CN108424390A - 一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，该方法经过亲核取代，催化氢化，成盐酸盐共三步反应，制备了盐酸伊伐布雷定，其中，使用碳酸氢盐溶液洗涤脱氢伊伐布雷定溶液而除去大部分未反应完全的化合物Ⅱ，避免了柱层析操作，操作简单；同时，使用常压的方式加氢，不需要使用高压加氢釜，亦无堵塞冷凝器的风险，操作安全；所得盐酸伊伐布雷定的纯度为99.8％，最大单杂＜0.10％，不需要再次精制即可达到原料药的标准，反应路线如下。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成的技术领域，具体而言，本发明涉及制备伊伐布雷定的方法，特别是盐酸伊伐布雷定的制备方法。
背景技术
盐酸伊伐布雷定，其化学名为3-[3-[[(8S)-3，4-二甲氧基-8-双环[4.2.0] 辛-1，3，5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7，8-二甲氧基-2，5-二氢-1H-3-苯并氮杂-4-酮盐酸盐，结构式如下
盐酸伊伐布雷定为If抑制剂，用于治疗对β受体阻断剂禁忌或不能耐受的正常窦性节律患者的慢性稳定性心绞痛症状，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。
许多专利公开了盐酸伊伐布雷定、及其制备方法和关键中间体的制备。这些专利包括：EP534859、US5296482、FR19910011894、CN1699331A、 CN1683342A、CN1683343A、CN1683341A。
伊伐布雷定在专利EP0534859中被首次描述。在该文献中，伊伐布雷定盐酸盐是通过将3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3-二氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物(以下也称为脱氢伊伐布雷定)氢化以及碱性伊伐布雷定与盐酸的进一步反应来制备。具体制备方法如下：
该方法为目前制备伊伐布雷定的主流路线，缺点是从脱氢伊伐布雷定起始，氢化反应使用高压氢气加压，对生产设备要求较高；而且，脱氢伊伐布雷定在氢化反应前后需要使用柱纯化，有机溶媒用量大，且收率低，工艺成本较高，难以实现工业化生产。
中国专利CN103012268A描述了使用同样的合成路线制备伊伐布雷定的方法，其对氢化反应进行了改进，使用钯炭作为催化剂，甲酸铵作为氢气供体，常压加氢，解决了工业上使用高压釜这种特殊设备的问题，但是甲酸铵受热分解时产生的碳酸氢铵会升华，导致冷凝器堵塞，十分危险，不利于工业化安全生产；而且其产物纯度只有98.5％，不足以达到原料药的标准。
纯度不高的主要原因是化合物Ⅱ在反应过程中不能反应完全，并且化合物II在化学性质上与化合物Ⅲ和化合物Ⅳ相近，不通过柱层析的后处理方法难以除去。
因此，需要提供新的方法来制备具有高纯度水平和优良产率的伊伐布雷定，该方法不仅应当避免脱氢伊伐布雷定的柱层析纯化而除去反应过程中不能反应完全的化合物Ⅱ，不需使用高压釜等特殊设备，也无因碳酸氢铵升华导致冷凝器堵塞造成的危险，能够实现工业化安全生产。
发明内容
本发明人对盐酸伊伐布雷定的制备方法进行了研究，发现了一种适于工业生产的高纯度的盐酸伊伐布雷定的制备方法，克服了现有技术中存在的不足。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，该方法经过亲核取代，催化氢化，成盐酸盐共三步反应，制备了盐酸伊伐布雷定，其中，使用碳酸氢盐溶液洗涤脱氢伊伐布雷定溶液而除去大部分未反应完全的化合物Ⅱ，避免了柱层析操作，操作简单；同时，使用常压的方式加氢，不需要使用高压加氢釜，亦无堵塞冷凝器的风险，操作安全；所得盐酸伊伐布雷定的纯度为99.8％，最大单杂＜0.10％，不需要再次精制即可达到原料药的标准。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物VI在碱和碘盐存在下与化合物II或其盐酸盐在有机溶剂 1中进行反应，经过碳酸氢盐水溶液的后处理，得到化合物III；这里，化合物VI中的R为氯、溴或碘；
(2)化合物III在催化剂、氢气和有机溶剂2的体系下进行氢化反应，反应得化合物IV；
(3)化合物IV在乙酸乙酯中用氯化氢的有机醇溶液成盐，得高纯度的化合物V，即盐酸伊伐布雷定；
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种或几种；优选地，所述碱为碳酸钾。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述碱的使用量为等于或大于2.0当量的化合物II，优选地，为2.0～5.0当量的化合物II。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碘盐为碘化锂、碘化钠、碘化钾中的任意一种或两种以上。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述碘盐的使用量为0.1～10当量的化合物 II，优选地，为0.5～2.5当量的化合物II。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碳酸氢盐水溶液为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵中的任意一种或两种以上的水溶液。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碳酸氢盐水溶液的浓度为2重量％至饱和溶液，优选地，为饱和溶液。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述经过碳酸氢盐水溶液的后处理是指，在反应完毕后，冷却，过滤，蒸干有机溶剂1，加入乙酸乙酯溶解，用碳酸氢盐水溶液洗涤，有机层加入盐酸溶液分层，收集水层，水层用氢氧化钠调节至pH＝9-10，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液至干。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的有机溶剂1为丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇和1，4-二氧六环中的任意一种或几种，优选地，为丙酮。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的有机溶剂1与化合物II的体积重量比为2～20v/w(单位为ml/g)，优选地，为5～10v/w(单位为ml/g)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述的催化剂为钯炭。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述钯炭与化合物III的重量比为0.05～1:1 (单位为g/g)，优选地，为0.1～0.5:1(单位为g/g)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述氢化反应的压力为1-10atm，优选1-5atm，更优选常压，即1atm。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述氢化反应的温度为10-50℃，优选10-30℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中的有机溶剂2为有机酸或烷醇，优选有机酸，更优选冰乙酸。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述的有机溶剂2与化合物III的体积重量比为3～20v/w(单位为ml/g)，优选地，为3～10v/w(单位为ml/g)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(3)中所述氯化氢的有机醇溶液为氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、或氯化氢的异丙醇溶液。
本发明所采用的方法不需使用柱层析，即可得到高纯度的盐酸伊伐布雷定，能够节省大量人力物力，避免有机溶剂的大量使用；不需高压反应，降低了工业化生产过程中高压反应釜的设备限制及高压反应所带来的安全风险。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的实施方案，对于本领域技术人员而言，下面的实施例不构成对于本发明保护范围的限定；本领域技术人员在本发明的教导下可以根据现有技术对某些技术特征进行等同替换。
实施例1
脱氢伊伐布雷定的制备
投料表：
操作步骤：
向反应瓶中投入3-(3-氯丙基)-1,3-二氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂环庚二烯-2-酮400.4g、(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐300.0g、碘化钠184.5g、碳酸钾510.4g、丙酮1.8L，搅拌均匀，升温至回流，搅拌反应65小时后降至室温。过滤，滤液浓缩至无液体滴出；浓缩物用乙酸乙酯溶清后，再加入纯化水，萃取分液；下层水相加入乙酸乙酯萃取；有机层合并，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次；向有机层中加入 1.5L2N盐酸溶液，搅拌，静置，分液；下层水相加乙酸乙酯萃取；向水层中加入乙酸乙酯，用40％氢氧化钠溶液调pH至9～10，搅拌，静置，分液；下层水层用乙酸乙酯萃取；合并上层有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次；有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥；抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液合并后减压浓缩至无液体滴出，得盐酸伊伐布雷定中间产品脱氢伊伐布雷定568.1g，收率98.9％。HPLC纯度：97.9％
色谱条件用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲溶液(取辛烷磺酸钠1.17g，无水磷酸二氢钠1.20g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A；乙腈为流动相B；稀释剂为流动相A：流动相B(75:25)。按下表进行线性梯度洗脱。
| 时间(min) | 流动相A | 流动相B |
| 0.0 | 75 | 25 |
| 10.0 | 75 | 25 |
| 40.0 | 65 | 35 |
| 50.0 | 40 | 60 |
| 60.0 | 40 | 60 |
| 60.1 | 75 | 25 |
| 70.0 | 75 | 25 |
检测波长286nm；流速为1.0ml/min；柱温为25℃。
实施例2
脱氢伊伐布雷定的制备
投料表：
操作步骤：
向反应釜中投入3-(3-氯丙基)-1,3-二氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂环庚二烯-2-酮2.0kg、(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐1.5kg、碘化钠2.3kg、碳酸钾3.4kg、丙酮13L，搅拌均匀，升温至回流，搅拌反应28小时后，监测反应，化合物Ⅱ＝8.9％，降至室温。过滤，滤液浓缩至无液体滴出；浓缩物用乙酸乙酯溶清后，再加入纯化水，萃取分液；下层水相加入乙酸乙酯萃取；有机层合并，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，监测有机相中化合物Ⅱ剩余量，第一次洗涤化合物Ⅱ＝4.4％，第二次洗涤化合物Ⅱ＝2.6％，第三次洗涤化合物Ⅱ＝1.5％，；向有机层中加入 10L 2N盐酸溶液，搅拌，静置，分液；下层水相加乙酸乙酯萃取；向水层中加入乙酸乙酯，用50％碳酸钾溶液调pH至9～10，搅拌，静置，分液；下层水层用乙酸乙酯萃取；合并上层有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次；有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥；抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液合并后减压浓缩至无液体滴出，得盐酸伊伐布雷定中间产品脱氢伊伐布雷定2.37kg，收率82.54％。
实施例3
伊伐布雷定的制备
| 物料名称 | 分子量 | 用量 | 物质的量/mol | 摩尔比 |
| 脱氢伊伐布雷定 | 466.57 | 567.0g | 1.22 | 1.0 |
| 10％钯炭(65％湿) | — | 141g | — | 0.25g/g |
| 冰乙酸 | — | 2.55L | — | 4.5V |
操作步骤：
向反应瓶中加入567g实施例1所得脱氢伊伐布雷定，2.55L冰乙酸，141g钯炭，搅拌均匀，降温至20±5℃，抽真空后氮气置换3次，氢气置换3次；控制温度15～25℃，常压氢气环境下反应23h后。铺硅藻土过滤，滤饼用冰乙酸淋洗，滤液合并后水浴减压旋干得油状物，向油状物中加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调pH至9～10。分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁搅拌干燥过夜，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液旋干得到伊伐布雷定403.9g，收率70.9％，HPLC纯度：96.3％
实施例4
伊伐布雷定盐酸盐的制备
投料表
| 物料名称 | 分子量 | 用量 | 物质的量/mol | 摩尔比 |
| 伊伐布雷定 | 468.59 | 402.0 | 0.858 | 1.0 |
| 乙酸乙酯 | - | 6L | - | 15V |
| 氯化氢异丙醇溶液(20wt％) | 36.5 | 172.2g | 0.944 | 1.1 |
操作步骤：
向10L反应瓶中投入402g伊伐布雷定，6L乙酸乙酯，搅拌至全溶，降温至0～10℃，滴加172.2g氯化氢异丙醇溶液(20wt％)，析出大量白色固体，滴毕搅拌1h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，物料真空干燥15小时，得到白色固体粉碎得盐酸伊伐布雷定405.1g，收率93.5％，HPLC纯度： 99.8％。
色谱条件用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲溶液(取磷酸二氢钾4.54g，加水溶解并稀释至1000ml，加入2ml三乙胺)为流动相A；乙腈为流动相B；稀释剂为流动相A：流动相B(85:15)。按下表进行线性梯度洗脱。
检测波长220nm；流速为1.0ml/min；柱温为30℃。
Claims (10)
1.一种盐酸伊伐布雷定的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物VI在碱和碘盐存在下与化合物II或其盐酸盐在有机溶剂1中进行反应，经过碳酸氢盐水溶液的后处理，得到化合物III；这里，化合物VI中的R为氯、溴或碘；
(2)化合物III在催化剂、氢气和有机溶剂2的体系下进行氢化反应，反应得化合物IV；
(3)化合物IV在乙酸乙酯中用氯化氢的有机醇溶液成盐，得高纯度的化合物V，即盐酸伊伐布雷定；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种或几种；优选地，所述碱为碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碘盐为碘化锂、碘化钠、碘化钾中的任意一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碳酸氢盐水溶液为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵中的任意一种或两种以上的水溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述经过碳酸氢盐水溶液的后处理是指，在反应完毕后，冷却，过滤，蒸干有机溶剂1，加入乙酸乙酯溶解，用碳酸氢盐水溶液洗涤，有机层加入盐酸溶液分层，收集水层，水层用氢氧化钠调节至pH＝9-10，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液至干。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的有机溶剂1为丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇和1，4-二氧六环中的任意一种或几种，优选地，为丙酮。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述的催化剂为钯炭；
步骤(2)中所述氢化反应的压力为1-10atm，优选1-5atm，更优选1atm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述氢化反应的温度为10-50℃，优选为10-30℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述氢化反应的有机溶剂2为有机酸或烷醇，优选有机酸，更优选冰乙酸。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中所述氯化氢的有机醇溶液为氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、或氯化氢的异丙醇溶液。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102264689A (zh) * | 2008-12-22 | 2011-11-30 | 新梅斯托克尔卡公司 | 制备伊伐布雷定的方法 |
| EP2471780A1 (en) * | 2007-05-30 | 2012-07-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Crystalline Ivabradine Oxalate Salts and Polymorphs Thereof |
| CN103012268A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-04-03 | 江苏宇田生物医药科技有限公司 | 一种新的伊伐布雷定制备方法 |
| WO2014102827A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ivabradine |
| WO2014114341A1 (en) * | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Synthon Bv | Process for making ivabradine |
| CN104447553A (zh) * | 2013-09-22 | 2015-03-25 | 广东众生药业股份有限公司 | 伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
-
2018
- 2018-01-25 CN CN201810071174.5A patent/CN108424390A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2471780A1 (en) * | 2007-05-30 | 2012-07-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Crystalline Ivabradine Oxalate Salts and Polymorphs Thereof |
| CN102264689A (zh) * | 2008-12-22 | 2011-11-30 | 新梅斯托克尔卡公司 | 制备伊伐布雷定的方法 |
| WO2014102827A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ivabradine |
| CN103012268A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-04-03 | 江苏宇田生物医药科技有限公司 | 一种新的伊伐布雷定制备方法 |
| WO2014114341A1 (en) * | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Synthon Bv | Process for making ivabradine |
| CN104447553A (zh) * | 2013-09-22 | 2015-03-25 | 广东众生药业股份有限公司 | 伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
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