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CN102264689A - 制备伊伐布雷定的方法 - Google Patents

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CN102264689A
CN102264689A CN2009801521215A CN200980152121A CN102264689A CN 102264689 A CN102264689 A CN 102264689A CN 2009801521215 A CN2009801521215 A CN 2009801521215A CN 200980152121 A CN200980152121 A CN 200980152121A CN 102264689 A CN102264689 A CN 102264689A
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Abstract

本发明描述了一种用于光学拆分伊伐布雷定制备中的中间体[N-[[3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基]-N-甲胺]的新方法。

Description

制备伊伐布雷定的方法
发明领域
本发明涉及一种用于制备伊伐布雷定的新方法，其包括光学拆分(optical resolution)伊伐布雷定制备中的中间体；并且本发明提供了非对映体盐。
背景技术
伊伐布雷定及其与药学可接受的酸的加成盐具有非常高价值的药理学和治疗性质，特别是心搏徐缓性质，这使得这些化合物用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况如心绞痛、心肌梗塞和伴随的节律紊乱(associatedrhythm disturbance)；还用于涉及节律紊乱的各种病理学特别是室上性节律紊乱；以及用于心力衰竭。
EP534859中已经描述了伊伐布雷定盐酸盐的制备和治疗用途。EP1589005、EP1695710、EP1695709、EP1707562、EP1695965、EP1775288和EP1775287中已经描述了伊伐布雷定盐酸盐的新晶形。EP1589005、EP1589014、EP1614687、EP1598333、WO2008065681中已经公开了用于制备伊伐布雷定的改进方法。
现有技术的方法使用樟脑磺酸或N-乙酰基-L-谷氨酸来拆分伊伐布雷定制备中的中间体。我们发现了使用扁桃酸来拆分伊伐布雷定中间体的新改进方法。特别地，本发明的方法提供了甚至在工业规模也令人惊讶的优异拆分结果。
发明详述
本发明涉及一种通过将式(III)的化合物
Figure BPA00001390691500021
与式(A)的化合物，特别是与式(A)的化合物的对映体反应来将式(III)的化合物或其盐光学拆分为其对映体的方法，
Figure BPA00001390691500022
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H；烷基，特别是具有1-24个碳原子的直链烷基和具有3-24个碳原子的支链烷基；芳基，特别是具有6-24个碳原子的芳基，例如苯基；卤素，特别是F、Cl、Br、I；OH；COOH；CN；NO2和SO3H；
R选自H；烷基，特别是具有1-24个碳原子的直链烷基和具有3-24个碳原子的支链烷基；芳基，特别是具有6-24个碳原子的芳基，例如苯基；和COR6，R6选自烷基，特别是具有1-24个碳原子的直链烷基和具有3-24个碳原子的支链烷基，和芳基，特别是具有6-24个碳原子的芳基，例如苯基。
残基R、R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同。
更具体地，本发明涉及一种用于将式(III)的化合物光学拆分为其对映体的方法，其包括以下步骤：
a)在溶剂中用式(A)的化合物，特别是用式(A)的化合物的对映体处理化合物(III)或其盐以提供式(IVx)的非对映体盐
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上。
(b)分离所述式(IVx)的非对映体盐；以及
(c)将所述式(IVx)的非对映体盐转化为对映体富集的式(III)的化合物。
术语“对映体富集的式(III)的化合物”涵盖例如多于一种式(III)的立体异构体的混合物，特别是式(III)的化合物的两种对映体的混合物，以及例如“对映体纯的式(III)的化合物”，特别是式(III)的化合物的(R)-对映体或(S)-对映体。
对映体富集的式(III)的化合物可以为例如对映体的混合物，其对映体纯度(对映体过量；e.e.)大于50％，优选至少70％，并且更优选至少90％，特别是至少95％。
例如，在本发明的方法中，特别是在如上所述的方法步骤a)中，式(III)的化合物可以包含如下所述的式(V)的化合物，并且可以用式(A)的化合物的(S)-对映体特别是S-(+)-扁桃酸处理。
在本发明的上下文中，以下取代基
Figure BPA00001390691500031
可以表示
某些或所有残基R1、R2、R3、R4、R5可以相同或不同。特别是所有残基R1、R2、R3、R4、R5可以为H。
光学拆分，特别是用式(A)的化合物处理化合物(III)或其盐的步骤，可以在任何适当的溶剂或溶剂混合物中进行，例如选自酯、醚、醇、腈、酰胺、亚砜和/或其任何混合物的溶剂。优选地，溶剂选自酯、醚和/或醇。更优选地，溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚和/或MTBE(甲基叔丁基醚)，以及溶剂混合物，其包含两种或更多种选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚和MTBE的溶剂或由两种或更多种选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚和MTBE的溶剂组成。最优选地，溶剂选自乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、MTBE和/或其任何混合物。
为了制备化合物(III)和化合物(A)的溶液，将混合物加热，优选至溶剂的回流温度，其中将其保持直至所有成分均溶解或至少化合物(III)和化合物(A)均完全或部分溶解。任选地，可以将未溶解的材料滤出。将溶液冷却以开始将式(IV)的非对映体盐沉淀，优选通过搅拌。可以将溶液例如冷却至35℃或更低的温度，特别是冷却至25℃至-30℃的范围内的温度，更特别冷却至14℃至-10℃的范围内的温度。将反应混合物过滤，并将非对映体盐任选地重结晶，如果其光学纯度不理想，这可以取决于例如进一步的预期用途、期望的产品规格和后续反应步骤的需要。即使在不进行重结晶的情况下，本发明的方法也提供了具有高光学纯度的非对映体盐。
任选地，可以将式(IV)的非对映体盐在其沉淀并随后与反应混合物分离和/或与重结晶液体分离后，进行干燥。对于干燥，本领域技术人员基于公知常识和本说明书可以选择干燥过程或干燥过程的组合。
用于将非对映体盐重结晶的适当溶剂可以与以上所述的一致。特别是，可以在任何适当溶剂或溶剂混合物中进行非对映体盐的重结晶，例如在选自酯、醚、醇、腈、酰胺、亚砜和/或其任何混合物的溶剂中。优选地，溶剂选自酯、醚和/或醇。更优选地，溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚和/或MTBE(甲基叔丁基醚)，以及包含两种或更多种选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚和MTBE的溶剂的混合物。最优选地，溶剂选自乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、MTBE和/或其任何混合物。
任选地，还可以通过使用抗溶剂来将非对映体盐由溶液沉淀。术语“抗溶剂”可以特别指这样的液体，当将其添加至待沉淀的化合物的溶液中时，引起该化合物的部分或完全沉淀。优选地，当将溶液保持在相同条件下但不添加抗溶剂时，与在相同溶剂中从含有相同浓度待沉淀化合物的溶液沉淀的待沉淀的化合物相比，抗溶剂使得待沉淀的化合物以更大的量或在更短时间内从溶液中沉淀。抗溶剂可以为例如C5-C10环或无环饱和烃(例如庚烷和/或己烷和/或石脑油(ligroin))、水以及包含C5-C10环或无环饱和烃和/或水的混合物，但不限于上述抗溶剂或抗溶剂的混合物。
通过碱化和萃取可以从非对映体盐释放对映体富集的化合物(III)，例如通过用碱性水溶液处理非对映体盐和用有机溶剂萃取，特别是用水不溶性有机溶剂，例如乙酸乙酯。
例如，基于对映体富集的式(III)的化合物的总重量，对映体富集的式(III)的化合物可以包含至少90wt.-％、优选至少98wt.-％、更优选至少99wt.-％、特别是至少99.5wt.％的式(V)的化合物。
式(A)的化合物优选为式(A)的化合物的对映体，更优选扁桃酸的对映体，例如(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸。
本领域技术人员众所周知，在实践条件下可以获得式(A)的化合物的各个对映体，并用于本发明的方法，例如作为这样的混合物，其包含作为主要组分的各个对映体以及作为次要组分的不同对映体。
本发明还涉及一种用于光学拆分式(III)的化合物的方法，其中例如在以上详述的方法步骤c)中或之后获得的对映体富集的式(III)的化合物可以由式(V)的化合物组成，或包含式(V)的化合物。
此外，用作起始材料的式(III)的化合物(例如如上所述，在步骤a)中，用式(A)的化合物处理化合物(III)或其盐)可以包含式(V)的化合物或由式(V)的化合物组成，和/或用作起始材料的式(III)的化合物的盐(例如如上所述，在步骤a)中，用式(A)的化合物处理化合物(III)或其盐)可以包含式(V)的化合物的盐或由式(V)的化合物的盐组成。
此外，本发明涵盖将由式(V)的化合物组成或包含式(V)的化合物的对映体富集的式(III)的化合物随后转化为伊伐布雷定合成的中间体化合物、伊伐布雷定和/或其药学可接受的盐。
本发明的方法还可以包括以下步骤：将由式(V)的化合物组成或包含式(V)的化合物的对映体富集的式(III)的化合物
Figure BPA00001390691500051
与式(XII)的化合物反应
Figure BPA00001390691500061
以提供式(XIII)的化合物
Figure BPA00001390691500062
该反应步骤可以例如在碱性碳酸盐(alkali carbonate)优选碳酸钾的存在下进行，并且可以例如在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行，例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)。
本发明的方法还可以包括：在氢化催化剂的存在下，将式(XIII)的化合物进行催化氢化，优选在诸如钯碳的含钯催化剂的存在下，以提供如下所示的式(XIV)的化合物
Figure BPA00001390691500063
此外，本发明的方法可以任选地包括将式(XIV)的化合物与药学可接受的酸反应以提供伊伐布雷定的药学可接受的酸加成盐，特别是伊伐布雷定盐酸盐或伊伐布雷定氢溴酸盐。
根据另一方面，本发明提供了化合物，特别是式(IV)、(IVx)和(IVy)的非对映体盐，式(V)的化合物，对映体富集的式(III)的化合物，式(XIII)的化合物，式(XIV)的化合物和伊伐布雷定的药学可接受的酸加成盐，这些化合物各自通过在上文和/或实施例部分详述的方法或一系列方法步骤获得。
本发明还涉及式(IVx)的非对映体盐
Figure BPA00001390691500071
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上。
优选地，式(IVx)的非对映体盐为式(IVy)的非对映体盐
Figure BPA00001390691500072
最优选地，式(IVx)的非对映体盐为式(IV)的非对映体盐
Figure BPA00001390691500073
式(IVx)的非对映体盐可以为任何形式，无定形或固体。式(IV)的非对映体盐或式(IVy)的非对映体盐也可以为任何形式，无定形或固体。此外，式(IVx)的非对映体盐、式(IV)的非对映体盐和/或式(IVy)的非对映体盐可以以诸如水合物的形式存在。
优选地，式(IVx)的非对映体盐为晶形，例如式(IV)的非对映体盐的晶形，其特征在于X-射线粉末衍射图在约8.3、11.5、16.7、17.5、19.9±0.2的2θ度处具有峰，或者X-射线粉末衍射图在约5.3、14.6、15.9、16.9、18.1±0.2的2θ度处具有峰。
特别地，本发明提供了以下条目：
1)一种用于将式(III)的化合物光学拆分为其对映体的方法，其包括将式(III)的化合物
Figure BPA00001390691500081
与式(A)的化合物的对映体反应，
Figure BPA00001390691500082
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、烷基、芳基、卤素、OH、COOH、CN、NO2或SO3H；R为H、烷基、芳基或COR6；R6为烷基或芳基。
2)根据条目1所述的方法，其特征在于其包括以下步骤：
a)在溶剂中用式(A)的化合物处理化合物(III)或其盐以提供式(IVx)的非对映体盐
Figure BPA00001390691500083
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上。
b)分离所述式(IVx)的非对映体盐；以及
c)将所述式(IVx)的非对映体盐转化为对映体富集的式(III)的化合物。
3)根据条目2所述的方法，其中所述溶剂选自酯、醚、醇、腈、酰胺、亚砜和/或其任何混合物。
4)根据条目3所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、MTBE、乙醇、甲醇和/或其任何混合物。
5)根据条目1所述的方法，其中所述式(A)的化合物为扁桃酸的对映体。
6)式(IVx)的非对映体盐
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上。
7)式(IVy)的非对映体盐
Figure BPA00001390691500092
8)式(IV)的非对映体盐
Figure BPA00001390691500093
9)根据条目6所述的非对映体盐，其中所述非对映体盐为无定形或晶形。
10)根据条目8所述的非对映体盐，其中所述非对映体盐为晶形，其特征在于X-射线粉末衍射图在约8.3、11.5、16.7、17.5、19.9±0.2的2θ度处具有峰。
11)根据条目8所述的非对映体盐，其中所述非对映体盐为晶形，其特征在于X-射线粉末衍射图在约5.3、14.6、15.9、16.9、18.1±0.2的2θ度处具有峰。
12)根据条目2-5中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物，特别是在条目2的步骤a)中用式(A)的化合物进行处理的式(III)的化合物，包含式(V)的化合物；和/或式(III)的化合物的盐，特别是在条目2的步骤a)中用式(A)的化合物进行处理的式(III)的化合物的盐，包含式(V)的化合物的盐；和/或其中所述对映体富集的式(III)的化合物包含式(V)的化合物或由式(V)的化合物组成
Figure BPA00001390691500101
13)根据条目12所述的方法，所述方法还包括
将包含式(V)的化合物或由式(V)的化合物组成的对映体富集的式(III)的化合物与式(XII)的化合物反应
Figure BPA00001390691500102
以提供式(XIII)的化合物
Figure BPA00001390691500103
14.)根据条目13所述的方法，所述方法还包括
将所述式(XIII)的化合物进行催化氢化以提供式(XIV)的化合物
Figure BPA00001390691500111
以及
任选地将所述式(XIV)的化合物与药学可接受的酸反应以提供伊伐布雷定的药学可接受的酸加成盐。
附图说明
图1为根据实施例3获得的非对映体扁桃酸盐的X-射线粉末衍射图。
图2为根据实施例4获得的非对映体扁桃酸盐的X-射线粉末衍射图。
通过Philips PW3040/60X’Pert粉末衍射仪、X’celerator检测器在CuKα辐射，
Figure BPA00001390691500112
处获得X-射线粉末衍射图。
实施例
以下实施例进一步示例本发明的优选方面而不对本发明进行限制。
实施例1
Figure BPA00001390691500113
在25℃下，将200g的3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈(I)加入配备了机械搅拌器和温度计套管(pocket)的20.0L 4-颈RB(圆底)烧瓶中。在25℃下添加8L甲醇、40.2g氯化镍六水合物和461.5g的boc酐(二叔丁基碳酸氢盐)。将反应混合物冷却到-10℃至0℃，并在1小时内分批添加280.0g的NaBH4，同时保持反应混合物的温度为-10℃至0℃。移除冷却浴，将温度升高至25℃，并保持2小时。通过HPLC监测反应，并且当HPLC指示反应完成(化合物(I)低于0.2％)时，在25℃下加入174.6g二亚乙基三胺。在25℃下搅拌1小时。在真空下蒸发甲醇以获得黑色粘性残余物。将7L乙酸乙酯加入上述残余物中。加入7L的10％NaHCO3溶液。搅拌15分钟并将层分离。用7L水洗涤乙酸乙酯层，用无水Na2SO4干燥有机层，在50-55℃下真空浓缩以获得灰白色固体(II)。
重量：270.0g收率：87.0％
HPLC纯度：96.0％
实施例2
Figure BPA00001390691500121
在25℃下，将25.9g氢化铝锂加入配备了机械搅拌器、冷凝器和温度计套管的干燥的5.0Lt(升)4-颈RB烧瓶中。在25℃下，缓慢加入800ml的THF，并将以上反应混合物加热至回流(75-80℃)。于78℃下，在1.30小时内缓慢加入100g叔丁基-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-氨基甲酸酯(II)在800.0ml的THF中的溶液，并在回流下再保持1小时。通过HPLC监测反应完成(化合物(II)低于0.5％)，将反应混合物冷却至25℃，并在冰冷却浴的帮助下进一步冷却至0℃。在0℃下缓慢加入100ml水。在0℃下，将20ml的20％氢氧化钠溶液缓慢加入以上反应混合物中以提供白色固体。将固体过滤，并用THF(2×500ml)洗涤滤饼。在低于50℃下真空蒸发THF以获得黄色液体(III)。
重量：69.0g收率：97.7％
HPLC纯度：96.7％
实施例3
Figure BPA00001390691500122
在25℃下，将50g外消旋[N-[[3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基]-N-甲胺](III)加入配备了机械搅拌器、冷凝器和温度计套管的3.0L4-颈RB烧瓶中。添加750ml乙酸异丙酯和20g的S-(+)-扁桃酸(缩写：S-(+)-MA)在221ml乙醇中的溶液。将反应混合物加热至回流，即90-100℃，并保持30分钟，同时进行搅拌。通过搅拌将反应混合物冷却至室温，扁桃酸盐(IV)会沉淀。将反应混合物过滤以获得粗扁桃酸盐(IV)，并用50ml乙酸异丙酯∶乙醇混合物(9∶1)洗涤固体。在40℃下真空干燥产物以获得灰白色固体。
重量：21.0.g收率：56.0％
手性纯度：S-异构体：96.4％
实施例4
的重结晶
在25℃下，将21.0g粗扁桃酸盐(IV)加入配备了机械搅拌器和冷凝器及温度计套管的1.0L 4-颈RB烧瓶中。添加84ml的MTBE、84ml甲醇，并加热至55-60℃，保持30分钟。在55-60℃下加入63ml的MTBE，等待5分钟，将反应混合物冷却至25℃，并保持在相同温度下过夜。将沉淀过滤并用MTBE(2×25ml)洗涤。在40℃下真空干燥产物以获得白色固体(IV)。
重量：17.5g手性纯度：S-异构体：99.7％
对于第二收获(crop)，使用甲醇将滤液转移至RB烧瓶中并蒸干以获得3.5g粗扁桃酸盐(IV)。如以上所述进行重结晶。
重量：1.5g
手性纯度：S-异构体：99.81％
总重量：17.5g+1.5g＝19.0g
实施例5
Figure BPA00001390691500141
在25℃下，将19.0g扁桃酸盐(IV)、190ml乙酸乙酯和190ml的2NNaOH水溶液搅拌10分钟。分离有机层和水层，并用水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥有机层，并在50℃下真空蒸发乙酸乙酯以获得黄色液体(V)。
收率：10.5g HPLC纯度：99.4％
手性纯度：S-异构体：99.8％
实施例6
Figure BPA00001390691500142
在25℃下，将100.0g的3，4-二甲氧基苯乙酸(VI)和110ml二氯甲烷加入配备了机械搅拌器、冷凝器和温度计套管的500.0ml 4-颈RB烧瓶中。于25℃下，在15分钟内缓慢添加177.7g亚硫酰氯，并在25℃下再保持15分钟。将其加热至45-50℃并保持15分钟。通过TLC监测反应完成(化合物VI低于1.0％，流动相-乙酸乙酯∶己烷＝50∶50)。使用标准蒸馏法馏出二氯甲烷和过量的亚硫酰氯(蒸馏结束时施加5min真空以除去痕量的亚硫酰氯)以获得残余物。
重量：130.0g
实施例7
Figure BPA00001390691500151
在25℃下，将53.4g氨基乙醛二甲基乙缩醛(aminoacetaldehydedimethyl acetal)、427ml二氯甲烷和77.1g三乙胺加入配备了机械搅拌器、滴液漏斗和温度计套管的2.0L 4-颈RB烧瓶中。用冰水浴将反应混合物冷却至10℃。在10℃下，向以上反应混合物滴加218ml二氯甲烷中的130.0g 3，4-二甲氧基苯基乙酰氧基氯(VII)，保持30分钟。在25℃下搅拌1小时。通过HPLC监测反应(化合物VII应当低于3.0％)。完成后，添加800ml水并搅拌10分钟。将层分离，用500ml的10％碳酸氢钠溶液并用500ml水洗涤二氯甲烷层。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低于40℃下真空蒸发二氯甲烷以提供褐色残余物(VIII)。
重量：142.0g
实施例8
在25℃下，将142.0g的N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺(VIII)、710ml冰乙酸和710ml浓盐酸加入配备了机械搅拌器和温度计套管的3.0L RB烧瓶中。在25℃下搅拌17小时。通过HPLC监测反应(化合物VIII应当低于4.0％)。如果HPLC符合，将反应混合物倒入3.0kg碎冰中。搅拌30分钟并过滤固体材料。用1L水洗涤，吸干并倒出材料。在55-60℃下真空干燥材料(IX)直至LOD低于0.5％。
重量：51.0g收率：77.5％
HPLC纯度：98.9％
实施例9
Figure BPA00001390691500161
a)在25℃下，将50.0g的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂□-2-酮(IX)、350.0ml的DMSO和30.7g叔丁醇钾加入配备了机械搅拌器、温度计套管和隔片的4-颈RB烧瓶中。在25℃下搅拌30分钟。
b)在25℃下，将43.1g的1-溴-3-氯丙烷和108.0ml的DMSO加入配备了隔片的单独RB烧瓶中。用冰水浴将反应混合物冷却至15-18℃。
在15-18℃下，通过套管，在20分钟内将反应混合物a)加入反应混合物b)中。
在15-18℃下再搅拌30分钟。通过HPLC监测反应(化合物IX应当低于1.0％)。如果HPLC符合，将反应混合物倒入3.0kg碎冰中，搅拌3-4小时直至产物完全结晶。过滤浅褐色沉淀。用水洗涤(2×500ml)。在45-50℃下真空干燥材料(X)直至LOD低于0.5％。
重量：57.1g收率：84.6％
HPLC纯度：94.0％
实施例10
Figure BPA00001390691500162
在25℃下，将55.0g的[3-(3-氯丙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂□-2-酮](XI)、330ml丙酮和55.74g碘化钠加入配备了机械搅拌器、冷凝器和温度计套管的RB烧瓶中。将反应混合物加热至60-65℃。回流30小时并搅拌，通过HPLC监测反应。如果剩余起始化合物(XI)，则添加额外的NaI并继续回流直至化合物(XI)低于1.0％。将丙酮蒸发，在25℃下添加225ml二氯甲烷，并搅拌10分钟。将固体过滤，并用二氯甲烷(2×100ml)洗涤固体。合并二氯甲烷溶液，加入400ml的5％硫代硫酸钠溶液，并搅拌10分钟。将层分离，并用400ml水洗涤有机层。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在低于40℃下真空蒸发二氯甲烷以得到褐色残余物。重量：55.0g
将110ml丙酮加入以上褐色残余物中并搅拌30分钟。过滤沉淀的材料，用25ml丙酮洗涤，并真空干燥以得到灰白色固体。将100ml乙腈加入以上获得的灰白色固体中。搅拌30分钟并过滤沉淀。用25ml乙腈洗涤以提供灰白色固体(XII)。在50℃下将该化合物真空干燥12小时。
重量：37.0g收率：51.4％
HPLC纯度：98.3％
实施例11
Figure BPA00001390691500171
在25℃下，将21.0g的[N-[[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基]-N-甲胺(V)、43.15g的3-(3-碘丙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂□-2-酮(XII)、60.0g的K2CO3和315ml的DMF加入配备了机械搅拌器和温度计套管的RB烧瓶中。将反应混合物加热至40-45℃，并在相同温度下保持12小时。通过HPLC监测反应。(如果剩余起始材料即化合物(V)，则添加化合物(XII)，继续加热并搅拌直至化合物(V)低于1.0％)。如果HPLC符合，将反应混合物冷却至25℃。加入1500ml的1N HCl(pH应当为酸性)，1500ml乙酸乙酯(3×500ml)，搅拌10分钟并将层分离。将10％NaOH溶液加入水层直至溶液pH为碱性(pH～7.0-8.0)。加入乙酸乙酯(2×500.0ml)，搅拌10分钟并分离层。用500ml水洗涤乙酸乙酯层。用无水Na2SO4干燥乙酸乙酯层，并在低于50℃下真空蒸发乙酸乙酯以获得褐色残余物(XIII)。
重量：43.0g收率：91.0％
HPLC纯度(反相)：＞98.5％
实施例12
Figure BPA00001390691500181
a)在25℃下，将10.0g的3-[3-[[[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1，3-二氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂□-2-酮(XIII)和300ml乙醇加入氢化容器中(Parr hydrogenation apparatus)。将以上溶液冷却至105℃。在105℃下加入5.0g的10％钯碳。在60℃下将氢气(50psi)通入反应混合物中，保持2小时。通过HPLC监测反应(化合物(XIII)应当低于0.5％)。如果HPLC符合，使用硅藻土过滤Pd/C。用乙醇(2×50.0ml)洗涤硅藻土床。在低于50℃下完全地真空蒸发乙醇以提供粘性固体(XIV)。(重量＝9.0g)
实施例13：伊伐布雷定盐酸盐
在25℃下，将45.0ml甲醇加入9.0g以上固体(XIV)中。在10-15℃下加入10.0ml甲醇HCl(10％w/w)。在10-15℃下搅拌1小时。在低于50℃下，在真空下将甲醇蒸干。在25℃下加入36.0ml乙腈并搅拌30分钟。于25℃下，在氮气下通过烧结烧瓶过滤固体。用乙腈洗涤(2×10ml)。在55-60℃下真空干燥材料直至LOD低于0.5％。
重量：6.5g的伊伐布雷定盐酸盐
收率：60.1％
HPLC纯度(反相)：＞99.3％
手性纯度：99.8％
实施例14：伊伐布雷定氢溴酸盐
a)在20-25℃下，将14.5ml(0.128摩尔)48％溴化氢水溶液添加至60.0g(0.128摩尔)伊伐布雷定在600ml二氯甲烷中的溶液中。在真空下将溶剂蒸干。将400ml的乙酸乙酯添加至残余物中，并在20-25℃下保持12小时。将产物过滤，用50ml乙酸乙酯洗涤，并在真空干燥器中于最终温度50℃下干燥。干燥期间，将产物筛分成解聚块(deagglomerate lump)。获得61.5g晶体伊伐布雷定氢溴酸盐水合物(水测定3.6％)。
b)在20-25℃下，将1.15ml(0.01摩尔)48％溴化氢水溶液添加至4.7g(0.01摩尔)伊伐布雷定在50ml乙酸乙酯中的溶液中。将悬浮液加热至回流(76℃)，搅拌10分钟并逐渐冷却至20-25℃。将400ml乙酸乙酯添加至残余物中，并在20-25℃下保持12小时。将产物过滤，用4ml乙酸乙酯洗涤，并在真空干燥器中于最终温度50℃下干燥。获得3.2g晶体伊伐布雷定氢溴酸盐水合物(水测定3.7％)。
c)在20-25℃下，将2.3ml(0.02摩尔)48％溴化氢水溶液添加至9.4g(0.02摩尔)伊伐布雷定在100ml二氯甲烷中的溶液中。在真空下将溶剂蒸干以获得10.9g的无定形伊伐布雷定氢溴酸盐(水测定8.4％)。

Claims (14)

1.一种用于将式(III)的化合物或其盐光学拆分为其对映体的方法，其包括将式(III)的化合物
与式(A)的化合物的对映体反应，
Figure FPA00001390691400012
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、烷基、芳基、卤素、OH、COOH、CN、NO2和SO3H；R选自H、烷基、芳基和COR6；R6为烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其包括以下步骤：
a)在溶剂中用式(A)的化合物处理化合物(III)或其盐以提供式(IVx)的非对映体盐
Figure FPA00001390691400013
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义；
b)分离所述式(IVx)的非对映体盐；以及
c)将所述式(IVx)的非对映体盐转化为对映体富集的式(III)的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶剂选自酯、醚、醇、腈、酰胺、亚砜和/或其任何混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、MTBE、乙醇、甲醇和/或其任何混合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式(A)的化合物为扁桃酸的对映体。
6.式(IVx)的非对映体盐
Figure FPA00001390691400021
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6所述的非对映体盐，其为式(IVy)的非对映体盐
Figure FPA00001390691400022
8.式(IV)的非对映体盐
Figure FPA00001390691400023
9.根据权利要求6-8中任一项所述的非对映体盐，其中所述非对映体盐为无定形或晶形。
10.根据权利要求8所述的非对映体盐，其中所述非对映体盐为晶形，其特征在于X-射线粉末衍射图在约8.3、11.5、16.7、17.5、19.9±0.2的2θ度处具有峰。
11.根据权利要求8所述的非对映体盐，其中所述非对映体盐为晶形，其特征在于X-射线粉末衍射图在约5.3、14.6、15.9、16.9、18.1±0.2的2θ度处具有峰。
12.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物，特别是在权利要求2的步骤a)中用式(A)的化合物进行处理的式(III)的化合物，包含式(V)的化合物；和/或式(III)的化合物的盐，特别是在权利要求2的步骤a)中用式(A)的化合物进行处理的式(III)的化合物的盐，包含式(V)的化合物的盐；和/或其中所述对映体富集的式(III)的化合物包含式(V)的化合物或由式(V)的化合物组成
Figure FPA00001390691400031
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法还包括
将包含式(V)的化合物或由式(V)的化合物组成的对映体富集的式(III)的化合物与式(XII)的化合物反应
Figure FPA00001390691400032
以提供式(XIII)的化合物
Figure FPA00001390691400041
14.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括
将所述式(XIII)的化合物进行催化氢化以提供式(XIV)的化合物
Figure FPA00001390691400042
以及
任选地将所述式(XIV)的化合物与药学可接受的酸反应以提供伊伐布雷定的药学可接受的酸加成盐。
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