CN108440330B - 一种盐酸多西环素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸多西环素的制备方法。本发明制备方法包括：11a‑氯‑6‑次甲基土霉素对苯甲磺酸盐在催化剂和毒剂条件下氢化反应；然后，与磺基水杨酸反应得到α‑6‑脱氧土霉素磺基水杨酸盐；与氯化氢‑乙醇溶液反应后，加水搅拌析晶，得到盐酸多西环素；其中，所述毒剂包括：含硫以及含氮有机物的混合物。本发明方法能够提高盐酸多西环素产率和立体选择性，获得了优质的原料药。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种盐酸多西环素的制备方法。
背景技术
盐酸多西环素(Doxycycline，又称盐酸强力霉素、盐酸脱氧土霉素)，是一种广谱半合成四环素类抗生素，除了对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可以起到抑制立克次体、肺炎支原体、砂眼支原体、阿米巴原虫等作用，特别是慢性支气管炎病人呼吸道中常见的致病菌对盐酸多西环素都比较敏感，并且盐酸多西环素具有一定的镇咳祛痰作用。
近年来，研究人员发现盐酸多西环素对炭疽病菌、霍乱弧菌等较为敏感，其抑制微生物的机理为：与微生物的30S小亚基A位结合，进而干扰氨基酰tRNA与30S小亚基结合，使氨基酰tRNA不能进入mRNA上的受点，抑制了蛋白质合成时肽链的延长，还可以阻止已合成蛋白质肽链的释放。此外，盐酸多西环素还广泛用于兽药，进一步激发了盐酸多西环素的市场需求。
Jagmohan Khanna等在US4987242中公开了一种高效的铑均相催化剂双(三苯基膦)(烷基盐酸羟胺)二氯化铑，催化剂铑的用量降低至221mg每公斤盐酸美他环素，经过催化氢化反应，6-表多西环素与多西环素选择性高于99％，多西环素磺基水杨酸盐收率达到77.3％；但在氢化11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐时，需要加入等当量的三苯基膦，大大增加了原料药的生产成本。鉴于均相催化剂昂贵的价格和不易回收重复利用等缺点，有报道将均相催化剂负载化，提高催化剂的利用效率。杨小丽等在CN201310428766中公开了将铑配合物通过化学键负载于官能化的活性炭上制备炭基铑催化剂，并以美他环素为原料制备盐酸多西环素，氢化收率高于60％，但6-表多西环素含量仅为0.03-0.10％。杨林等在CN20131042759中公开了将铑配合物通过化学键负载于官能化的硅胶上制备硅胶铑催化剂，达到了与碳基铑催化剂同样的效果。徐海伟等在CN20130428759中公开了将钯通过多乙烯多胺负载于聚氯乙烯上制备负载钯均相催化剂，在催化氢化11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐时，多西环素磺基水杨酸盐收率达到90％，异构体含量小于1％。负载均相催化剂回收工艺简单，可以回收套用，但催化剂本身的制备成本较高，而且在使用和套用过程中，催化剂中心金属和配体会发生解离，导致催化剂失活，影响催化剂的套用次数。负载均相催化剂由于自身的种种缺点，仍未能普遍进行工业化生产。
目前，多西环素在工业化规模的生产工艺中，均是以土霉素为原料，经过氯代、脱水、氢化、转化、精制等步骤，其中氢化反应所用的催化剂主要是钯碳催化剂，为提高选择性，在反应体系中加入毒剂。如US4960913公开了以硒为毒剂，在钯碳的存在下氢化盐酸美他环素，生成的多西环素磺基水杨酸盐，收率为89％；而以11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为原料进行氢化，生成多西环素磺基水杨酸盐收率为88％。林广德在专利CN200610161375中公开了在钯碳中负载过渡金属如Fe、Ti、Sn等，氢化美他环素对甲苯磺酸盐时，生成的多西环素磺基水杨酸盐收率为97.5％，其中多西环素(α-异构体)含量为99.5％。陆波等在CN101786971中报道了以钯碳为催化剂，加入取代咪唑类、取代吡啶类和取代喹啉类三种辅助剂氢化11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，生成多西环素磺基水杨酸盐收率达到90％，异构体含量小于1％。虽然这些方法氢化反应的收率较高，但整体流程步骤仍较多，且盐酸多西环素的总体收率并不高。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种盐酸多西环素的制备方法，本发明方法能够提高提高了盐酸多西环素产率和立体选择性，获得了优质的原料药。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种盐酸多西环素的制备方法，包括：11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐在催化剂和毒剂条件下氢化反应；然后，与磺基水杨酸反应得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐；与氯化氢-乙醇溶液反应后，加水搅拌析晶，得到盐酸多西环素；其中，所述毒剂包括：含硫以及含氮有机物的混合物。
优选的，本发明所述的盐酸多西环素的制备方法中，所述毒剂包括至少两种不同结构的氮杂环化合物；条件是，至少一种氮杂环化合物上带有含硫取代基。
优选的，本发明所述的盐酸多西环素的制备方法中，所述氮杂环化合物包括：取代或非取代的嘧啶类化合物，取代或非取代的喹啉类化合物，或者取代或非取代的吡啶化合物中的至少两种。
优选的，本发明所述的盐酸多西环素的制备方法中，所述氮杂环化合物包括：带有含硫取代基的嘧啶类化合物，喹啉类化合物、吡啶类化合物，以及磺胺嘧啶类化合物。
优选的，本发明所述的盐酸多西环素的制备方法中，所述氮杂环化合物包括：甲基硫氧嘧啶、喹啉、吡啶，以及磺胺二甲嘧啶。
优选的，本发明所述的盐酸多西环素的制备方法中，带有含硫取代基的嘧啶类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.0009～0.0018)：1；更优选的，带有含硫取代基的嘧啶类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.001：1；
和/或，喹啉类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.04～0.25)：1；更优选的，喹啉类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.09：1；
和/或，吡啶类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.0005～0.0015)：1；更优选的，吡啶类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.0008：1；
和/或，磺胺嘧啶类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.001～0.005)：1；更优选的，磺胺嘧啶类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.003：1。
优选的，本发明所述的盐酸多西环素的制备方法中，所述催化剂为钯碳催化剂；更优选的，钯碳催化剂与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.02～0.15)：1；进一步优选的，钯碳催化剂与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.05：1。
优选的，本发明所述的盐酸多西环素的制备方法中，氢化反应的温度为40～70℃，氢气的压力为1～10Kg/cm3；更优选的，氢化反应的温度为50～65℃，氢气的压力为2～6Kg/cm3。
优选的，本发明所述的盐酸多西环素的制备方法中，所述氢化反应在溶液条件下进行；其中，所用溶剂为低级脂肪醇与水的混合物；更优选的，所述低级脂肪醇包括：甲醇、乙醇、丙醇，或者异丙醇中的一种或几种；进一步优选的，所述低级脂肪醇包括乙醇。
优选的，本发明所述的盐酸多西环素的制备方法中，低级脂肪醇在溶剂中的占比为40～60％；更优选的，低级脂肪醇在溶剂中的占比为45～55％。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明方法工艺步骤简便，无需将中间体多西环素磺基水杨酸盐进行中和，不仅简化了制备流程，同时也有效的提高了产物盐酸多西环素的收率。
同时，本发明方法中，通过对于氢化反应中所用毒剂组分的调整，提高了中间体多西环素磺基水杨酸盐的选择性和收率，进而提高了整体收率。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
有鉴于现有盐酸多西环素制备工艺在原料选择使用、流程步骤，以及产物收率纯度等方面所存在的不足之处，本发明特提供了一种盐酸多西环素的制备新工艺，通过对于所用催化体系以及反应流程的调整，使得本发明制备方法不仅步骤更为便捷，而且能够高收率的得到盐酸多西环素。
具体的，本发明方法包括如下步骤：
(a)在溶剂中，加入催化剂钯碳，以及毒剂，升温搅拌混合后，加入11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐；然后，通入氢气，进行氢化反应；
此步骤中，所用溶剂为低级脂肪醇与水的混合物；优选的，溶剂中，低级脂肪醇占比为40～60％(v/v)(例如45，50，55％等)；
其中，低级脂肪醇为：甲醇、乙醇、丙醇，或者异丙醇中的一种或几种；优选为乙醇。
毒剂中各组分的选择，则是本发明的重点之一，通过利用新的毒剂体系，也使得本发明盐酸多西环素能够获得更高的得率；
具体的，本发明所提供的毒剂为：含硫以及含氮有机物的混合物，优选为四种不同结构有机物的混合物，其中至少一种有机物中带有含硫取代基；
优选的，所述毒剂为：至少两种不同结构的氮杂环化合物的混合物；且至少一种氮杂环化合物上带有含硫取代基；特别的，本发明所用毒剂为四种结构不同的氮杂环化合物的混合物，且至少两种氮杂环化合物中带有含硫取代基；
更进一步的，本发明所用毒剂为：取代或非取代的嘧啶类化合物，取代或非取代的喹啉类化合物，或者取代或非取代的吡啶化合物中的至少两种，且所述取代基为含硫基团；
特别的，本发明所提供的毒剂为：带有含硫取代基的嘧啶类化合物，喹啉类化合物、吡啶类化合物，以及磺胺嘧啶类化合物的混合物；
更具体的，本发明所提供的毒剂为：甲基硫氧嘧啶、喹啉、吡啶，以及磺胺二甲嘧啶的混合物；
而通过将上述四种氮杂环/含硫基团取代氮杂环化合物配合使用，相较于现有方法中所采用的辅助剂体系(特别是现有技术CN101786971A中所用辅助体系)而言，能够进一步改善氢化反应的选择性以及产物收率，这对于盐酸多西环素的整体收率的提高，也是十分重要的。
进一步的，以原料11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐质量用量为“1”计，如上所用各原料的质量比例为：
钯碳催化剂(折干)与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.02～0.15)：1，例如可以为，但不限于0.05:1,0.1:1，或者0.12:1等；优选的，二者质量比为0.05：1；
带有含硫取代基的嘧啶类化合物(优选为甲基硫氧嘧啶)与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.0009～0.0018)：1，例如可以为，但不限于0.001:1,0.0012:1，或者0.0015:1等；优选的，二者质量比为0.001：1；
和/或，喹啉类化合物(优选为喹啉)与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.04～0.25)：1，例如可以为，但不限于0.05:1,0.07:1,0.09:1,0.1:1,0.15:1,0.18:1,0.2:1，或者0.22:1等；优选的，二者质量比为0.09：1；
和/或，吡啶类化合物(优选为吡啶)与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.0005～0.0015)：1，例如可以为，但不限于0.0008:1,0.001:1，或者0.0012:1等；优选的，二者质量比为0.0008：1；
和/或，磺胺嘧啶类化合物(优选为磺胺二甲基嘧啶)与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.001～0.005)：1，例如可以为，但不限于0.003:1，或者0.004:1等；优选的，二者质量比为0.003：1。
进一步的，将如上各原料加入溶剂中后，反应器依次以氮气和氢气分别置换3次，使得反应体系为氢气气氛；
然后通入氢气，进行氢化反应；
其中，氢气的压力为1～10kg/cm2，例如可以为，但不限于2、3、5、7，或者9kg/cm2等；优选的，氢气的压力为2～6kg/cm2；
同时，氢化反应的温度为40～70℃，例如可以为，但不限于45、50、55、60，或者65℃等；优选的，氢化反应的温度为50～65℃；更优选的，氢化反应的温度为55～60℃。
(b)加入磺基水杨酸进行反应，得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐；
具体的，此步骤中，首先对步骤(a)所得反应液进行过滤处理，将钯碳催化剂从反应液中滤出，然后加入磺基水杨酸进行反应；
此步骤反应在常温条件下进行，反应后，在室温条件下进行搅拌析晶，然后过滤，所得滤饼经乙醇洗涤干燥后，得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。
(c)α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐与氯化氢-乙醇溶液反应后，加水搅拌析晶，得到盐酸多西环素；
此步骤中，所用氯化氢-乙醇溶液的质量浓度为5～15％(氯化氢/乙醇)，例如可以为，但不限于8、10，或者12％等，优选为8％；
在将α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐与氯化氢-乙醇溶液混合后，加热搅拌至溶液澄清；
然后，加入水(纯水)，进行搅拌析晶(优选2h)；降温至室温，继续搅拌16h，过滤，滤饼洗涤干燥，得到产物盐酸多西环素；
其中，纯水的用量为α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的10～20倍(mol/mol)，例如可以为，但不限于12、15、18倍等；优选为15倍(mol/mol)。
本发明在由α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐转化为盐酸多西环素的步骤中，采用了不同与现有方法(特别是CN101786971A)的路线，无需进行中和反应，这不仅简化了反应流程，而且也避免了原料的损失，有利于目标产物产率的提高；同时，采用加水析晶的方法，也能够得到具有高纯度的产物盐酸多西环素。
实施例1多西环素磺基水杨酸盐的制备
将50％的乙醇水溶液150ml加入到氢化釜中，搅拌下加入钯碳(折干)2.5g，甲基硫氧嘧啶0.05g，喹啉4.5g，吡啶0.04g，磺胺二甲嘧啶0.15g，开始加热至55℃，并保温搅拌30min。加入11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐50.0g，氮气置换3次，氢气置换3次，氢气压力为2kg/cm2，搅拌反应8～10h。反应完全后，过滤出去钯碳，冷却至室温，加入磺基水杨酸45.0g，室温搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，40～50℃鼓风干燥，得到黄色粉末状固体46.9g，收率92.0％。
实施例2盐酸多西环素的制备
将上述所得的α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐40.0g加入到8％的氯化氢乙醇溶液270ml中，加热搅拌至溶清，加入纯化水18ml，搅拌析晶2h，冷却至室温，搅拌16h。过滤，滤饼用乙醇洗涤，并与40～50℃鼓风干燥，得到黄色粉末状固体27.8g，收率89.8％，纯度99.6％。
实施例3
将50％的乙醇水溶液150ml加入到氢化釜中，搅拌下加入钯碳(折干)2.5g，喹啉4.5g，吡啶0.04g，磺胺二甲嘧啶0.25g，开始加热至55℃，并保温搅拌30min。加入11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐50.0g，氮气置换3次，氢气置换3次，氢气压力为2kg/cm2，搅拌反应8-10h。反应完全后，过滤出去钯碳，冷却至室温，加入磺基水杨酸45.0g，室温搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，40-50℃鼓风干燥，得到黄色粉末状固体37.3g，收率73.0％。
实施例4
将50％的乙醇水溶液150ml加入到氢化釜中，搅拌下加入钯碳(折干)2.5g，甲巯咪唑0.15g，喹啉4.5g，吡啶0.04g，开始加热至55℃，并保温搅拌30min。加入11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐50.0g，氮气置换3次，氢气置换3次，氢气压力为2kg/cm2，搅拌反应8-10h。反应完全后，过滤出去钯碳，冷却至室温，加入磺基水杨酸45.0g，室温搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，40-50℃鼓风干燥，得到黄色粉末状固体42.1g，收率82.6％。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (8)
1.一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于:
11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐在催化剂和毒剂条件下氢化反应；然后，与磺基水杨酸反应得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐；
与氯化氢-乙醇溶液反应后，加水搅拌析晶，得到盐酸多西环素；
其中，所述毒剂选自甲基硫氧嘧啶、喹啉、吡啶，以及磺胺二甲嘧啶,并且4种同时加入；
其中甲基硫氧嘧啶与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.0009～0.0018)：1；
其中喹啉与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.04～
0.25)：1；
其中吡啶与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.0005～
0.0015)：1；
其中磺胺二甲嘧啶与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.001～0.005)：1；
其中催化剂选自钯碳催化剂，钯碳催化剂与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为(0.02～0.15)：1；
其中氢化反应的温度为40～70℃，氢气的压力为1～10Kg/cm3；
其中所述氢化反应在溶液条件下进行，所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇，或者异丙醇中的一种或几种与水的混合物，所述醇在溶剂中的占比为40～60％。
2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法，其特征在于,甲基硫氧嘧啶与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.001：1。
3.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法，其特征在于，喹啉与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.09：1。
4.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法，其特征在于，吡啶与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.0008：1。
5.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法，其特征在于，磺胺二甲嘧啶与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.003：1。
6.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法，其特征在于，钯碳催化剂与11a-氯-6-次甲基土霉素对苯甲磺酸盐的质量比为0.05：1。
7.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法，其特征在于，氢化反应的温度为50～65℃，氢气的压力为2～6Kg/cm3。
8.根据权利要求1所述的盐酸多西环素的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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