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CN108464969A - 非水紫杉烷纳米分散制剂及其使用方法 - Google Patents

非水紫杉烷纳米分散制剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及非水紫杉烷纳米分散制剂及其使用方法。具体地，提供非水、无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂。本发明实施方案的纳米分散制剂包含紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸组分，其中所述有机酸组分可溶于所述非水溶剂，且非离子表面活性剂的按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。还提供非水、无乙醇的多西紫杉醇纳米分散制剂。本发明实施方案的纳米分散制剂包含多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂、溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱的有机酸。还提供使用所述纳米分散制剂的方法，以及包括所述纳米分散制剂的试剂盒。

Description

非水紫杉烷纳米分散制剂及其使用方法
本发明是基于申请日为2013年9月30、申请号为201380062472.3(国际申请号为PCT/US2013/062669)、名称为“非水紫杉烷纳米分散制剂及其使用方法”的发明专利申请的分案申请。
前言
本申请要求美国临时申请61/708,595和61/708586(都在2012年10约1 日提交)的优先权，且在本文中将其全文通过引用方式并入。
紫杉烷构成天然存在的二萜化合物家族，该家族包括紫杉醇。最初从太平洋紫杉(Pacific Yew)(短叶红豆杉)树皮中分离的紫杉醇和其半合成类似物多西紫杉醇是两种紫杉烷化合物的实例。紫杉烷是经由微管干扰通过阻止有丝分裂阻断细胞生长的活性物质。
举例来说，多西紫杉醇是属于紫杉烷类家族的一种抗肿瘤物质。其通过从红豆杉植物的可再生针状生物质提取的前体开始半合成制备。多西紫杉醇的化学名称是5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯 -2-苯甲酸酯-13-((2R,3S)-N-羧基-N-叔丁基酯-3-苯基异丝氨酸)酯。多西紫杉醇具有下列结构式：
可使用紫杉烷有效治疗多种癌症且已报道其具有治疗某些炎症疾病的治疗效果。举例来说，已发现紫杉醇具有抗卵巢和乳腺癌以及抗恶性黑色素瘤、结肠癌、白血病和肺癌的活性(参见，例如Borman,Chemical&Engineering News,Sep.2,1991,pp.11-18；ThePharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman等人编辑),PergamonPress,New York(1990),p.1239： Suffness,Antitumor Alkaloids,in:"The Alkaloids,Vol.XXV,"Academic Press, Inc.(1985),Chapter 1,pp.6-18:Rizzo等人,J.Pharm.&Biomed.Anal.8 (2):159-164(1990)；和Biotechnology 9:933-938(October,1991)。
由于紫杉烷分子在水和脂质携载剂中都溶解不佳的特性，故而难以在治疗上有效的携载剂中制备紫杉烷制剂，从而使得紫杉烷能够施用至动物。举例来说，多西紫杉醇是高度亲脂性的且几乎不溶于水。这使得在治疗上有效的携载剂中制备多西紫杉醇的制剂具有挑战性。
发明概述
提供非水、无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂。所述纳米分散制剂包含紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸组分，其中所述有机酸组分可溶于非水溶剂，且非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。还提供使用所述纳米分散制剂的方法，以及包括所述纳米分散制剂的试剂盒。此外，本文提供了非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸、其中所述有机酸可溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱。还提供使用所述纳米分散制剂，以及包括所述纳米分散制剂的试剂盒。
发明详述
提供非水、无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂。所述纳米分散制剂包含紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸组分，其中所述有机酸组分可溶于非水溶剂，且非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。还提供使用所述纳米分散制剂的方法，以及包括所述纳米分散制剂的试剂盒。此外，本文提供了非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸，其中所述有机酸可溶于非水溶剂，且基本上无任何共轭碱。还提供使用所述纳米分散制剂的方法，以及包括所述纳米分散制剂的试剂盒。
在更详细地描述本发明前，应该理解的是本发明并不限于所述的特定实施方案，这些实施方案当然可以发生变化。还应该理解的是本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的而非意在限制，本发明的保护范围仅通过附加的权利要求进行限制。
当提供值的范围时，应该理解的是除非上下文另作说明，在每个中间值至下限的十分之一的区间内，所述范围的上限和下限之间和任何在声明的范围内的其他声明的或介于中间的值都涵盖在本发明之内。这些小范围的上限和下限可单独包括在小范围内且也涵盖在本发明中，服从于在声明的范围内的任何特别排除的限定。当声明的范围包括一个或两个限定时，排除任一个或两个所包括的限定的范围也包括于本发明中。
一些范围在本文用通过之前带有术语“约”的数值给出。本文使用术语“约”以提供用于其紧随的精确数字以及接近或大约为该术语紧随的数字的数字的文字支持。在确定是否数字接近或约为特定记载的数字中，接近的数字或未记载的大约数字可以是在上下文中给出的数字，其与特定记载数字的基本等同。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解相同的含义。尽管与本发明所述类似的任何方法或材料也可用于实践和测试本发明，现对代表性的说明性方法和材料进行描述。
在本说明书中记载的所有发表物和专利通过引用方式并入本文，如同每一篇单独出版物或专利特定或分别通过引用方式并入，以公开和描述与所述出版物记载相关联的方法和/或材料。任何发表物所引用的是其在申请日之前公开的内容，而不应该理解为承认本发明无权依靠在先发明而提前到这些出版物之前。此外，所提供出版物的日期可与需要独立确认的实际出版日期不同。
应该注意的是，除非上下文另外清楚说明，否则如本文和在权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。还应该注意的是可撰写权利要求以排除任何可选元素。由此，该声明意在作为用于使用与要求保护的元素的记载相关联这些排除性术语(如“单独”、“仅”等等)或“负性”限制的先行基础。
当本领域的技术人员阅读本公开时显而易见的是，本文描述和说明的每个单独的实施方案具有可从其他多个实施方案中的任一个轻易分离或与之特征结合的分立成分或特征，而无需脱离本发明的保护范围和精髓。任何描述的方法可按记载事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序实施。
在下面的章节中，对紫杉烷纳米分散制剂和由其制备的紫杉烷稀释溶液及其使用方法，以及用于制备所述纳米分散制剂和稀释溶液的方法和可包括所述制剂的试剂盒进行更加详细的描述。
紫杉烷纳米分散制剂
本发明的方面包括紫杉烷纳米分散制剂。在一些实例中，所述纳米分散制剂是非水、无乙醇的组合物，当与水介质混合时产生紫杉烷稀释溶液。本发明实施方案的非水、无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂包含紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂、有机酸组分，其中所述有机酸组分可溶于非水溶剂，且非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。在一些实施方案中，本发明实施方案所述非水、无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂本质上由紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸组分组成，其中所述有机酸组分可溶于所述非水溶剂，且非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。
如本文所用术语“纳米分散”指包含纳米尺寸的微粒的基本上澄清(即，透明)的溶液。在一些实例中，所述微粒大小约3至约70nm、约5至约50nm、约7至约30nm或约8至约15nm。
感兴趣的紫杉烷是二萜化合物。在一些实例中，紫杉烷是由下式所述的化合物：
其中
R是H或CH3，
感兴趣的是无水紫杉烷及其水合物，例如，单、双、三、四和五水合物等。在一些实施方案中，所述紫杉烷是紫杉醇或多西紫杉醇，包括其无水物或水合物，例如，无水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物、紫杉醇三水合物等，可应用于所述制剂中。感兴趣的紫杉烷还包括但不限于：7-表紫杉醇 (epitaxol)、7-乙酰紫杉醇、10-脱乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇， 7-木糖基紫杉醇，10-脱乙酰基-7-戊二酰紫杉醇(glutaryltaxol)，7-N,N-二甲基氨基乙酰紫杉醇(dimethylglycyltaxol)、7-L-丙氨酰紫杉醇(alanyltaxol)、SB-T-1011等。所述紫杉烷可以游离碱或盐存在。
紫杉烷纳米分散制剂包含有效的量的紫杉烷。有效量是指足以提供预期结果例如抑制细胞增殖的剂量。取决于所采用的特定紫杉烷，紫杉烷的有效的量可发生变化，且在一些实施方案中按重量可以是0.05至5％，如按重量 0.5至5％且包括按重量0.3至3％。在一些实施方案中，所述纳米分散制剂包含有效量的紫杉醇或紫杉醇三水合物。在一些实施方案中，紫杉醇或紫杉醇三水合物以0.05至5.0％w/w的量存在于纳米分散制剂中，如0.5至5.0％w/w且包括0.3至3.0％w/w，其中在一些实例中，所述量为0.3至5.0％w/w 如0.3至3.0％w/w，例如0.4至2.5％w/w，例如0.5至2.0％w/w，且包括 1.0至1.5％w/w。在一些实施方案中，所述纳米分散制剂包含有效量的多西紫杉醇或多西紫杉醇三水合物。在一些实施方案中，无水多西紫杉醇或多西紫杉醇三水合物以约0.1至约5wt％，或约0.5至约5wt％，或约0.5至约3 wt％，或约1至约3wt％或约2wt％的量存在于纳米分散制剂中。紫杉烷在所述制剂中的浓度可以发生变化，且在一些实施方案中，为约30mg/ml或更小，约25mg/ml或更小，约20mg/ml或更小，约10mg/ml或更小，约1 mg/ml或更小，或约0.05至约20mg/ml，或约0.5至约20mg/ml，或约1至约20mg/ml，或约5至约20mg/ml，或约0.05至约25mg/ml，或约0.5至约25mg/ml，或约1至约25mg/ml，或约5至约25mg/ml。在一些实施方案中，所述紫杉烷重量以活性部分(例如，在多西紫杉醇三水合物中的多西紫杉醇)为基础。在一些实施方案中，所述紫杉烷是无水多西紫杉醇或多西紫杉醇三水合物。
如本文所用的术语“非水”意在指代具有按重量约3％或更小的水含量的制剂。水含量可来自制剂中的任一种或多种组分，如有机酸组分或来自于当使用多西紫杉醇三水合物时与之结合的水。在一些实施方案中，所述制剂包含按重量少于约3％的水，或按重量少于约2.5％的水，或按重量少于约2％的水，或按重量少于约1.5％的水，或按重量少于约1％的水，或按重量少于约0.5％的水，或按重量少于约0.1％的水，或按重量少于约0.01％的水，或按重量少于约0.005％的水。
由一种或多种油组成的油组分也存在于所述纳米分散制剂中。不受任一理论限制，可以设想在所述纳米分散制剂中包含油有助于稳定稀释溶液。感兴趣的油是生理上可接受的且包括但不限于：简单脂质、衍生脂质、源自植物油和脂肪、动物油和脂肪的复合脂质及其混合物，其中所述油可以是天然存在或合成的油。
在一些实施方案中，所述油包括但不限于植物油如大豆油、橄榄油、芝麻油、蓖麻油、玉米油、花生油、红花油、葡萄籽油和桉树油，中链脂肪酸酯、低链脂肪酸酯、甘油三酯等等。感兴趣的动物油和脂肪包括但不限于鱼肝油、海豹油、沙丁鱼油、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸。可使用一种或多于一种这些类型的油的组合。举例来说，题述制剂的一些实施方案包括大豆油、橄榄油、芝麻油或其组合。其他的实施方案包括大豆油、橄榄油或其组合。在一些实施方案中可采用高度精炼的油和脂肪。在一些实施方案中，所述油是大豆油。在一些实施方案中，所述油是中链甘油三酯(即，中链脂肪酸酯)。在一些实施方案中，所述油并非中链甘油三酯(即，并非中链脂肪酸酯)。
本文所公开的制剂中所使用的油还包括生育酚。生育酚是天然存在和合成的化合物家族，按通用名称还称为母育酚或维生素E。α-生育酚是该类化合物最丰富和活跃的形式且其具有如下结构：
该家族的其他成员包括α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚及α-生育酚衍生物，如生育酚乙酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、烟酸盐和亚油酸盐。按照需要可存在任何适当的生育酚，包括上文列举的特定的生育酚。
感兴趣的油还包括中链脂肪酸的多元醇酯。术语“中链脂肪酸的多元醇酯”意在包括甘油、丙二醇或其他开放链的多元醇(如聚乙二醇)与重链脂肪酸反应(例如其中所述酸具有6至12个碳原子的链长度)所形成的酯和混合酯。在一些实例中，所述中链脂肪酸的多元醇酯是C8-C10脂肪酸的甘油三酯或甘油二酯，例如，如可从椰子油分馏从而商业获得。所述商业获得的产品在和"300"的商品名下销售，且主要为C8脂肪酸(辛酸)甘油三酯和C10脂肪酸(癸酸)甘油三酯，伴随少量水平的C6和C14脂肪酸甘油三酯。在一些实施方案中，所述油是
在一些实施方案中，所述油选自由合成油、植物油、生育酚及其组合组成的组。在其他实施方案中，所述油选自由大豆油、橄榄油、芝麻油、玉米油、中链甘油三酯、生育酚或其衍生物及其组合组成的组。
在一些实施方案中，所述油为约所述制剂的20wt％或更小。在一些实例中，在纳米分散制剂中的油的量为约0.5至约20wt％，或约1至约20wt％，或约1至约10wt％。在一些实施方案中，所述油以约1至约5wt％的量存在。在其他实施方案中，所述油以约1至约3wt％、约2至约3wt％、约2.5wt％或约2wt％的量存在。在一些实施方案中，在纳米分散制剂中的油的量基于在所述制剂中的多西紫杉醇的量进行计算。举例来说，在一些实施方案中，当油的量大大超过多西紫杉醇的量(w/w)时，微粒大小可能变得更大，其通常导致制剂变浑浊。相应地，在一些实施方案中，油的量少于约三倍的紫杉烷的量(w/w)，或小于或等于约2.5倍的紫杉烷的量(w/w)，或小于或等于约2 倍的紫杉烷的量(w/w)，或小于或等于约1.5倍紫杉烷的量(w/w)，或约等于紫杉烷的量(w/w)，或为紫杉烷的量的约一半(w/w)。
在所述纳米分散制剂中还存在非离子表面活性剂，其可包含一种或多种非离子表面活性剂。感兴趣的表面活性剂包括任何类型的可用于药物制剂的非离子表面活性剂。感兴趣的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧化烯共聚物和脱水山梨醇脂肪酸酯。在一些实施方案中，所述脱水山梨醇脂肪酸酯是聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯)( 65)；聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯(85)；聚乙二醇400单硬脂酸酯；聚山梨酯60；(60)；聚氧乙烯单硬脂酸酯(49)；聚山梨醇酯80( 80)；聚山梨酯40(40)；和聚山梨醇酯20(吐温20))，或脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，脱水山梨醇三油酸酯(85)；脱水山梨醇三硬脂酸酯 (65)；脱水山梨醇倍半油酸酯(83)；单硬脂酸甘油酯；脱水山梨醇单油酸酯(80)；山梨糖醇单硬脂酸酯(60)；山梨糖醇单棕榈酸酯(40)；和脱水山梨醇单月桂酸酯(20))。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述聚山梨醇酯80为精制级。
在纳米分散制剂中的非离子表面活性剂的量可以变化。在一些实例中，在所述纳米分散制剂中的非离子表面活性剂的量为40wt％或更多。在一些实例中，非离子表面活性剂以约40至约75wt％，或约50至约65wt％，或约50至约60wt％，或约50至约57wt％，约50至约55wt％，或约57至约 65wt％的量存在。油和表面活性剂在题述纳米分散制剂中按重量的混合比可以变化，且在一些实例中为约1/100，或1/50，或1/40，或1/30，或1/20，或1/10，或1/8，或1/6，或1/4，或1/2，或1/1。
本发明的纳米分散制剂还包括非水溶剂，其可包括一种或多种非水溶剂。感兴趣的非水溶剂包括但不限于丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG800、PEG 1000等，在一些实施方案中当采用聚乙二醇时具有1000或更小的平均分子量)、甘油、甘油三乙酸酯、二甲基异山梨醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯酯、二甲基乙酰胺或其混合物。在一些实施方案中，所述非水溶剂是聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非水溶剂是聚乙二醇400。在一些实施方案中，所述聚乙二醇具有低于0℃的熔点。在一些实施方案中，所述非水溶剂是聚乙二醇300。
所述非水溶剂可以变化的量存在，且在一些实例中以约20至约60wt％，或约35至约45wt％(包括约35至约40wt％)，或约40至约45wt％的量存在。
在本发明的制剂中，非离子表面活性剂的量应大于或约等于在制剂中非水溶剂的量(w/w)，或大于非水溶剂的量的约95％(w/w)，或换言之，非离子表面活性剂和非水溶剂重量比为0.95或更大。如在实施例中所示，当以这些量使用时，所述制剂的稳定性增强。
在给出的制剂中，在所述纳米分散制剂中的油和非水溶剂按重量的混合比可发生变化，且在一些实例中是1/100，或1/50，或1/40，或1/30，或1/20，或1/10，或1/7，或1/5，或1/3，或1/1。
所述纳米分散制剂进一步包含有机酸组分。有机酸组分可包括有机酸和 /或有机酸缓冲剂(即，有机酸及其共轭碱(或其盐))。因此，在一些实例中，所述有机酸缓冲剂包含有机酸，以及其共轭碱的盐。作为有机酸组分基础的感兴趣的有机酸包括那些(在所使用的量)可溶于非水溶剂的有机酸。具体的实施例包括乳酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸和乙酸。
在一些实例中，所述有机酸组分是乳酸/乳酸钠组分，这样的组分包括乳酸和乳酸钠两者。也可使用除钠盐以外的乳酸盐，且其也在本公开的保护范围内。由于有机酸可能是吸湿的(hydroscopic)并可能含有少量或痕量的水，乳酸和/或乳酸钠可商业获得或在使用前基本上脱水。在一些实例中，乳酸/ 乳酸钠组分以约0.3至3wt％，或约0.3至约2wt％，或约0.3至约1.5wt％，或约0.5至1.5wt％，或约0.8至约1.2wt％，或约0.8至约1wt％，或约1wt％的量存在。
在其他实例中，所述有机酸组分，例如乳酸、柠檬酸或乙酸不包含任何显著量的其共轭碱(或其盐)。此外，在一些实施方案中，本文公开的纳米分散制剂不包含缓冲剂或无机酸。在一些实施方案中，所述有机酸组分是乳酸。乳酸可以是D-或L-乳酸，或其混合物。在一些实施方案中，所述有机酸是柠檬酸。柠檬酸可以商业获得或在使用前基本上脱水。柠檬酸可以无水。有机酸可以变化的量存在，且在一些实例中以约0.3至约3wt％，或约0.3至约1wt％，或约0.3至约0.6wt％，或约0.4至约0.5wt％，或约0.5至约1wt％，或约0.7至约1wt％，或约0.8wt％的量存在。
在一些实施方案中，本公开提供非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：多西紫杉醇、约1至约5wt％的量的大豆油、约50至约 60wt％的量的聚山梨醇酯80、约35至约45wt％的量的聚乙二醇，和约0.3 至约1wt％的量的乳酸或乳酸缓冲剂或柠檬酸，其中非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。
在另一实施方案中，本公开提供非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：多西紫杉醇、约1至约5wt％的量的中链甘油三酯、约50 至约60wt％的量的聚山梨醇酯80、约35至约45wt％的量的聚乙二醇，和约0.3至约1wt％的量的乳酸或乳酸缓冲剂或柠檬酸，其中非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。
如上所述的纳米分散制剂的pH通常低于约4，或低于约3.5，或低于约 3.4，或低于约3.3，或低于约3.2，或低于约3.1，或为约3.0至约3.1。
多西紫杉醇纳米分散制剂
本发明的方面包括多西紫杉醇纳米分散制剂。在一些实例中，所述纳米分散制剂是非水、无乙醇的多西紫杉醇液体组合物，当与水介质混合时产生多西紫杉醇稀释溶液。本发明的实施方案的非水液体纳米分散制剂包含多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸，其中所述有机酸可溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱。在一些实施方案中，本发明实施方案的非水液体纳米分散制剂基本上由多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸组成，其中所述有机酸可溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱。
如本文所用术语“纳米分散”指包含纳米尺寸的微粒的基本上澄清(即，透明)的溶液。在一些实例中，所述微粒大小约3至约70nm、约5至约50nm、约7至约30nm或约8至约15nm。
无水紫杉烷以及其水合物，例如，单、双、三、四和五水合物等，可用于所述多西紫杉醇纳米分散制剂中。在一些实施方案中，所述多西紫杉醇是无水多西紫杉醇。在其他实施方案中，所述多西紫杉醇是多西紫杉醇三水合物。
纳米分散制剂包含有效量的多西紫杉醇。有效量是指足以提供预期结果例如抑制细胞增殖的剂量。多西紫杉醇的有效的量可为约0.1至约5wt％，或约0.5至约5wt％(重量百分比)，或约0.5至约3wt％，或约1至约3wt％，或约2wt％。因此，在一些实施方案中，无水多西紫杉醇或多西紫杉醇三水合物以约0.1至约5wt％，或约0.5至约5wt％，或约0.5至约3wt％，或约 1至约3wt％或约2wt％的量存在于纳米分散制剂中。紫杉烷在所述制剂中的浓度可以发生变化，且在一些实施方案中，为约30mg/ml或更小，约25 mg/ml或更小，约20mg/ml或更小，约10mg/ml或更小，约1mg/ml或更小，或约0.05至约20mg/ml，或约0.5至约20mg/ml，或约1至约20mg/ml，或约5至约20mg/ml，或约0.05至约25mg/ml，或约0.5至约25mg/ml，或约1至约25mg/ml，或约5至约25mg/ml。在一些实施方案中，所述紫杉烷重量以活性部分(例如，在多西紫杉醇三水合物中的多西紫杉醇)为基础。在一些实施方案中，所述紫杉烷是无水多西紫杉醇或多西紫杉醇三水合物。
如本文所用的术语“非水”意在指代具有按重量约3％或更小的水含量的制剂。水含量可来自制剂中的任一种或多种组分，如有机酸组分或来自于当使用多西紫杉醇三水合物时与之结合的水。在一些实施方案中，所述制剂包含按重量少于约3％的水，或按重量少于约2.5％的水，或按重量少于约2％的水，或按重量少于约1.5％的水，或按重量少于约1％的水，或按重量少于约0.5％的水，或按重量少于约0.1％的水，或按重量少于约0.01％的水，或按重量少于约0.005％的水。
由一种或多种油组成的油组分也存在于所述纳米分散制剂中。不受任一理论限制，可以设想在所述纳米分散制剂中包含油有助于稳定稀释溶液。感兴趣的油是生理上可接受的且包括但不限于：简单脂质、衍生脂质、源自植物油和脂肪、动物油和脂肪的复合脂质，以及无机酸，或其混合物，其中所述油可以是天然存在或合成的油。
在一些实施方案中，所述油包括但不限于植物油如大豆油、橄榄油、芝麻油、蓖麻油、玉米油、花生油、红花油、葡萄籽油和桉树油，中链脂肪酸酯、低链脂肪酸酯、甘油三酯等等。感兴趣的动物油和脂肪包括但不限于鱼肝油、海豹油、沙丁鱼油、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸。可使用一种或多于一种这些类型的油的组合。举例来说，题述制剂的一些实施方案包括大豆油、橄榄油、芝麻油或其组合。其他的实施方案包括大豆油、橄榄油或其组合。在一些实施方案中可采用高度精炼的油和脂肪。在一些实施方案中，所述油是大豆油。
本文公开的制剂中使用的油还可包括中链脂肪酸的多元醇酯。术语“中链脂肪酸的多元醇酯”意在包括甘油、丙二醇或其他开放链的多元醇(如聚乙二醇)与重链脂肪酸反应(例如其中所述酸具有6至12个碳原子的链长度)所形成的酯和混合酯。在一些实例中，所述中链脂肪酸的多元醇酯是C8-C10脂肪酸的甘油三酯或甘油二酯，例如，如可从椰子油分馏从而商业获得。所述商业获得的产品在和"300"的商品名下销售，且主要为C8脂肪酸(辛酸)甘油三酯和C10脂肪酸(癸酸)甘油三酯，伴随少量水平的C6和C14脂肪酸甘油三酯。在一些实施方案中，所述油是
在一些实施方案中，所述油为约所述制剂的20wt％或更小。在一些实例中，在纳米分散制剂中的油的量为约0.5至约20wt％，或约1至约20wt％，或约1至约10wt％。在一些实施方案中，所述油以约1至约5wt％的量存在。在其他实施方案中，所述油以约1至约3wt％，或约2wt％的量存在。在一些实施方案中，在纳米分散制剂中的油的量基于在所述制剂中的多西紫杉醇的量进行计算。举例来说，在一些实施方案中，当油的量大大超过多西紫杉醇的量(w/w)时，微粒大小可能变得更大，其通常导致制剂变浑浊。相应地，在一些实施方案中，油的量少于三倍的多西紫杉醇的量(w/w)，或小于或等于约2.5倍多西紫杉醇的量(w/w)，或小于或等于约2倍多西紫杉醇的量 (w/w)，或小于或等于约1.5倍多西紫杉醇的量(w/w)，或约等于多西紫杉醇的量(w/w)，或约为多西紫杉醇的量的一半(w/w)。
在所述纳米分散制剂中还存在非离子表面活性剂，其可包含一种或多种非离子表面活性剂。感兴趣的表面活性剂包括任何类型的可用于药物制剂的非离子表面活性剂。感兴趣的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧化烯共聚物和脱水山梨醇脂肪酸酯。在一些实施方案中，所述脱水山梨醇脂肪酸酯是聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯)( 65)；聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯(85)；聚乙二醇400单硬脂酸酯；聚山梨酯60；(60)；聚氧乙烯单硬脂酸酯(49)；聚山梨醇酯80( 80)；聚山梨酯40(40)；和聚山梨醇酯20(吐温20))，或脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，脱水山梨醇三油酸酯(85)；脱水山梨醇三硬脂酸酯(65)；脱水山梨醇倍半油酸酯(83)；单硬脂酸甘油酯；脱水山梨醇单油酸酯(80)；山梨糖醇单硬脂酸酯(60)；山梨糖醇单棕榈酸酯(40)；和脱水山梨醇单月桂酸酯(20))。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述聚山梨醇酯80为精制级。
在纳米分散制剂中的非离子表面活性剂的量可以变化。在一些实例中，在所述纳米分散制剂中的非离子表面活性剂的量为约40wt％或更多。在一些实例中，非离子表面活性剂以约40至约75wt％，或约50至约65wt％，或约50至约60wt％，或约50至约57wt％，或约57至约65wt％的量存在。油和表面活性剂在题述纳米分散制剂中按重量的混合比可以变化，且在一些实例中为约1/100，或约1/50，或约1/40，或约1/30，或约1/20，或约1/10，或约1/8，或约1/6，或约1/4，或约1/2，或约1/1。
在一些实例中，本发明的纳米分散制剂还包括非水溶剂，其可包括一种或多种非水溶剂。感兴趣的非水溶剂包括但不限于丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 300、PEG400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000等，在一些实施方案中当采用聚乙二醇时具有1000或更小的平均分子量)、甘油、甘油三乙酸酯、二甲基异山梨醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯酯、二甲基乙酰胺或其混合物。在一些实施方案中，所述非水溶剂是聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非水溶剂是聚乙二醇400。在一些实施方案中，所述聚乙二醇具有低于0℃的熔点。在一些实施方案中，所述非水溶剂是聚乙二醇300。
所述非水溶剂可以变化的量存在，且在一些实例中以约20至约60wt％，或约35至约45wt％(包括约35至约40wt％)，或约40至约45wt％的量存在。在给出的制剂中，在所述纳米分散制剂中的油和非水溶剂按重量的混合比可发生变化，且在一些实例中为约1/100，或约1/50，或约1/40，或约1/30，或约1/20，或约1/10，或约1/7，或约1/5，或约1/3，或约1/1。
在一些实例中，非水溶剂的量基于在溶液中的非离子表面活性剂的量测定。在这样的情况中，非离子表面活性剂的量(w/w)应大于或约等于制剂中非水溶剂的量(w/w)，或大于约95％的非水溶剂的量(w/w)，或换而言之，非离子表面活性剂与非水溶剂重量比为约0.95或更大。在实施例中所示，当以这些量使用时，所述制剂的稳定性增强。
所述纳米分散制剂进一步包含有机酸组分。如本文使用的有机酸可溶于非水、无乙醇的制剂且不包含任何显著量的(即，基本上没有)其共轭碱(或其盐)。在一些实施方案中，所述有机酸包含少于约5％，或少于4％，或少于 3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.05％，或少于0.01％的其共轭碱(或其盐)。作为有机酸组分基础的感兴趣的有机酸包括乳酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸和乙酸。此外，在一些实施方案中，本文公开的纳米分散制剂不包含缓冲剂或无机酸。在一些实施方案中，所述有机酸组分是乳酸。乳酸可以是D-或L-乳酸，或其混合物。在一些实施方案中，所述有机酸是柠檬酸。柠檬酸可以是无水柠檬酸。
有机酸可以变化的量存在，且在一些实例中以约0.3至约3wt％，或约 0.3至约1wt％，或约0.3至约0.6wt％，或约0.4至约0.5wt％，或约0.5至约1wt％，或约0.7至约1wt％，或约0.8wt％的量存在。
在一些实施方案中，本公开提供非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：多西紫杉醇、约1至约5wt％的量的大豆油、约50至约 60wt％的量的聚山梨醇酯80、约35至约45wt％的量的聚乙二醇，和乳酸或乳酸缓冲剂或约0.3至约1wt％的量的柠檬酸且其中所述柠檬酸基本上无柠檬酸盐且或所述乳酸基本上无乳酸盐。
在另一实施方案中，本公开提供非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：多西紫杉醇、约1至约5wt％的量的中链甘油三酯、约50 至约60wt％的量的聚山梨醇酯80、约35至约45wt％的量的聚乙二醇，和乳酸或乳酸缓冲剂或约0.3至约1wt％的量的柠檬酸且其中所述柠檬酸基本上无柠檬酸盐且或所述乳酸基本上无乳酸盐。
如上所述的纳米分散制剂具有低于约4的pH，或低于约3.5，或低于约 3.4的，或低于约3.3，或低于约3.2，或低于约3.1，或约3.0至约3.1的pH。
制备紫杉烷纳米分散制剂的方法
纳米分散制剂可根据任何适当的方案制备。由此可在足以产生目标纳米分散制剂的条件下混合目标纳米分散制剂的组分。因此，紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸组分的量(其中所述有机酸组分可溶于非水溶剂且所述非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量)可在足以产生纳米分散制剂的条件下混合。所述组分可以任何合适的顺序混合。所述组分可在任何合适的温度混合，例如，室温或升高的温度，如30至95℃，或50至60℃，或70至80℃。某些组分可彼此混合，随后混合在一起，或所有组分可在基本上相同的时间混合。举例来说，多西紫杉醇；油；非离子表面活性剂；非水溶剂；和有机酸的任一种可首先与四种其他组分中的一种的一些或全部混合，随后将另一种组分与其他四种组分中的一种的一些或全部混合等，随后混合两种组分或混合物以提供最终的组合物。或者，全部组分可在基本上相同的时间添加。在一些实施方案中，将多西紫杉醇添加至其他四种组分的一些或全部，随后添加所述混合物以提供最终组合物。在一些实施方案中，添加油至其他四种组分的一些或全部，随后添加混合物以提供最终混合物。在一些实施方案中，将非离子表面活性剂添加至其他四种组分的一些或全部，随后添加混合物以提供最终混合物。在一些实施方案中，将非水溶剂添加至其他四种组分的一些或全部，随后添加混合物以提供最终混合物。在一些实施方案中，将有机酸添加至其他四种组分的一些或全部，随后添加混合物以提供最终混合物。举例来说，所述有机酸可在与其他组分混合前溶解在非水溶剂中。混合过程可包括不同的搅动或混合形式，例如，搅拌、超声等，进而产生目标纳米分散制剂。取决于特定的制备方法，在所述纳米分散组合物的制备过程中可采用或不采用水溶剂，例如，水等。
在一些实施方案中，纳米分散制剂在没有水溶剂下制备。在这些实施方案中，将目标的量的纳米分散制剂组分，例如，紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸组分混合。混合过程可包括不同的搅动形式，例如，搅拌、超声等，以产生纳米分散制剂。虽然在一些实施方案中在室温实施混合，但当需要时，可采用加热以促进混合。在一些实施方案中，所述纳米分散制剂是澄清的。澄清是指纳米分散制剂如果是非透明液体，则是半透明的，即所述液体是清澈的。
在一些实例中，所述纳米分散制剂的制备方法包括水溶剂(例如，纯水) 的使用。在这些实例中，制备含水制剂，其包括紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂、有机酸组分和水溶剂(例如水)等。在一些实施方案中，所述水制剂组合物是澄清的。澄清是指纳米分散制剂如果是非透明液体，则是半透明的，即所述液体是清澈的。由此初始制剂为并非是浑浊的。在一些实例中，初始组合物的微粒大小为约3至约70nm，如约5至约50nm并包括约7至约30nm，如约8至约15nm。在一些实施方案中感兴趣的初始组合物是澄清的(例如，如上所述)且具有约70nm或更小的微粒尺寸，如约50nm或更小，包括约30nm或更小，包括约25nm或更小，约20nm或更小或约15nm 或更小。在这些实施方案中，作为最终步骤，可从组合物除去水以产生最终的、非水纳米分散制剂。水的去除可使用任何适当的方法实现，例如，经由压力和/或温度调节的组合，如加热。
制备方法可在某些温度实施，如约30℃至约95℃、约50℃至约60℃、约60℃至约70℃，或约70℃至约80℃。下文的实验部分将提供具体的实例。
在一些实施方案中，如本文公开的用于制造无乙醇紫杉烷纳米分散制剂的方法不包括水和/或乙醇的添加及其随后的去除。相应地，由于非水、无乙醇紫杉烷纳米分散制剂在配制过程中还未与水或乙醇接触，因此其基本上无水(即，少于约3％)且无乙醇。在一些实施方案中，所述制剂基本上无水(即，少于约1％)。此外，在一些实施方案中，所述制剂不具有任何可检测的量的乙醇。这使得制剂稳定且适于对乙醇具有不良反应的受试者。在一些实施方案中，所述制剂不包含活性炭。
当需要时，纳米分散制剂的量可载入单独的剂量容器，例如小瓶，其容纳所述纳米分散制剂并在运输、贮存和操作的过程中保持制剂无菌。在载入阶段之前或在该过程中，所述纳米分散制剂可通过亚微米无菌过滤器，例如 0.2μm亲水过滤器，其具有足够小的孔径以去除任何细菌或病毒。感兴趣的无菌过滤器包括但不限于亲水过滤器。在一些实施方案中，所述过滤器可以是CA(醋酸纤维素)膜过滤器、PTFE(聚四氟乙烯)膜过滤器、PVDF(聚偏氟乙烯或聚偏二氟乙烯)膜过滤器或PES(聚醚砜)膜过滤器。
如本文使用的术语“小瓶”指用于容纳所述纳米分散制剂的任何容器。许多药物小瓶由透明玻璃制造，其具有许多优势，包括对封闭药物(以确保当准备使用时药物仍是干净、无焦化、非降解的形式)和容器本身(以确保容器在一侧外壁上不具有可能危及或破坏封闭药物的无菌性的裂痕)的目视检查。已知多种类型的药物小瓶。单室小瓶可用允许皮下注射针推入橡胶密封的橡胶或塑料塞密封。实例包括任何水解稳定的具有合适止动件(例如，特氟龙涂层)的玻璃，如硼硅酸盐I型或钠-钙-硅II型玻璃小瓶。或者，单室小瓶可以由脆性且容易断裂的材料制造，内有包含水溶液(如在静脉输液袋中的生理盐水或葡萄糖溶液)的密封袋；如该类型的小瓶打破，将释放其内含物至仍密封的袋中用于混合。在另一实施方案中，可采用两室小瓶或类似结构，例如，如公开的美国申请公开号2003/0099674和美国专利号4,781,354 中所述。其他用于制备本文公开的紫杉烷制剂的方法可于发表的美国申请公开号2011/0269829中找到，其全文在本文通过引用方式并入。
当需要时，所述纳米分散制剂可在与水介质混合前贮存一段时间。该纳米分散制剂的贮存时间可发生变化，其中贮存时间可以是1年或更长，如 2年或更长，包括3年或更长。由于贮存条件可发生变化，在一些实例中贮存条件可表征为约5至60℃，例如，5℃，如约8至40℃，例如约25℃。紫杉烷活性物质的活性在贮存期间基本上得以保持，使得纳米分散制剂可稳定贮存。由此贮存后的输注溶液中的紫杉烷活性物质的活性基本上与其在干燥前的纳米分散物中的活性相同，其中纳米分散制剂和稀释溶液间活性的任何差别的量值可以为例如通过HPLC所测量数值的约15％或更小，如约10％或更小，包括约5％或更小。
如实施例中所示，根据本公开的纳米分散制剂在40℃稳定持续至少6 个月(参见实施例3和6)。本发明的纳米分散制剂的稳定性可通过本领域已知的方法测定，如通过HPLC测定对于紫杉烷(例如，多西紫杉醇)的峰的回收率。在一些实施方案中，所述纳米分散制剂在约40℃保存6个月后显示多于约95％，或约96％或更多，或多于约97％或更多，或多于约98％或更多，或约99％或更多的紫杉烷(例如，多西紫杉醇)回收率。回收率基于在制剂中测量的多西紫杉醇的量进行计算，其不一定是添加至所述制剂中的多西紫杉醇的量(因此消除任何来自多西紫杉醇中的杂质的潜在误差)。
制备多西紫杉醇纳米分散制剂的方法
纳米分散制剂可根据任何适当的方案制备。由此可在足以产生目标纳米分散物的条件下混合目标纳米分散物的组分。相应地，多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸的量(其中所述有机酸可溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱)可在足以产生纳米分散制剂的条件下混合。所述组分可以任何合适的顺序混合。所述组分可在任何合适的温度混合，例如，室温或升高的温度，如约30至约95℃，约40至约60℃，约50至约60℃，或约70至约80℃。某些组分可彼此混合，随后混合在一起，或所有组分可在基本上相同的时间混合。举例来说，多西紫杉醇；油；非离子表面活性剂；非水溶剂；和有机酸的任一种可首先与四种其他组分中的一种的一些或全部混合，随后将另一种组分与其他四种组分中的一种的一些或全部混合等，随后混合两种组分或混合物以提供最终的组合物。或者，全部组分可在基本上相同的时间添加。在一些实施方案中，将多西紫杉醇添加至其他四种组分的一些或全部，随后添加所述混合物以提供最终组合物。在一些实施方案中，添加油至其他四种组分的一些或全部，随后添加混合物以提供最终混合物。在一些实施方案中，将非离子表面活性剂添加至其他四种组分的一些或全部，随后添加混合物以提供最终混合物。在一些实施方案中，将非水溶剂添加至其他四种组分的一些或全部，随后添加混合物以提供最终混合物。在一些实施方案中，将有机酸添加至其他四种组分的一些或全部，随后添加混合物以提供最终混合物。混合物可包括不同的搅拌或混合形式，例如，搅拌、超声等，进而产生目标纳米分散物。
上文表明，初始纳米分散物的制备包括多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸，其中所述有机酸可溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱。在一些实施方案中，所述纳米分散物是澄清的。澄清是指纳米分散物如果是非透明液体，则是半透明的，即所述液体是清澈的。由此，初始制备物并非是浑浊的。关于从多西紫杉醇初始组合物前体制备所述纳米分散物的进一步的细节将在下文提供。
在一些实施方案中，本公开提供用于制备如本文公开的非水、无乙醇的多西紫杉醇纳米分散制剂的方法，所述方法包括将多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸混合，并对其产物灭菌以提供非水、无乙醇的多西紫杉醇纳米分散制剂。
所述制备方法可在某些温度如约30℃至约95℃、约40℃至约60℃、约50℃至约60℃、约60℃至约70℃，或约70℃至约80℃实施，在下文的实验部分将提供具体的实例。
在一些实施方案中，如本文公开的用于制备非水、无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂的方法不包括水和/或醇的添加、及其随后的去除。因此，由于非水、无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂在制剂加工的过程中并未与水或醇接触，其基本上无水(即，少于约3％)且无乙醇。在一些实施方案中，制剂基本上无水(即，少于约1％)。此外，在一些实施方案中，所述制剂不具有任何可检测的量的醇。这使得制剂稳定且可适于对醇具有不良反应的受试者。在一些实施方案中，所述制剂不包含活性炭。
当需要时，纳米分散制剂的量可以在“制备紫杉烷纳米分散制剂的方法”中描述的相似方式载入单独的剂量容器。
多西紫杉醇和紫杉烷稀释溶液及其使用方法
如例如上文所述制备所述纳米分散制剂后，在预期施用至受试者的时间，一定剂量的纳米分散物可与水介质混合以制备适于使用的稀释溶液。纳米分散制剂的剂量可与任何合适的水介质混合，其中感兴趣的水介质包括但不限于：去离子水、USP注射用水(WFI)、盐水、输液溶液、生理溶液等。在一些实施方案中，水介质包括水0.9％氯化钠溶液或5％右旋糖或葡萄糖水溶液。在制备稀释溶液的过程中采用的液体与纳米分散物(高粘度液体)的比例可发生变化，且在一些实施方案中为约0.5至约300，如约1至约100，约 2至约50或约2至约20，且包括约2至约10。在一些实例中，与水介质混合的纳米分散制剂的剂量为约100至约1200g，如约300至约600g，且与该剂量混合的水介质的量为约100至约1200ml，如约250至约600ml。在制备稀释溶液的过程中采用的多西紫杉醇液体与纳米分散物(高粘度液体)的比例可发生变化，且在一些实施方案中为0.5至300，如1至200、2至50或2 至20，且包括2至10。在一些实例中，与水介质混合的纳米分散制剂的剂量为100至1200g，如300至600g，且与该剂量混合的水介质的量为100至 1200ml，如250至600ml。
从纳米分散制剂制备的稀释溶液是一种液体制剂，其为一种流体的小微粒(即小球)在第二种液体中的悬浮液，这两种液体未混合。存在于紫杉烷稀释溶液中的水可以是任何适当的水，包括去离子水、USP注射用水(WFI) 等。
混合方案可发生变化，其中可采用搅动，例如通过搅拌、通过搓揉含有纳米分散物和水介质的袋。
稀释的溶液包含紫杉烷、油组分、非离子表面活性剂组分、非水溶剂组分和水介质。在一些实施方案中，稀释溶液是澄清的。澄清是指纳米分散物如果是非透明液体，则是半透明的，即所述液体是清澈的。由此稀释溶液并非是浑浊的，例如可能出现悬浮液。关于从紫杉烷纳米分散物前体制备的稀释溶液的进一步细节在下文提供。在一些实例中，最终稀释溶液的微粒尺寸为约3至约70nm，如约5至约50nm且包括约7至约30nm如约8至约15nm。在一些实施方案中感兴趣的稀释溶液是澄清的(例如，如上所述)且具有约70 nm或更小、如约50nm或更小，包括约30nm或更小，包括约25nm或更小约20nm或更小和约15nm或更小的微粒尺寸。在一些实例中，在纳米分散物和稀释溶液间的微粒尺寸的差异是最小的，由此在纳米分散物和稀释溶液中的微粒尺寸基本上相同。在一些实例中，纳米分散物和稀释溶液间的微粒尺寸的差异为约30nm或更小，如约20nm或更小、约15nm或更小，约10nm 或更小，或约5nm或更小。不希望受到任一理论的限制，可以预期的是在纳米分散制剂中包含油有助于稳定稀释溶液。
从纳米分散制剂制备的稀释溶液是一种液体制剂，其为一种流体的小微粒(即小球)在第二种液体中的悬浮液，这两种液体未混合。存在于紫杉烷稀释溶液中的水可以是任何适当的水，包括去离子水、USP注射用水(WFI) 等。
多西紫杉醇稀释溶液包括多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸，其中所述有机酸可溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱和水介质。在一些实施方案中，所述多西紫杉醇稀释溶液是澄清的。澄清是指纳米分散物如果是非透明液体，则是半透明的，即所述液体是清澈的。由此稀释溶液并非是浑浊的，例如可能出现悬浮液。关于从多西紫杉醇纳米分散物前体制备的多西紫杉醇稀释溶液的进一步细节在下文提供。在一些实施方案中，最终多西紫杉醇稀释溶液的微粒尺寸为约3至约70nm，如约5至约 50nm，且包括约7至约30nm，如约8至约15nm。在一些实例中，非水制剂和多西紫杉醇稀释溶液间的尺寸差异最小，由此在非水制剂和多西紫杉醇稀释溶液中的微粒尺寸基本上相同。在一些实例中，非水制剂和多西紫杉醇稀释溶液间微粒尺寸的任何区别为约30nm或更小、如约20nm或更小、约 15nm或更小、约10nm或更小，或约5nm或更小。不希望受任一理论限制，可以预期的是在纳米分散制剂中包含油有助于稳定稀释溶液。
当需要时，所述纳米分散制剂可在与水介质混合前贮存一段时间。该纳米分散制剂的贮存时间可发生变化，其中贮存时间可以是约1年或更长，如约2年或更长，包括约3年或更长。由于贮存条件可发生变化，在一些实例中贮存条件可通过约5至约60℃，例如约5℃，如约8至约40℃例如约25℃表征。多西紫杉醇的活性在贮存期间基本上得以保持，使得纳米分散制剂可稳定贮存。由此伴随贮存的输液中的多西紫杉醇稀释溶液中的多西紫杉醇的活性基本上与跟水介质混合前的纳米分散物中的多西紫杉醇活性相同，其中纳米分散物和稀释溶液间活性的任何差别的量值可以为例如通过HPLC所测量数值的约15％或更小，如约10％或更小，包括约5％或更小。
如实施例2a所示，根据本公开的纳米分散制剂在约40℃可稳定持续超过2个月，在约40℃可稳定持续超过3个月，或在约40℃可稳定持续超过 6个月(参见实施例3a)。相反，包含乳酸缓冲剂的制剂(即，具有乳酸钠的乳酸)而非单独的乳酸在相同时间段显示变质的征兆。包含柠檬酸的制剂在约 40℃稳定超过约2个月(参见实施例4a)。相应地，在一些实施方案中，根据本公开的纳米分散制剂包含柠檬酸且在约40℃稳定超过约2个月，在约40℃稳定超过约3个月，在约40℃稳定超过约6个月。本发明的纳米分散制剂的稳定性可通过本领域已知的方法测定，如由HPLC测量多西紫杉醇变质的百分比峰或通过由HPLC测量多西紫杉醇的回收率。在一些实施方案中，所述纳米分散制剂在约40℃6个月后显示多于约95％的多西紫杉醇回收率，或约96％或更多，或多于约97％或更多，或多于约98％或更多，或约99％或更多。回收率基于在制剂中测量的多西紫杉醇的量进行计算，其不一定是添加至所述制剂中的多西紫杉醇的量(因此消除任何来自多西紫杉醇中的杂质的潜在误差)。
稀释溶液具有生理上可接受的pH。在一些实施方案中，稀释溶液的pH 为约2.5至约8，如约3至约7，包括约3.5至约6。稀释溶液是基本上澄清(即，透明)的溶液。在稀释溶液中的紫杉烷浓度可发生变化，在一些实施方案中为约0.05至约10mg/ml，如约0.2至约3mg/ml。使用稀释溶液的方法包括施用有效量的稀释溶液至受试者，以针对感兴趣的靶向病况治疗受试者。“治疗”(“treating”或“treatment”)是指与困扰受试者的病况相关的症状至少抑制或改善，其中抑制和改善在更广义中用于指至少参数量级的降低，例如与正在治疗的病况相关的症状如疼痛。由此，治疗还包括当病况被完全抑制的情况，例如预防发生，或停止，例如终止，由此受试者不再经历病况。由此，治疗包括预防或管理病况。
在实践方法中，本文公开的稀释溶液可以肠胃外施用至受试者。由“肠胃外施用”意为由通过其他非消化道的途径将定量的稀释溶液递送至受试者 (例如患有细胞增殖疾病的患者)进行施用。肠胃外施用的实例包括但不限于肌内注射、静脉注射等等。在一些实施方案中，肠胃外施用是使用注射递送装置的注射。
施用至受试者的稀释溶液的量可取决于多个参数而发生变化，如具体患者、病况特性、紫杉烷活性剂特性等。在一些实施方案中，施用至受试者的稀释溶液的体积可为约100至约1000ml，如约200至约600ml。该体积使用的时间段可发生变化，范围为约0.5至约6小时，如约1至约3小时。在给定步骤的施用至受试者的剂量可发生变化，在一些实施方案中为约20至约 500mg/m2，如约50至约300mg/m2。
相应地，本文提供将非水、无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂施用至受试者的方法，所述方法包括：(a)将根据本公开的非水、无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂与水介质混合以提供稀释溶液；和(b)将所述稀释溶液施用至受试者。
在一些实施方案中，施用本文公开的纳米分散制剂的方法包括如下步骤：(a)用校准注射器无菌取出预期量的纳米分散制剂(如包含约20mg紫杉烷 /mL的制剂)，(b)将所述制剂注射入装有0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液的250mL输液袋或瓶中，以提供具有约0.3mg/mL至约0.74mg/mL的最终紫杉烷浓度的稀释溶液，且(c)将所述稀释溶液施用至患者。如果需要多于 200mg的紫杉烷剂量，技术人员可施用更大体积的输液媒介使得紫杉烷浓度不大于0.74mg/mL。
在一些实施方案中，题述方法包括诊断步骤。个体可以是被诊断为需要使用任何适当的方案的题述方法。此外，可能已知个体需要题述方法，例如在实践题述方法前他们正患有疾病病况(例如细胞增殖疾病)。靶向病况的诊断和评估可适于任何适当的诊断方法进行实施。
本发明的方法可进一步包括评估治疗方案的有效性，所述治疗方案包括施用紫杉烷稀释溶液。评估治疗有效性，可使用任何适当的方案实施。
本发明的紫杉烷稀释溶液可施用至不同类型的受试者。感兴趣的受试者包括但不限于：人或非人的哺乳动物，包括食肉动物(例如，狗和猫)，啮齿类(例如，小鼠，豚鼠和大鼠)，兔类(例如家兔)和灵长类(例如，人，黑猩猩和猴)。在一些实施方案中，所述受试者例如病人是人。
在判断是否施用稀释溶液至特定的给定受试者中，应该注意的是确保制剂对于受试者是非禁忌的。由此，可对受试者的症状进行评估以确保稀释溶液的施用将不会具有使得稀释溶液提供的任何益处得不偿失的不良影响。
效用
题述制剂、稀释溶液和/或方法可在多种应用中使用，包括患有细胞增殖疾病病况的受试者的治疗。可用本发明的制剂治疗的细胞增殖疾病包括但不限于：癌、骨髓瘤、神经母细胞瘤，或肉瘤，脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或卵巢癌，以及白血病或淋巴瘤。感兴趣的具体疾病状况包括但不限于人卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、黑素瘤和卡波西氏(Kaposi's) 肉瘤。
试剂盒
还提供了发现可用于如上所述的题述方法的试剂盒。举例来说，用于实践题述方法的试剂盒可包括以单位剂量例如小瓶或多重剂量形式存在的一定量的纳米分散制剂。由此，在一些实施方案中，所述试剂盒包括纳米分散制剂的一种或多种单位剂量(例如，小瓶)。如本文使用的术语“单位剂量”指生理上适于作为用于人和动物受试者的单位剂量的生理离散单位，每单位包含足以产生预期效果的量计算本发明的纳米分散制剂的预定量。题述制剂的单位剂量的量取决于多个因素，如采用的特定活性剂，要实现的效果和与在受试者中的活性剂相关的药效学。在其他实施方案中，试剂盒可包括单个多重剂量的量的制剂。
在一些实施方案中，试剂盒可进一步包括适于在稀释溶液的制备中使用的量的水介质。水介质可以是存在于如上所述的任何适当容器(例如IV袋) 中的任何适当的水介质。
在一些实施方案中，试剂盒可包括适合制备多西紫杉醇稀释溶液的注射器。优选带刻度的注射器以测量一定量的多西紫杉醇纳米分散物。
除上述组分，题述试剂盒可进一步包括用于实践提出方法的说明。这些说明可在题述试剂盒中以多种形式存在，一种或多种说明可存在与试剂盒中。这些说明的一种形式可以是在合适的媒介或基质上作为打印信息存在的形式，例如包装在试剂盒中、在药品说明书中的将信息打印其上的一页或多页纸等。说明可在计算机可读的介质如信息记录的磁盘、CD、DVD等上存在。说明书可存在于网站上，其可经由互联网在删除网站获取信息。可能存在其他适当的方式并包括在试剂盒中。
对下列实例进行阐述以为本领域的技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和说明，且并非意在限制发明人关于其发明的保护范围或并非意在表明下列的实验是全部或仅有的所实施的实验。已作出努力以确保关于使用的数字的精确性(例如，量、温度等)但可能存在一定的实验误差和偏差。除非另作说明，部分是按重量的部分，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，且压力是处于或接近大气压。
其他实施方案
实施方案1：一种非水、无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂，其包含：紫杉烷；油；非离子表面活性剂；非水溶剂；和有机酸组分；其中所述有机酸组分在非水溶剂中可溶，且非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。
实施方案2：根据实施方案1的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷以约0.5 至约5wt％的量存在。
实施方案3：根据实施方案1的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷以约2 wt％的量存在。
实施方案4：根据实施方案1-3中任一项的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
实施方案5：根据实施方案1-3中任一项的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇。
实施方案6：根据实施方案3的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷是无水多西紫杉醇。
实施方案7：根据实施方案3的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇三水合物。
实施方案8：根据实施方案1-7中任一项的纳米分散制剂，其中所述油选自由合成油、植物油、生育酚及其组合组成的组。
实施方案9：根据实施方案8的纳米分散制剂，其中所述油选自由大豆油、橄榄油、芝麻油、玉米油、中链甘油三酯、生育酚或其衍生物和其组合组成的组。
实施方案10：根据实施方案1-9中任一项的纳米分散制剂，其中所述油以约1至约20wt％的量存在。
实施方案11：根据实施方案10的纳米分散制剂，其中所述油是大豆油。
实施方案12：根据实施方案11的纳米分散制剂，其中所述大豆油以约 1至约5wt％的量存在。
实施方案13：根据实施方案10的纳米分散制剂，其中所述油是中链甘油三酯。
实施方案14：根据实施方案13的纳米分散制剂，其中所述中链甘油三酯以约1至约5wt％的量存在。
实施方案15：根据实施方案1-14中任一项的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂以约40至约75wt％的量存在。
实施方案16：根据实施方案15的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂以约50至约60wt％的量存在。
实施方案17：根据实施方案1-16中任一项的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。
实施方案18：根据实施方案1-17中任一项的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂以约20至约60wt％的量存在。
实施方案19：根据实施方案18的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂以约35至约45wt％的量存在。
实施方案20：根据实施方案1-19中任一项的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂是聚乙二醇。
实施方案21：根据实施方案20的纳米分散制剂，其中所述聚乙二醇具有低于0℃的熔点。
实施方案22：根据实施方案1-21中任一项的纳米分散制剂，其中所述有机酸组分以0.3至3wt％的量存在。
实施方案23：根据实施方案22的纳米分散制剂，其中所述有机酸组分以0.5至1wt％的量存在。
实施方案24：根据实施方案1-23中任一项的纳米分散制剂，其中所述有机酸组分是有机酸。
实施方案25：根据实施方案24的纳米分散制剂，其中所述有机酸选自由乳酸和乙酸组成的组。
实施方案26：根据实施方案25的纳米分散制剂，其中所述有机酸是乳酸。
实施方案27：根据实施方案26的纳米分散制剂，其中所述乳酸以约0.8 wt％的量存在。
实施方案28：根据实施方案1-23中任一项的纳米分散制剂，其中所述有机酸组分是有机酸缓冲剂。
实施方案29：根据实施方案28的纳米分散制剂，其中所述有机酸缓冲剂是乳酸缓冲剂。
实施方案30：根据实施方案29的纳米分散制剂，其中所述乳酸缓冲剂以约1wt％存在。
实施方案31：根据上述实施方案中任一项的纳米分散制剂，其中所述油按重量的量小于或等于约2.5倍的紫杉烷的量。
实施方案32：根据上述实施方案中任一项的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷与油的重量比为约1:0.5至约1:2.5。
实施方案33：一种非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：多西紫杉醇；约1至约5wt％的量的大豆油；约50至约60wt％的量的山梨醇酯80；约35至约45wt％的量的聚乙二醇；和0.3至1wt％的量的乳酸或乳酸缓冲剂；其中所述非离子表面活性剂按重量的量大于或约等于非水溶剂按重量的量。
实施方案34：一种非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：多西紫杉醇；约1至约5wt％的量的中链甘油三酯；约50至约60wt％的量的山梨醇酯80；约35至约45wt％的量的聚乙二醇；和0.3至1wt％的量的乳酸或乳酸缓冲剂；其中所述非离子表面活性剂按重量的量大于或约等于非水溶剂按重量的量。
实施方案35：根据实施方案33或34的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇是无水多西紫杉醇。
实施方案36：根据实施方案33或34的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇是多西紫杉醇三水合物。
实施方案37：根据实施方案33-36中任一项的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇以约0.5至约5wt％的量存在。
实施方案38：根据实施方案37的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇以约2wt％存在。
实施方案39：根据实施方案33-38中任一项的纳米分散制剂，其中所述聚乙二醇具有低于0℃的熔点。
实施方案40：根据实施方案33-39中任一项的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇与油的重量比为1:0.5至1:2.5。
实施方案41：根据上述实施方案中任一项的纳米分散制剂，其中所述无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂具有低于约3.5的pH。
实施方案42：根据上述实施方案中任一项的纳米分散制剂，其中所述制剂在40℃稳定超过6个月。
实施方案43：根据上述实施方案中任一项的纳米分散制剂，其中所述制剂在40℃6个月后显示大于95％的紫杉烷回收率。
实施方案44：根据上述实施方案中任一项的纳米分散制剂，当与液体介质混合时其中所述制剂形成小于约20nm的微粒。
实施方案45：一种施用无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂至受试者的方法，所述方法包括：(a)将根据上述权利要求中任一项的无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂与水介质混合以提供无乙醇的紫杉烷稀释溶液；并(b)将所述无乙醇的紫杉烷稀释溶液施用至受试者。
实施方案46：一种试剂盒，其包含：(a)包含根据上述实施方案中任一项的无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂的小瓶；和(b)关于使用所述无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂的说明。
实施方案47：根据实施方案46的试剂盒，其进一步包含(c)水介质。
实施方案48：实施方案1-47中任一项，其中的有机酸是柠檬酸。
其他的"a"实施方案
实施方案1a：一种非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：多西紫杉醇；油；非离子表面活性剂；非水溶剂；和有机酸组分；其中所述有机酸组分可溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱。
实施方案2a：根据实施方案1a的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇是无水多西紫杉醇。
实施方案3a：根据实施方案1a的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇是多西紫杉醇三水合物。
实施方案4a：根据实施方案1a-3a中任一项的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇以约0.5至约5wt％的量存在。
实施方案5a：根据实施方案4a的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇以约2wt％的量存在。
实施方案6a：根据实施方案1a-5a中任一项的纳米分散制剂，其中所述油选自由合成油、植物油、生育酚及其组合组成的组。
实施方案7a：根据实施方案6a的纳米分散制剂，其中所述油选自由大豆油、橄榄油、芝麻油、玉米油、中链甘油三酯、生育酚或其衍生物和其组合组成的组。
实施方案8a：根据实施方案1a-7a中任一项的纳米分散制剂，其中所述油以约1至约20wt％的量存在。
实施方案9a：根据实施方案8a的纳米分散制剂，其中所述油以约1至约5wt％的量存在。
实施方案10a：根据实施方案8a的纳米分散制剂，其中所述油以约2wt％的量存在。
实施方案11a：根据实施方案1a-10a中任一项的纳米分散制剂，其中所述油是大豆油。
实施方案12a：根据实施方案1a-10a中任一项的纳米分散制剂，其中所述油是中链甘油三酯。
实施方案13a：根据实施方案1a-12a中任一项的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。
实施方案14a：根据实施方案1a-12a中任一项的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂以约40至约75wt％的量存在。
实施方案15a：根据实施方案14a的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂以约50至约60wt％的量存在。
实施方案16a：根据实施方案1a-13a中任一项的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂选自由丙二醇、甘油、聚乙二醇及其组合组成的组。
实施方案17a：根据实施方案14a的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂是聚乙二醇。
实施方案18a：根据实施方案17a的纳米分散制剂，其中所述聚乙二醇具有低于0℃的熔点。
实施方案19a：根据实施方案1a-18a中任一项的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂以约20至约60wt％的量存在。
实施方案20a：根据实施方案19a的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂以约35至约45wt％的量存在。
实施方案21a：根据实施方案1a-20a的纳米分散制剂，其中所述有机酸选自由乳酸和乙酸组成的组。
实施方案22a：根据实施方案21a的纳米分散制剂，其中所述有机酸是乳酸。
实施方案23a：根据实施方案1a-22a中任一项的纳米分散制剂，其中所述有机酸以约0.3至约1wt％的量存在。
实施方案24a：根据实施方案23a的纳米分散制剂，其中所述有机酸以约0.8wt％的量存在。
实施方案25a：一种非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：多西紫杉醇；约1至约5wt％的量的大豆油；约50至约60wt％的量的山梨醇酯80；约35至约45wt％的量的聚乙二醇；和约0.3至约1wt％的量的乳酸且其中所述乳酸基本上无乳酸盐。
实施方案26a：一种非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：多西紫杉醇；约1至约5wt％的量的中链甘油三酯；约50至约60wt％的量的山梨醇酯80；约35至约45wt％的量的聚乙二醇；和约0.3至约1wt％的量的乳酸且其中所述乳酸基本上无乳酸盐。
实施方案27a：根据实施方案25a或26a的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇是无水多西紫杉醇。
实施方案28a：根据实施方案25a或26a的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇是多西紫杉醇三水合物。
实施方案29a：根据实施方案25a-28a中任一项的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇以约0.5至约5wt％的量存在。
实施方案30a：根据实施方案29a的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇以约2wt％存在。
实施方案31a：根据实施方案25a-30a中任一项的纳米分散制剂，其中所述聚乙二醇具有低于0℃的熔点。
实施方案32a：根据上述实施方案“a”中任一项的纳米分散制剂，其中所述无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂具有低于约3.3的pH。
实施方案33a：根据上述实施方案“a”中任一项的纳米分散制剂，其中所述无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂具有低于约3.2的pH。
实施方案34a：根据上述实施方案“a”中任一项的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂的量大于或等于非水溶剂的量。
实施方案35a：根据上述实施方案“a”中任一项的纳米分散制剂，其中所述油组分的量小于约三倍的多西紫杉醇的量。
实施方案36a：根据上述实施方案“a”中任一项的纳米分散制剂，其中所述制剂在40℃稳定超过3个月。
实施方案37a：根据上述实施方案“a”中任一项的纳米分散制剂，其中所述制剂在40℃稳定超过6个月。
实施方案38a：根据上述实施方案“a”中任一项的纳米分散制剂，其中所述制剂在40℃3个月后显示大于95％的多西紫杉醇回收率。
实施方案39a：根据上述实施方案“a”中任一项的纳米分散制剂，其中所述制剂在40℃6个月后显示大于95％的多西紫杉醇回收率。
实施方案40a：根据上述实施方案“a”中任一项的纳米分散制剂，当与水介质混合时其中所述制剂形成小于约15nm的微粒。
实施方案41a：一种施用无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂至受试者的方法，所述方法包括：(a)将根据上述权利要求中任一项的无乙醇的多西紫杉醇纳米分散制剂与水介质混合以提供无乙醇的多西紫杉醇稀释溶液；并 (b)将所述无乙醇的多西紫杉醇稀释溶液施用至受试者。
实施方案42a：一种试剂盒，其包含：(a)包含根据上述权利要求中任一项的无乙醇的多西紫杉醇纳米分散制剂的一只小瓶；和(b)用于使用所述无乙醇的多西紫杉醇纳米分散制剂的说明。
实施方案43a：实施方案1a-42a中任一项，其中的有机酸是柠檬酸。
实验部分
实施例1:一般制剂
纳米分散制剂
将紫杉烷(例如无水多西紫杉醇或多西紫杉醇三水合物)、油(例如，大豆油)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)、非水溶剂(例如，聚乙二醇300，平均分子量＝300)和有机酸组分(例如，柠檬酸、乳酸，或乳酸与乳酸钠的重量比为4:1的混合物)置于烧杯中。将烧杯加热至70-80℃且所述成分经由超声分散混合。
将所得溶液通过0.2微米过滤器倒入小瓶同时使用氮气和管密封。任选地，可采用蒸汽处理(95℃x 30min.)。
稀释溶液
所得纳米分散制剂随后置于测试管。添加纯化的水并用手振荡管20秒以获得澄清溶液。微粒大小随后在动态光散射测量方案中通过微粒大小分布来测量。
使用如上所述的纳米分散制剂和稀释溶液实施的多个研究在下列实施例中概述。
实施例2：油研究
纳米分散物样品根据实施例1进行制备并将0.5ml样品添加至在比例离心管中的25ml的5％葡萄糖溶液中。所述管用手振荡约20秒。通过目视检查，在透明玻璃管中对稀释样品的相分离、颜色、澄清度、一致性和微粒进行评估。
油研究1
在下列实施例中，将所有组分混合，添加水，且将制剂高压灭菌，随后在室温放置4天。如表1所示，当大豆油与多西紫杉醇(按重量)的比为1(条目(1))或2.5(条目(2))时，4天后观察不存在相分离。
表1
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
油研究2
如表2中所示，当大豆油与多西紫杉醇(按重量)的比为3(条目(2))时，纳米分散物的质量下降。
表2
制剂B (1) (2)
多西紫杉醇三水合物 4 4
MCT(NEOBEE 1053) 8 12
聚山梨醇酯80(TO-10MV) 95 95
乳酸缓冲剂(LA:70％LANa＝8:2) 1 1
PEG 300(MG300) 70 70
分散样品的物理外观 ○ ×*
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
*胶状外观
油研究3
当制备时，通过目视检查，在透明玻璃管中评估下列多西紫杉醇纳米分散溶液相分离、颜色、澄清度、一致性和微粒。此外，将5.25ml的每种样品与250ml 0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液混合。稀释溶液随后在6小时和24小时后进行目视检查。结果示于表3和4中。通过添加油增加多西紫杉醇稀释溶液的稳定性。
表3
制剂C (1) (2) (3) (4)
多西紫杉醇 4 4 4 4
MCT(NEOBEE 1053) 0 0 4 4
聚山梨醇酯80(TO-10MV) 100 100 100 100
PEG 300(MG300) 40 40 40 40
PEG 400(MG400) 10 60 10 60
乳酸缓冲剂 1 1 1 1
分散样品的物理外观(0天) ○ ○ ○ ○
稀释溶液的物理外观(6小时) ○～△ ○～△ ○ ○
稀释溶液的物理外观(24小时) × × △ △
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
表4
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
油研究4，比较实施例
表5表明由在制剂加工中所使用的水提供的制剂的稳定性(参见 US2011/0269829，第II部分：多西紫杉醇制剂，A.工作实施例1(Docetaxel Formulations,A.Working Example 1))。在去除水步骤前对微粒大小进行测量。
表5
*MCT:Nisshin O.D.O
实施例3:PEG(聚乙二醇)
根据实施例1制备纳米分散物样品，并通过目视检查对在透明玻璃管中相分离、颜色、澄清度、一致性和微粒进行评估。
PEG研究1:稳定性
在表6中的制剂在40℃/75％RH贮存6个月(制剂G，条目(1)、(2)和(3)) 和在5℃贮存6个月(制剂H，条目(1)、(2)和(3))。表6表明，使用熔点为-15℃至-8℃的PEG300的制剂保持了透明性。
表6
PEG研究2:稳定性
制备了无水多西紫杉醇与PEG 400或PEG 300制剂并在70-80℃使用超声分散5分钟。1g PEG400溶解25mg无水多西紫杉醇。1g PEG400未完全溶解50mg无水多西紫杉醇。1gPEG300溶解100mg无水多西紫杉醇。因此，PEG300能够更好溶解无水多西紫杉醇。
PEG研究3:聚山梨醇酯/PEG之比
如表7所示，当聚山梨醇酯与PEG的比大于或等于1(即，聚山梨醇酯的量大于或等于PEG的量)时，所述制剂相比于含有较少PEG(相对于聚山梨醇酯)的制剂表现得更加稳定。
表7
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
PEG研究4:聚山梨醇酯/PEG之比(无API)
在表8、9和10中，当聚山梨醇酯比PEG的比大于或等于1(即，聚山梨醇酯的量大于或等于PEG的量)时，所述制剂相比于含有较多PEG(相对于聚山梨醇酯)的制剂表现得更加稳定(在表8和9中未添加紫杉烷)。
表8
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
表9
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
表10
制剂L (1) (2) (3) (4)
多西紫杉醇三水合物 4 4 4 4
MCT(NEOBEE 1053) 0 0 4 4
聚山梨醇酯80(TO-10MV) 95 95 95 95
PEG 300(MG300) 40 85 40 85
PEG 400(MG400) 10 0 10 0
乳酸缓冲剂 1 1 1 1
总计 150 185 154 189
聚山梨醇酯/PEG之比 1.9 1.12 1.9 1.12
0天后分散物的物理外观 ○ ○ ○ ○
7天后分散物的物理外观 ○ ○ ○ ○
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
PEG研究5:聚山梨醇酯/PEG之比
表11和12表明油有助于多西紫杉醇纳米分散制剂的稳定性。
表11
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
表12
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
PEG研究6:PEG和PG(聚二醇)的比较
表13显示即使具有大于1的聚山梨醇酯/PG比，制剂也不满足预期的质量水平。
表13
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
表14表明即使当聚山梨醇酯/聚二醇&PEG的比大于1，当添加聚二醇时，纳米分散物的质量也会下降。
表14
制剂P (1) (2)
多西紫杉醇三水合物 4(120mg) 4(120mg)
MCT(NEOBEE 1053) 4(120mg) 4(120mg)
聚山梨醇酯80(TO-10MV) 95(2.85g) 95(2.85g)
乳酸缓冲剂(LA:70％LANa＝8:2) 1(30mg) 1(30mg)
PEG 300(MG300) 40(1.2g) 30(900mg)
聚二醇 0 40(1.2g)
聚山梨醇酯/聚二醇&PEG比 0.42 1.36
2天后分散物的物理外观 轻度浑浊 浑浊，微粒
稀释溶液的物理外观(3小时) ○,△(2样品) N/A
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
实施例5：缓冲剂
乳酸研究1：乳酸和乳酸缓冲剂
乳酸相比乳酸缓冲剂pH进一步降低(多西紫杉醇在pH3.0-4.0稳定)(表15)。
表15
○：澄清且无微粒物质；△：极轻度浑浊；x：轻度浑浊/浑浊/相分离/沉淀
实施例6：无水制剂
柠檬酸和乳酸研究1：CA、LA和LA缓冲剂
表16和17中的制剂显示超过6个月时间段的稳定性。在表中，当与柠檬酸缓冲制剂比较时乳酸制剂显示了增强的稳定性(对比表16和表17)。对于由多西紫杉醇(1.91％)、大豆油(2.46％)、聚山梨醇酯80(54.52％)、 PEG300(40.22％)和无水柠檬酸(0.89％)组成的柠檬酸制剂的回收率显示了相似的稳定性(参见例如表18)。表16
表17
表18
*过滤前
**BQL＝低于定量限值
实施例1a：使用乳酸的多西紫杉醇纳米分散制剂
将多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和乳酸置于烧杯中。将烧杯加热至70-80℃，且所述成分通过超声分散。将所得溶液通过0.2微米过滤器注入小瓶同时使用氮气和管密封。
为测定微粒大小，将上文概述的如使用一般步骤制备的非水组合物置于测试管中。添加纯化的水并用手振荡管20秒以获得澄清溶液。在动态光散射测量方案中通过微粒大小分布来测量微粒尺寸时，观察到的平均微粒大小为约8至约13nm。
经由上文公开的一般方法制备的具体制剂(以mg计)总结于下表1a中。
表1a
*4.27mg多西紫杉醇三水合物与4mg多西紫杉醇等同。
实施例2a：使用乳酸缓冲剂的多西紫杉醇纳米分散制剂
根据实施例1概述的一般步骤使用1mg乳酸缓冲剂(0.80mg乳酸和0.20 mg 90％乳酸钠)而非乳酸制备多西紫杉醇制剂。这些制剂总结与下表2a中。
表2a
*通过红外辐射脱水的90％乳酸钠
**采用蒸汽处理(95℃X 30min)
***平均分子量＝300
****平均分子量＝400
0.80mg乳酸和0.20mg 70％乳酸钠
#0.80mg乳酸和0.20mg 90％乳酸钠
实施例3a：稳定性研究
在40℃保存一个月、三个月和六个月时测量多西紫杉醇回收率、降解峰的百分比(如通过HPLC测量)和制剂的pH。pH通过混合3ml水和750ml 多西紫杉醇纳米分散物样品测量。来自稳定性研究的结果示于下表3中。每种具有乳酸(而非乳酸缓冲剂或来自无水乳酸钠的乳酸缓冲剂)显示显著增加的稳定性。
实施例4a：使用柠檬酸的多西紫杉醇纳米分散制剂
将多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和柠檬酸置于烧杯中。将烧杯加热至40-60℃且所述成分经由超声分散混合，成分通过搅拌混合，将所得溶液通过0.2微米过滤器倒入小瓶同时使用氮气和管密封。制剂的组分如下：
组分 mg ％(重量)
多西紫杉醇三水合物 21.34 1.91％
大豆油 27.50 2.46％
聚山梨醇酯80 610.00 54.52％
聚乙二醇300 450.00 40.22％
无水柠檬酸 10.00 0.89％
制剂以如实施例3中相同的方式进行稳定性研究，但在40℃保存两周、一个月和两个月后测量多西紫杉醇回收率、降解峰的百分比(通过HPLC测量)和制剂的pH。来自该稳定性研究的结果示于下表4a中。
尽管就清楚理解而言上述发明在一些细节上已通过实施例的方式描述，然而本领域的技术人员容易了解，可基于本发明的教导对本发明进行一定的改变和修饰，而不脱离附加的权利要求的精髓和保护范围。
因此，前文仅说明本发明的原则。应该理解的是，尽管未在本文描述和表明，本领域的技术人员能够设计不同的体现本发明原则的方案且也包括于其精髓和保护范围之内。此外，本文记载的所有实施例和条件性的语言主要意在使读者理解本发明的原则，且由发明人为本领域未来贡献的概念应理解为并非对这些具体记载的实施例和条件的限制。另外，本文记载的原则、方面和本发明的实施方案及其具体实施例的所有声明都意在涵盖与其结构和功能上等同的方案。此外，这些等同方案应包括目前已知的等同方案和在未来将被展开的等同方案，即所展开的任何实施相同功能的元素都包括在所述等同方案中，无论结构如何。因此本发明的保护范围并不受限于本文显示和描述的典型的实施方案。相反地，本发明的保护范围和精髓由附加的权利要求体现。
具体地，本发明涉及如下各项：
1.一种非水、无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂，其包含：
紫杉烷；
油；
非离子表面活性剂；
非水溶剂；和
有机酸组分；
其中所述有机酸组分在非水溶剂中可溶，且非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量，或其中所述紫杉烷是多西紫杉醇，且所述有机酸组分在非水溶剂中可溶且基本上无任何共轭碱。
2.根据项1的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷以约0.5至约5wt％的量存在。
3.根据项1的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷以约2wt％的量存在。
4.根据项1-3中任一项的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
5.根据项1-3中任一项的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇。
6.根据项3的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷是无水多西紫杉醇。
7.根据项3的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇三水合物。
8.根据项1-7中任一项的纳米分散制剂，其中所述油选自由合成油、植物油、生育酚及其组合组成的组。
9.根据项8的纳米分散制剂，其中所述油选自由大豆油、橄榄油、芝麻油、玉米油、中链甘油三酯、生育酚或其衍生物及其组合组成的组。
10.根据项1-9中任一项的纳米分散制剂，其中所述油以约1至约20wt％的量存在。
11.根据项10的纳米分散制剂，其中所述油是大豆油。
12.根据项11的纳米分散制剂，其中所述大豆油以约1至约5wt％的量存在。
13.根据项10的纳米分散制剂，其中所述油是中链甘油三酯。
14.根据项13的纳米分散制剂，其中所述中链甘油三酯以约1至约5wt％的量存在。
15.根据项1-14中任一项的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂以约40至约75wt％的量存在。
16.根据项15的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂以约50至约60wt％的量存在。
17.根据项1-16中任一项的纳米分散制剂，其中所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。
18.根据项1-17中任一项的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂以约20至约60wt％的量存在。
19.根据项18的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂以约35至约45wt％的量存在。
20.根据项1-19中任一项的纳米分散制剂，其中所述非水溶剂是聚乙二醇。
21.根据项20的纳米分散制剂，其中所述聚乙二醇具有低于0℃的熔点。
22.根据项1-21中任一项的纳米分散制剂，其中所述有机酸组分以0.3 至3wt％的量存在。
23.根据项22的纳米分散制剂，其中所述有机酸组分以0.5至1wt％的量存在。
24.根据项1-23中任一项的纳米分散制剂，其中所述有机酸组分是有机酸。
25.根据项24的纳米分散制剂，其中所述有机酸选自由柠檬酸、乳酸和乙酸组成的组。
26.根据项25的纳米分散制剂，其中所述有机酸是柠檬酸或乳酸。
27.根据项26的纳米分散制剂，其中所述柠檬酸或乳酸以约0.3至约1 wt％的量存在。
28.根据项26的纳米分散制剂，其中所述柠檬酸或乳酸以约0.8wt％存在。
29.根据项1-23中任一项的纳米分散制剂，其中所述有机酸组分是有机酸缓冲剂。
30.根据项29的纳米分散制剂，其中所述有机酸缓冲剂是乳酸缓冲剂。
31.根据项30的纳米分散制剂，其中所述乳酸缓冲剂以约1wt％存在。
32.根据上述项中任一项的纳米分散制剂，其中所述油按重量的量小于或等于约2.5倍的紫杉烷的量。
33.根据上述项中任一项的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷与油的重量比为约1:0.5至约1:2.5。
34.一种非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：
多西紫杉醇；
约1至约5wt％的量的大豆油；
约50至约60wt％的量的聚山梨醇酯80；
约35至约45wt％的量的聚乙二醇；和
0.3至1wt％的量的柠檬酸或乳酸或乳酸缓冲剂；
其中非离子表面活性剂按重量的量大于或约等于非水溶剂按重量的量。
35.根据项34的纳米分散制剂，其中所述柠檬酸或乳酸以约0.3至约1 wt％的量存在，且其中所述柠檬酸基本上无柠檬酸盐或所述乳酸基本上无乳酸盐。
36.一种非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：
多西紫杉醇；
约1至约5wt％的量的中链甘油三酯；
约50至约60wt％的量的聚山梨醇酯80；
约35至约45wt％的量的聚乙二醇；和
0.3至1wt％的量的柠檬酸或乳酸或乳酸缓冲剂；
其中非离子表面活性剂按重量的量大于或约等于非水溶剂按重量的量。
37.根据项35的纳米分散制剂，其中所述柠檬酸或乳酸以约0.3至约1 wt％的量存在，且其中所述柠檬酸基本上无柠檬酸盐或所述乳酸基本上无乳酸盐。
38.根据项34-37的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇是无水多西紫杉醇。
39.根据项34-37的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇是多西紫杉醇三水合物。
40.根据项34-39中任一项的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇以约 0.5至约5wt％的量存在。
41.根据项40的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇以约2wt％存在。
42.根据项34-41中任一项的纳米分散制剂，其中所述聚乙二醇具有低于 0℃的熔点。
43.根据项34-42中任一项的纳米分散制剂，其中所述多西紫杉醇与油的重量比为1:0.5至1:2.5。
44.根据上述项中任一项的纳米分散制剂，其中所述无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂具有低于约3.5的pH。
45.根据上述项中任一项的纳米分散制剂，其中所述制剂在40℃稳定超过6个月。
46.根据上述项中任一项的纳米分散制剂，其中所述制剂在40℃6个月后显示大于95％的紫杉烷回收率。
47.根据上述项中任一项的纳米分散制剂，其中当与水介质混合时所述制剂形成小于约20nm的微粒。
48.一种施用无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂至受试者的方法，所述方法包括：
(a)将根据上述项中任一项的无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂与水介质混合以提供无乙醇的紫杉烷稀释溶液；并
(b)将所述无乙醇的紫杉烷稀释溶液施用至受试者。
49.项48的方法，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇。
50.一种试剂盒，其包含：
(a)包含根据上述项中任一项的无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂的小瓶；和
(b)对于使用所述无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂的说明。
51.根据项46的试剂盒，进一步包含(c)水介质。
52.项50或51的试剂盒，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇。

Claims (10)

1.一种非水、无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂，其包含：
紫杉烷；
油；
非离子表面活性剂；
非水溶剂；和
有机酸组分；
其中所述有机酸组分在非水溶剂中可溶，且非离子表面活性剂按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量，或其中所述紫杉烷是多西紫杉醇，且所述有机酸组分在非水溶剂中可溶且基本上无任何共轭碱。
2.根据权利要求1的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷以约0.5至约5wt％的量存在。
3.根据权利要求1的纳米分散制剂，其中所述紫杉烷以约2wt％的量存在。
4.一种非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：
多西紫杉醇；
约1至约5wt％的量的大豆油；
约50至约60wt％的量的聚山梨醇酯80；
约35至约45wt％的量的聚乙二醇；和
0.3至1wt％的量的柠檬酸或乳酸或乳酸缓冲剂；
其中非离子表面活性剂按重量的量大于或约等于非水溶剂按重量的量。
5.根据权利要求4的纳米分散制剂，其中所述柠檬酸或乳酸以约0.3至约1wt％的量存在，且其中所述柠檬酸基本上无柠檬酸盐或所述乳酸基本上无乳酸盐。
6.一种施用无乙醇的紫杉烷液体纳米分散制剂至受试者的方法，所述方法包括：
(a)将根据上述项中任一项的无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂与水介质混合以提供无乙醇的紫杉烷稀释溶液；并
(b)将所述无乙醇的紫杉烷稀释溶液施用至受试者。
7.权利要求6的方法，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇。
8.一种非水、无乙醇的多西紫杉醇液体纳米分散制剂，其包含：
多西紫杉醇；
约1至约5wt％的量的中链甘油三酯；
约50至约60wt％的量的聚山梨醇酯80；
约35至约45wt％的量的聚乙二醇；和
0.3至1wt％的量的柠檬酸或乳酸或乳酸缓冲剂；
其中非离子表面活性剂按重量的量大于或约等于非水溶剂按重量的量。
9.根据权利要求8的纳米分散制剂，其中所述柠檬酸或乳酸以约0.3至约1wt％的量存在，且其中所述柠檬酸基本上无柠檬酸盐或所述乳酸基本上无乳酸盐。
10.一种试剂盒，其包含：
(a)包含根据上述权利要求中任一项的无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂的小瓶；和
(b)对于使用所述无乙醇的紫杉烷纳米分散制剂的说明。
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CA (1) CA2885930A1 (zh)
ES (1) ES2736054T3 (zh)
HK (2) HK1210665A1 (zh)
IL (1) IL237930B (zh)
IN (1) IN2015DN02661A (zh)
JO (1) JO3685B1 (zh)
MX (1) MX364948B (zh)
MY (1) MY173324A (zh)
PH (1) PH12015500681A1 (zh)
RU (1) RU2015116260A (zh)
SG (1) SG11201502352WA (zh)
TW (1) TWI624274B (zh)
WO (1) WO2014055426A1 (zh)
ZA (1) ZA201502686B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3685B1 (ar) * 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
TWI771315B (zh) * 2016-08-26 2022-07-21 奧野哲治 微小奈米化藥劑及其利用
KR20210078505A (ko) * 2018-10-16 2021-06-28 유에스 나노 푸드 앤 드럭 인코포레이티드 종양내 주사 제형
KR102557719B1 (ko) * 2019-04-26 2023-07-20 가톨릭대학교 산학협력단 항산화제가 담지된 나노입자를 유효성분으로 포함하는 귀 질환 치료용 약학 조성물
KR102401546B1 (ko) * 2020-03-25 2022-05-27 주식회사 보령 탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형
BR112022014701A2 (pt) 2020-04-13 2022-10-25 US Nano Food & Drug INC Formulação de injeção intratumoral quimioterápica básica

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1209059A (zh) * 1995-12-21 1999-02-24 基因实验室技术有限公司 紫杉烷类组合物及方法
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
CN101244053A (zh) * 2007-02-16 2008-08-20 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 以多西他赛为主组分的新的分散体系
CN101366697A (zh) * 2008-08-14 2009-02-18 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 一种新的包含紫杉醇类物质的注射用纳米脂质载体及其制备方法
CN101415416A (zh) * 2006-01-30 2009-04-22 基拉尔化学巴西私人控股公司 含多西他赛和降解抑制剂的药物组合物及其制备方法
US20100297244A1 (en) * 2007-12-24 2010-11-25 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Nanodispersion
US20110269829A1 (en) * 2010-05-03 2011-11-03 Kiichiro Nabeta Non-Aqueous Taxane Pro-Emulsion Formulations and Methods of Making and Using the Same

Family Cites Families (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS6328743A (ja) 1986-07-23 1988-02-06 Oi Seisakusho Co Ltd 自動車用シ−トスライド装置
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5407683A (en) 1990-06-01 1995-04-18 Research Corporation Technologies, Inc. Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol
JPH04164024A (ja) 1990-10-29 1992-06-09 Sankyo Co Ltd 医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物の製造方法
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5750561A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5714512A (en) 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
DE4208527A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Max Planck Gesellschaft Liposomen mit negativer ueberschussladung
FR2691460B1 (fr) 1992-05-21 1994-07-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
EP1500393A1 (en) 1992-11-27 2005-01-26 Mayne Pharma (USA) Inc. Injectable composition containing taxol
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US20030133955A1 (en) 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
PT693924E (pt) 1993-02-22 2004-09-30 American Biosciences Processos para administracao (in vivo) de substancias biologicas e composicoes utilizadas nestes processos
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5885486A (en) 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
CA2091152C (en) 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US5785976A (en) 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
FR2703049B1 (fr) 1993-03-22 1995-04-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de purification des taxoïdes.
JP3526887B2 (ja) 1993-04-23 2004-05-17 帝國製薬株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
US5415869A (en) 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
ATE220894T1 (de) 1993-12-29 2002-08-15 Matrix Pharma Zusammensetzung für lokale freigabe von zytostatika
US5925669A (en) 1994-03-22 1999-07-20 Molecular/Structural Bio Technologies, Inc. Carrier compositions for anti-neoplastic drugs
FR2722191B1 (fr) 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
US5616330A (en) 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
DE4447770C2 (de) 1994-08-20 2002-12-19 Max Delbrueck Centrum Verfahren zur Herstellung von liposomal verkapseltem Taxol
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5789000A (en) 1994-11-14 1998-08-04 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum
US5580899A (en) 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
US5716928A (en) 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
EP0760237A1 (en) 1995-08-30 1997-03-05 Cipla Limited Oil-in-water microemulsions
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US5968972A (en) 1995-10-26 1999-10-19 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents
KR100330373B1 (ko) 1996-05-28 2002-11-07 주식회사한국신약 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물
US5877205A (en) 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6727280B2 (en) 1997-01-07 2004-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation
US6121245A (en) 1997-01-29 2000-09-19 Firshein; Richard N. Method of treating cancer using alkylglycerols in conjunction with chemotherapy
US6334445B1 (en) 1997-03-27 2002-01-01 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of ovarian cancer
DK1023050T3 (da) 1997-06-27 2013-10-14 Abraxis Bioscience Llc Nye formuleringer af farmakologiske midler, fremgangsmåder til fremstillingen deraf og fremgangsmåder til anvendelsen deraf
CA2211949A1 (en) 1997-07-21 1999-01-29 David Farley Johnson Nonaqueous compositions for parenteral administration
HU228923B1 (en) 1997-07-29 2013-06-28 Upjohn Co Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation
KR100509130B1 (ko) 1997-07-29 2005-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 친지성 화합물의 자가유화 제제
US6090407A (en) 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
AU743098B2 (en) 1997-12-10 2002-01-17 Cyclosporine Therapeutics Limited Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
ATE267613T1 (de) 1998-03-05 2004-06-15 Phares Pharm Res Nv Arzneimittel und deren verwendung
IL131217A0 (en) 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
EP1067908B9 (en) * 1998-04-01 2007-01-24 Jagotec Ag Taxane microemulsions
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
WO1999056727A2 (en) 1998-05-07 1999-11-11 Elan Corporation, Plc Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems
ID28166A (id) 1998-05-20 2001-05-10 Liposome Co Inc Formulasi partikulat baru
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6017948A (en) 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
US6071952A (en) 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
KR100602725B1 (ko) 1998-12-11 2006-07-20 파마솔루션스, 인코포레이티드 물에서 불충분하게 용해되는 약제를 위한 자가-유화용조성물
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6537585B1 (en) 1999-03-26 2003-03-25 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating solid tumors
CA2369740A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 American Biosciences, Inc. Long term administration of pharmacologically active agents
CA2373994A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
EP1479382A1 (en) 1999-06-18 2004-11-24 IVAX Research, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same
TW422706B (en) 1999-07-01 2001-02-21 Wang Iz Rung An oil-in-water emulsion type of paclitaxel
GB9920548D0 (en) 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
EP1214059B1 (en) 1999-09-21 2005-05-25 Skyepharma Canada Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US6348215B1 (en) 1999-10-06 2002-02-19 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US6828346B2 (en) 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
SK5822002A3 (en) 1999-10-27 2003-01-09 Baker Norton Pharma Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US7919113B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
CA2367661A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Robert A. Holton Taxane formulations having improved solubility
JP2003528142A (ja) 2000-03-24 2003-09-24 ベーカー ノートン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タキサンを主剤とする組成物を安定化させる金属塩の使用
JP3448006B2 (ja) 2000-03-29 2003-09-16 独立行政法人食品総合研究所 機能性エマルション
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6761901B1 (en) 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
AU6627201A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Mbt Munich Biotechnology Gmbh Cationic diagnostic, imaging and therapeutic agents associated with activated vascular sites
DE10036871A1 (de) 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US20020141966A1 (en) 2000-11-16 2002-10-03 Wenbin Dang Compositions for treatment of malignant effusions, and methods of making and using the same
US20020102280A1 (en) 2000-11-29 2002-08-01 Anderson David M. Solvent systems for pharmaceutical agents
US20030099674A1 (en) 2001-08-11 2003-05-29 Chen Andrew X. Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs
US6815642B2 (en) 2001-12-19 2004-11-09 Delphi Technologies, Inc. Apparatus and method for heating a steering wheel
US7939098B2 (en) 2002-05-23 2011-05-10 Femina Pharma Incorporated Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
CA2494049C (en) 2002-08-02 2011-10-18 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
US7935704B2 (en) 2003-08-01 2011-05-03 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
US7387623B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Pfizer Inc. Injectable pharmaceutical suspension in a two-chamber vial
US20080220074A1 (en) 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
AU2003268380A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
CA2504268A1 (en) 2002-10-30 2004-11-18 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
AU2003291458A1 (en) 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
CA2511486A1 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Tissue reactive compounds and compositions and uses thereof
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
AU2004243513A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Arc Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions using various agents
EP1498120A1 (en) 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids
EP1498143A1 (en) 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids
US20060292186A1 (en) 2003-08-29 2006-12-28 Novagali Pharma Sa Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
ES2325506T3 (es) 2003-12-12 2009-09-07 Quiral Quimica Do Brasil Procedimiento para la preparacion de principios activos farmaceuticos (api) anhidros e hidratados; composiciones farmaceuticas estables preparadas a partir de los mismos y usos de dichas composiciones.
US7345093B2 (en) 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
EP1773389A4 (en) 2004-05-07 2008-09-10 Massachusetts Inst Technology METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER RELATING TO THE RECOGNITION OF THE BACH1 PHOSPHORYLE BRCA1 BRCT DOMAIN
US8557861B2 (en) 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US7446126B2 (en) 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
JP2008518931A (ja) 2004-10-29 2008-06-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 自発的に分散可能な医薬組成物
JP4734910B2 (ja) 2004-12-09 2011-07-27 日油株式会社 難水溶性薬剤用可溶化剤組成物
AU2006216640A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof
ITMI20050614A1 (it) 2005-04-12 2006-10-13 Indena Spa Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii
CA2611592A1 (en) 2005-06-17 2006-12-21 Hospira Australia Pty Ltd Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
DE102005039579B4 (de) 2005-08-19 2022-06-30 Magforce Ag Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen
EP3527202A1 (en) 2005-08-31 2019-08-21 Abraxis BioScience, LLC Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
CN103054798B (zh) 2005-08-31 2021-03-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
KR20070088784A (ko) 2005-10-12 2007-08-29 시코르, 인크. 도세탁셀의 결정형 및 이의 제조 방법
EP1962906A4 (en) 2005-10-21 2009-11-18 Panacea Biotec Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE ANTICREME AND AT LEAST ONE POLYMER
AR057908A1 (es) 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar montelukast e intermediarios del mismo
CZ300305B6 (cs) 2005-12-20 2009-04-15 Heaton, A. S. Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanu se zlepšenou terapeutickou úcinností
CA2634453A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods for forming taxanes and using the same
US20100069643A1 (en) 2005-12-21 2010-03-18 Mcchesney James D Convergent Process for the Synthesis of Taxane Derivatives
KR100995390B1 (ko) 2006-01-02 2010-11-19 주식회사 삼양제넥스 무정형, 무수결정형 또는 수화 결정형 도세탁셀의 제조방법
EP1808173A1 (en) 2006-01-12 2007-07-18 Matthias Dormeyer Use of CNS penetrating anticancer compounds for the treatment of protozan diseases
BRPI0600285C1 (pt) 2006-01-13 2011-10-11 Brz Biotecnologia Ltda compostos farmacêuticos contendo nanopartìculas úteis para tratamento de lesões reestenóticas
AR054215A1 (es) 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
DE602007002905D1 (de) 2006-01-23 2009-12-03 Yissum Res Dev Co Mikrokügelchen mit nanokapseln, die ein lipophiles arzneimittel enthalten
CN101023940A (zh) 2006-02-20 2007-08-29 郝守祝 一种紫杉烷类化合物的药用组合物、制备方法及用途
CA2642324C (en) 2006-02-21 2011-03-29 Dabur Pharma Limited Stable pharmaceutical composition of taxanes
EP2001439A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Novavax, Inc. Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same
EP2001874A4 (en) 2006-03-21 2010-04-07 Reddys Lab Ltd Dr DOCETAXEL POLYMORPH AND CORRESPONDING METHODS
WO2007126893A2 (en) 2006-03-27 2007-11-08 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. A convergent process for the synthesis of taxane derivatives
US20080057129A1 (en) 2006-04-03 2008-03-06 Lerner E I Drug microparticles
US20090156660A1 (en) 2006-05-03 2009-06-18 Michal Svoboda Pharmaceutical composition containing taxane derivative destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof
KR100917809B1 (ko) 2006-05-22 2009-09-18 에스케이케미칼주식회사 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물
CN1857222B (zh) 2006-06-05 2010-05-12 中国医药研究开发中心有限公司 多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂及其制备方法
WO2008001101A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008006535A2 (en) 2006-07-10 2008-01-17 Medigene Ag Use of a cationic colloidal preparation for the diagnosis and treatment of ocular diseases
JP5571380B2 (ja) 2006-07-24 2014-08-13 ルミナス バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド オストワルド熟成を減少させた水不溶性の医薬品物質の固体ナノ粒子処方物
WO2008026048A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel
AU2007309534B2 (en) * 2006-10-20 2012-08-16 Scinopharm Singapore Pte, Ltd. Process for making crystalline anhydrous docetaxel
EP2086508A2 (en) 2006-11-03 2009-08-12 MediGene Aktiengesellschaft Cationic colloidal carriers for delivery of active agents to the blood-brain barrier in the course of neuroinflammatory diseases
CN100998560A (zh) 2006-12-27 2007-07-18 沈阳药科大学 多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法
EP1946747A1 (en) 2007-01-17 2008-07-23 Sandoz AG Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives
WO2008102374A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Dabur Pharma Limited Amorphous form of docetaxel
EP2146692A1 (en) 2007-03-19 2010-01-27 Fresenius Kabi Oncology Limited Proliposomal and liposomal compositions
KR100878455B1 (ko) 2007-04-10 2009-01-13 한미약품 주식회사 안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법
CA2683712A1 (en) 2007-04-20 2009-01-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions
FR2917088B1 (fr) * 2007-06-08 2009-09-04 Aventis Pharma Sa Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le polysorbate 80
CN101677987A (zh) 2007-06-22 2010-03-24 赛多斯有限责任公司 不含吐温80的多西他赛的增溶制剂
US20100197944A1 (en) 2007-07-04 2010-08-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Docetaxel process and polymorphs
CN101396354B (zh) 2007-09-30 2010-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用
EP2205215A2 (en) 2007-10-01 2010-07-14 Intas Pharmaceuticals Limited Docetaxel injectable composition, being absolutely free of ethanol
FR2922107B1 (fr) 2007-10-10 2010-02-26 Aventis Pharma Sa Nouvelles compositions a base de taxoides
US20100286254A1 (en) 2007-10-23 2010-11-11 Antisoma Research Limited Crystalline forms of dmxaa sodium salt
US20090130198A1 (en) 2007-11-21 2009-05-21 Innopharmax Inc. Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
KR101053780B1 (ko) * 2008-02-29 2011-08-02 동아제약주식회사 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물
CN101525321B (zh) 2008-03-06 2012-03-07 上海希迪制药有限公司 多烯紫杉醇倍半水结晶体及其制备方法
US20110293745A1 (en) 2008-03-14 2011-12-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aurora kinase inhibitors
US20110206739A1 (en) 2008-03-28 2011-08-25 University Of Massachusetts Compositions and methods for the preparation of nanoemulsions
EP2262369A4 (en) 2008-04-04 2013-05-29 Robert Shorr LIPID-OIL-WATER-NANOEMULSION-DELIVERY SYSTEM FOR ACTIVE SUBSTANCES WITH MICROTUBULI INTERACTION
MX355683B (es) 2008-04-18 2018-04-26 Angiochem Inc Composiciones farmacéuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel o conjugados de paclitaxel, y métodos relacionados de preparación y uso.
BRPI0916535A2 (pt) 2008-07-23 2015-11-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd nanoemulsão de docetaxel de óleo em água estável injectável.
KR20100018741A (ko) * 2008-08-07 2010-02-18 신풍제약주식회사 도세탁셀 함유 항암용 주사제 조성물
ES2344674B1 (es) 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
WO2010023321A1 (en) 2008-09-01 2010-03-04 Stragen Pharma S.A. Liquid formulation containing a taxane derivative
WO2010033771A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Trustees Of The University Of Pennsylvania Modulators of hsp70/dnak function and methods of use thereof
EP2172193A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Capsulution Nanoscience AG Improved nanoparticulate compositions of poorly soluble compounds
WO2010045292A2 (en) 2008-10-15 2010-04-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle compositions comprising liquid oil cores
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8551506B2 (en) 2008-10-31 2013-10-08 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9056047B2 (en) 2008-10-31 2015-06-16 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US20100111831A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8603495B2 (en) 2008-10-31 2013-12-10 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8518031B2 (en) 2008-10-31 2013-08-27 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices and methods for making or administering frozen particles
US8788211B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US8798933B2 (en) 2008-10-31 2014-08-05 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and methods for piercing a substrate
US8545806B2 (en) 2008-10-31 2013-10-01 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US8409376B2 (en) 2008-10-31 2013-04-02 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8563012B2 (en) 2008-10-31 2013-10-22 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20100111841A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
EP2358693A4 (en) 2008-11-20 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF DOCETAXEL
KR101093720B1 (ko) * 2009-03-06 2011-12-19 지웅길 주사제용 항암제 조성물
WO2010128504A2 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Nano-sized particles comprising multi-headed amphiphiles for targeted drug delivery
JP5497336B2 (ja) 2009-05-20 2014-05-21 テクノガード株式会社 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法
KR101074936B1 (ko) * 2009-05-25 2011-10-18 보령제약 주식회사 도세탁셀 주사제용 조성물 및 그의 제조방법
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
KR20120050414A (ko) 2009-06-19 2012-05-18 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 약물의 나노분산액 및 그의 제조 방법
WO2011025771A1 (en) 2009-08-25 2011-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Compositions for delivery of insoluble agents
CN102038635A (zh) 2009-10-23 2011-05-04 天津天士力集团有限公司 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
EP2330100B1 (en) 2009-11-04 2017-01-11 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of taxane derivatives
KR101149600B1 (ko) 2009-12-31 2012-05-29 주식회사 삼양제넥스바이오 고순도 무수결정형 도세탁셀 제조방법
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
WO2012160568A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Shilpa Medicare Limited Process for preparing docetaxel trihydrate polymorph
JO3685B1 (ar) * 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1209059A (zh) * 1995-12-21 1999-02-24 基因实验室技术有限公司 紫杉烷类组合物及方法
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
CN101415416A (zh) * 2006-01-30 2009-04-22 基拉尔化学巴西私人控股公司 含多西他赛和降解抑制剂的药物组合物及其制备方法
CN101244053A (zh) * 2007-02-16 2008-08-20 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 以多西他赛为主组分的新的分散体系
US20100297244A1 (en) * 2007-12-24 2010-11-25 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Nanodispersion
CN101366697A (zh) * 2008-08-14 2009-02-18 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 一种新的包含紫杉醇类物质的注射用纳米脂质载体及其制备方法
US20110269829A1 (en) * 2010-05-03 2011-11-03 Kiichiro Nabeta Non-Aqueous Taxane Pro-Emulsion Formulations and Methods of Making and Using the Same

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015003824A (es) 2015-11-06
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KR20150066542A (ko) 2015-06-16

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