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KR20150066542A - 비수성 탁산 나노분산 제형 및 이의 사용 방법 - Google Patents

비수성 탁산 나노분산 제형 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20150066542A
KR20150066542A KR1020157010276A KR20157010276A KR20150066542A KR 20150066542 A KR20150066542 A KR 20150066542A KR 1020157010276 A KR1020157010276 A KR 1020157010276A KR 20157010276 A KR20157010276 A KR 20157010276A KR 20150066542 A KR20150066542 A KR 20150066542A
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docetaxel
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키이치로 나베타
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테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드
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Abstract

비수성의 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형이 제공된다. 본 발명의 실시형태의 나노분산 제형은 탁산, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 성분을 포함하고, 여기서 유기산 성분은 비수성 용매에 가용성이고, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상이다. 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 나노분산 제형도 또한 제공된다. 본 발명의 실시형태의 나노분산 제형은 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매, 및 비수성 용매에 가용성이고, 실질적으로 임의의 공액 염기를 함유하지 않는 유기산을 포함한다. 나노분산 제형의 사용 방법 뿐만 아니라 나노분산 제형을 포함하는 키트도 또한 제공된다.

Description

비수성 탁산 나노분산 제형 및 이의 사용 방법{NON-AQUEOUS TAXANE NANODISPERSION FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME}
서론
본원은 모두 2012년 10월 1일자로 출원되고, 각각 전문이 본원에서 참조로 인용된 미국 가출원 제61/708,595호로부터 우선권을 주장한다.
탁산은 파클리탁셀을 포함하는 천연에 존재하는 디테르펜 화합물 계열을 구성한다. 원래 태평양 주목 나무(텍서스 브레비폴리아)의 나무 껍질로부터 분리된 파클리탁셀, 및 이의 반합성 유사체인 도세탁셀은 탁산 화합물의 2개의 예이다. 탁산은 미소관 간섭을 통해 유사분열을 정지시킴으로써 세포 성장을 차단하는 활성제이다.
예를 들면, 도세탁셀은 탁소이드 계열에 속하는 항신생물제이다. 이는 주목 식물의 재생가능한 침상 바이오매스로부터 추출된 전구체로 개시하는 반합성에 의해 제조된다. 도세탁셀의 화학명은 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트를 갖는 13-에스테르인 (2R,3S)-N-카복시-3-페닐이소세린,Ntert-부틸 에스테르이다. 도세탁셀은 다음 구조식을 갖는다:
Figure pct00001
탁산은 각종 암을 효과적으로 치료하기 위해 사용될 수 있고, 특정의 염증성 질환을 치료하는데 있어서 치료 효과를 갖는 것으로 보고되어 있다. 파클리탁셀은, 예를 들면, 난소암 및 유방암 뿐만 아니라 악성 흑색종, 결장암, 백혈병 및 폐암에 대한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다[참조: Borman, Chemical & Engineering News, Sep. 2, 1991, pp. 11-18; The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman et al., eds.), Pergamon Press, New York (1990), p. 1239: Suffness, Antitumor Alkaloids, in: "The Alkaloids, Vol. XXV," Academic Press, Inc. (1985), Chapter 1, pp. 6-18: Rizzo et al., J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2):159-164 (1990); and Biotechnology 9:933-938 (October, 1991)].
치료학적으로 유용한 담체 중의 탁산의 제형은, 탁산이 동물에게 투여될 수 있도록 하기 위해, 수성 및 액체 담체 둘 다에 빈용성일 수 있는 탁산 분자의 성질에 의해 곤란해졌다. 예를 들면, 도세탁셀은 고도로 친유성이고, 실제로는 물에 불용성이다. 이는 치료학적으로 유용한 담체에서 도세탁셀의 제형화를 도전으로 되게 한다.
비수성(non-aqueous) 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형이 제공된다. 나노분산 제형은 탁산, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 성분을 포함하고, 여기서 유기산 성분은 비수성 용매에 가용성이고, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양(amount by weight)은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상이다. 나노분산 제형을 사용하는 방법 뿐만 아니라 나노분산 제형을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 추가로, 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산을 포함하는 비수성 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 유기산은 비수성 용매에 가용성이고, 실질적으로 임의의 공액 염기(conjugate base)를 함유하지 않는다. 나노분산 제형의 사용 방법 뿐만 아니라 나노분산 제형을 포함하는 키트가 또한 제공된다.
비수성 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형이 제공된다. 나노분산 제형은 탁산, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 성분을 포함하고, 여기서 유기산 성분은 비수성 용매에 가용성이고, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상이다. 나노분산 제형을 사용하는 방법 뿐만 아니라 나노분산 제형을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 추가로, 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산을 포함하는 비수성 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 유기산은 비수성 용매에 가용성이고, 실질적으로 임의의 공액 염기를 함유하지 않는다. 나노분산 제형의 사용 방법 뿐만 아니라 나노분산 제형을 포함하는 키트가 또한 제공된다.
본 발명을 보다 상세히 기술하기 전에, 본 발명은 기술된 특별한 실시형태로 제한되지 않는데, 이는 물론 변할 수 있기 때문이다는 것을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 기술하기 위한 것이고, 본 발명의 범위가 단지 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한되기 때문에, 제한되는 것으로 의도되지 않는다는 것도 또한 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한치와 하한치 사이에서 하한치 단위의 1/10까지 각각의 중재 값 및 그 기술된 범위 내의 임의의 다른 기술된 값 또는 중재 값이 본 발명에 포함된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 적은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 보다 적은 범위에 포함될 수 있고, 기술된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계를 조건으로 본 발명의 범위내에 또한 포함된다. 기술된 범위가 한계치 중의 하나 또는 둘을 포함하는 경우, 포함된 한계치 중의 하나 또는 둘을 배제하는 범위도 또한 본 발명에 포함된다.
용어 "약"이 선행된 수치 값을 갖는 특정 범위가 본원에서 제공된다. 용어 "약"은 그것이 선행하는 정확한 숫자 뿐만 아니라 용어가 선행하는 숫자에 근접하거나 대략적인 숫자를 위해 문자 지원을 제공하기 위해 본원에 사용된다. 숫자가 구체적으로 열거된 숫자에 근접하는지 또는 대략적인지를 결정하는데 있어서, 근접하거나 근사치인 비열거된 숫자는 이것이 제시되는 문맥에서, 구체적으로 열거된 숫자의 실질적인 등가물을 제공하는 숫자일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 또한 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적 방법이 이하 기재된다.
본 명세서에 인용된 모든 공보 및 특허는, 각각 개별적 공보 또는 특허는 참조로 인용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것처럼 본원에서 참조로 인용되고, 공보가 인용되는 것과 관련하는 방법 및/또는 물질을 나타내고 기술하기 위해 본원에서 참조로 인용된다. 임의의 공보의 인용은 출원일 이전의 이의 개시를 위한 것이고, 본 발명이 이전 발명에 의해 이러한 공보를 선행하는 자격이 없다는 것을 승인하는 것으로 해석되어서는 안된다. 추가로, 제공된 공보의 날짜는 독립적으로 확인할 필요가 있는 실제 공개일과 상이할 수 있다.
본원 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나 (a, an)" 및 "상기 (the)"는 문맥히 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다는 것이 주목된다. 특허청구범위가 어떠한 임의 원소를 배제하는 것으로 작성될 수 있다는 것이 추가로 주목된다. 상기와 같이, 이 기술은 특허청구범위 요소의 열거와 관련하여 "유일하게", "오직" 등과 같은 상기 배타적인 용어의 사용 또는 "부정적인" 제한의 사용에 대한 선행 기초로서 작용하도록 의도된다.
본 명세서의 숙지시 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에서 기재되고 예시된 개별적 실시형태 각각은 본 발명의 범위 또는 취지로부터 벗어나지 않고 임의의 다른 다수의 실시양태의 특징으로부터 용이하게 분리되거나 조합될 수 있는 개별적 성분 및 특징을 갖는다. 임의의 인용된 방법은 인용된 이벤트의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 실시할 수 있다.
다음 단락에서, 탁산 나노분산 제형 및 이로부터 제조된 탁산 희석액 뿐만 아니라 이의 사용 방법, 또한 나노분산 제형 및 희석액의 제조방법 뿐만 아니라 제형을 포함할 수 있는 키트가 보다 상세히 기술된다.
탁산 나노분산 제형
본 발명의 국면은 탁산 나노분산 제형을 포함한다. 일부 예에서, 나노분산 제형은, 수성 매질과 조합시 탁산 희석액을 생성하는 비수성 액체 에탄올 비함유 조성물이다. 본 발명의 실시형태의 비수성 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형은 탁산, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 성분을 포함하고, 여기서 유기산 성분은 비수성 용매에 가용성이고, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 실시형태의 비수성 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형은 본질적으로 탁산, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 성분으로 이루어지고, 여기서 유기산 성분은 비수성 용매에 가용성이고, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상이다.
본원에 사용된 용어 "나노분산액"은 나노규모 입자를 포함하는 실질적으로 청명한(즉, 투명한) 용액을 의미한다. 일부 예에서, 입자 크기는 약 3 내지 약 70nm, 약 5 내지 약 50nm, 약 7 내지 약 30nm 또는 약 8 내지 약 15nm의 범위이다.
목적하는 탁산은 디테르펜 화합물이다. 일부 예에서, 탁산은 다음 화학식으로 기재된 화합물이다:
Figure pct00002
상기 화학식에서,
R은 H 또는 CH3이고,
R1은
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이고,
R2는
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
(여기서, X는 0 내지 6이다)이고,
R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이고,
R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이다.
목적으로 하는 것은 무수 탁산 뿐만 아니라 이의 수화물, 예를 들면, 일, 이, 삼, 사 및 오수화물 등이다. 특정 실시형태에서, 탁산은 무수 또는 이의 수화물을 포함하는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이고, 예를 들면, 무수 도세탁셀, 도세탁셀 삼수화물, 파클리탁셀 삼수화물 등이 제형에 사용될 수 있다. 목적하는 탁산은 또한 7-에피탁솔, 7-아세틸 탁솔, 10-데스아세틸-탁솔, 10-데스아세틸-7-에피탁솔, 7-크실로실탁솔, 10-데스아세틸-7-글루타릴탁솔, 7-N,N-디메틸글리실탁솔, 7-L-알라닐탁솔, SB-T-1011 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 탁산은 유리 염기 또는 염으로서 존재할 수 있다.
탁산 나노분산 제형은 탁산의 유효량을 포함한다. 유효량이란 목적하는 결과, 예를 들면, 세포 증식의 억제를 제공하기에 충분한 용량을 의미한다. 탁산의 유효량은 사용되는 특별한 탁산에 따라 가변적일 수 있고, 특정 실시형태에서는 0.3 내지 3중량%(wt%)를 포함하여 0.05 내지 5중량%, 예를 들면, 0.5 내지 5중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 나노분산 제형은 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 삼수화물의 유효량을 포함한다. 특정 실시형태에서, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 삼수화물은 나노분산 제형에 0.3 내지 3.0% w/w를 포함하여 0.05 내지 5.0% w/w, 예를 들면, 0.5 내지 5.0% w/w 범위의 양으로 존재하고, 일부 예에서 양은 1.0 내지 l.5% w/w를 포함하여 0.3 내지 5.0% w/w, 예를 들면, 0.3 내지 3.0% w/w, 예를 들면, 0.4 내지 2.5% w/w, 예를 들면, 0.5 내지 2.0% w/w 범위이다. 특정 실시형태에서, 나노분산 제형은 도세탁셀 또는 도세탁셀 삼수화물의 유효량을 포함한다. 특정 실시형태에서, 무수 도세탁셀 또는 도세탁셀 삼수화물은 나노분산 제형에 약 0.1 내지 약 5중량% 또는 약 0.5 내지 약 5중량% 또는 약 0.5 내지 약 3중량% 또는 약 1 내지 약 3중량% 범위의 양으로 존재하거나 약 2중량%이다. 제형 중의 탁산의 농도는 가변적일 수 있고, 일부 실시형태에서는 약 30mg/ml 이하, 약 25mg/ml 이하, 약 20mg/ml 이하, 약 10mg/ml 이하, 약 1mg/ml 이하이거나, 또는 약 0.05 내지 약 20mg/ml, 약 0.5 내지 약 20mg/ml, 약 1 내지 약 20mg/ml, 약 5 내지 약 20mg/ml, 약 0.05 내지 약 25mg/ml, 약 0.5 내지 약 25mg/ml, 약 1 내지 약 25mg/ml 또는 약 5 내지 약 25mg/ml 범위이다. 일부 실시형태에서, 탁산 중량은 활성 잔기(예: 도세탁셀 삼수화물 중의 도세탁셀)를 기준으로 한다. 일부 실시형태에서, 탁산은 무수 도세탁셀 또는 도세탁셀 삼수화물이다.
본원에 사용된 용어 "비수성"은 함수량이 약 3중량% 이하인 제형을 의미하는 것으로 의도된다. 함수량은 제형 중의 임의의 하나 이상의 성분, 예를 들면, 유기산 성분으로부터 또는, 사용될 경우, 도세탁셀 삼수화물과 관련된 물로부터 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 3중량% 미만의 물 또는 약 2.5중량% 미만의 물 또는 약 2중량% 미만의 물 또는 약 1.5중량% 미만의 물 또는 약 1중량% 미만의 물 또는 약 0.5중량% 미만의 물 또는 약 0.1중량% 미만의 물 또는 약 0.01중량% 미만의 물 또는 약 0.005중량% 미만의 물을 포함한다.
나노분산 제형에는 하나 이상의 오일로 구성된 오일 성분이 또한 존재한다. 임의의 하나의 이론에 결부시키고자 하지 않고서, 나노분산 제형에 오일을 포함시키는 것은 희석액의 안정화를 지원할 것으로 예상된다. 목적하는 오일은 생리학적으로 허용되고, 지질, 유도된 지질, 식물성 오일과 지방, 동물성 오일과 지방으로부터 유도된 복합 지질 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서 오일은 천연에 존재하거나 합성일 수 있다.
특정 실시형태에서, 오일은 식물성 오일, 예를 들면, 대두유, 올리브유, 참기름, 피마자유, 옥수수유, 땅콩유, 홍화유, 포도씨유 및 유칼리유, 중쇄 지방산 에스테르, 저쇄 지방산 에스테르, 트리글리세라이드 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 목적하는 동물성 오일 및 지방은 대구 간유, 해표유, 정어리 오일, 도코사헥시아엔산 및 에이코사펜타엔산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 종류의 오일 중의 하나 또는 하나 이상의 조합이 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 제형의 일부 실시형태는 대두유, 올리브유, 참기름 또는 이의 조합을 포함한다. 기타 실시형태는 대두유, 올리브유 또는 이의 조합을 포함한다. 고도로 정제된 오일 및 지방이 특정 실시형태에 사용된다. 일부 실시형태에서, 오일은 대두유이다. 특정 실시형태에서, 오일은 중쇄 트리글리세라이드(medium chain triglyceride)(즉, 중쇄 지방산 에스테르)이다. 일부 실시형태에서, 오일은 중쇄 트리글리세라이드(즉, 중쇄 지방산 에스테르)가 아니다.
본원에 개시된 제형에 사용된 오일은 또한 토코페롤을 포함할 수 있다. 토코페롤은 또한 일반 명칭 토콜 또는 비타민 E로 공지된 천연 및 합성 화합물 계열이다. α-토코페롤은 이러한 부류의 화합물의 가장 풍부하고 활성인 형태이고, 이는 다음 화학 구조식을 갖는다:
Figure pct00007
이러한 부류의 다른 구성원은 α-, β-, γ- 및 δ-토코페롤, 및 α-토코페롤 유도체, 예를 들면, 토코페롤 아세테이트, 포스페이트, 석시네이트, 니토티네이트 및 리놀레에이트를 포함한다. 필요에 따라 상기 나열된 특정 토코페롤을 포함하는 임의의 편리한 토코페롤이 존재할 수 있다.
목적하는 오일은 또한 중쇄 지방산의 폴리올 에스테르를 포함한다. 용어 "중쇄 지방산의 폴리올 에스테르"는, 예를 들면, 중쇄 지방산과 반응된 에스테르 및 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 다른 개방쇄 폴리올의 혼합 에스테르를 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 산은 탄소원자 6 내지 12의 쇄 길이를 갖는다. 일부 예에서, 중쇄 지방산의 폴리올 에스테르는, 예를 들면, 코코넛 오일의 분류로부터 상업적으로 이용될 수 있는 바와 같이, C8-C10 지방산의 트리글리세라이드 또는 디글리세라이드이다. 이러한 설명의 시판 제품은 상표명 "네오비(NEOBEER)", "오도(ODOR), "파나세트(PanacetR), "미글리올(MiglyolR) 및 "캡텍스(CaptexR) 300"으로 시판되고, 최소 수준의 C6 및 C14 지방산 트리글리세라이드와 함께 대부분의 C8 지방산(카프릴산) 트리글리세라이드 및 C10 지방산(카프르산) 트리글리세라이드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 오일은 네오비(NEOBEER)이다.
특정 실시형태에서, 오일은 합성 오일, 식물성 오일, 토코페롤 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 기타 실시형태에서, 오일은 대두유, 올리브유, 참기름, 옥수수유, 중쇄 트리글리세라이드, 토코페롤 또는 이의 유도체 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 오일은 제형의 약 20중량% 이하이다. 일부 예에서, 나노분산 제형 중의 오일의 양은 약 0.5 내지 약 20중량% 또는 약 1 내지 약 20중량% 또는 약 1 내지 약 10중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 오일은 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재한다. 다른 실시형태에서, 오일은 약 1 내지 약 3중량%, 약 2 내지 약 3중량% 범위, 약 2.5중량% 또는 약 2중량%의 양으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 나노분산 제형 중의 오일의 양은 제형 중의 도세탁셀의 양을 기준으로 하여 계산한다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 오일의 양은 도세탁셀의 양(w/w)을 크게 초과할 경우, 입자 크키는 더 커질 수 있고, 이는 전형적으로 흐려지는 제형을 유도한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 오일의 양은 탁산의 양(w/w)의 약 3배 미만 또는 탁산의 양(w/w)의 약 2.5배 미만 또는 탁산의 양(w/w)의 약 2배 미만 또는 탁산의 양(w/w)의 약 1.5배 미만이거나, 또는 탁산의 양(w/w)과 거의 동일하거나, 또는 탁산의 양(w/w)의 거의 반이다.
나노분산 제형에 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있는 비이온성 계면활성제가 또한 존재한다. 목적하는 계면활성제는 약제학적 제형에 사용될 수 있는 임의의 형태의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 목적하는 비이온성 계면활성제는 폴리옥시알킬렌 공중합체 및 솔비탄 지방산 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 솔비탄 지방산 에스테르를 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예: 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리스테아레이트(트윈(TweenR) 65); 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(트윈R 85); 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트; 폴리솔베이트 60(트윈R 60); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(미리(MyrjR) 49); 폴리솔베이트 80(트윈R 80); 폴리솔베이트 40(트윈R 40); 및 폴리솔베이트 20(트윈 20)) 또는 솔비탄 지방산 에스테르(예: 솔비탄 트리올레에이트(스판(SpanR) 85); 솔비탄 트리스테아레이트(스판R 65); 솔비탄 세스퀴올레에이트(아르라셀(ArlacelR) 83); 글리세릴 모노스테아레이트; 솔비탄 모노올레에이트(스판R 80); 솔비탄 모노스테아레이트(스판R 60); 솔비탄 모노팔미테이트(스판R 40); 및 솔비탄 모노라우레이트(스판R 20))이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리솔베이트 80이다. 일부 실시형태에서, 폴리솔베이트 80은 정제된 등급이다..
나노분산 제형 중의 비이온성 계면활성제의 양은 가변적일 수 있다. 일부 예에서, 나노분산 제형 중의 비이온성 계면활성제의 양은 40중량% 이상이다. 일부 예에서, 비이온성 계면활성제는 약 40 내지 약 75중량% 또는 약 50 내지 약 65중량% 또는 약 50 내지 약 60중량% 또는 약 50 내지 약 57중량%, 약 50 내지 약 55중량% 또는 약 57 내지 약 65중량% 범위의 양으로 존재한다. 당해 나노분산 제형 중의 오일 및 계면활성제의 중량 배합비는 가변적일 수 있고, 일부 예에서는 약 1/100 또는 1/50 또는 1/40 또는 1/30 또는 1/20 또는 1/10 또는 1/8 또는 1/6 또는 1/4 또는 1/2 또는 1/1이다.
본 발명의 나노분산 제형은 추가로 하나 이상의 비수성 용매를 포함할 수 있는 비수성 용매를 포함한다. 목적하는 비수성 용매는 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000 등, 여기서 특정 실시형태에서, 폴리에틸렌 글리콜은, 사용될 경우, 1000 이하의 평균 분자량을 갖는다), 글리세린, 트리아세틴, 디메틸 이소소르비드, 글리코푸롤, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 아세트아미드 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 실시형태에서, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400이다. 일부 실시형태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 0℃ 미만의 융점을 갖는다. 일부 실시형태에서, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜 300이다.
비수성 용매는 가변적인 양으로 존재할 수 있고, 일부 예에서는, 약 35 내지 약 40중량% 또는 약 40 내지 약 45중량% 범위의 양을 포함하여 약 20 내지 약 60중량% 또는 약 35 내지 약 45중량% 범위의 양으로 존재한다.
본 제형에서, 비이온 계면활성제(w/w)는 상기 제형에서 비수성 용매의 양(w/w)과 거의 동일하거나 그 양을 초과하거나, 비수성 용매의 양(w/w)의 약 95%를 초과하거나, 달리 말하면, 비이온 계면활성제와 비수성 용매의 비율이 0.95 또는 그 이상이어야 한다. 실시예에서 제시되는 바와 같이, 이러한 양으로 사용되는 경우, 상기 제형의 안정성이 증진된다.
본 발명의 나노분산액에서, 나노분산 제형 중의 오일 및 비수성 용매의 중량 배합비는 가변적일 수 있고, 일부 예에서는 1/100 또는 1/50 또는 1/40 또는 1/30 또는 1/20 또는 1/10 또는 1/7 또는 1/5 또는 1/3 또는 1/1이다.
나노분산 제형은 추가로 유기산 성분을 포함한다. 유기산 성분은 유기산 및/또는 유기산 완충제(즉, 유기산 및 이의 공액 염기(또는 이의 염)))을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 예에서, 유기산 완충제는 유기산 및 이의 공액 염기의 염을 포함한다. 유기산 성분이 기초로 할 수 있는 목적하는 유기산은 비수성 용매(사용된 양 중)에 가용성인 것들을 포함한다. 특정 예는 락트산, 시트르산, 석신산, 말산, 타르타르산 및 아세트산을 포함한다.
일부 예에서, 유기산 성분은, 성분이 락트산 및 나트륨 락테이트 모두를 포함하도록 하는 락트산/나트륨 락테이트 성분이다. 나트륨 염 이외의 락테이트의 염이 또한 사용될 수 있고, 본 발명의 범위 내이다. 유기산은 흡습성일 수 있고, 소량 또는 미량의 물을 함유할 수 있기 때문에, 락트산 및/또는 나트륨 락테이트는 시판되거나 사용 직전에 실질적으로 탈수시킬 수 있다. 일부 예에서, 락트산/나트륨 락테이트 성분은 약 0.3 내지 3중량% 또는 약 0.3 내지 약 2중량% 또는 약 0.3 내지 약 1.5중량% 또는 약 0.5 내지 약 1.5중량% 또는 약 0.8 내지 약 1.2중량% 또는 약 0.8 내지 약 1중량% 또는 약 1중량% 범위의 양으로 존재한다.
다른 예에서, 유기산 성분, 예를 들면, 락트산, 시트르산 또는 아세트산은 임의의 상당량의 이의 공액 염기(또는 이의 염)를 함유하지 않는다. 또한, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 나노분산 제형은 완충제 또는 무기산을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 유기산 성분은 락트산이다. 락트산은 D- 또는 L-락트산 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기산은 시트르산이다. 시트르산은 상업적으로 입수할 수 있거나 실질적으로 사용 직전에 탈수시킬 수 있다. 시트르산은 무수일 수 있다. 유기산은 가변량으로 존재할 수 있고, 일부 예에서는 약 0.3 내지 약 3중량% 또는 약 0.3 내지 약 1중량% 또는 약 0.3 내지 약 0.6중량% 또는 약 0.4 내지 약 0.5중량% 또는 약 0.5 내지 약 1중량% 또는 약 0.7 내지 약 1중량% 또는 약 0.8중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 도세탁셀, 약 1 내지 약 5중량% 범위 양의 대두유, 약 50 내지 약 60중량% 범위 양의 폴리솔베이트 80, 약 35 내지 약 45중량% 범위 양의 폴리에틸렌 글리콜, 및 0.3 내지 1중량% 범위 양의 락트산 또는 락트산 완충제 또는 시트르산을 포함하는 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형을 제공하고, 여기서 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상이다.
또 하나의 실시형태, 본 발명은 도세탁셀, 약 1 내지 약 5중량% 범위 양의 중쇄 트리글리세라이드, 약 50 내지 약 60중량% 범위 양의 폴리솔베이트 80, 약 35 내지 약 45중량% 범위 양의 폴리에틸렌 글리콜, 및 0.3 내지 1중량% 범위 양의 락트산 또는 락트산 완충제 또는 시트르산을 포함하는 비수성 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형을 제공하고, 여기서 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상이다.
상기한 나노분산 제형은 전형적으로 약 4 미만 또는 약 3.5 미만 또는 약 3.4 미만 또는 약 3.3 미만 또는 약 3.25 미만 또는 약 3.2 미만 또는 약 3.1 미만 또는 약 3.0 내지 약 3.1의 pH를 갖는다.
도세탁셀 나노분산 제형
본 발명의 국면은 도세탁셀 나노분산 제형을 포함한다. 일부 예에서, 나노분산 제형은, 수성 매질과 조합시 도세탁셀 희석액을 생성하는 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 조성물이다. 본 발명의 실시형태의 비수성 액체 나노분산 제형은 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산을 포함하고, 여기서 상기한 유기산은 비수성 용매에 가용성이고, 실질적으로 임의의 공액 염기를 함유하지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 실시형태의 비수성 액체 나노분산 제형은 본질적으로 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산으로 이루어지고, 여기서 상기 유기산은 비수성 용매에 가용성이고, 실질적으로 임의의 공액 염기를 함유하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "나노분산액"은 나노규모 입자를 포함하는 실질적으로 청명한(즉, 투명한) 용액을 의미한다. 일부 예에서, 입자 크기는 약 3 내지 약 70nm, 약 5 내지 약 50nm, 약 7 내지 약 30nm 또는 약 8 내지 약 15nm의 범위이다.
무수 도세탁셀 뿐만 아니라 이의 수화물, 예를 들면, 일, 이, 삼, 사 및 오수화물 등이 도세탁셀 나노분산 제형에 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 도세탁셀은 무수 도세탁셀이다. 다른 실시형태에서, 도세탁셀은 도세탁셀 삼수화물이다.
나노분산 제형은 도세탁셀의 유효량을 포함한다. 유효량이란 목적하는 결과, 예를 들면, 세포 증식의 억제를 제공하기에 충분한 용량을 의미한다. 도세탁셀의 유효량은 약 0.1 내지 약 5중량% 또는 약 0.5 내지 약 5중량%(중량 퍼센트) 또는 0.5 내지 3중량% 또는 약 1 내지 3중량% 범위일 수 있거나, 또는 약 2중량이다. 따라서, 특정 실시형태에서, 무수 도세탁셀 또는 도세탁셀 삼수화물은 나노분산 제형에 약 0.1 내지 약 5중량% 또는 약 0.5 내지 약 5중량% 또는 약 0.5 내지 약 3중량% 또는 약 1 내지 약 3중량% 범위의 양으로 존재하거나 약 2중량%이다. 제형 중의 탁산의 농도는 가변적일 수 있고, 일부 실시형태에서는 약 30mg/ml 이하, 약 25mg/ml 이하, 약 20mg/ml 이하, 약 10mg/ml 이하, 약 1mg/ml 이하이거나, 또는 약 0.05 내지 약 20mg/ml, 약 0.5 내지 약 20mg/ml, 약 1 내지 약 20mg/ml, 약 5 내지 약 20mg/ml, 약 0.05 내지 약 25mg/ml, 약 0.5 내지 약 25mg/ml, 약 1 내지 약 25mg/ml 또는 약 5 내지 약 25mg/ml 범위이다. 일부 실시형태에서, 탁산 중량은 활성 잔기(예: 도세탁셀 삼수화물 중 도세탁셀)를 기준으로 한다. 일부 실시형태에서 탁산은 무수 도세탁셀 또는 도세탁셀 삼수화물이다.
본원에 사용된 용어 "비수성"은 함수량이 약 3중량% 이하인 제형을 의미하는 것으로 의도된다. 함수량은 제형 중의 임의의 하나 이상의 성분, 예를 들면, 유기산 성분으로부터 또는, 사용될 경우, 도세탁셀 삼수화물과 관련된 물로부터 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 3중량% 미만의 물 또는 약 2.5중량% 미만의 물 또는 약 2중량% 미만의 물 또는 약 1.5중량% 미만의 물 또는 약 1중량% 미만의 물 또는 약 0.5중량% 미만의 물 또는 약 0.1중량% 미만의 물 또는 약 0.01중량% 미만의 물 또는 약 0.005중량% 미만의 물을 포함한다.
나노분산 제형에는 하나 이상의 오일로 구성된 오일 성분이 또한 존재한다. 임의의 하나의 이론에 결부시키고자 하지 않고서, 나노분산 제형에 오일을 포함시키는 것은 희석액의 안정화를 지원할 것으로 예상된다. 목적하는 오일은 생리학적으로 허용되고, 지질, 유도된 지질, 식물성 오일과 지방, 동물성 오일과 지방으로부터 유도된 복합 지질 및 광유 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서 오일은 천연에 존재하거나 합성일 수 있다.
특정 실시형태에서, 오일은 식물성 오일, 예를 들면, 대두유, 올리브유, 참기름, 피마자유, 옥수수유, 땅콩유, 홍화유, 포도씨유 및 유칼리유, 중쇄 지방산 에스테르, 저쇄 지방산 에스테르, 트리글리세라이드 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 목적하는 동물성 오일 및 지방은 대구 간유, 해표유, 정어리 오일, 도코사헥시아엔산 및 에이코사펜타엔산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 종류의 오일 중의 하나 또는 하나 이상의 조합이 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 제형의 일부 실시형태는 대두유, 올리브유, 참기름 또는 이의 조합을 포함한다. 기타 실시형태는 대두유, 올리브유 또는 이의 조합을 포함한다. 고도로 정제된 오일 및 지방이 특정 실시형태에 사용된다. 일부 실시형태에서, 오일은 대두유이다.
본원에 개시된 제형 중에 사용되는 오일은 또한 중쇄 지방산의 폴리올 에스테르를 포함한다. 용어 "중쇄 지방산의 폴리올 에스테르"는, 예를 들면, 중쇄 지방산과 반응된 에스테르 및 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 다른 개방쇄 폴리올의 혼합 에스테르를 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 산은 탄소원자 6 내지 12의 쇄 길이를 갖는다. 일부 예에서, 중쇄 지방산의 폴리올 에스테르는, 예를 들면, 코코넛 오일의 분획화로부터 시판될 수 있는 바와 같이, C8-C10 지방산의 트리글리세라이드 또는 디글리세라이드이다. 이러한 설명의 시판 제품은 상표명 "네오비(NEOBEER)", "오도(ODOR), "파나세트(PanacetR), "미글리올(MiglyolR) 및 "캡텍스(CaptexR) 300"으로 시판되고, 최소 수준의 C6 및 C14 지방산 트리글리세라이드와 함께 대부분의 C8 지방산(카프릴산) 트리글리세라이드 및 C10 지방산(카프르산) 트리글리세라이드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 오일은 네오비(NEOBEER)이다.
특정 실시형태에서, 오일은 제형의 약 20중량% 이하이다. 일부 예에서, 나노분산 제형 중의 오일의 양은 약 0.5 내지 약 20중량% 또는 약 1 내지 약 20중량% 또는 약 1 내지 약 10중량% 범위이다. 특정 실시형태에서, 오일은 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재한다. 다른 실시형태에서, 오일은 약 1 내지 약 3중량%, 또는 약 2중량% 범위의 양으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 나노분산 제형 중의 오일의 양은 제형 중의 도세탁셀의 양을 기준으로 하여 계산한다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 오일의 양은 도세탁셀의 양(w/w)을 크게 초과할 경우, 입자 크키는 더 커질 수 있고, 이는 전형적으로 흐려지는 제형을 유도한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 오일의 양은 도세탁셀의 양(w/w)의 약 3배 미만 또는 도세탁셀의 양(w/w)의 약 2.5배 미만 또는 도세탁셀의 양(w/w)의 약 2배 미만 또는 도세탁셀의 양(w/w)의 약 1.5배 미만이거나, 또는 도세탁셀의 양(w/w)과 거의 동일하거나, 또는 도세탁셀의 양(w/w)의 거의 반이다.
나노분산 제형에 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있는 비이온성 계면활성제가 또한 존재한다. 목적하는 계면활성제는 약제학적 제형에 사용될 수 있는 임의의 형태의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 목적하는 비이온성 계면활성제는 폴리옥시알킬렌 공중합체 및 솔비탄 지방산 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 솔비탄 지방산 에스테르는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예: 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리스테아레이트(트윈(TweenR) 65); 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(트윈R 85); 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트; 폴리솔베이트 60(트윈R 60); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(미리(MyrjR) 49); 폴리솔베이트 80(트윈R 80); 폴리솔베이트 40(트윈R 40); 및 폴리솔베이트 20(트윈 20)) 또는 솔비탄 지방산 에스테르(예: 솔비탄 트리올레에이트(스판(SpanR) 85); 솔비탄 트리스테아레이트(스판R 65); 솔비탄 세스퀴올레에이트(아르라셀(ArlacelR) 83); 글리세릴 모노스테아레이트; 솔비탄 모노올레에이트(스판R 80); 솔비탄 모노스테아레이트(스판R 60); 솔비탄 모노팔미테이트(스판R 40); 및 솔비탄 모노라우레이트(스판R 20))이다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리솔베이트 80이다. 일부 실시형태에서, 폴리솔베이트 80은 정제된 등급이다..
나노분산 제형 중의 비이온성 계면활성제의 양은 가변적일 수 있다. 일부 예에서, 나노분산 제형 중의 비이온성 계면활성제의 양은 약 40중량% 이상이다. 일부 예에서, 비이온성 계면활성제는 약 40 내지 약 75중량% 또는 약 50 내지 약 65중량% 또는 약 50 내지 약 60중량% 또는 약 50 내지 약 57중량% 또는 약 57 내지 약 65중량% 범위의 양으로 존재한다. 당해 나노분산 제형 중의 오일 및 계면활성제의 중량 배합비는 가변적일 수 있고, 일부 예에서는 약 1/100 또는 약 1/50 또는 약 1/40 또는 약 1/30 또는 약 1/20 또는 약 1/10 또는 약 1/8 또는 약 1/6 또는 약 1/4 또는 약 1/2 또는 약 1/1이다.
일부 예에서, 본 발명의 나노분산 제형은 추가로 하나 이상의 비수성 용매를 포함할 수 있는 비수성 용매를 포함한다. 목적하는 비수성 용매는 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000 등, 여기서 특정 실시형태에서, 폴리에틸렌 글리콜은, 사용될 경우, 1000 이하의 평균 분자량을 갖는다), 글리세린, 트리아세틴, 디메틸 이소소르비드, 글리코푸롤, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 아세트아미드 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 실시형태에서, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400이다. 일부 실시형태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 0℃ 미만의 융점을 갖는다. 일부 실시형태에서, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜 300이다.
비수성 용매는 가변적인 양으로 존재할 수 있고, 일부 예에서는, 약 35 내지 약 40중량% 또는 약 40 내지 약 45중량% 범위의 양을 포함하여 약 20 내지 약 60중량% 또는 약 35 내지 약 45중량% 범위의 양으로 존재한다. 나노분산 제형 중의 오일 및 비수성 용매의 중량 배합비는 가변적일 수 있고, 일부 예에서는 약 1/100 또는 약 1/50 또는 약 1/40 또는 약 1/30 또는 약 1/20 또는 약 1/10 또는 약 1/7 또는 약 1/5 또는 약 1/3 또는 약 1/1이다.
일부 예에서, 비수성 용매의 양은 제형 중의 비수성 계면활성제의 양을 기초로 하여 측정된다. 이러한 경우에, 비이온성 계면활성제의 양(w/w)은 제형 중의 비수성 용매의 양(w/w)과 거의 동일하거나 또는 초과해야 하거나 비수성 용매의 양(w/w)의 약 95%를 초과하거나, 즉 비이온성 계면활성제와 비수성 용매의 중량비는 약 0.95 이상이다. 실시예에서 나타낸 바와 같이, 이러한 양으로 사용될 경우, 제형의 안정성이 향상된다.
본원에 개시된 나노분산 제형은 추가로 유기산 성분을 포함한다. 본원에 사용된 유기산은 (사용된 양으로) 비수성의 에탄올 비함유 제형에 가용성이고, 이의 공액 염기(또는 이의 염)의 임의의 상당량을 함유하지 않는다(즉, 실질적으로 함유하지 않는다). 일부 실시형태에서, 유기산은 이의 공액 염기 (또는 이의 염)를 약 5% 미만 또는 약 4% 미만 또는 약 3% 미만 또는 약 2% 미만 또는 약 1% 미만 또는 약 0.5% 미만 또는 약 0.1% 미만 또는 약 0.05% 미만 또는 약 0.01% 미만 함유할 수 있다. 유기산 성분이 기초로 할 수 있는 목적하는 유기산은 락트산, 시트르산, 석신산, 말산, 타르타르산 및 아세트산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 나노분산 제형은 완충제 또는 무기산을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 유기산 성분은 락트산이다. 락트산은 D- 또는 L-락트산 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유기산 성분은 시트르산이다. 시트르산은 무수 시트르산일 수 있다.
유기산은 가변량으로 존재할 수 있고, 일부 예에서는 약 0.3 내지 약 3중량% 또는 약 0.3 내지 약 1중량% 또는 약 0.3 내지 약 0.6중량% 또는 약 0.4 내지 약 0.5중량% 또는 약 0.5 내지 약 1중량% 또는 약 0.7 내지 약 1중량% 또는 약 0.8중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 도세탁셀, 약 1 내지 약 5중량% 범위 양의 대두유, 약 50 내지 약 60중량% 범위 양의 폴리솔베이트 80, 약 35 내지 약 45중량% 범위 양의 폴리에틸렌 글리콜, 및 0.3 내지 1중량% 범위 양의 시트르산 또는 락트산을 포함하는 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형을 제공하고, 여기서 상기 시트르산은 실질적으로 시트레이트를 함유하지 않거나 상기 락트산은 실질적으로 락테이트를 함유하지 않는다.
또 하나의 실시형태, 본 발명은 도세탁셀, 약 1 내지 약 5중량% 범위 양의 중쇄 트리글리세라이드, 약 50 내지 약 60중량% 범위 양의 폴리솔베이트 80, 약 35 내지 약 45중량% 범위 양의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 0.3 내지 약 1% w/w 범위 양의 시트르산 또는 락트산을 포함하는 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형을 제공하고, 여기서 상기 시트르산은 실질적으로 시트레이트를 함유하지 않거나 상기 락트산은 실질적으로 락테이트를 함유하지 않는다.
나노분산 제형은 전형적으로 약 3.5 미만 또는 약 3.4 미만 또는 약 3.3 미만 또는 약 3.25 미만 또는 약 3.2 미만 또는 약 3.1 미만 또는 약 3.0 내지 약 3.1의 pH를 갖는다.
탁산 나노분산 제형의 제조방법
나노분산 제형은 임의의 편리한 프로토콜에 따라서 제조할 수 있다. 이와 같이, 목적하는 나노분산액의 성분을 목적하는 나노분산액을 생성하기에 충분한 조건하에 배합할 수 있다. 따라서, 탁산, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 성분(여기서, 유기산 성분은 비수성 용매에 가용성이고, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양과 동일하거나 초과한다)의 양을 나노분산액을 생성하기에 충분한 조건하에 배합할 수 있다. 성분은 임의의 편리한 순서로 배합할 수 있다. 성분은 임의의 편리한 온도, 예를 들면, 실온 또는 승온, 예를 들면, 30 내지 95℃ 또는 50 내지 60℃ 또는 70 내지 80℃ 범위의 온도에서 배합할 수 있다. 특정 성분을 서로 배합한 다음, 함께 배합하거나, 성분 모두를 실질적으로 동시에 배합할 수 있다. 예를 들면, 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 중의 임의의 하나를 먼저 나머지 4개 성분 중의 하나의 일부 또는 모두와 배합한 다음, 또 다른 성분을 나머지 4개 성분 중의 하나의 일부 또는 모두와 배합하는 등, 이어서 최종 조성물을 제공하기 위해 둘 또는 조합을 혼합할 수 있다. 또는, 성분 모두를 실질적으로 동시에 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도세탁셀을 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 후, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합물을 첨가한다. 일부 실시형태에서, 오일을 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 다음, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합을 첨가한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 다음, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합물을 첨가한다. 일부 실시형태에서, 비수성 용매를 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 다음, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합물을 첨가한다. 일부 실시형태에서, 유기산을 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 다음, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합물을 첨가한다. 예를 들면, 유기산은 다른 성분과 혼합하기 전에 비수성 용매에 용해시킬 수 있다. 조합은 나노분산액을 생성하기 위해 다양한 방식의 진탕 또는 혼합, 예를 들면, 교반, 초음파처리 등을 포함할 수 있다. 특별한 제조 방법에 따라서, 수성 용매, 예를 들면, 물 등은 나노분산 조성물의 제조 동안 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
하나의 실시형태에서, 나노분산액은 수성 용매 없이 제조된다. 이러한 실시형태에서, 나노분산액의 성분, 예를 들면, 탁산, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 성분의 목적하는 양을 배합한다. 배합은 나노분산액을 생성하기 위해 다양한 방식의 진탕, 예를 들면, 교반, 초음파처리 등을 포함할 수 있다. 목적하는 경우, 일부 실시형태에서 배합이 주위 온도에서 수행되지만, 혼합을 촉진시키기 위해 열을 사용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 나노분산액은 청명하다. 청명하다는 것은 투명한 액체가 없다면, 나노분산액이 반투명하다, 즉 액체가 투명하다는 것을 의미한다.
일부 예에서, 나노분산액 제조 프로토콜은 수성 용매, 예를 들면, 순수의 사용을 포함한다. 이러한 예에서, 탁산, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매, 유기산 성분 및 수성 용매, 예를 들면, 물 등을 포함하는 수성 제형이 제조된다. 특정 실시형태에서, 수성 제형 조성물은 청명하다. 청명하다는 것은 투명한 액체가 없다면, 나노분산액이 반투명하다, 즉 액체가 투명하다는 것을 의미한다. 이와 같이, 초기 제제는 흐리지 않다. 일부 예에서, 초기 조성물의 입자 크기는 약 3 내지 약 70nm, 예를 들면, 약 5 내지 약 50nm 범위이고, 약 7 내지 약 30nm, 예를 들면, 약 8 내지 약 15nm를 포함한다. 특정 실시형태에서 목적은 청명한 초기 조성물(예: 상기한 바와 같음)이고, 약 30nm 이하, 약 25nm 이하, 약 20nm 이하 및 약 15nm 이하를 포함하여 약 70nm 이하, 예를 들면, 약 50nm 이하의 입자 크기를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 최종 단계로서, 최종의 비수성 나노분산액을 생성하기 위해 물을 조성물로부터 제거할 수 있다. 물의 제거는 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여, 예를 들면, 압력 및/또는 온도 조절, 예를 들면, 가열의 조합을 통해 달성될 수 있다.
제조방법은 특정의 온도, 예를 들면, 약 30℃ 내지 약 95℃, 약 50℃ 내지 약 60℃, 약 60℃ 내지 약 70℃ 또는 약 70℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 특별한 예는 이하 실험 단락에 제공한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 에탄올 비함유 탁산 나노분산 제형의 제조방법은 물 및/또는 에탄올의 첨가, 이어서 이의 제거를 포함하지 않는다. 따라서, 비수성의 에탄올 비함유 탁산 나노분산 제형이 제형화 공정 동안 물 또는 에탄올과 접촉되지 않기 때문에, 이는 실질적으로 물을 함유하지 않고(즉, 약 3% 미만), 에탄올을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제형은 본질적으로 물을 함유하지 않는다(즉, 약 1% 미만). 또한, 특정 실시형태에서, 제형은 임의의 검출가능한 양의 에탄올을 갖지 않는다. 이는 안정하고, 에탄올에 대한 부반응을 갖는 대상체에게 적합할 수 있는 제형을 유도한다. 일부 실시형태에서, 제형은 활성탄을 함유하지 않는다.
목적하는 경우, 나노분산액의 양을 개별적 투여 용기, 예를 들면, 나노분산액을 유지시키고, 이를 출하, 저장 및 취급 동안 멸균성이도록 하는 바이알(vial)에 적재할 수 있다. 적재 단계 전 또는 동안에, 나노분산액은 임의의 세균 또는 바이러스를 제거하기 위해 충분히 작은 세공 크기를 갖는 서브-마이크론 멸균 필터, 예를 들면, 0.2㎛ 친수성 필터를 통해 통과시킬 수 있다. 목적하는 멸균 필터는 친수성 필터를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 필터는 CA(셀룰로즈 아세테이트) 막 필터, PTFE(폴리테트라플루오로에틸렌) 막 필터, PVDF(폴리비닐리덴 플루오라이드 또는 폴리비닐리덴 디플루오라이드) 막 필터 또는 PES(폴리에테르설폰) 막 필터일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "바이알"은 나노분산 제형을 유지시키기 위해 사용되는 임의의 용기를 의미한다. 다수의 약제학적 바이알은 투명한 유리로 제조되고, 이는 (이것이 사용할 준비가 될 때, 깨끗하고 비-카라멜화되고, 비-붕괴된 형태로 존재함을 보장하기 위해) 동봉된 약물 및 (동봉된 약물의 멸균성을 위험하게 하거나 파괴할 수 있는 벽 중의 하나에서 작은 금을 갖지 않는 것을 보장하기 위해) 용기 자체의 육안 검사를 포함하는 다수의 이점을 허용한다. 다양한 형태의 약제학적 바이알이 공지되어 있다. 단일 챔버 바이알은 피하 주사침이 고무 봉인을 통해 밀리는 것을 허용하는 고무 또는 플라스틱 마개로 밀봉시킬 수 있다. 예는 임의의 가수분해적으로 안정한 유리, 예를 들면, 적합한 마개(예: 테플론 코팅)을 갖는 보로실리케이트 유형 I 또는 소다-석회-실리카 유형 II 유리 바이알을 포함한다. 또는, 단일 챔버 바이알은 수용액을 함유할 수 있는 밀봉 백 내부(예를 들면, 정맥내 주입 백 내의 생리 식염수 또는 덱스트로즈 용액)에 취성이고 용이하게 부서지기 쉬운 재료로 제조될 수 있고; 이러한 유형의 바이알이 파괴되면, 이의 내용물은 혼합을 위해 여전히 밀봉된 백으로 방출된다. 다른 실시형태에서, 예를 들면, 공개된 미국 출원 공보 제2003/0099674호 및 미국 특허 제4,781,354호에 기술된 바와 같이, 두 챔버 바이알 또는 유사한 구조가 사용될 수 있다. 본원에 개시된 탁산 제형을 제조하는 다른 방법은 전문이 본원에 참조로 인용된 공개된 미국 특허 공보 제2011/0269829호에서 찾을 수 있다.
목적하는 경우, 나노분산 제형은 수성 매질과 조합 이전에 일정 기간 동안 저장할 수 있다. 이 나노분산액의 저장 시간은 가변적일 수 있고, 여기서 저장 시간은 3년 이상을 포함하여 1년 이상, 예를 들면, 2년 이상일 수 있다. 저장 조건은 가변적일 수 있고, 특정 예에서, 저장 조건은 약 5 내지 60℃의 온도 범위, 예를 들면, 5℃, 예를 들면, 약 8 내지 40℃, 예를 들면, 약 25℃를 특징으로 한다. 탁산 활성제의 활성은 실질적으로 저장 기간 동안 보존하여 나노분산 제형이 저장 안정성이 되도록 한다. 이와 같이, 　저장 후 주입 용액 중의 탁산 활성제의 활성은 실질적으로 건조되기 이전 나노분산액 중의 활성과 실질적으로 동일하지만, 나노분산액과 희석액 사이의 활성에서 임의의 차이의 크기는, 예를 들면, HPLC에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 약 5% 미만을 포함하여 약 15% 미만, 예를 들면, 약 10% 미만일 수 있다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따르는 나노분산 제형은 40℃에서 적어도 6개월 동안(참조: 실시예 3 및 6) 안정하다. 당해 나노분산 제형이 안정성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, HPLC에 의한 탁산(예: 도세탁셀) 피크의 회수율을 측정함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 나노분산 제형은 약 40℃에서 6개월 후 약 95% 이상 또는 약 96% 이상 또는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상 또는 약 99% 이상의 탁산(예: 도세탁셀) 회수율을 나타낸다. 회수율은 제형 중의 도세탁셀의 측정량에 기초하여 계산되고, 이는 반드시 제형에 첨가된 (따라서, 도세탁셀 중의 불순물로부터 임의의 잠재적 오차를 제거하는) 도세탁셀의 양은 아니다.
도세탁셀 나노분산 제형의 제조방법
나노분산 제형은 임의의 편리한 프로토콜에 따라서 제조할 수 있다. 이와 같이, 목적하는 나노분산액의 성분을 목적하는 나노분산액을 생성하기에 충분한 조건하에 배합할 수 있다. 따라서, 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산(여기서, 상기 유기산은 비수성 용매에 가용성이고, 실질적으로 임의의 공액 염기를 함유하지 않는다)의 양을 나노분산액을 생성하기에 충분한 조건하에 배합할 수 있다. 성분은 임의의 편리한 순서로 배합할 수 있다. 성분은 임의의 편리한 온도, 예를 들면, 실온 또는 승온, 예를 들면, 약 30 내지 약 95℃, 약 40 내지 약 60℃, 약 50 내지 60℃ 또는 70 내지 80℃ 범위의 온도에서 배합할 수 있다. 특정 성분을 서로 배합한 다음, 함께 배합하거나, 성분 모두를 실질적으로 동시에 배합할 수 있다. 예를 들면, 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 중의 임의의 하나를 먼저 나머지 4개 성분 중의 하나의 일부 또는 모두와 배합한 다음, 또 다른 성분을 나머지 4개 성분 중의 하나의 일부 또는 모두와 배합하는 등, 이어서 최종 조성물을 제공하기 위해 둘 또는 조합물을 혼합할 수 있다. 또는, 성분 모두를 실질적으로 동시에 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 도세탁셀을 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 후, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합물을 첨가한다. 일부 실시형태에서, 오일을 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 다음, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합물을 첨가한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 다음, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합물을 첨가한다. 일부 실시형태에서, 비수성 용매를 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 다음, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합물을 첨가한다. 일부 실시형태에서, 유기산을 나머지 4개 성분 중의 일부 또는 모두에 첨가한 다음, 최종 조성물을 제공하기 위해 조합물을 첨가한다. 조합은 목적하는 나노분산액을 생성하기 위해 다양한 방식의 진탕 또는 혼합, 예를 들면, 교반, 초음파처리 등을 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산을 포함하는 초기 나노분산액이 제조되고, 여기서 상기 유기산은 비수성 용매에 가용성이고, 실질적으로 임의의 공액 염기를 함유하지 않는다. 특정 실시형태에서, 초기 나노분산액은 청명하다. 청명하다는 것은 투명한 액체가 없다면, 나노분산액이 반투명하다, 즉 액체가 투명하다는 것을 의미한다. 이와 같이, 초기 제제는 흐리지 않다. 도세탁셀 초기 조성물 전구체로부터 제조될 수 있는 나노분산액에 대한 추가의 상세함은 이하 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 나노분산 제형의 제조방법을 제공하고, 당해 방법은 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산을 배합하고, 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 나노분산 제형을 제공하기 위해 이의 생성물을 멸균시킴을 포함한다.
제조방법은 특정의 온도, 예를 들면, 약 30℃ 내지 약 95℃, 약 40 내지 약 60℃, 약 50℃ 내지 약 60℃, 약 60℃ 내지 약 70℃ 또는 약 70℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 특별한 예는 이하 실험 단락에 제공한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 나노분산 제형의 제조방법은 물 및/또는 에탄올의 첨가, 이어서 이의 제거를 포함하지 않는다. 따라서, 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 나노분산 제형이 제형화 공정 동안 물 또는 에탄올과 접촉되지 않기 때문에, 이는 실질적으로 물을 함유하지 않고(즉, 약 3% 미만), 에탄올을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제형은 본질적으로 물을 함유하지 않는다(즉, 약 1% 미만). 또한, 특정 실시형태에서, 제형은 임의의 검출가능한 양의 에탄올을 갖지 않는다. 이는 안정하고, 에탄올에 대한 부반응을 갖는 대상체에 적합할 수 있는 제형을 유도한다. 일부 실시형태에서, 제형은 활성탄을 함유하지 않는다.
목적하는 경우, 나노분산액의 양은 탁산 나노분산 제형의 제조방법에서 기술된 바와 유사한 방식으로 개별 투여로 적재할 수 있다.
도세탁셀 및 탁산 희석액 및 사용 방법
예를 들면, 상기한 바와 같이 나노분산 제형의 제조 후, 대상체에게 목적하는 투여시, 나노분산액의 투여량을 사용하기에 적합한 희석액을 제조하기 위해 수성 매질과 배합할 수 있다. 나노분산 제형의 투여량은 임의의 적합한 수성 매질과 배합할 수 있고, 여기서 목적하는 수성 매질은 탈이온수, 주입용 USP 수(WFI), 식염수, 수혈 용액, 생리학적 용액 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 수성 매질은 0.9% 염화나트륨 수용액 또는 5% 덱스트로즈 또는 글로코즈 수용액을 포함한다. 희석액의 제조 동안 사용된 액체 대 나노분산액(고점성 액체) 비는 가변적일 수 있고, 특정 실시형태에서, 약 2 내지 약 10을 포함하여 약 0.5 내지 약 300, 예를 들면, 약 1 내지 약 100, 약 2 내지 약 50 또는 약 2 내지 약 20 범위이다. 일부 예에서, 수성 매질과 배합되는 나노분산 제형의 투여량은 약 100 내지 약 1200g, 예를 들면, 약 300 내지 약 600g 범위이고, 투여량과 배합되는 수성 매질의 양은 약 100 내지 약 1200ml, 예를 들면, 약 250 내지 약 600ml 범위이다. 희석액의 제조 동안 사용된 도세탁셀 액체 대 나노분산액(고점성 액체) 비는 가변적일 수 있고, 특정 실시형태에서, 2 내지 10을 포함하여 0.5 내지 300, 예를 들면, 1 내지 100, 2 내지 50 또는 2 내지 20 범위이다. 일부 예에서, 수성 매질과 배합되는 나노분산 제형의 투여량은 100 내지 1200g, 예를 들면, 300 내지 600g 범위이고, 투여량과 배합되는 수성 매질의 양은 100 내지 1200ml, 예를 들면, 250 내지 600ml 범위이다.
나노분산 제형으로부터 제조된 희석액은 제1 액체와 혼합하지 않는 제2 액체 중의 하나의 액체의 소립자(즉, 소구)의 현탁액인 액체 제제이다. 탁산 희석액에 존재하는 물은 탈이온수, 주입용 USP 수(WFI) 등을 포함하여 임의의 편리한 물일 수 있다.
배합 프로토콜은 가변적일 수 있고, 여기서, 예를 들면, 나노분산액 및 수성 매질 등을 모두 포함하는 백을 교반하고, 혼련시킴으로써 진탕이 사용될 수 있다.
희석액은 탁산, 오일 성분, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 성분 및 수성 매질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 희석액은 청명하다. 청명하다는 것은 투명한 용액이 없다면, 희석액이 반투명하다, 즉 액체가 투명하다는 것을 의미한다. 이와 같이, 희석액은, 예를 들면, 현탁액이 나타날 수 있는 바와 같이, 흐리지 않다. 탁산 나노분산액 전구체로부터 제조될 수 있는 희석액에 대한 추가의 상세는 이하 제공된다. 일부 예에서, 최종 희석액의 입자 크기는 약 3 내지 약 70nm, 예를 들면, 약 5 내지 약 50nm의 범위이고, 약 7 내지 약 30nm, 예를 들면, 약 8 내지 약 15nm를 포함한다. 특정 실시양태에서, 청명하고(예: 상기한 바와 같음), 약 30nm 이하, 약 25nm 이하, 약 20nm 이하 및 약 15nm 이하를 포함하여 약 70nm 이하, 예를 들면, 약 50nm 이하의 입자 크기를 갖는 희석액을 목적으로 한다. 일부 예에서, 나노분산액 및 희석액 사이의 입자 크기의 임의의 차이는, 나노분산액 및 희석액의 입자 크기가 실질적으로 동일하도록 최소이다. 일부 예에서, 나노분산액과 희석액 사이의 입자 크기의 임의의 차이는 약 30nm 이하, 예를 들면, 약 20nm 이하, 약 15nm 이하, 약 10nm 이하 또는 약 5nm 이하이다. 임의의 하나의 이론에 결부시키고자 하지 않고서, 나노분산액에 오일을 포함시키는 것은 희석액의 안정화를 지원할 것으로 예상된다.
나노분산 제형으로부터 제조된 도세탁셀 희석액은 제1 액체와 혼합되지 않는 제2 액체 중의 하나의 액체의 소립자(예: 소구)의 현탁액인 액체 제제이다. 도세탁셀 희석액에 존재하는 물은 탈이온수, 주입용 USP 수(WFI) 등을 포함하는 임의의 편리한 물일 수 있다.
도세탁셀 희석액은 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산을 포함하고, 여기서 상기 유기산은 비수성 용매에 가용성이고, 실질적으로 임의의 공액 염기 및 수성 매질을 함유하지 않는다. 특정 실시형태에서, 도세탁셀 희석액은 청명하다. 청명하다는 것은 투명한 액체가 없는 경우, 희석액이 반투명하다, 즉 액체가 투명하다는 것을 의미한다. 이와 같이, 희석액은, 예를 들면, 현탁액이 나타날 수 있는 바와 같이, 흐리지 않다. 도세탁셀 나노분산액 전구체로부터 제조될 수 있는 도세탁셀 희석액에 대한 추가의 상세가 이하 제공된다. 일부 예에서, 최종 도세탁셀 희석액의 입자 크기는 약 3 내지 약 70nm, 예를 들면, 약 5 내지 약 50nm의 범위이고, 약 7 내지 약 30nm, 예를 들면, 약 8 내지 약 15nm를 포함한다. 일부 예에서, 비수성 제형과 도세탁셀 희석액 사이의 입자 크기의 임의의 차이는, 비수성 제형 및 도세탁셀 희석액의 입자 크기가 실질적으로 동일하도록 최소이다. 일부 예에서, 비수성 제형과 도세탁셀 희석액 사이의 입자 크기의 임의의 차이는 약 30nm 이하, 예를 들면, 약 20nm 이하, 약 15nm 이하, 약 10nm 이하 또는 약 5nm 이하이다. 임의의 하나의 이론에 결부시키고자 하지 않고서, 나노분산 제형에 오일을 포함시키는 것은 희석액의 안정화를 지원할 것으로 예상된다.
목적하는 경우, 나노분산 제형을 수성 매질과 배합 이전에 일정 기간 동안 저장할 수 있다. 이 나노분산 조성물의 저장 시간은 가변적일 수 있고, 여기서 저장 시간은 약 3년 이상을 포함하여 약 1년 이상, 예를 들면, 약 2년 이상일 수 있다. 저장 조건은 가변적일 수 있고, 특정 예에서 저장 조건은 약 5 내지 약 60℃, 예를 들면, 약 5℃, 예를 들면, 약 8 내지 약 40℃, 예를 들면, 약 25℃ 범위의 온도를 특징으로 한다. 도세탁셀의 활성은 실질적으로 저장 기간 동안 보존하여 나노분산 제형이 저장 안정성이도록 한다. 이와 같이, 저장 후 도세탁셀 희석액 중의 도세탁셀의 활성은 수성 매질과 배합되기 전에 나노분산액 중의 활성과 실질적으로 동일하고, 여기서 비수성 제형과 도세탁셀 희석액 사이의 활성의 임의의 차이의 크기는 약 5% 이상을 포함하여 약 15% 이하, 예를 들면, 약 10% 이하일 수 있다.
실시예 2a에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따르는 나노분산 제형은 약 40℃에서 약 2개월 이상 동안 안정하고, 약 40℃에서 약 3개월 이상 동안 안정하거나, 약 40℃에서 약 6개월 이상 동안 안정하다(참조: 실시예 3a). 대조적으로, 락트산 단독보다 락트산 완충제(즉, 나트륨 락테이트를 갖는 락트산)를 함유하는 제형은 동일한 기간 동안 열화의 징후를 나타낸다. 시트르산을 함유하는 제형은 유사하게 약 40℃에서 약 2개월 이상 동안 안정하다(참조: 실시예 4a). 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명에 따르는 나노분산 제형은 시트르산을 포함하고, 약 40℃에서 약 2개월 이상 동안 안정하고, 약 40℃에서 약 3개월 이상 동안 안정하거나, 약 40℃에서 약 6개월 이상 동안 안정하다. 당해 나노분산 제형의 안정성은 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, HPLC에 의해 도세탁셀 피크의 열화율을 측정하거나 HPLC에 의한 도세탁셀 회수율을 측정함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 나노분산 제형은 약 40℃에서 6개월 후 약 95% 이상 또는 약 96% 이상 또는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상 또는 99% 이상의 도세탁셀 회수율을 나타낸다. 회수율은 제형 중의 도세탁셀의 측정량을 기초로 하여 계산되고, 이는 반드시 제형에 첨가되는 (따라서 도세탁셀 중의 불순물로부터의 임의의 잠재적 오차를 제거하는) 도세탁셀의 양은 아니다.
희석액은 생리학적으로 허용되는 pH를 갖는다. 특정 실시형태에서, 희석액의 pH는 약 3.5 내지 약 6을 포함하여 약 2.5 내지 약 8, 예를 들면, 약 3 내지 약 7 범위이다. 희석액은 실질적으로 청명한(즉, 투명한) 제형이다. 희석액 중의 탁산의 농도는 일부 실시형태에서 약 0.05 내지 약 10mg/ml, 예를 들면, 약 0.2 내지 약 3mg/ml 범위에 걸쳐 가변적일 수 있다. 희석액의 사용 방법은 목적하는 표적 상태에 대해 대상을 치료하기 위해 희석액의 유효량을 대상체에게 투여함을 포함한다. "치료하는" 또는 "치료"란 적어도 대상을 괴롭히는 상태와 관련된 증상의 억제 또는 경감을 의미하고, 여기서 억제 및 경감은 파라미터, 예를 들면, 치료될 상태와 관련된 증상, 예를 들면, 고통의 크기에서 적어도 감소를 의미하기 위해 광범위한 의미로 사용된다. 이와 같이, 치료는 또한 상태가 완전히 억제되고, 예를 들면, 발생을 예방하거나, 중지시키고, 예를 들면, 대상이 상태를 더 이상 경험하지 않을 정도로 종결시키는 상황을 포함한다. 이와 같이, 치료는 상태를 예방하고 관리함을 모두 포함한다.
방법의 실시에 있어서, 본원에 개시된 희석액은 대상체에게 비경구 투여될 수 있다. "비경구 투여"란 소화관 이외의 경로로 대상, 예를 들면 세포 증식 질환으로 고통받고 있는 환자에게 희석액의 양을 전달하는 프로토콜에 의한 투여를 의미한다. 비경구 투여의 예는 근육내 주사, 정맥내 주사 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시형태에서, 비경구 투여는 주사 전달 장치를 사용하는 주사에 의해서이다.
대상체에게 투여되는 희석액의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 환자 특성, 상태의 성질, 탁산 활성제의 성질 등에 따라 가변적일 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 희석액의 용적은 약 100 내지 약 1000ml, 예를 들면, 약 200 내지 약 600ml 범위일 수 있다. 이 용적이 투여되는 시간은 약 0.5 내지 약 6시간, 예를 들면, 약 1 내지 약 3시간에 걸쳐 가변적일 수 있다. 소정의 기간 동안 대상체에게 투여되는 투여량은 또한 일부 예에서 약 20 내지 약 500mg/m2, 예를 들면, 약 50 내지 약 300mg/m2에 걸쳐 가변적일 수 있다.
따라서, 비수성의 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형을 대상체에게 투여하는 방법이 본원에 제공되고, 당해 방법은 (a) 본 발명에 따르는 비수성의 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형을 수성 매질과 배합하여 희석액을 제공하고, (b) 희석액을 대상체에게 투여함을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 나노분산 제형의 사용 방법은 (a) 교정된 주사기를 사용하여 나노분산 제형(예: 약 20mg 탁산/ml를 포함하는 제형)의 목적량을 멸균적으로 회수하는 단계, (b) 상기 제형을 0.9% 염화나트륨 용액 또는 5% 덱스트로즈 용액의 250mL 주입 백 또는 병에 주입하여 약 0.3mg/ml 내지 약 0.74mg/ml의 최종 탁산 농도를 갖는 희석액을 제공하는 단계 및 (c) 상기 희석액을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 200mg의 탁산보다 큰 용량이 필요할 경우, 0.74mg/ml의 탁산의 농도가 초과하지 않도록 보다 큰 용적의 주입 비히클을 사용할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 방법은 진단 단계를 포함한다. 개체는 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여 본 방법의 필요성이 있는 것으로 진단받을 수 있다. 또한, 개체는 본 방법의 필요성이 있는 것으로, 예를 들면, 이들은 본 발명의 실시하기 전에 표적 질환 상태(예: 세포 증식 질환)으로 고통받고 있는 것으로 공지될 수 있다. 표적 상태의 진단 또는 평가는 임의의 편리한 진단 프로토콜을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 방법은 탁산 희석액의 투여를 포함하는 치료 프로토콜의 효능을 평가함을 추가로 포함할 수 있다. 치료 효능의 평가는 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 탁산 희석액은 각종 상이한 유형의 대상체에게 투여할 수 있다. 목적하는 대상체는 육식동물 종(예: 개 및 고양이), 설치류(예: 마우스, 기니아 피그 및 래트), 토끼목(예: 래빗) 및 영장류(예: 인간, 침팬지 및 원숭이)를 포함하여 포유동물, 인간 및 비인간 모두를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시형태에서, 대상체, 예를 들면, 환자는 인간이다.
희석액을 특별한 소정의 대상체에게 투여하는지를 측정하는데 있어서, 제형이 그 대상체에게 금기되지 않았음을 보장하기 위해 주의를 기울인다. 이와 같이, 대상체의 증상은 희석액의 투여가 희석액이 제공할 수 있는 임의의 이점을 상회하는 부작용을 갖지 않는다는 것을 보장하기 위해 평가할 수 있다.
용도
본 제형, 희석액 및/또는 방법은 세포 증식 질환 상태를 앓고 있는 대상체의 치료를 포함하여 다양한 적용에서 용도를 찾을 수 있다. 본 발명의 제형으로 치료될 수 있는 세포 증식 질환은 백혈병 및 림프종뿐만 아니라 뇌, 유방, 폐, 결장, 전립선 또는 난소의 암종, 골수종, 신경아세포종 또는 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 목적하는 특정 질환 상태는 인간 난소암, 유방암, 악성 림프종, 폐암, 흑생종 및 카포시 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
키트
상기한 바와 같이, 본 방법을 실행하는데 있어서 용도를 찾는 키트가 또한 제공된다. 예를 들면, 본 방법을 실행하기 위한 키트는 단위 투여량, 예를 들면, 바이알 또는 다수-투여 형식으로 존재하는 나노분산 제형의 양을 포함할 수 있다. 이와 같이, 특정 실시형태에서, 키트는 나노분산 제형의 하나 이상의 단위 투여량(예: 바이알)을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "단위 투여량"은 인간 및 동물 대상을 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 장치를 의미하고, 각 장치는 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된 당해 나노분산 제형의 소정량을 함유한다. 당해 제형의 단위 투여량은 각종 인자, 예를 들면, 사용된 특별한 활성제, 달성되는 효과 및 대상체에게서 활성제와 관련된 약력학에 의존한다. 기타 실시형태에서, 키트는 제형의 단일 다수 투여량을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 키트는 희석액의 제조에 사용하기에 적합한 수성 매질의 양을 추가로 포함할 수 있다. 수성 매질은 임의의 적합한 용기, 예를 들면, IV 백 중에 존재하는 상기한 바와 같은 임의의 편리한 수성 매질일 수 있다.
일부 실시형태에서, 키트는 도세탁셀 희석액을 제조하기에 적합한 주사기를 포함할 수 있다. 눈금이 있는 주사기가 도세탁셀 나노분산액의 특정량을 측정하기 위해 바람직하다.
상기 성분 이외에, 당해 키트는 본 방법을 실행하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 설명서는 당해 키트 내에 각종 형태로 존재할 수 있고, 이중 하나 이상은 키트에 존재할 수 있다. 이러한 설명서를 제공할 수 있는 하나의 형태는 적합한 매질 또는 기판 상에 인쇄된 정보, 예를 들면, 키트의 포장내, 포장 삽입물 내 정보가 인쇄된 한장 이상의 종이 등이다. 설명서는 컴퓨터 판독가능한 매체 상, 예를 들면, 정보가 기록되어 있는 디스켓, CD, DVD 등에 제공될 수 있다. 설명서는 분리된 장소에서 정보에 접근하기 위해 인터넷을 통해 사용될 수 있는 웹사이트 상에 제공될 수 있다. 다른 편리한 수단이 가능하고, 키트에 포함될 수 있다.
다음 실시예는 당업자에게 본 발명의 제조방법 및 사용 방법에 대한 완전한 명세서 및 설명을 제공하기 위해 기재되고, 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 범위를 제한하고자 하지 않고 이하 실험이 모두이거나 수행된 유일한 실험임을 나타내고자 하지 않는다. 사용된 숫자(예: 양, 온도 등)에 관한 정확성을 보장하기 위해 노력이 수행되었지만, 약간의 실험 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 지시하지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 거의 대기압이다.
추가의 실시형태
실시형태 1: 탁산, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산 성분을 포함하는 나노분산 제형으로서, 상기 유기산 성분은 비수성 용매에 가용성이고, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상인, 비수성의 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형.
실시형태 2: 실시형태 1에 있어서, 상기 탁산이 약 0.5 내지 약 5중량%의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 3: 실시형태 1에 있어서, 상기 탁산이 약 2중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 4: 실시형태 1 내지 3 중의 어느 하나에 있어서, 상기 탁산이 파클리탁셀인, 나노분산 제형.
실시형태 5: 실시형태 1 내지 3 중의 어느 하나에 있어서, 상기 탁산이 도세탁셀인, 나노분산 제형.
실시형태 6: 실시형태 3에 있어서, 상기 탁산이 무수 도세탁셀인, 나노분산 제형.
실시형태 7: 실시형태 3에 있어서, 상기 탁산이 도세탁셀 삼수화물인, 나노분산 제형.
실시형태 8: 실시형태 1 내지 7 중의 어느 하나에 있어서, 상기 오일이 합성 오일, 식물성 오일, 토코페릴 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
실시형태 9: 실시형태 8에 있어서, 상기 오일이 대두유, 올리브유, 참기름, 옥수수유, 중쇄 트리글리세라이드, 토코페롤 또는 이의 유도체 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
실시형태 10: 실시형태 1 내지 9 중의 어느 하나에 있어서, 상기 오일이 약 1 내지 약 20중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 11: 실시형태 10에 있어서, 상기 오일이 대두유인, 나노분산 제형.
실시형태 12: 실시형태 11에 있어서, 상기 대두유가 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 13: 실시형태 10에 있어서, 상기 오일이 중쇄 트리글리세라이드인, 나노분산 제형.
실시형태 14: 실시형태 13에 있어서, 상기 중쇄 트리글리세라이드가 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 15: 실시형태 1 내지 14 중의 어느 하나에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 40 내지 약 75중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 16: 실시형태 15에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 50 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 17: 실시형태 1 내지 16 중의 어느 하나에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리솔베이트 80인, 나노분산 제형.
실시형태 18: 실시형태 1 내지 17 중의 어느 하나에 있어서, 상기 비수성 용매가 약 20 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 19: 실시형태 18에 있어서, 상기 비수성 용매가 약 35 내지 약 45중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 20: 실시형태 1 내지 19 중의 어느 하나에 있어서, 상기 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜인, 나노분산 제형.
실시형태 21: 실시형태 20에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 0℃ 미만의 융점을 갖는, 나노분산 제형.
실시형태 22: 실시형태 1 내지 21 중의 어느 하나에 있어서, 상기 유기산 성분이 0.3 내지 3중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 23: 실시형태 22에 있어서, 상기 유기산 성분이 0.5 내지 1중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 24: 실시형태 1 내지 23 중의 어느 하나에 있어서, 상기 유기산 성분이 유기산인, 나노분산 제형.
실시형태 25: 실시형태 24에 있어서, 상기 유기산이 락트산 및 아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
실시형태 26: 실시형태 25에 있어서, 상기 유기산이 락트산인, 나노분산 제형.
실시형태 27: 실시형태 26에 있어서, 상기 락트산이 약 0.8중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 28: 실시형태 1 내지 23 중의 어느 하나에 있어서, 상기 유기산 성분이 유기산 완충제인, 나노분산 제형.
실시형태 29: 실시형태 28에 있어서, 상기 유기산 완충제가 락트산 완충제인, 나노분산 제형.
실시형태 30: 실시형태 29에 있어서, 상기 락트산 완충제가 약 1중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 31: 상기 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 오일의 중량 당 양(amount by weight)이 탁산의 양의 약 2.5배 이하인, 나노분산 제형.
실시형태 32: 상기 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 탁산 대 오일의 중량비가 약 1:0.5 내지 약 1:2.5인, 나노분산 제형.
실시형태 33: 도세탁셀, 약 1 내지 약 5중량% 범위 양의 대두유, 약 50 내지 약 60중량% 범위 양의 폴리솔베이트 80, 약 35 내지 약 45중량% 범위 양의 폴리에틸렌 글리콜, 및 0.3 내지 1중량% 범위 양의 락트산 또는 락트산 완충제를 포함하는 나노분산 제형으로서, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상인, 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형.
실시형태 34: 도세탁셀, 약 1 내지 약 5중량% 범위 양의 중쇄 트리글리세라이드, 약 50 내지 약 60중량% 범위 양의 폴리솔베이트 80, 약 35 내지 약 45중량% 범위 양의 폴리에틸렌 글리콜, 및 0.3 내지 1중량% 범위 양의 락트산 또는 락트산 완충제를 포함하는 나노분산 제형으로서, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상인, 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형.
실시형태 35: 실시형태 33 또는 34에 있어서, 상기 도세탁셀이 무수 도세탁셀인, 나노분산 제형.
실시형태 36: 실시형태 33 또는 34에 있어서, 상기 도세탁셀이 도세탁셀 삼수화물인, 나노분산 제형.
실시형태 37: 실시형태 33 내지 36 중의 어느 하나에 있어서, 상기 도세탁셀이 약 0.5 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 38: 실시형태 37에 있어서, 상기 도세탁셀이 약 2중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 39: 실시형태 33 내지 38 중의 어느 하나에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 0℃ 미만의 융점을 갖는, 나노분산 제형.
실시형태 40: 실시형태 33 내지 39 중의 어느 하나에 있어서, 도세탁셀 대 오일의 중량비가 1:0.5 내지 1:2.5인, 나노분산 제형.
실시형태 41: 상기 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형이 약 3.5 미만의 pH를 갖는, 나노분산 제형.
실시형태 42: 상기 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 40℃에서 6개월 이상 동안 안정한, 나노분산 제형.
실시형태 43: 상기 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 40℃에서 6개월 후 95%를 초과하는 탁산 회수율을 나타내는, 나노분산 제형.
실시형태 44: 상기 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 수성 매질과 배합될 때, 약 20nm 미만의 입자를 형성하는, 나노분산 제형.
실시형태 45: (a) 상기 실시형태들 중의 어느 하나에 따르는 에탄올 비함유 탁산 나노분산 제형을 수성 매질과 배합하여 에탄올 비함유 탁산 희석액을 제공하고, (b) 에탄올 비함유 탁산 희석액을 대상체에게 투여함을 포함하는, 에탄올 비함유 탁산 액체 나노분산 제형을 대상체에게 투여하는 방법.
실시형태 46: (a) 상기 실시형태들 중의 어느 하나에 따르는 에탄올 비함유 탁산 나노분산 제형을 함유하는 바이알 및 (b) 에탄올 비함유 탁산 나노분산 제형을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
실시형태 47: 실시형태 46에 있어서, (c) 수성 매질을 추가로 포함하는, 키트.
실시형태 48: 상기 유기산이 시트르산인, 실시형태 1 내지 47 중의 어느 하나.
추가의 "a" 실시형태
실시형태 1a: 도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 유기산을 포함하는 나노분산 제형으로서, 상기 유기산이 비수성 용매에 가용성이고, 실질적으로 임의의 공액 염기를 함유하지 않는, 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형.
실시형태 2a: 실시형태 1a에 있어서, 상기 도세탁셀이 무수 도세탁셀인, 나노분산 제형.
실시형태 3a: 실시형태 1a에 있어서, 상기 도세탁셀이 도세탁셀 삼수화물인, 나노분산 제형.
실시형태 4a: 실시형태 1a 내지 3a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 도세탁셀이 약 0.5 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 5a: 실시형태 4a에 있어서, 상기 도세탁셀이 약 2중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 6a: 실시형태 1a 내지 5a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 오일이 합성 오일, 식물성 오일, 토코페릴 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
실시형태 7a: 실시형태 6a에 있어서, 상기 오일이 대두유, 올리브유, 참기름, 옥수수유, 중쇄 트리글리세라이드, 토코페롤 또는 이의 유도체 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
실시형태 8a: 실시형태 1a 내지 7a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 오일이 약 1 내지 약 20중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 9a: 실시형태 8a에 있어서, 상기 오일이 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 10a: 실시형태 8a에 있어서, 상기 오일이 약 2중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 11a: 실시형태 1a 내지 10a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 오일이 대두유인, 나노분산 제형..
실시형태 12a: 실시형태 1a 내지 10a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 오일이 중쇄 트리글리세라이드인, 나노분산 제형.
실시형태 13a: 실시형태 1a 내지 12a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리솔베이트 80인, 나노분산 제형.
실시형태 14a: 실시형태 1a 내지 13a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 40 내지 약 75중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 15a: 실시형태 14a에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 50 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 16a: 실시형태 1a 내지 13a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 비수성 용매가 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
실시형태 17a: 실시형태 14a에 있어서, 상기 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜인, 나노분산 제형.
실시형태 18a: 실시형태 17a에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 0℃ 미만의 융점을 갖는, 나노분산 제형.
실시형태 19a: 실시형태 1a 내지 18a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 비수성 용매가 약 20 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 20a: 실시형태 19a에 있어서, 상기 비수성 용매가 약 35 내지 약 45중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 21a: 실시형태 1a 내지 20a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 유기산이 락트산 및 아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
실시형태 22a: 실시형태 21a에 있어서, 상기 유기산이 락트산인, 나노분산 제형.
실시형태 23a: 실시형태 1a 내지 22a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 유기산이 약 0.3 내지 약 1중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 24a: 실시형태 23a에 있어서, 상기 유기산이 약 0.8중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 25a: 도세탁셀, 약 1 내지 약 5중량% 범위 양의 대두유, 약 50 내지 약 60중량% 범위 양의 폴리솔베이트 80, 약 35 내지 약 45중량% 범위 양의 폴리에틸렌 글리콜, 및 0.3 내지 1중량% 범위 양의 락트산을 포함하는 나노분산 제형으로서, 상기 락트산은 실질적으로 락테이트를 함유하지 않는, 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형.
실시형태 26a: 도세탁셀, 약 1 내지 약 5중량% 범위 양의 중쇄 트리글리세라이드, 약 50 내지 약 60중량% 범위 양의 폴리솔베이트 80, 약 35 내지 약 45중량% 범위 양의 폴리에틸렌 글리콜, 및 0.3 내지 1중량% 범위 양의 락트산을 포함하는 나노분산 제형으로서, 상기한 락트산은 실질적으로 락테이를 함유하지 않는, 비수성의 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형.
실시형태 27a: 실시형태 25a 또는 26a에 있어서, 상기 도세탁셀이 무수 도세탁셀인, 나노분산 제형.
실시형태 28a: 실시형태 25a 또는 26a에 있어서, 상기 도세탁셀이 도세탁셀 삼수화물인, 나노분산 제형.
실시형태 29a: 실시형태 25a 내지 28a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 도세탁셀이 약 0.5 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 30a: 실시형태 29a에 있어서, 상기 도세탁셀이 약 2중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
실시형태 31a: 실시형태 25a 내지 30a 중의 어느 하나에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 0℃ 미만의 융점을 갖는, 나노분산 제형.
실시형태 32a: 상기 "a" 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형이 약 3.3 미만의 pH를 갖는, 나노분산 제형.
실시형태 33a: 상기 "a" 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형이 약 3.2 미만의 pH를 갖는, 나노분산 제형.
실시형태 34a: 상기 "a" 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제의 양은 비수성 용매의 양 이상인, 나노분산 제형.
실시형태 35a: 상기 "a" 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 오일 성분의 양은 도세탁셀의 양의 약 3배 비만인, 나노분산 제형.
실시형태 36a: 상기 "a" 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 40℃에서 3개월 이상 동안 안정한, 나노분산 제형.
실시형태 37a: 상기 "a" 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 40℃에서 6개월 이상 동안 안정한, 나노분산 제형.
실시형태 38a: 상기 "a" 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 40℃에서 3개월 후 95% 이상의 도세탁셀 회수율을 나타내는, 나노분산 제형.
실시형태 39a: 상기 "a" 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 40℃에서 6개월 후 95% 이상의 도세탁셀 회수율을 나타내는, 나노분산 제형.
실시형태 40a: 상기 "a" 실시형태들 중의 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 수성 매질과 배합될 때, 약 15nm 미만의 입자를 형성하는, 나노분산 제형.
실시형태 41a: (a) 상기 청구항들 중의 어느 하나에 따르는 에탄올 비함유 도세탁셀 나노분산 제형을 수성 매질과 배합하여 에탄올 비함유 도세탁셀 희석액을 제공하고, (b) 에탄올 비함유 도세탁셀 희석액을 대상체에게 투여함을 포함하는, 에탄올 비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형을 대상체에게 투여하는 방법.
실시형태 42a: (a) 상기 청구항들 중의 어느 하나에 따르는 에탄올 비함유 도세탁셀 나노분산 제형을 함유하는 바이알 및 (b) 에탄올 비함유 도세탁셀 나노분산 제형을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
실시형태 43a: 상기 유기산이 시트르산인, 실시형태 1a 내지 42a 중의 어느 하나.
실험
실시예 1: 일반 제형화
나노분산 제형
탁산(예: 무수 도세탁셀 또는 도세탁셀 삼수화물), 오일(예: 대두유), 계면활성제(예: 폴리솔베이트 80), 비수성 용매(예: 폴리에틸렌 글리콜 300, 평균 분자량=300) 및 유기산 성분(예: 시트르산, 락트산, 또는 4:1 중량비의 락트산 대 나트륨 락테이트의 락트산 혼합물)을 비이커에 넣는다. 비이커를 70 내지 80℃로 가열하고, 성분들을 초음파 분산을 통해 혼합했다.
생성되는 용액은 질소를 적용하면서 0.2μ 필터를 통해 바이알에 주입하고, 튜브를 밀봉했다. 임의로, 스팀 처리(95℃×30분)를 이어서 적용할 수 있다.
희석액
이어서, 수득되는 나노분산 제형을 시험관에 넣는다. 정제수를 첨가하고, 튜브를 약 20초 동안 손으로 진탕시켜 투명한 용액을 수득했다. 이어서, 입자 크기를 동적 광 산란 측정 프로토콜로 입자 크기 분포를 통해 측정했다.
상기 기재된 바와 같이 제조한 나노분산 제형 및 희석액을 사용하여 수행한 다양하는 연구는 하기 실시예에 개설되어 있다.
실시예 2: 오일 연구
나노분산 샘플은 실시예 1에 따라 제조하고, 샘플 0.5ml를 유리 원심분리 튜브 중의 5% 글루코즈 용액 25ml에 첨가했다. 튜브를 약 20초 동안 손으로 진탕시켰다. 희석 샘플은 투명한 유리관에서 상 분리, 색, 투명도, 조도 및 입자에 대한 시각적 검사로 평가했다.
오일 연구 1
하기 실시예에서, 모든 성분을 혼합하고, 물을 첨가하고, 제형을 오토클레이빙한 다음, 실온에서 4일 동안 정치시켰다. 표 1에 제시된 바와 같이, 대두유 대 도세탈셀의 비(중량)가 1(엔트리(1)) 또는 2.5(엔트리(2))인 경우, 4일 후에 어떠한 상 분리도 관찰되지 않았다.
제형 A (1) (2)
도세탁셀 4 4
대두유 4 10
폴리솔베이트 80 (GS) 100 100
폴리글리콜 (PG) 90 90
글리세린 10 10
LA-완충제 (8:2) 1 1
분산 샘플의 물리적 외관(4일후) ○ ○
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
오일 연구 2
표 2에 제시된 바와 같이, 대두유 대 도세탁셀의 비(중량)이 3(엔트리(2))인 경우, 나노분산의 품질이 저하된다.
제형 B (1) (2)
도세탁셀 삼수화물 4 4
MCT (NEOBEE 1053) 8 12
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95 95
락트산 완충제 (LA:70% LANa=8:2) 1 1
PEG 300 (MG300) 70 70
분산액의 물리적 외관 ○ ×*
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
* 젤라틴성 외관
오일 연구 3
하기 도세탁셀 나노분산 용액은, 이들이 제조되는 경우, 투명한 유리관에서 상 분리, 색, 투명도, 조도 및 입자에 대한 시각적 검사로 평가했다. 또한, 각 샘플 5.25ml를 0.9% 염화나트륨 용액 또는 5% 글루코즈 용액 250ml와 합했다. 이어서, 희석액을 6시간 및 24시간 후에 시각적으로 검사했다. 결과는 표 3 및 4에 제시되어 있다. 도세탁셀 희석액의 안정성은 오일의 첨가에 의해 증가되었다.
제형 C (1) (2) (3) (4)
도세탁셀 4 4 4 4
MCT (NEOBEE 1053) 0 0 4 4
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 100 100 100 100
PEG 300 (MG300) 40 40 40 40
PEG 400 (MG400) 10 60 10 60
락트산 완충제 1 1 1 1
분산액의 물리적 외관(0일) ○ ○ ○ ○
희석액의 물리적 외관(6시간) ○~△ ○~△ ○ ○
희석액의 물리적 외관(24시간) × × △ △
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
제형 D (1) (4)
도세탁셀 삼수화물 4 4
대두유 0 4
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95 95
락트산 완충제 (LA:70% LANa = 8:2) 1 1
PEG 300 (MG300) 70 70
희석액의 물리적 외관 (6시간) ○ ×*
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
오일 연구 4: 비교 실시예
표 5는 제형화 공정에서 물을 사용하여 제공된 제형의 안정성을 나타낸다(US2011/0269829, 섹션 II: 도세탁셀 제형, A. 작업 실시예 1.). 입자 크기는 물 제거 공정 전에 측정했다.
제형 E (1) 제형 E (3) 제형 F (1) 제형 F (3)
도세탁셀 4 (200mg) 4 (200mg) 4 (200mg) 4 (200mg)
대두유 10 (500mg) 4 (200mg) - -
MCT* - - 10 (500mg) 4 (200mg)
폴리솔베이트 80 100 (5g) 100 (5g) 100 (5g) 100 (5g)
PG 100 (5g) 100 (5g) 100 (5g) 100 (5g)
락트산 완충제
(LA 155mg, 70% LANa 95mg)		 5 5 5 5
입자 크기(nm) 17.5 (wide) 12.8 14.7 (wide) 12.1
물 제거 후에 분산액의 물리적 외관(0일) 흐림, 상 분리 투명, 청명 투명, 청명 투명, 청명
*MCT: 니신(Nisshin) O.D.O
실시예 3: PEG(폴리에틸렌 글리콜)
나노분산 샘플은 실시예 1에 따라 제조하고, 투명한 유리 바이알에서 상 분리, 색, 투명도, 조도 및 입자에 대한 시각 검사로 평가했다.
PEG 연구 1: 안정성
표 6에 제시된 제형은 40℃/75% RH에서 6개월 동안(제형 G, 엔트리(1), (2) 및 (3)) 및 5℃에서 6개월 동안(제형 H, 엔트리(1), (2) 및 (3)) 저장했다. 표 6은 -15℃ 내지 -8℃의 융점을 갖는 PEG 300을 사용한 제형이 투명성을 유지했음을 나타낸다.
제형 G
(1)(2)(3)		 제형 H
(1)(2)(3)
도세탁셀 삼수화물 4 mg 4 mg
MCT (NEOBEE 1053) 4 4
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95 95
PEG 300 (MG300) 70 -
PEG 400 (MG400) - 70
LA-완충제
(LA:70% LANa=8:2)		 1 1
40℃에서 6개월 후에 분산액의 물리적 외관 (1)(2)(3)
황색/투명/청명		 (1)황색/투명/청명
(2)(3) 황색/투명/약간 흐림
5℃에서 6개월 후에 분산액의 물리적 외관 (1)(2)(3)
황색 및 흐림
온도가 여전히 낮은 경우에 부유가 관찰된다.
온도가 실온으로 되돌아오는 경우에 이는 황색/투명/청명했다.		 (1)(2)(3)
황색 및 흐림.
온도가 여전히 낮은 경우에 부유가 관찰된다.
온도가 실온으로 되돌아오는 경우에 이는 황색/투명했지만 여전히 흐리고 불균일했다.
PEG 연구 2: 안정성
무수 도세탁셀 및 PEG 400 또는 PEG 300의 제형을 제조하고, 70 내지 80℃에서 5분 동안 초음파 분산을 사용하여 혼합했다. PEG 400 1g은 무수 도세탁셀 25mg을 용해시켰다. PEG 400 1g은 무수 도세탁셀 50mg을 완전히 용해시키지 않았다. PEG 300 1g은 무수 도세탁셀 100mg을 용해시켰다. 따라서, PEG 300은 무수 도세탁셀을 양호하게 용해시킬 수 있다.
PEG 연구 3: 폴리솔베이트/PEG 비
표 7에 제시된 바와 같이, 폴리솔베이트 대 PEG의 비가 1 이상(즉, 폴리솔베이트의 양은 PEG의 양보다 많다)인 경우, 제형은 폴리솔베이트에 대해 보다 적은 PEG를 갖는 제형과 비교하여 안정성을 나타낸다.
제형 C (4) 제형 C (5) 제형 C (6) 제형 I (4) 제형 I (5) 제형 I (6)
도세탁셀 4 4 4
도세탁셀 삼수화물 4 4 4
MCT (NEOBEE 1053) 4 4 4 4 4 4
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 100 100 100 95 95 95
PEG300 (MG300) 40 40 20 100 50 0
PEG400 (MG400) 10 60 80 0 50 100
LA-완충제 1 1 1 1 1 1
전체 159 209 209 204 204 204
비 폴리솔베이트/PEG 2 1 1 0.95 0.95 0.95
0일 후에 분산액의 물리적 외관 ○ ○ ○ × 약간 흐림 × 약간 흐림 ○
1일 후에 분산액의 물리적 외관 ○ × 상 분리 × 상 분리 × 상 분리 × 상 분리 × 약간 상 분리
6일 후에 분산액의 물리적 외관 × × × 상 분리
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
PGE 연구 4: 폴리솔베이트/PEG 비(API 없음)
표 8, 9 및 10에서, 폴리솔베이트 대 PEG의 비가 0.95 또는 1 이상(즉, 폴리솔베이트의 양은 PEG의 양보다 많다)인 경우, 제형은 폴리솔베이트에 대해 보다 많은 PEG를 갖는 제형과 비교하여 안정성을 나타낸다(표 8 및 9에서 어떠한 탁산도 첨가되지 않았다).
제형 J (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10)
비 폴리솔베이트/PEG 2 1 0.95 0.8 0.33 1.33 4
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 100 100 100 95 95 95 8 8 80 80
PEG 300 (MG300) 40 40 20 100 50 0 10 24 0 0
PEG 400 (MG400) 10 60 80 0 50 100 0 0 60 20
0일 후에 분산액의 물리적 외관 ○ ○ ○ ○ ○ △ × × ○ ○
5일 후에 분산액의 물리적 외관 ○ ○ ○ × × × × × ○ ○
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
제형 K 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Ratio 폴리솔베이트/PEG 0.33 0.67 1
PEG 300/400 (MG300/400) 0/100 25/75 50/50 75/25 100/0 0/100 25/75 50/50 75/25 100/0 75/25
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 8 8 8 8 8 16 16 16 16 16 16
PEG 300 (MG300) 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 12
PEG 400 (MG400) 24 18 12 6 0 24 18 12 6 0 4
0일 후에 분산액의 물리적 외관 × × × × × × × × × × ○
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
제형 L (1) (2) (3) (4)
도세탁셀 삼수화물 4 4 4 4
MCT (NEOBEE 1053) 0 0 4 4
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95 95 95 95
PEG 300 (MG300) 40 85 40 85
PEG 400 (MG400) 10 0 10 0
락트산 완충제 1 1 1 1
전체 150 185 154 189
폴리솔베이트/PEG 비 1.9 1.12 1.9 1.12
0일 후에 분산액의 물리적 외관 ○ ○ ○ ○
7일 후에 분산액의 물리적 외관 ○ ○ ○ ○
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
PEG 연구 5: 폴리솔베이트/PEG 비
표 11 및 12는 오일이 도세탁셀 나노분산액의 안정성에 기여하는 것을 나타낸다.
제형 M (1)
도세탁셀 삼수화물 4
MCT (NEOBEE 1053) 4
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95
PEG 300 (MG300) 70
락트산 완충제 1
전체 174
폴리솔베이트/PEG 비 1.36
5일 후에 분산액의 물리적 외관 ○
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
제형 N (4) (6)
도세탁셀 삼수화물 4 4
MCT (NEOBEE 1053) 0 0
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95 95
PEG 300 (MG300) 70 85
락트산 완충제 1 1
폴리솔베이트/PEG 비 1.36 1.12
0일 후에 분산액의 물리적 외관 ○ △
0일 후에 분산액의 물리적 외관 ○ ○
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
PEG 연구 6: PEG 및 PG(폴리글리콜) 비교
표 13은 1 초과의 폴리솔베이트/PG 비를 사용한 경우에도 당해 제형이 목적하는 품질 수준을 충족하지 않았음을 나타낸다.
제형 O (1)
도세탁셀 삼수화물 4 (120mg)
MCT (NEOBEE 1053) 4 (120mg)
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95 (2.85g)
락트산 완충제 (LA:70% LANa=8:2) 1 (30mg)
폴리글리콜 70 70 (2.1g)
폴리솔베이트/ 폴리글리콜 비 1.36
0일 후에 분산액의 물리적 외관 △
1일 후에 분산액의 물리적 외관 ×
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
표 14는 폴리솔베이트/폴리글리콜 & PEG 비가 1을 초과하고 폴리글리콜을 첨가한 경우에도 나노분산액의 품질은 저하했음을 나타낸다.
제형 P (1) (2)
도세탁셀 삼수화물 4 (120mg) 4 (120mg)
MCT (NEOBEE 1053) 4 (120mg) 4 (120mg)
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95 (2.85g) 95 (2.85g)
락트산 완충제 (LA:70% LANa=8:2) 1 (30mg) 1 (30mg)
PEG 300 (MG300) 40 (1.2g) 30 (900mg)
폴리글리콜 0 40 (1.2g)
폴리솔베이트/폴리글리콜&PEG 비 0.42 1.36
2일 후에 분산액의 물리적 외관 약간 흐림 흐림, 미립자
희석액의 물리적 외관(3시간) ○, △ (2 샘플) N/A
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
실시예 5: 완충제
락트산 연구 1: 락트산 및 락트산 완충제
락트산은 락트산 완충제보다 pH를 추가로 저하시켰다(도세탁셀은 pH 3.0 내지 4.0에서 안정하다)(표 15).
제형 Q (1) (2) (3) (4)
도세탁셀 - 4 (120mg) - -
도세탁셀 삼수화물 4 (120mg) - - -
MCT (NEOBEE 1053) 4 (120mg) 4 (120mg) 4 (200mg) 4 (200mg)
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95 (2.85g) 95 (2.85g) 95 (4.75g) 95 (4.75g)
PEG 300 (MG300) 70 (2.1g) 70 (2.1g) 70 (3.5g) 70 (3.5g)
락트산 완충제 (LA:90% LANa=8:2) - - - 1 (50mg)
락트산 0.8 (24mg) 0.8 (24mg) 0.8 (40mg) -
분산액의 물리적 외관 ○ 2개 기포가 관찰됨 ○ 2개 기포가 관찰됨 ○ ○
희석액의 pH 3.19 3.16 3.15 3.43
○: 투명하고 입자 물질 비함유, △: 매우 약간 흐림, ×: 약간 흐림/흐림/상 분리/침전
실시예 6: 물 비함유 제형
시트르산 및 락트산 연구 1: CA, LA 및 LA 완충제
표 16 및 17 중의 제형은 6개월에 걸쳐 안정성을 나타낸다. 표에서, 락트산 제형은, 락트산 완충제 제형과 비교하는 경우에 증강된 안정성을 나타냈다(표 16 대 표 17). 도세탁셀 삼수화물(1.91%), 대두유(2.46%), 폴리솔베이트 80(54.52%), PEG 300(40.22%) 및 무수 시트르산(0.89%)으로 이루어진 시트르산 제형에 대한 회수율은 유사한 안정성을 나타냈다(표 18 참조).
제형 R 제형 S
(1)(2)		 제형 G
(1)-(3)		 제형 T 제형 U
(2)		 제형 V
도세탁셀 - - - - - 4
도세탁셀 삼수화물 4 4 4 4 4 -
NEOBEE 1053 4 4 4 4 4 4
폴리솔베이트 80 (TO-10MV) 95 95 95 95 - -
폴리솔베이트 80 (GS) - - - - 95 95
PEG 300 (MG300) 70 70 35+35 35+35 70 70
락트산 완충제 (LA:70% LANa=8:2) 1 1 (100mg) 1 (100mg) - - -
락트산 완충제 (LA:90% LANa=8:2) - - - 1 - -
탈수화된 락트산 완충제 (LA:90% LANa= 8.4:1.6) - - - - 0.8 0.8
6개월후 도세탁셀 회수율 86.7-89.3% 86.7-89.3% 86.4-88.2% (1개월) 95.8% 94.5% 91.1%
6개월후 분해 피크 3.3-3.6% 3.3-3.6% 2.6-2.9% (1개월) 1.7% 1.9% 3.9%
도세탁셀 나노분산액의 pH 3.50
 3.50
 3.61-3.62
 (1개월) 3.53 3.55 3.54
희석액의 pH 3.69-3.70 3.69-3.70 3.77-3.80 - - -
제형 W
(1)-(3)		 제형 X
(1)-(3)		 제형 Y
(1)-(3)		 제형 Z
(1)-(3)
도세탁셀 4 - 4 -
도세탁셀 삼수화물 - 4 - 4.27
NEOBEE 1053 4 4 - -
대두유 - - 4 4
폴리솔베이트 80 (GS) 95 95 95 95
PEG 300 (MG300) 70 70 70 70
락트산 0.8 0.8 0.8 0.8
6개월후 도세탁셀 회수율 96.9-98.0% 99.3-100.7% 101.6-102.3%
 101.4-102.4%
6개월후 분해 피크 1.0-1.4% 0.8% 0.1% 0.1%
도세탁셀 나노분산액의 pH 3.07-3.10 3.01-3.02 3.02-3.06 3.05-3.11
희석액의 pH - 3.54-3.57 3.54-3.57 3.54-3.57
시간 10-데아세틸 2-데벤즈옥실 크로톤알데하이드 6-옥소 4-에피 4-에피-6-옥소 불특정 불순물 DCT 샘플 용액의 pH 주입 준비의 pH 검정
(%)
A 초기* 　 　 BQL BQL BQL 　 <0.1
(0.09)		 3.00 3.33 102.0
초기 　 　 BQL BQL BQL 　 <0.1
(0.09)		 2.99 3.33 101.8
2주 　 　 BQL BQL BQL 　 BQL 3.01 NA 104.6
1개월 　 　 BQL <0.1
(0.05)		 BQL 　 BQL 3.01 3.32 104.1
2개월 　 　 BQL BQL <0.1
(0.04)		 　 BQL 3.03 NA 103.4
B 초기* 　 　 BQL BQL BQL 　 0.1 2.98 3.31 102.8
초기 　 　 BQL BQL BQL 　 BQL 2.98 3.31 102.3
2주 　 　 BQL <0.1
(0.04)		 BQL 　 BQL 3.01 NA 104.5
1개월 　 　 BQL <0.1
(0.05)		 BQL 　 BQL 3.01 3.32 104.7
2개월 　 　 BQL <0.1
(0.09)		 BQL 　 BQL 3.03 NA 103.9
* 여과 전
** BQL = 정량 한계 미만
실시예 1a: 락트산을 사용한 도세탁셀 나노분산액 제형
도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 락트산을 비이커에 넣었다. 비이커를 70 내지 80℃로 가열하고, 성분들을 초음파 분산을 통해 혼합하고, 수득되는 용액은 질소를 적용하면서 0.2㎛ 필터를 통해 바이알 튜브에 첨가하고, 튜브를 밀봉시켰다.
입자 크기를 측정하기 위해, 상기 개략된 일반 공정을 사용하여 제조한 비수성 조성물을 시험관에 넣었다. 정제수를 첨가하고, 튜브를 약 20초 동안 손으로 진탕시켜 투명한 용액을 수득했다. 입자 크기를 동적 광 산란 측정 프로토콜로 입자 크기 분포에 의해 측정하는 경우, 평균 입자 크기는 약 8 내지 약 13nm인 것으로 관찰되었다.
상기 기재된 일반 방법을 통해 제조한 특정한 제형(mg)은 하기 표 1a에 요약되어 있다.
Figure pct00008
* 도세탁셀 삼수화물 4.27mg은 도세탁셀 4mg에 상당하다.
실시예 2a: 락트산 완충제를 사용한 도세탁셀 나노분산 제형
도세탁셀 제형은 락트산이 아니라 락트산 완충제(락트산 0.80mg 및 90% 나트륨 락테이트 0.20mg) 1mg을 사용하여 실시예 1에 개략된 일반 공정에 따라 제조했다. 이들 제형은 하기 표 2a에 요약되어 있다.
Figure pct00009
* 적외선에 의한 탈수화된 90% 나트륨 락테이트
** 증기 처리(95℃ × 30분)이 적용되었다.
*** 평균 분자량 = 300
**** 평균 분자량 = 400
† 락트산 0.80mg 및 70% 나트륨 락테이트 0.20mg
# 락트산 0.80mg 및 90% 나트륨 락테이트 0.20mg
실시예 3a: 안정성 연구
도세탁셀 회수율, 퍼센트 분해 피크(HPLC에 의해 측정됨) 및 제형 pH는 40℃에서 1개월, 3개월 및 6개월에 측정했다. pH는 물 3ml 및 도세탁셀 나노분산 샘플 750ml를 혼합하여 측정했다. 이 안정성 연구로부터의 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다. 락트산 완충제 또는 탈수화된 나트륨 락테이트로부터의 락트산 완충제가 아닌 락트산을 갖는 각각의 제형은 안정성의 현저한 증가를 나타냈다.
Figure pct00010
Figure pct00011
* 도세탁셀 희석액의 pH.
실시예 4a: 시트르산을 사용한 도세탁셀 나노분산 제형
도세탁셀, 오일, 비이온성 계면활성제, 비수성 용매 및 시트르산을 비이커에 넣었다. 비이커를 40 내지 60℃로 가열시키고, 성분들을 교반에 의해 혼합하고, 수득되는 용액은 질소를 적용하면서 0.2㎛ 필터를 통해 시험관에 첨가하고, 튜브를 밀봉시켰다. 제형의 성분은 다음과 같다:
Figure pct00012

제형은 실시예 3과 동일한 방식으로 안정성 연구에 제공했지만, 도세탁셀 회수율, 분해 피크 퍼센트(HPLC에 의해 측정) 및 제형 pH는 40℃에서 2주, 1개월 및 2개월 후에 측정했다. 이 안정성 연구로부터의 결과는 하기 표 4a에 제시되어 있다.
Figure pct00013
* 여과 전
** BQL = 정량 한계 미만
상기 발명은 이해를 명확하게 하기 위한 목적으로 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변화 및 변형이 첨부의 특허청구범위의 정신 또는 범주로부터 벗어나지 않고도 이루어질 수 있음은 당해 기술분야의 숙련가에게 용이하게 명백하다.
따라서, 상기는 단지 본 발명의 원리를 설명한다. 당해 기술분야의 숙련가는, 본원에서 명시적으로 기재 또는 제시하지 않았지만, 본 발명의 원리를 구현하고 이의 정신 및 범주 내에 포함되는 다양한 구성을 고안할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 본원에 기재된 모든 예 및 조건적 언어는 원칙적으로 당해 기술을 촉진하는 본 발명의 원리 및 본 발명자들에 의해 기여된 개념을 이해하는 것을 보조하기 위한 것이며, 이러한 구체적으로 기재된 예 및 조건으로 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 양태 및 실시형태 및 또한 이의 구체적 예를 기재하는 본원의 모든 언급은 이의 구조적 및 기능적 균등물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 이러한 균등물은 현재 공지된 균등물 및 장래 개발되는 균등물, 즉 구조와 상관없이 동일한 기능을 실행하는 개발된 모든 요소 둘 다를 포함한다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 제시되고 기재된 예시적 실시형태로 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범주 및 정신은 첨부된 특허청구범위에 의해 구현된다.

Claims (52)

  1. 탁산; 오일; 비이온성 계면활성제; 비수성 용매 및 유기산 성분을 포함하는 비수성(non-aqueous), 에탄올-비함유 탁산 액체 나노분산 제형으로서,
    상기 유기산 성분은 비수성 용매에 가용성이고, 비이온성 계면활성제의 중량 당 양(amount by weight)은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상이거나, 또는 상기 탁산은 도세탁셀이고, 상기 유기산 성분은 비수성 용매에 가용성이고 임의의 공액 염기(conjugate base)를 실질적으로 함유하지 않는, 나노분산 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 탁산이 약 0.5 내지 약 5중량%(wt%) 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 탁산이 약 2중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산이 파클리탁셀인, 나노분산 제형.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 탁산이 도세탁셀인, 나노분산 제형.
  6. 제3항에 있어서, 상기 탁산이 무수 도세탁셀인, 나노분산 제형.
  7. 제3항에 있어서, 상기 탁산이 도세탁셀 삼수화물인, 나노분산 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 오일이 합성유, 식물유, 토코페롤 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
  9. 제8항에 있어서, 상기 오일이 대두유, 올리브유, 참기름, 옥수수유, 중쇄 트리글리세라이드(medium chain triglyceride), 토코페롤 또는 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 오일이 약 1 내지 약 20중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  11. 제10항에 있어서, 상기 오일이 대두유인, 나노분산 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 대두유가 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  13. 제10항에 있어서, 상기 오일이 중쇄 트리글리세라이드인, 나노분산 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 중쇄 트리글리세라이드가 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 40 내지 약 75중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 50 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리솔베이트 80인, 나노분산 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 비수성 용매가 약 20 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 비수성 용매가 약 35 내지 약 45중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜인, 나노분산 제형.
  21. 제20항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 0℃ 미만의 융점을 갖는, 나노분산 제형.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산 성분이 0.3 내지 3중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  23. 제22항에 있어서, 상기 유기산 성분이 0.5 내지 1중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산 성분이 유기산인, 나노분산 제형.
  25. 제24항에 있어서, 상기 유기산이 시트르산, 락트산 및 아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노분산 제형.
  26. 제25항에 있어서, 상기 유기산이 시트르산 또는 락트산인, 나노분산 제형.
  27. 제26항에 있어서, 상기 시트르산 또는 락트산이 약 0.3 내지 약 1중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
  28. 제26항에 있어서, 상기 시트르산 또는 락트산이 약 0.8중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
  29. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산 성분이 유기산 완충제인, 나노분산 제형.
  30. 제29항에 있어서, 상기 유기산 완충제가 락트산 완충제인, 나노분산 제형.
  31. 제30항에 있어서, 상기 락트산 완충제가 약 1중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 오일의 중량 당 양(amount by weight)이 탁산 양의 약 2.5배 이하인, 나노분산 제형.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 탁산 대 오일의 중량 비가 약 1:0.5 내지 약 1:2.5인, 나노분산 제형.
  34. 도세탁셀;
    대두유 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양;
    폴리솔베이트 80 약 50 내지 약 60중량% 범위의 양;
    폴리에틸렌 글리콜 약 35 내지 약 45중량% 범위의 양; 및,
    시트르산 또는 락트산 또는 락트산 완충제 0.3 내지 1중량% 범위의 양을 포함하는 비수성, 에탄올-비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형으로서,
    상기 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상인, 나노분산 제형.
  35. 제34항에 있어서, 상기 시트르산 또는 락트산이 약 0.3 내지 약 1중량% 범위의 양으로 존재하고, 상기 시트르산이 시트레이트를 실질적으로 함유하지 않거나 상기 락트산이 락테이트를 실질적으로 함유하지 않는, 나노분산 제형.
  36. 도세탁셀;
    중쇄 트리글리세라이드 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양;
    폴리솔베이트 80 약 50 내지 약 60중량% 범위의 양;
    폴리에틸렌 글리콜 약 35 내지 약 45중량% 범위의 양; 및,
    시트르산 또는 락트산 또는 락트산 완충제 0.3 내지 1중량% 범위의 양을 포함하는 비수성 에탄올-비함유 도세탁셀 액체 나노분산 제형으로서,
    상기 비이온성 계면활성제의 중량 당 양은 비수성 용매의 중량 당 양 보다 대략 이상인, 나노분산 제형.
  37. 제35항에 있어서, 상기 시트르산 또는 락트산이 약 0.3 내지 약 1중량% 범위의 양으로 존재하고, 상기 시트르산이 시트레이트를 실질적으로 함유하지 않거나 상기 락트산이 락테이트를 실질적으로 함유하지 않는, 나노분산 제형.
  38. 제34항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 도세탁셀이 무수 도세탁셀인, 나노분산 제형.
  39. 제34항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 도세탁셀이 도세탁셀 삼수화물인, 나노분산 제형.
  40. 제34항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 도세탁셀이 약 0.5 내지 약 5중량% 범위의 양으로 존재하는, 나노분산 제형.
  41. 제40항에 있어서, 상기 도세탁셀이 약 2중량%로 존재하는, 나노분산 제형.
  42. 제34항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 0℃ 미만의 융점을 갖는, 나노분산 제형.
  43. 제34항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 도세탁셀 대 오일의 중량 비가 1:0.5 내지 1:2.5인, 나노분산 제형.
  44. 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 에탄올-비함유 탁산 액체 나노분산 제형이 약 3.5 미만의 pH를 갖는, 나노분산 제형.
  45. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 40℃에서 6개월 이상 동안 안정한, 나노분산 제형.
  46. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 40℃에서 6개월 후에 95% 초과의 탁산 회수율을 나타내는, 나노분산 제형.
  47. 제1항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이, 수성 매질과 조합하는 경우, 약 20nm 미만의 입자를 형성하는, 나노분산 제형.
  48. (a) 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 따르는 에탄올-비함유 탁산 나노분산 제형을 수성 매질과 배합하여 에탄올-비함유 탁산 희석액을 제공하는 단계 및
    (b) 상기 에탄올-비함유 탁산 희석액을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 에탄올-비함유 탁산 액체 나노분산 제형을 대상체에게 투여하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 탁산이 도세탁셀인, 방법.
  50. (a) 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 따르는 에탄올-비함유 탁산 나노분산 제형을 함유하는 바이알(vial); 및
    (b) 상기 에탄올-비함유 탁산 나노분산 제형을 사용하는 설명서를 포함하는 키트.
  51. 제46항에 있어서, (c) 수성 매질을 추가로 포함하는, 키트.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 탁산이 도세탁셀인, 키트.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200038895A (ko) * 2020-03-25 2020-04-14 보령제약 주식회사 탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형
KR20200125163A (ko) * 2019-04-26 2020-11-04 가톨릭대학교 산학협력단 항산화제가 담지된 나노입자를 유효성분으로 포함하는 귀 질환 치료용 약학 조성물

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3685B1 (ar) * 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
WO2018038253A1 (ja) * 2016-08-26 2018-03-01 哲治 奥野 微小ナノ化薬剤およびその利用
KR20210078505A (ko) 2018-10-16 2021-06-28 유에스 나노 푸드 앤 드럭 인코포레이티드 종양내 주사 제형
CA3169441A1 (en) 2020-04-13 2021-10-21 US Nano Food & Drug INC Basic chemotherapeutic intratumour injection formulation

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070058028A (ko) * 1999-05-24 2007-06-07 소너스파머슈티칼즈인코포레이티드 난용성 약물용 에멀젼 부형제
KR20080030024A (ko) * 2005-06-17 2008-04-03 호스피라 오스트레일리아 피티와이 리미티드 도세탁셀의 약제학적 액상제제
KR20080065599A (ko) * 2005-08-31 2008-07-14 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
KR20090093581A (ko) * 2008-02-29 2009-09-02 동아제약주식회사 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물
KR20100018741A (ko) * 2008-08-07 2010-02-18 신풍제약주식회사 도세탁셀 함유 항암용 주사제 조성물
KR20100022033A (ko) * 2007-06-08 2010-02-26 아벤티스 파마 소시에떼아노님 폴리소르베이트 80 중의 용매에의 도세탁셀의 직접 용해
KR20100100378A (ko) * 2009-03-06 2010-09-15 박진규 주사제용 항암제 조성물
KR20100126924A (ko) * 2009-05-25 2010-12-03 보령제약 주식회사 도세탁셀 주사제용 조성물 및 그의 제조방법
US20110269829A1 (en) * 2010-05-03 2011-11-03 Kiichiro Nabeta Non-Aqueous Taxane Pro-Emulsion Formulations and Methods of Making and Using the Same

Family Cites Families (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS6328743A (ja) 1986-07-23 1988-02-06 Oi Seisakusho Co Ltd 自動車用シ−トスライド装置
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5407683A (en) 1990-06-01 1995-04-18 Research Corporation Technologies, Inc. Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol
JPH04164024A (ja) 1990-10-29 1992-06-09 Sankyo Co Ltd 医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物の製造方法
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5714512A (en) 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
US5750561A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
DE4208527A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Max Planck Gesellschaft Liposomen mit negativer ueberschussladung
FR2691460B1 (fr) 1992-05-21 1994-07-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
ES2119996T3 (es) 1992-11-27 1998-10-16 Napro Biotherapeutics Inc Composicion inyectable que comprende faclitaxel.
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
WO1994018954A1 (en) 1993-02-22 1994-09-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of biologics and compositions useful therefor
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US20030133955A1 (en) 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
CA2091152C (en) 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US5785976A (en) 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5885486A (en) 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
FR2703049B1 (fr) 1993-03-22 1995-04-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de purification des taxoïdes.
JP3526887B2 (ja) 1993-04-23 2004-05-17 帝國製薬株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
US5415869A (en) 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
EP0739210B1 (en) 1993-12-29 2002-07-24 Matrix Pharmaceutical, Inc. Compositions for local delivery of cytostatic agents
US5925669A (en) 1994-03-22 1999-07-20 Molecular/Structural Bio Technologies, Inc. Carrier compositions for anti-neoplastic drugs
FR2722191B1 (fr) 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
US5616330A (en) 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
DE4430593C2 (de) 1994-08-20 1999-01-14 Max Delbrueck Centrum Verfahren zur Herstellung von Liposomal verkapseltem Taxol
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5789000A (en) 1994-11-14 1998-08-04 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum
US5580899A (en) 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
US5716928A (en) 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
EP0760237A1 (en) 1995-08-30 1997-03-05 Cipla Limited Oil-in-water microemulsions
US5968972A (en) 1995-10-26 1999-10-19 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
AU724842B2 (en) * 1995-12-21 2000-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Taxane composition and method
KR100330373B1 (ko) 1996-05-28 2002-11-07 주식회사한국신약 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물
US5877205A (en) 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6727280B2 (en) 1997-01-07 2004-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation
US6121245A (en) 1997-01-29 2000-09-19 Firshein; Richard N. Method of treating cancer using alkylglycerols in conjunction with chemotherapy
KR20010005740A (ko) 1997-03-27 2001-01-15 아이박스 코포레이션 난소암 치료를 위한 방법과 조성물
KR100789008B1 (ko) 1997-06-27 2007-12-26 아브락시스 바이오사이언스 인크. 신규 약물 제제
CA2211949A1 (en) 1997-07-21 1999-01-29 David Farley Johnson Nonaqueous compositions for parenteral administration
EP0989851B1 (en) 1997-07-29 2002-10-02 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds
CA2294032A1 (en) 1997-07-29 1999-02-11 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
US6090407A (en) 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
WO1999029316A1 (en) 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
WO1999044642A1 (en) 1998-03-05 1999-09-10 Phares Pharmaceutical Research Nv Pharmaceutical compositions and their use
IL131217A0 (en) 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
JP4695260B2 (ja) * 1998-04-01 2011-06-08 オバン・エナジー・リミテッド 抗癌組成物
US6979456B1 (en) * 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
JP2002513750A (ja) 1998-05-07 2002-05-14 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
IL139541A0 (en) 1998-05-20 2004-02-08 Liposome Co Inc Novel particulate formulations
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6017948A (en) 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
US6071952A (en) 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
NZ512287A (en) 1998-12-11 2002-12-20 Pharmasolutions Inc Pharmaceutical compositions comprising a lipophilic drug in a propylene glycol ester of a higher fatty acid carrier, where 60% of the ester is a monoester
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6537585B1 (en) 1999-03-26 2003-03-25 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating solid tumors
WO2000064437A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 American Biosciences, Inc. Long term administration of pharmacologically active agents
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
EP1479382A1 (en) 1999-06-18 2004-11-24 IVAX Research, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same
TW422706B (en) 1999-07-01 2001-02-21 Wang Iz Rung An oil-in-water emulsion type of paclitaxel
GB9920548D0 (en) 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
KR100801588B1 (ko) 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
WO2001025223A1 (en) 1999-10-06 2001-04-12 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US6828346B2 (en) 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
EP1225956A1 (en) 1999-10-27 2002-07-31 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US7919113B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
JP2003521545A (ja) 2000-02-02 2003-07-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 改良された溶解性を有するタキサン製剤
CA2404374A1 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Use of metal salts to stabilize taxane-based compositions
JP3448006B2 (ja) 2000-03-29 2003-09-16 独立行政法人食品総合研究所 機能性エマルション
GB0008785D0 (en) 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6761901B1 (en) 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
AU6627201A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Mbt Munich Biotechnology Gmbh Cationic diagnostic, imaging and therapeutic agents associated with activated vascular sites
DE10036871A1 (de) 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US20020141966A1 (en) 2000-11-16 2002-10-03 Wenbin Dang Compositions for treatment of malignant effusions, and methods of making and using the same
DE60129156T2 (de) 2000-11-29 2008-03-13 Lyotropic Therapeutics, Inc. Lösungsmittelsysteme für pharmazeutische mittel
US20030099674A1 (en) 2001-08-11 2003-05-29 Chen Andrew X. Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs
WO2003045357A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
US6815642B2 (en) 2001-12-19 2004-11-09 Delphi Technologies, Inc. Apparatus and method for heating a steering wheel
CN100522245C (zh) 2002-05-23 2009-08-05 Umd公司 用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
US7935704B2 (en) 2003-08-01 2011-05-03 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
JP4616649B2 (ja) 2002-08-02 2011-01-19 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド デヒドロフェニラヒスチンおよびそれらの類似体、ならびにデヒドロフェニラヒスチンおよびそれらの類似体の合成
AU2003265511A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Pharmacia Corporation Injectable pharmaceutical suspension in a two-chamber vial
WO2004032980A1 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US20080220074A1 (en) 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
AU2003304108B2 (en) 2002-10-30 2007-03-22 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
AU2003291458A1 (en) 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
US20040219214A1 (en) 2002-12-30 2004-11-04 Angiotech International Ag Tissue reactive compounds and compositions and uses thereof
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
AU2004243513A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Arc Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions using various agents
EP1498143A1 (en) 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids
EP1498120A1 (en) 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids
DE602004014624D1 (de) 2003-08-29 2008-08-07 Yissum Res Dev Co Selbst-nanoemulgierende ölige formulierung zur verabreichung von schwer wasserlöslichen arzneimitteln
EP1694660B1 (en) 2003-12-12 2009-04-08 Quiral Quimica Do Brasil Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions
US7345093B2 (en) 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US20060052951A1 (en) 2004-05-07 2006-03-09 Yaffe Michael B Methods and compositions for cancer treatment relating to BRCA1 BRCT domain recognition of phosphorylated BACH1
US8557861B2 (en) 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US7446126B2 (en) 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
KR20070069172A (ko) 2004-10-29 2007-07-02 노파르티스 아게 자발적 분산성 약제학적 조성물
JP4734910B2 (ja) 2004-12-09 2011-07-27 日油株式会社 難水溶性薬剤用可溶化剤組成物
WO2006091780A2 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof
ITMI20050614A1 (it) 2005-04-12 2006-10-13 Indena Spa Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii
DE102005039579B4 (de) 2005-08-19 2022-06-30 Magforce Ag Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen
SI3311805T1 (sl) 2005-08-31 2020-07-31 Abraxis Bioscience, Llc Sestave, ki zajemajo slabo vodotopne farmacevtske učinkovine in antimikrobna sredstva
US20070142457A1 (en) 2005-10-12 2007-06-21 Alessandro Pontiroli Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
WO2007069272A2 (en) 2005-10-21 2007-06-21 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising at least one anticancer drug and at least one polymer
AR056815A1 (es) 2005-11-18 2007-10-24 Synthon Bv PROCESO PARA PREPARAR MONTELUKAST, INTERMEDIARIOS DEL MISMO Y SUS SALES DE ADICIoN Y PROCEDIMIENTO DE PURIFICACIoN DE ÉSTOS Y DE MONTELUKAST
CZ300305B6 (cs) 2005-12-20 2009-04-15 Heaton, A. S. Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanu se zlepšenou terapeutickou úcinností
CA2634453A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods for forming taxanes and using the same
MX2008008119A (es) 2005-12-21 2008-09-24 Tapestry Pharmaceuticals Inc Procesos para derivados de taxano y compuestos intermedios utiles en los mismos.
KR100995390B1 (ko) 2006-01-02 2010-11-19 주식회사 삼양제넥스 무정형, 무수결정형 또는 수화 결정형 도세탁셀의 제조방법
EP1808173A1 (en) 2006-01-12 2007-07-18 Matthias Dormeyer Use of CNS penetrating anticancer compounds for the treatment of protozan diseases
BRPI0600285C1 (pt) 2006-01-13 2011-10-11 Brz Biotecnologia Ltda compostos farmacêuticos contendo nanopartìculas úteis para tratamento de lesões reestenóticas
AR054215A1 (es) 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
CN101410098B (zh) 2006-01-23 2012-01-18 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 包括含亲脂性药物的纳米胶囊的微球
BRPI0600194A (pt) 2006-01-30 2007-10-23 Quiral Quimica Do Brasil S A composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas
CN101023940A (zh) 2006-02-20 2007-08-29 郝守祝 一种紫杉烷类化合物的药用组合物、制备方法及用途
CA2642324C (en) 2006-02-21 2011-03-29 Dabur Pharma Limited Stable pharmaceutical composition of taxanes
EP2001439A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Novavax, Inc. Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same
EP2001874A4 (en) 2006-03-21 2010-04-07 Reddys Lab Ltd Dr DOCETAXEL POLYMORPH AND CORRESPONDING METHODS
AU2007245085A1 (en) 2006-03-27 2007-11-08 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. A convergent process for the synthesis of taxane derivatives
JP2009532489A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 薬剤微粒子
AU2007246077A1 (en) 2006-05-03 2007-11-08 I.Q.A., A.S. Pharmaceutical composition containing taxane derivative destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof
KR100917809B1 (ko) 2006-05-22 2009-09-18 에스케이케미칼주식회사 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물
CN1857222B (zh) 2006-06-05 2010-05-12 中国医药研究开发中心有限公司 多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂及其制备方法
EP2043635A2 (en) 2006-06-29 2009-04-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20100034749A1 (en) 2006-07-10 2010-02-11 Medigene Ag Use of a Cationic Collodal Preparation for the Diagnosis and Treatment of Ocular Diseases
WO2008013785A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Singh-Broemer And Company, Inc. Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening
WO2008026048A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel
WO2008051465A2 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Scinopharm Singapore Pte, Ltd. Process for making crystalline anhydrous docetaxel
WO2008052766A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Medigene Ag Cationic colloidal carriers for delivery of active agents to the blood-brain barrier in the course of neuroinflammatory diseases
CN100998560A (zh) 2006-12-27 2007-07-18 沈阳药科大学 多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法
EP1946747A1 (en) 2007-01-17 2008-07-23 Sandoz AG Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives
CN101244053B (zh) * 2007-02-16 2010-12-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 以多西他赛为主组分的新的分散体系
WO2008102374A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Dabur Pharma Limited Amorphous form of docetaxel
CA2681302C (en) 2007-03-19 2013-07-23 Dhiraj Khattar Proliposomal and liposomal compositions of poorly water-soluble compounds
KR100878455B1 (ko) 2007-04-10 2009-01-13 한미약품 주식회사 안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법
CN102014918A (zh) 2007-04-20 2011-04-13 太阳医药工业有限公司 由微量沉淀产生的药学组合物
EP2170319A4 (en) 2007-06-22 2011-10-12 Scidose Llc SOLVENT FORMULATION FROM DOCETAXEL WITHOUT TWEEN 80
WO2009006590A2 (en) 2007-07-04 2009-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Docetaxel process and polymorphs
CN101396354B (zh) 2007-09-30 2010-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用
EP2205215A2 (en) 2007-10-01 2010-07-14 Intas Pharmaceuticals Limited Docetaxel injectable composition, being absolutely free of ethanol
FR2922107B1 (fr) 2007-10-10 2010-02-26 Aventis Pharma Sa Nouvelles compositions a base de taxoides
US20100286254A1 (en) 2007-10-23 2010-11-11 Antisoma Research Limited Crystalline forms of dmxaa sodium salt
US20090130198A1 (en) 2007-11-21 2009-05-21 Innopharmax Inc. Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
WO2009087678A2 (en) * 2007-12-24 2009-07-16 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Nanodispersion
CN101525321B (zh) 2008-03-06 2012-03-07 上海希迪制药有限公司 多烯紫杉醇倍半水结晶体及其制备方法
EP2265618A2 (en) 2008-03-14 2010-12-29 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aurora kinase inhibitors
WO2009121069A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 University Of Massachusetts Compositions and methods for the preparation of nanoemulsions
CA2720390A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Robert Shorr Lipid-oil-water nanoemulsion delivery system for microtubule-interacting agents
JP5860698B2 (ja) 2008-04-18 2016-02-16 アンジオケム，インコーポレーテッド パクリタキセル、パクリタキセル類似体またはパクリタキセルコンジュゲートの医薬組成物ならびに関連する調製方法および使用方法
AU2009280803B2 (en) * 2008-07-23 2013-10-31 Bharat Serums And Vaccines Ltd. Stable injectable oil-in-water Docetaxel nanoemulsion
ES2344674B1 (es) 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
CN101366697A (zh) * 2008-08-14 2009-02-18 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 一种新的包含紫杉醇类物质的注射用纳米脂质载体及其制备方法
WO2010023321A1 (en) 2008-09-01 2010-03-04 Stragen Pharma S.A. Liquid formulation containing a taxane derivative
WO2010033771A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Trustees Of The University Of Pennsylvania Modulators of hsp70/dnak function and methods of use thereof
EP2172193A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Capsulution Nanoscience AG Improved nanoparticulate compositions of poorly soluble compounds
US20110195030A1 (en) 2008-10-15 2011-08-11 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle compositions comprising liquid oil cores
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9056047B2 (en) 2008-10-31 2015-06-16 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8603494B2 (en) 2008-10-31 2013-12-10 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US20100111845A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8603495B2 (en) 2008-10-31 2013-12-10 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8256233B2 (en) 2008-10-31 2012-09-04 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8788212B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US8409376B2 (en) 2008-10-31 2013-04-02 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8788211B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8563012B2 (en) 2008-10-31 2013-10-22 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles
US9040087B2 (en) 2008-10-31 2015-05-26 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and methods for piercing a substrate
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US20100111831A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
EP2358693A4 (en) 2008-11-20 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF DOCETAXEL
AU2010245629A1 (en) 2009-05-04 2012-01-12 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Nano-sized particles comprising multi-headed amphiphiles for targeted drug delivery
JP5497336B2 (ja) 2009-05-20 2014-05-21 テクノガード株式会社 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
MX2011013726A (es) 2009-06-19 2012-02-29 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Nanodispersión de un medicamento y proceso para su preparación.
EP2470019A4 (en) * 2009-08-25 2013-03-13 Cardiokine Biopharma Llc COMPOSITIONS FOR THE ADMINISTRATION OF NON-SOLUBLE AGENTS
CN102038635A (zh) 2009-10-23 2011-05-04 天津天士力集团有限公司 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
US8686165B2 (en) 2009-11-04 2014-04-01 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of taxane derivatives
KR101149600B1 (ko) 2009-12-31 2012-05-29 주식회사 삼양제넥스바이오 고순도 무수결정형 도세탁셀 제조방법
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
WO2012160568A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Shilpa Medicare Limited Process for preparing docetaxel trihydrate polymorph
JO3685B1 (ar) * 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070058028A (ko) * 1999-05-24 2007-06-07 소너스파머슈티칼즈인코포레이티드 난용성 약물용 에멀젼 부형제
KR20080030024A (ko) * 2005-06-17 2008-04-03 호스피라 오스트레일리아 피티와이 리미티드 도세탁셀의 약제학적 액상제제
KR20080065599A (ko) * 2005-08-31 2008-07-14 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
KR20100022033A (ko) * 2007-06-08 2010-02-26 아벤티스 파마 소시에떼아노님 폴리소르베이트 80 중의 용매에의 도세탁셀의 직접 용해
KR20090093581A (ko) * 2008-02-29 2009-09-02 동아제약주식회사 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물
KR20100018741A (ko) * 2008-08-07 2010-02-18 신풍제약주식회사 도세탁셀 함유 항암용 주사제 조성물
KR20100100378A (ko) * 2009-03-06 2010-09-15 박진규 주사제용 항암제 조성물
KR20100126924A (ko) * 2009-05-25 2010-12-03 보령제약 주식회사 도세탁셀 주사제용 조성물 및 그의 제조방법
US20110269829A1 (en) * 2010-05-03 2011-11-03 Kiichiro Nabeta Non-Aqueous Taxane Pro-Emulsion Formulations and Methods of Making and Using the Same

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200125163A (ko) * 2019-04-26 2020-11-04 가톨릭대학교 산학협력단 항산화제가 담지된 나노입자를 유효성분으로 포함하는 귀 질환 치료용 약학 조성물
KR20200038895A (ko) * 2020-03-25 2020-04-14 보령제약 주식회사 탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형
WO2021194280A1 (ko) * 2020-03-25 2021-09-30 보령제약 주식회사 탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형

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