EA023329B1 - Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA023329B1 EA023329B1 EA201301235A EA201301235A EA023329B1 EA 023329 B1 EA023329 B1 EA 023329B1 EA 201301235 A EA201301235 A EA 201301235A EA 201301235 A EA201301235 A EA 201301235A EA 023329 B1 EA023329 B1 EA 023329B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- ivabradine
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/02—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C255/03—Mononitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Способ синтеза соединения формулы (I)Применение в синтезе ивабрадина, его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и его гидратов.
Description
Изобретение относится к способу синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила формулы (I)
и к его применению в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей.
Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом согласно изобретению, применяют в синтезе ивабрадина формулы (II)
или 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он, который может быть превращен в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, при этом образующую ее кислоту выбирают из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
Ивабрадин, а также его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и в особенности его гидрохлорид, обладают весьма ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, а именно брадисистолическими свойствами, делающими эти соединения полезными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в частности нарушений наджелудочкового ритма, и для лечения сердечной недостаточности.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и в особенности его гидрохлорида, описаны в описании к Европейскому патенту
ЕР 0534859.
Это патентное описание раскрывает получение ивабрадина, бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила формулы (III) исходя из
3,4-диметокси-
который превращают в соединение формулы (IV)
которое растворяют с получением соединения формулы (V)
которое вступает в реакцию с соединением формулы (VI)
с получением соединения формулы (VII)
каталитическое гидрирование которого в результате дает ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид.
Получение соединения формулы (III), исходя из соединения формулы (I), описано в Тс1гайсйгоп 1973, 29, сс. 73-76.
В этом же документе также описан способ синтеза для соединения формулы (I), исходя из 2-бром4,5-диметоксибензальдегида, в три стадии с общим выходом в 65%.
- 1 023329
В последнее время Ζΐιαο с1 а1. описал синтез соединения формулы (I), исходя из 3,4диметоксибензальдегида, в три стадии с общим выходом в 51% (СК 101407474 А апй 1. СЬет. Ке8. 2009, 7, сс. 420-422).
Соединение формулы (I) является ключевым промежуточным соединением в синтезе ивабрадина.
Принимая во внимание промышленное значение ивабрадина и его солей, крайне важным было найти эффективный способ, который позволяет получать 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрил формулы (I) с отличным выходом.
Изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (I)
подвергают действию основания в присутствии ацетонитрила в органическом растворителе с получением соединения формулы (I).
Среди оснований, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), могут быть указаны, не ограничиваясь только ними, нбутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия, трет-бутоксид калия и гидроксид калия.
Основанием, предпочтительно применяемым для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), является н-бутиллитий.
Среди органических растворителей, которые могут применяться для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), могут быть указаны, не ограничиваясь только ними, тетрагидрофуран и ацетонитрил.
Растворитель, предпочтительно применяемый для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), представляет собой тетрагидрофуран.
Превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I) осуществляют при температуре предпочтительно между -65 и 25°С включительно.
Изобретение также относится к способу синтеза соединения формулы (I), исходя из соединения формулы (VIII), отличающемуся тем, что указанное соединение формулы (VIII) получают, исходя из соединения формулы (IX)
которое превращают посредством реакции восстановления в соединение формулы (X)
которое превращают посредством реакции бромирования в соединение формулы (VIII)
которое превращают в продукт формулы (I)
XX (I) в соответствии со способом, описанным выше.
Реакцию восстановления, осуществляемую на соединении формулы (IX), можно осуществлять при условиях, описанных в публикации Огд. Вюто1. СЬет. 2010, 8, 539-545.
Реакцию бромирования, осуществляемую на соединении формулы (X), можно осуществлять при условиях, описанных в публикации СЬет. Еиг. 1. 2010, 16,9772-9776.
Изобретение также относится к способу синтеза ивабрадина, исходя из соединения формулы (I), полученного в соответствии со способом, предлагаемым в изобретении и превращенного в соединение форму (III), следуя решению известного уровня техники (Те1гаЬейгоп 1973, 29, сс. 73-76) посредством реакции внутримолекулярной циклизации в основной среде, затем указанное соединение формулы (III) превращают в ивабрадин в соответствии со способом, описанным в ЕР 0534859.
Нижеследующие примеры демонстрируют изобретение.
- 2 023329
Температуры плавления измеряли с использованием прибора для определения точки плавления ВиСН1 В-545 МеШпд Ροίηΐ Лррага!и8 (вольт. 230УЛС, Част. 50/60 Гц, макс, мощность 220 Вт).
Список использованных сокращений
Т.п. - температура плавления;
ТГФ - тетрагидрофуран.
Получение 1. (3,4-Диметоксифенил)метанол.
На основе Огд. Вюшо1. СЬет. 2010, 8, 539-545.
г (60.2 ммоль, 1 экв.) 3,4-диметоксибензальдегида растворяют в 300 мл метанола и раствор охлаждают 0°С. 2.73 г (72.2 ммоль, 1.2 экв.) ЫаВН4 добавляют порциями и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и затем гидролизуют с применением 10 мл 1М водного раствора НС1, пока рН среды не становится нейтральным. Растворитель удаляют под сниженным давлением и осадок экстрагируют с применением 3x50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют под сниженным давлением с получением 9.88 г прозрачного масла.
Выход = 98 %.
Получение 2. 1-Бром-2-(бромметил)-4,5-диметоксибензола.
На основе СЬет. Ет. I. 2010, 16, 9772-9776.
К раствору (3,4-диметоксифенил)метанола (101.5 ммоль, 14.85 мл, 1 экв.) в 80 мл ледяной уксусной кислоты добавляют при 0°С в течение 30 мин 6 мл диброма (116.8 ммоль, 1.15 экв.) в 18 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и затем доводят до температуры окружающей среды. Перемешивание прекращают, чтобы 1-бром-2-(бромметил)-4,5-диметоксибензол смог полностью выпасть в осадок в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и перекристаллизовывают из метанола с получением 29.9 г светло-желтого порошка.
Выход = 95 %.
Пример 1. 3-(2-Бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрил.
К раствору 0.3 мл ацетонитрила (5.8 ммоль, 1.8 экв.) в 15 мл ТГФ добавляют при -60°С 1.77 мл нбутиллития (2М в циклогексане, 3.5 ммоль, 1.1 экв.). Раствор перемешивают в течение 15 мин при -60°С и затем добавляют 1 г 1-бром-2-(бромметил)-4,5-диметоксибензола (3.2 ммоль), растворенного в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем гидролизуют с применением 10 мл воды и два раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и выпаривают под сниженным давлением. Сырой реакционный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюант: метилциклогексан/этилацетат (70/30)). После выпаривания растворителя под сниженным давлением, получают 505 мг масла оранжевого цвета, которое кристаллизуется в виде твердого вещества бежевого цвета.
Выход = 58 %; т.п. = 74-81°С.
Пример 2. 3,4-Диметоксибицикло [4.2.0] окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил.
На основе ТейаЬейгоп 1973, 29, сс. 73-76.
К раствору ΝαΝΗ2. полученному исходя из 200 мл жидкого ΝΗ3 и 1 г Να (катализатор: РеС13), добавляют порциями 5.4 г 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После выпаривания избытка ΝΗ3 добавляют порциями 2 г ΝΗ4Ο и 200 мл воды. Образованные кристаллы серого цвета собирают и перекристаллизовывают из этанола с получением 2.38 г целевого продукта.
Выход = 74 %; т.п. = 84-85°С.
Пример 3. 3,4-Диметокси-Л-метилбицикло [4.2.0] окта-1,3,5 -триен-7-амин.
На основе ЕР 0534859.
Стадия 1. 3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин гидрохлорид.
312 мл молярного раствора боргидрида в комплексе с ТГФ добавляют по каплям и при перемешивании при температуре окружающей среды к раствору 25 г 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен7-карбонитрила в 250 мл ТГФ и оставляют контактировать в течение 12 ч; затем добавляют 200 мл этанола и перемешивание осуществляют в течение 1 ч. Добавляют по каплям 100 мл 3.3н. эфирной НС1. Получают 27.7 г целевого продукта.
Выход = 90 %; т.п. = 205°С.
Стадия 2. Этил(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)карбамат.
1.5 мл этилхлорформиата выливают в суспензию 3.4 г соединения, полученного в стадии 1, в 4.5 мл триэтиламина и 50 мл дихлорметана и оставляют перемешивать в течение ночи при температуре окружающей среды; затем осуществляют промывание водой и 1н. соляной кислотой. Осуществляют сушку и растворитель выпаривают до сухости. Получают 3.2 г масла, соответствующего целевому продукту.
Выход = 80 %.
Стадия 3. 3,4-диметокси-Л-метилбицикло [4.2.0] окта-1,3,5-триен-7-амин.
3.2 г соединения, полученного в стадии 2, растворенного в 30 мл ТГФ добавляют к суспензии 0.9 г ЫЛ1Н4 в 20 мл ТГФ. Кипячение в колбе с обратным холодильником осуществляют в течение 1 ч 30 мин,
- 3 023329 затем подвергают гидролизу с использованием 0.6 мл воды и 0.5 мл 20% раствора гидроксида натрия и в заключение 2.3 мл воды. Затем минеральные соли отфильтровывают, промывают посредством ТГФ и после этого полученный фильтрат выпаривают до сухости. Получают 2.3 г целевого соединения.
Выход = 92 %.
Пример 4. (78)-3,4-Диметокси-Ы-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин.
На основе ЕР 0534859.
Амин, полученный в примере 3, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством (ά) камфорсульфоновой кислоты в этаноле. После выпаривания растворителя в вакууме соль перекристаллизовывают сначала из этилацетата и затем из ацетонитрила до получения целевого энантиомера с оптической чистотой в более чем 99% (определенной с помощью ВЭЖХ на колонке СЫга1се1® ΘΌ).
Пример 5. 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил} -7,8-диметокси- 1,3-дигидро-2Н-3 -бензазепин-2-он.
На основе ЕР 0534859.
Раствор (ά) камфорсульфонатной соли, полученной в примере 4, в этилацетате доводят до основного рН с применением гидроксида натрия и затем органическую фазу отделяют, промывают, высушивают над Ыа28О4 и выпаривают. Затем смесь, состоящую из 5.6 г карбоната калия, 2.2 г указанного выше амина в 100 мл ацетона и 4 г 3-(3-йодпропил)-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч.
Растворитель выпаривают в вакууме и осадок ресуспендируют в этилацетате и затем экстрагируют с помощью 3н. соляной кислоты.
Отделенную водную фазу доводят до основного рН с применением гидроксида натрия и затем экстрагируют с этилацетатом. После промывания до нейтральности и сушки над М§8О4, осуществляют выпаривание в вакууме, чтобы получить 4.5 г масла, которое очищают на колонке с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (90/10) в качестве элюанта.
Выход = 64 %.
Пример 6. 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
На основе ЕР 0534859.
г соединения, полученного в примере 5 в 50 мл ледяной уксусной кислоты, гидрируют в аппарате Парра под давлением водорода в 4.9 бар при температуре окружающей среды в течение 24 ч в присутствии 1 г гидроксида палладия 10%. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают и затем сухой остаток ресуспендируют в воде и этилацетате. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния, осуществляют концентрацию в вакууме и затем осадок очищают на колонке с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (95/5) в качестве элюанта.
После перекристаллизации из этилацетата получают 2 г целевого соединения.
Выход = 40 %; т.п. = 101-103°С.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ синтеза соединения формулы (I) (1) отличающийся тем, что соединение формулы (VIII) (VIII) подвергают действию основания в присутствии ацетонитрила в органическом растворителе с получением соединения формулы (I).
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание, применяемое для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), выбирают из н-бутиллития, диизопропиламида лития, бис(триметилсилил)амида калия, трет-бутоксида калия и гидроксида калия.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что основание представляет собой н-бутиллитий.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I) осуществляют при температуре между -65 и 25°С включительно.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (VIII) получают исходя из соединения формулы (IX)- 4 023329 которое превращают посредством реакции восстановления в соединение формулы (X) которое превращают посредством реакции бромирования в соединение формулы (VIII)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1261714A FR2999178B1 (fr) | 2012-12-06 | 2012-12-06 | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201301235A1 EA201301235A1 (ru) | 2014-06-30 |
| EA023329B1 true EA023329B1 (ru) | 2016-05-31 |
Family
ID=47714347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201301235A EA023329B1 (ru) | 2012-12-06 | 2013-12-05 | Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8779123B2 (ru) |
| EP (1) | EP2740725A1 (ru) |
| JP (1) | JP5863757B2 (ru) |
| KR (1) | KR101575736B1 (ru) |
| CN (1) | CN103848757B (ru) |
| AR (1) | AR093807A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013257530B2 (ru) |
| BR (1) | BR102013031270A8 (ru) |
| CA (1) | CA2835459C (ru) |
| EA (1) | EA023329B1 (ru) |
| FR (1) | FR2999178B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20156413B (ru) |
| HK (1) | HK1199013A1 (ru) |
| JO (1) | JO3320B1 (ru) |
| MA (1) | MA35806B1 (ru) |
| MD (1) | MD4477C1 (ru) |
| MX (1) | MX349425B (ru) |
| MY (1) | MY159691A (ru) |
| NZ (1) | NZ618644A (ru) |
| SA (1) | SA113350048B1 (ru) |
| SG (1) | SG2013085709A (ru) |
| TW (1) | TWI519507B (ru) |
| UA (1) | UA117900C2 (ru) |
| UY (1) | UY35149A (ru) |
| WO (1) | WO2014087105A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201309038B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3101010A1 (en) * | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| KR101702468B1 (ko) | 2015-07-27 | 2017-02-06 | 충남대학교산학협력단 | 암 예방 및 치료용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2281372T3 (es) * | 1999-12-29 | 2007-10-01 | Wyeth | Inhibidores de proteina-quinasa triciclicos. |
| BR0116600A (pt) * | 2000-12-29 | 2004-02-10 | Wyeth Corp | Método para a preparação regiosseletiva de benzo(g)quinolina-3-carbonitrilas e benzo(g)quinazolinas substituìdas |
| CN102464595B (zh) * | 2010-11-17 | 2015-02-25 | 山东新时代药业有限公司 | 一种伊伐布雷定中间体的合成方法 |
-
2012
- 2012-12-06 FR FR1261714A patent/FR2999178B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-11-19 AU AU2013257530A patent/AU2013257530B2/en not_active Ceased
- 2013-11-19 MY MYPI2013702191A patent/MY159691A/en unknown
- 2013-11-20 SG SG2013085709A patent/SG2013085709A/en unknown
- 2013-11-25 MX MX2013013766A patent/MX349425B/es active IP Right Grant
- 2013-11-25 JO JOP/2013/0341A patent/JO3320B1/ar active
- 2013-11-26 UY UY0001035149A patent/UY35149A/es unknown
- 2013-11-26 MA MA36504A patent/MA35806B1/fr unknown
- 2013-11-27 CA CA2835459A patent/CA2835459C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-02 ZA ZA2013/09038A patent/ZA201309038B/en unknown
- 2013-12-02 TW TW102144071A patent/TWI519507B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-12-03 MD MDA20130092A patent/MD4477C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-03 US US14/095,377 patent/US8779123B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-04 KR KR1020130150011A patent/KR101575736B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-04 GE GEAP201313309A patent/GEP20156413B/en unknown
- 2013-12-04 SA SA113350048A patent/SA113350048B1/ar unknown
- 2013-12-04 UA UAA201314159A patent/UA117900C2/uk unknown
- 2013-12-05 JP JP2013251725A patent/JP5863757B2/ja active Active
- 2013-12-05 WO PCT/FR2013/052949 patent/WO2014087105A1/fr active Application Filing
- 2013-12-05 EA EA201301235A patent/EA023329B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 AR ARP130104507A patent/AR093807A1/es unknown
- 2013-12-05 BR BR102013031270A patent/BR102013031270A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-05 CN CN201310651955.9A patent/CN103848757B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-05 NZ NZ618644A patent/NZ618644A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 EP EP20130195800 patent/EP2740725A1/fr not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-12-09 HK HK14112377.2A patent/HK1199013A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| TROST Barry M. et al. Investigation of a Domino Heck Reaction for the Rapid Synthesis of Bicyclic Natural Products, Chem. Eur. J., 2010, 16, pp. 9772-9776 * |
| ZHAO Sheng Yin et al. A practical synthesis of 1-cyano-4,5-dimethoxybenzocyclobutene. Journal of Chemical Research, 2009, 7, pp. 420-422 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2730562T3 (en) | Novel process for the synthesis of (2E) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) prop-2-enenitrile and use for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a father-acceptable acid excel- lence | |
| EA023329B1 (ru) | Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| JP5916793B2 (ja) | ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルの合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| DK2719689T3 (en) | A novel process for the synthesis of 3- (2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl) propanenitrile and use for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |