有机溶剂（常达80%），其对环境的作用愈来愈受到重视，乳化浓缩液含水量很高，但是仍然含有有机溶剂;悬浮浓缩液（另一种水积液体形式配方）常是粘稠的，会产生处理困难，并且通过包装的滞留会损失活性组分。

固体配方也有缺点，普通的颗粒以及特别是粉剂是较难计量的，更重要的是它们对于配制者或使用者来说是较脏的并可引起有害物质的吸入;片剂未被广泛地使用，因为它们常常溶解得很慢。除此以外，发现固体配方通常比液体配方的生物活性低。同时，在使用现场（通常是在农田里）用非先进的混合技术，不会立即分散的固体形式可引起的不仅是未分散的配方堵塞份雾设备，而且也使对被处理的作物的活性组分施药不适当。

因此，需要有快速分散的固体作物保护配方，这种配方比起常规的配方形式有较好的处理特性和较高的生物活性，以满足环境要求并提供给农民在大田用非先进方法使用的有效产品。

申请人发现由作物保护活性组分和聚乙烯基吡咯烷酮进行复合挤塑，随后再冷却并研磨挤出物制备的固体配方，在水中的分散速率特别快，并且完全保持了作物保护活性组分的生物潜能。为了在处理上更加方便，颗粒状产品可以压制成片状或附聚成较大的颗粒块状物。

聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）已广泛用于制药工业作为药物活性组分的粘合剂或载体，特别是有助于溶解和使用微溶的活性物质。当其用作固体溶液的基质时，常规方法是用溶剂蒸发法：将活性组分和PVP在适合的有机溶剂中溶在一起，再将溶剂蒸除，得到无定型的固体，其干燥工序和溶剂回收（要避免环境污染）是困难和昂贵的加工步骤。

因为分散问题已用表面活性/乳化剂得到解决，在作物保护工业中使用PVP几乎没有得到鼓励。

再者，在高温（挤塑时产生）下使用PVPV存在着相反的看法，GAF（英国）公司（现为ISP欧洲公司）的技术公报2550-006，其标题为“PVP聚乙烯基吡咯烷酮-物理化学生理和功能性质”一文中正告应避免暴露在极高的温度之下。

在Robinson        Sullivan和Borzelleca所著“PVP-A        Criti        cal        Review        of        fhe        Kinetics        and        Toxicology        of        Polyvinylpyrrolidone（Povindone）”一书中也指出“在通常条件下，固体和在溶液中的PVP是稳定的。固体能耐受在100℃下在空气中加热16小时，但在150℃时变暗并有溶解度的损失。”

因为明显的分解趋势，PVP和有关聚合物作为药物热塑性塑料载体使用已被取消。

US-A-4，801，460建议在注塑和挤塑药物活性组分时使用特定形式的PVP，但又警告说，必须低于某一温度进行熔融或软化，以避免对聚合物可能的热和/或氧化损受，并特别建议挤塑温度应低于130℃。其公开的方法也要求模塑或挤塑和成型在50-180℃之间进行，得到活性组分控制释放的适合片剂。这样的片剂随时间缓慢放出活性组分，并且从实施例可知，活性组分完全释放的最小时间为16分钟，最大时间为8小时，此类型固体配方将完全不适宜用作用固体作物保护配方，因为它要求用水稀释时能快速分散。US-A-4，801，460却已简要指出，挤塑加工可被采用以提供快速释放的形式，但这仅是用改变所用制备聚乙烯基吡咯烷酮的共聚单体的类型和量的一种想象的可能性（第5栏，第22-25行），并没有给出这种口头（“buccal”）形式的例证。申请人相信，以PVP为基础的混合物在高温下的干熔融挤塑和成型是可以进行的，得到的片剂将仅能适于活性组分的持久释放。

申请人惊人地发现，使用本发明的方法制得到的固体配方，可达到在少于1分钟的时间内使活性组分完全释放，而且，用这种方法制备的固体配方的活性高于用溶剂蒸发方法制备的配方，等于用标准的市售可乳化浓缩形式的活性组分所显示的活性。

因此，本发明提供制备作物保护剂的固体配方的方法，该方法包括将活性组分与PVP一起进行复合挤塑，随后冷却挤出物直至发脆，然后再研磨。

研磨主要是碎、磨、成粉，使之生产出细小的挤压颗粒，需要时，按本发明方法得到的研磨的挤出物可被压制成（不加热）片状或附聚成颗粒，而不损害其快速分散的特性。如果适合，在制片或附聚之前将惰性加工辅剂如表面活性分散剂或润湿剂，填充剂等与研磨的挤出物混合。

挤出物的冷却应在挤塑过程后直接进行，并可用任何适合的常规方法。将挤出物在冷却的辊子装置上进行冷却是有用的，例如使用冷却水或冷水防冻剂混合物。挤出物最好是迅速冷却至5-25℃的温度范围，特别是10-15℃，然后将挤出物与辊子分离，必要时从辊子上刮下或铲下并直接输送到适合的研磨设备上，例如轧碾机，或者最好是榔头磨。使用联合冷辊/辊炼装置就可以在一个设备中完成冷却和研磨操作。

研磨后，最好将挤出物分类和过筛，以便得到最佳粒度以提供应用或提供下一步的加工。规格以下的颗粒可以返回到挤塑工段，规格以上的颗粒可以返回研磨工段。

适合的研磨设备应能使颗粒达到均匀一致，例如具有250微米的直径，由此制得的固体配方过筛后几乎没有粉尘引起特殊的处理和产品损失问题。

对于挤塑本身来说。任何适合的挤塑设备都是可以使用的。挤塑机一般由筒式机筒组成，材料在其中被加热并借助于至少一个旋转的螺杆使其通过机筒，因此在机筒中是在高温下进行剪切、磨擦和捏炼作用的。用这种方法则活性组分和PVP以分子级混合在一起，并且在外部供热和内部剪切力（给混合物提供了更多的内部热量）的结合下，形成活性组分在PVP中的固体溶液。

适合的挤塑机是双螺杆、顺旋转的挤塑机，如食品加工、制药和聚合物加工工业所用的挤塑机。典型的挤塑是在有冷却进料区和至少一个熔融区的机筒的双螺杆挤塑机中进行的。有两个或多个熔融区的挤塑机，其每一熔融区有按分级温度曲线的不同温度。适合的熔融温度或温度曲线是使离开挤塑机机筒的挤出物温度在50-200℃，例如150-200℃，但最好是80-200℃，在挤塑机机筒中可以有几个区域，例如4-9个，每一区域有一定的温度，通常是由机筒外部的电加热、内部的剪切力和（需要时）水冷却的结合得到的。机筒中混合材料的温度常比由于内部剪切力产生的热所施加的温度高得多。要使各区域保持一定的温度，可以用外部冷却（例如用水）和加热。挤塑机可以有一模板以有助于其后的挤出物的加工，但如果不需要模板时，以及例如还需使用冷辊或联合冷辊/磨机时，则机器最好不带模板。如果需要，挤塑机也可以带有一个分离的预混合部分。

适合地选择本发明方法的设备，配方操作可以连续并自然是以工业规模进行，这是优先选择的。

任何作物保护剂都可以按本发明的方法配制，只要它能溶解在PVP中形成固体溶液并且在挤压时不会产生化学分解，挤塑过程的温度范围必须适合于活性组分和PVP熔点温度，挤塑最好在活性组分/PVP混合物的熔点或特别是在混合物熔点以上进行，而且活性组分的用量将取决于它溶于PVP中的程度，超过活性组分在PVP中的溶解度限度时，仍然可以按本发明方法制备固体配方，但是其分散特性和生物特性可能受到损害。对于每一活性组分来说，这种操作温度的最佳选择和组分的配比可按常规实验进行。熔融温度在60-200℃的作物保护剂是适合使用的。

适于用本发明方法进行配方的特殊的作物保护剂是：杀虫剂-包括拟除虫菊酯类，例如（E）-（1R）-顺-2，2-二甲基-3-（2-oxothiolan-3-ylidenemethyl-环丙烷羧酸5-苄基-3-呋喃甲基酯;Permethrin（（1RS）-顺-反-3-（2，2-二氯乙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸-苯氧基苄基酯）;Phenpropathrin（（2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸（RS）-2-氰基-3-苯氧基苄基酯）;esfenvalerate（（S）-2-（4-氯苯基-3-甲基丁酸（S）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯）;fenvalerate（（RS）-2-（4-氯苯基）-3-甲基丁酸（RS）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯）;Cyfluthrin（（IRS）-顺-反-3-（2，2-二氯乙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（RS）-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基酯）;β-cyfluthrin（包括（IR）-顺-3-（2，2-二氯乙烯）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（S）-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基酯和（1S）-顺-3-（2，2-二氯乙烯）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（R）-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基酯、（IR）-反-3-（2，2-二氯乙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（S）-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基酯和（1S）-反-3（2，2-二氯乙烯-2，2-二甲基环丙烷羧酸（R）-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄酯两个映体对以约1∶2的比例的反应混合物;λ-cyhalothrin（等量的的（E）-（1R）-顺-3-（2-氯-3，3，3-三氟丙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（S）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯和（Z）（IS）-顺-3-（2-氟-3，3，3-三氟丙烯）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（R）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯的反应产物;Cyhalothrin（（Z）（1RS）-顺-3-（α-氯-3，3，3-三氟丙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（RS）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯）;δ-methrein（（1R）-顺-3-（2，2二溴乙基）-2，2-二甲基唤环丙烷羧酸（S）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯）;Cypermethrin（（1RS）-顺-反-3-（2，2-二氯乙烯基）-1，1-二甲基环丙烷羧酸（RS）-α-氰基-3-苯氧苄基酯）以及α-Cypermethrin（（1R）-顺-3-（2，2-二氯乙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（S）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯和（1S）-顺-3-（2，2-二氯乙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（R）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯的外消旋体）混合物;有机磷酸酯，例如Chlorfevinphos（磷酸α-氯-1-（2，4-二氯苯基）乙烯基酯二乙酯二乙酯）;mevinphos（3-（二甲氧基亚膦酰氧基）丁-2-烯酸甲酯）和tetrachlovinphos（磷酸（Z）-2-氯-1-（2，4，5-三氯苯基乙烯酯二甲酯）;fenbutatin        oxide（双[三（2-甲基-2-苯丙基）锡]氧化物）;flufenoxuron（1-[4-（2-氯-α，α，α-三氟-对甲苯氧基）-2-氟苯基]-3-（2，6-二氟苯甲酰基）脲）和triazamate（（3-叔丁基-1-二甲基氨基甲酰基-1H-1，2，4-三唑-5-基硫代乙酸乙酯）;除锈剂，包括flamprop-M（N-苯甲酰基-N-（3-氯-4-氟苯基）-D丙胺酸，其异丙基酯和甲基酯，以及Cyanazine（α-（4-氯-6-乙氨基-1，3，5-三嗪-2-基氨基）-2-甲基丙腈）和杀真菌剂，包括triflorine（N，N′-[哌嗪-1，4-二基双[（三氯甲基）亚甲基]]二氨基甲酰胺，aldimorph和dimethomorph（（4-[3-（4-氯苄基）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酰基]吗啉（通常其Z/E比值为4∶1）。

在拟除虫菊酯类中，特别是α-Cypermethrin可用挤塑法与PVP进行配制。以α-Cypermethrin作为活性组分时，其固体配方法的百分含量可在0.1-40%（质量/质量）的范围内，最好是在30-35%（质量/质量）的范围。

活性组分可用固体或液体的形式。如为液体，活性组分可通过液体加料口加入挤塑机。

PVP是例如BASF和ISP公司提供的各种不同形式的悉知的工业产品;水溶性聚合物和其制备方法特别是叙述于默克索引（The        Merck        Index，第11版，专题7700）中。用于本发明中的适合的PVP聚合物是任何形式的，没有限制，最好是其FikentscherK值（见US-A，2，706，701或Cellulose-Chemie        13（1932），PP58-64，71-74）为10-100的范围，反映5，000-700，000的分子量。优选的PVP聚合物的k值为20-40，特别是25-35。聚合物最好是乙烯基吡咯烷酮单体的均聚物，但若至少50%或更多的聚合物单元是乙烯基吡咯烷酮单体，即可用作共聚物。

PVP可用任何常规方法制备，例如在适合的溶剂（如水）或适合的有机溶剂中用过氧化氢或有机过氧化物引发聚合反应。

PVP在挤塑机的操作温度下必须能熔化，并且有必要在活性组分熔点和最终要求的挤压温度的基础上选择相容性的PVP。用活性组分进行塑压时，由ISP公司提供的α-Cypermethrin，“Agrimer        30”发现是非常适合的PVP聚合物。Agrimer        30的K值为30，玻璃化温度为156-157℃，将其与α-Cyperinethrin混合时，其熔点为77℃，典型玻璃化温度为146℃量级。此类混合物的适合的挤塑操作温度或温度曲线是能使挤出物具有大于77℃、理想的是大于110℃（用常规实验方法测定）的熔融体。这类混合物已经满意地在达185℃的温度下进行挤塑。

在水中聚合制得的PVP常有较高的含水量（在5%（wt）量级），用其它方法制备的PVP由于其吸湿性也能从大气中吸收水分。用US4，801，460的方法，应使用含水量不超过3.5%（wt）的、NVP（另一PVP的首字母缩写词），因为“高水含量在聚合物/活性化合物的挤出物脱模时有水分蒸发，结果会产生多孔的模塑物，或者甚至可在模型物表面产生龟裂”。按照本发明要求的挤出物的加工时，PVP的含水量不是关键性问题。如果使用含水量大于（比如说）3.5%（wt）的PVP，并且希望挤出物有低的残留含水量，则本发明的进一步优选的特征是在真空下去除水分，例如在挤塑过程中使用真空泵。因此，所使用的挤塑机最好有一个或多个通气口以排放湿气，有一个通气口填充塞（stuffer）以避免固体物质经通气口损失掉以及去除水蒸气的真空泵。

如果需要，可将其它组分和活性组分及PVP一起进行复合挤塑。因此也可以使用附加的活性组分或加工助剂，例如常规的增塑剂诸如脲、甘油或N-甲基-α-吡咯烷酮。任何附加组分将取决于配方的最终用途和/或主要挤塑组分。因此，例如α-Cypermethrin（是顺-α-异构体的外消旋混合物）工业级物料的挤塑，挤塑物料必须要有微酸性以阻止差向异构化或顺-2-异构体转变为顺-1-异构体。适合地是加0.5-0.9%（质量/质量）范围内的一种有机酸诸如苯甲酸;或者最好是苯磺酸于组分中进行挤塑。加入水溶性盐诸如硫酸氢钾或硫酸钠，特别是硫酸氢钾也可得到有用的结果。各挤塑组分可以一起加入挤塑机，也可以分别加入。为方便起见，使用各组分的混合物作为挤塑机的喂料。

现以下列的实施例来说明本发明。FASTAC是α-Cypermethrin的注册商标，特别是（1R）-顺-3-（2，2-二氯乙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（S）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯和（1S）-顺-3-（2，2-二氯乙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸（R）-α-氰基-3-苯氧基苄基酯的外消旋体。“m/m”代表“质量/质量”。TORQUE是fenbutatin        oxide的注册商标，CASCADE是flufenoxuron的注册商标。

实例1

用单锥鼓式搅拌机混合下列粉状物质的混合物

%        m/m

FASTAC（工业级材料，得自Shell

Imternational        Chemical        Co.）        33.0

聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）（Agrimer        30，

得自ISP（Europe）Ltd.）        66.5

对苯磺酸（ex        B.D.H.Ltd.）        0.5

将5公斤混合材料的样品喂入APV        MP        2030双螺杆同向旋转挤塑机其长/径比为25∶1，喂料时使用有搅动料斗的K-tron        T20量斗。挤塑机机筒是用电加热和用水冷却的，并通过通气口安装有真空泵，当形成熔体封时使用，机筒熔融区（共9个）的温度设定在25-175℃（从机筒的开始至末端）。

一经熔封形成即施加真空以便将由PVP的含湿量在机筒中形成的水蒸气排除掉。挤塑机的构造有一输送器部分，紧接着是一个浆式剪切/混合部分。挤出物最后被输送至机筒的末端，无挤塑口模板进行挤塑。监测挤出物的温度进行了许多次挤塑。测量挤出物温度在80-181℃。

在每次实验进行时，挤出物（为粘性热塑性熔体）被直接输送到冷的辊子（用4℃之水冷却）上，挤出物迅速在辊子上冷却成脆的玻璃状物质，并用盖子接近两辊子中的较大的辊子表面旋转将其作为碎削除下。碎削材料经锤式磨磨细，筛出约250微米部分，然后与常用的制片惰性添加剂混合，用压片机压制成片。当加热温度通过FASTAC的正常熔点温度时，用差示扫描量热计（Perkin-Elmer        DSC7）测定，挤出物不呈现可检测得到的结晶FASTAC。

以片剂预制粒料形式筛分至约250-500微米或压制片形式制备的TASTAC-PVP固体溶液，用于Hardy        RY15        Knap        sack        spray        rig以水按正常大田浓度稀释率稀释，发现在少于1分钟内释放大于80%（质量）的活性组分。

实例2

用海灰

翅夜蛾（Spodoptera littoralis）幼虫比较FASTAC-PVP和市售-FASTAC可乳化浓缩液的固体溶液的生物活性。

FASTAC配方A是按实例1用热熔挤塑接着进行研磨以形成粒状组合物制备的：

FASTAC        工业级物料        333g

聚乙稀基吡咯烷酮，Agrimer        30        662g

苯甲酸        5g

FASTAC配方B是以80/20（m/m的二氯甲烷和甲醇混合物溶解FASTAC工业级物料和PVP，然后真空去除溶剂制备的：

FASTAC工业级物料        333g

PVP，Agrimer        30        666g

正磷酸        1g

FASTAC配方C是100g/l市售可乳化浓缩物。

为在实验室以比较适合于大田情况的剂量评估各配方的活性，使用了将实验昆虫长时间暴露于干的喷雾沉积物中的生物测定。

各配方均用自来水稀释至相当于40，20，10g ai/ha的剂量的溶液，用喷雾器以375l/ha施用率喷雾。个别处理是施于-9.0cm直径的陪替氏培养皿的上、下部分的内表面，喷雾沉积物干后，将十只早期4令海

翅夜蛾幼虫引到陪替氏培养皿较深的一半处，然后加盖。如此则保证了幼虫可能接触的所有表面都已被处理。经12.5分钟的暴露时间后，将各组幼虫转移至未处理的9.0cm塑料陪替氏培养皿中，其中有供养中国大白菜叶的小盘作为食物。24小时后评估死亡率百分。重复试验，计算平均值。

结果列于下表中（表Ⅰ）

表Ⅰ

FASTAC        剂量        死亡率(%)

配方        克ai/ha        试验1        试验2        试验3

A        40        100        100        100

20        100        90        95

10        60        30        45

B        40        100        100        100

20        90        90        90

10        30        10        20

C        40        100        100        100

20        90        100        95

10        70        80        75

译注：ai＝active        ingredient;ha＝hectare（公顷）

要注意的是，配方A在加入水中后产生很好和很迅速的分散;配方B需要相对较长的分散时间，因为它是用溶剂蒸发技术形成的致密性产品。

可以看出，虽然活性组分在高浓度剂量水平都有好的控制效果，但在活性组分的低浓度水平时配方B的控制效果较差。配方A（挤塑的FASTAC-PVP配方）给出了有效的控制，其主要部分等于溶剂基的市售FASTAC配方，但制备时不要求有不希望有的溶剂或者作为其中一组分。

类似的生物评价证明了上述配方对梨的Psylla        Pyricola的效力。

实例3

TORQUE、CASCADE和它们的混合物的PVP配方，其制备方法如实例1，是用热熔融挤塑，其后再研磨;但挤塑机有7个加热区，均设定在120℃。其生产率为5kg/hr，挤塑的实际组合物是：

D）TORQUE        410g

Empicol        LZ        50g

N-甲基吡咯烷酮        50g

聚乙烯吡咯烷酮        k30q.v.        1kg

E）TORQUE        350g

CASCADE        38g

Empicol        LE        50g

硫酸氢钾        10g

N-甲基吡咯烷酮        50g

聚乙烯基吡咯烷酮        K30q.v.        1kg

F）CASCADE        400g

Empicol        LZ        50g

甲苯磺酸        10g

N-甲基吡咯烷酮        50g

聚乙烯基吡咯烷酮        q.v.        1kg

对菜豆上的棉叶螨（Tetranychus        urticae）用喷雾各种稀释度的配方对上述各配方评价其杀螨活性。在处理15或19天后（DAT）评价植物损害百分率，其结果示于表2。

表2

配方        剂量(ppm    a.i.)        %损害

D)        TORQUE        40        1.0)

13        11.2)        处理后15天

4        39.1)

E)TORQUE/CASCADE        40        1.0)

13        26.3)        处理后15天

4        52.6)

F)CASCADE        7.5        11.2)

2.5        36.6)        处理后19天

0.75        62.1)

类似的生物评价证明上述配方对苹果Panoychus        ulmi        mite的效力。

实例4

dimethomorph的PVP配方，含25%（w/w）活性组分和一阴离子表面活性剂，如实例1所述用热挤塑和研磨法制备，但挤塑机的温度设定在165℃，配方与dimethomorph的标准市售可分散浓缩液配方比较显示了活性组分的可被忽视的分解现象，并呈现杀真菌的活性。

Claims (9)

1、制备作物保护剂固体配方的方法，该方法包括活性组分与聚乙烯基吡咯烷酮进行共挤塑，其后冷却挤出物直至发脆，然后再研磨。

2、权利要求1的方法，其中经研磨挤出物被压制成片状或附聚成颗粒。

3、权利要求1或2的方法，其中挤出物是被冷却至5-25℃的温度范围。

4、权利要求1至3任一项的方法，其中挤塑是根据熔融温度或使挤出物离开挤塑机机筒时具有50-200℃的温度范围的分级温度范围进行的。

5、前述任一项权利要求的方法，其中水蒸汽是在挤塑中在真空下排除的。

6、前述任一项权利要求的方法，其中活性组分是拟除虫菊酯、酰基脲、fenbutatin        oxide或dimethomorph。

7、前述任一项权利要求的方法，其中作为挤塑组分的也包括甲苯磺酸或硫酸氢钾。

8、前述任一项权利要求的方法，其中作为挤塑组分的也包括增塑剂，它们选自脲、甘油和N-甲基-α-吡咯烷酮。

9、按权利要求1的方法制备的作物保护剂固体配方。