CN108358968B - 一种替诺福韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高纯度替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：(1)R‑碳酸丙烯酯制备；(2)催化剂纯化；(3)腺嘌呤与R‑碳酸丙烯酯缩合反应；(4)9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯醚化反应；(5)替诺福韦二酯水解反应；(6)替诺福韦粗品精制。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，具体地，本发明涉及一种替诺福韦的制备方法。
背景技术
替诺福韦(tenofovir)化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，为抗病毒药物富马酸替诺福韦酯的关键中间体。富马酸替诺福韦酯，化学名为5-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-2,4,6,8-四氧-5-磷杂壬二酸二异丙酯-5-氧化物富马酸盐，是美国Gilead Sciences公司研发的核苷酸类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦(PMPA)的前药，2001年首次在美国上市，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，并可与其他抗逆转录病毒药物连用。
目前，相关替诺福韦的制备主要有如下几种方法：
专利EP0654037B1首先公开了替诺福韦的合成方法，该方法所用原辅料价格相对偏贵，收率不高，工业化成本较高。
专利CN1291994C公开了在磷酯化反应中用叔丁醇镁作碱进行反应，该方法同样存在原辅料价格偏高，总体收率不佳的问题。
专利CN104262397B公开了采用一锅法制备替诺福韦，方法简单，但从腺嘌呤到替诺福韦的总收率只有58％。
专利CN107573381A公开了采用一锅法制备替诺福韦，方法简单，但产品纯度只有99.3％。
因此，针对上述问题，本发明提供一种替诺福韦的制备方法，其制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，适合工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热，保温反应，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，进行重结晶，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，保温反应一段时间，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温，析晶，制得替诺福韦粗品；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，进行重结晶，得到替诺福韦成品。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中保温温度为105-110℃，保温反应时间为7-9h；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：(1.1-1.3)：(0.07-0.15)。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述甲苯与所述催化剂的重量比为(10-12)：1。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述第一溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯甲醚、乙腈中一种或多种；所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述保温温度为125-135℃，保温反应时间为6-10h；所述腺嘌呤与所述R-碳酸丙烯酯摩尔比为1：(1.05-1.2)；所述腺嘌呤与所述碱、所述第一溶剂的重量比为1：(0.008-0.015)：(8-12)；所述浓缩液与所述第二溶剂的重量比为1：(6-10)。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述催化剂包括叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇钠中的一种；所述第三溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯甲醚、乙腈中一种或多种。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：(1.2-1.4)：(0.7-1.0)；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：(6-15)：(0.1-1)；所述保温温度为70-85℃，保温时间为4-10h。
在一种实施方式中，所述步骤(5)中所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：(7-10)；所述水解反应温度为85-100℃，水解反应时间为4-6h。
在一种实施方式中，所述步骤(6)中所述第四溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮中一种或多种；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：(6-10)。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
本发明提供一种替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热，保温反应，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，进行重结晶，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，保温反应一段时间，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温，析晶，制得替诺福韦粗品；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，进行重结晶，得到替诺福韦成品。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中保温温度为105-110℃，保温反应时间为7-9h；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：(1.1-1.3)：(0.07-0.15)；优选地，所述步骤(1)中保温温度为105-108℃，保温反应时间为8h；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82。
本发明中所述步骤(1)中得到R-碳酸丙烯酯的纯度≥99.3％，收率为92％。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述甲苯与所述催化剂的重量比为(10-12)：1；优选地，所述步骤(2)中所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述第一溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯甲醚、乙腈中一种或多种；所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；
优选地，所述步骤(3)中所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃。
在一种实施方式中，所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：(0.1-2)；优选地，所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述保温温度为125-135℃，保温反应时间为6-10h；所述腺嘌呤与所述R-碳酸丙烯酯摩尔比为1：(1.05-1.2)；所述腺嘌呤与所述碱、所述第一溶剂的重量比为1：(0.008-0.015)：(8-12)；所述浓缩液与所述第二溶剂的重量比为1：(6-10)。
优选地，所述步骤(3)中所述保温温度为128-130℃，保温反应时间为7h；所述腺嘌呤与所述R-碳酸丙烯酯摩尔比为1：1.12；所述腺嘌呤与所述碱、所述第一溶剂的重量比为1：0.009：10；所述浓缩液与所述第二溶剂的重量比为1：8。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种；优选地，所述步骤(3)中所述碱为氢氧化钾。
腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯反应会产生腺嘌呤6-NH2取代杂质(R)-6-(2'-羟丙基)腺嘌呤，结构式如下：
腺嘌呤与碳酸丙烯酯反应会产生腺嘌呤7位N上取代杂质7-(2'-羟丙基)腺嘌呤，结构式如下：
腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯反应产生的主要杂质为腺嘌呤3位N上取代杂质(R)-3-(2'-羟丙基)腺嘌呤，结构式如下：
(R)-3-(2'-羟丙基)腺嘌呤进行后续的合成替诺福韦反应，生成了杂质A和杂质B，杂质A的结构如下：
杂质B的结构如下：
杂质(R)-3-(2'-羟丙基)腺嘌呤为所述步骤(3)中得到的9-(2-羟丙基)腺嘌呤的主要杂质，9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品中杂质式占7-10％。腺嘌呤3位N上取代杂质是替诺福韦中的主要杂质，对替诺福韦的质量和收率影响最大。有效的控制和除去腺嘌呤3位N上取代的杂质(R)-3-(2'-羟丙基)腺嘌呤是替诺福韦质量控制的关键之一。
针对上述情况，本发明提供混合溶剂甲醇和四氢呋喃，且所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3，对9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品进行重结晶，提高9-(2-羟丙基)腺嘌呤的纯度和收率。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述催化剂包括叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇钠中的一种；所述第三溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯甲醚、乙腈中一种或多种。
优选地，所述步骤(4)中所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：(1.2-1.4)：(0.7-1.0)；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：(6-15)：(0.1-1)；所述保温温度为70-85℃，保温时间为4-10h。
优选地，所述步骤(4)中所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；所述保温温度为80-85℃，保温时间为7h。
在一种实施方式中，所述步骤(5)中所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：(7-10)；所述水解反应温度为85-100℃，水解反应时间为4-6h。
优选地，所述步骤(5)中所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为85-95℃，水解反应时间为5h。
在一种实施方式中，所述步骤(6)中所述第四溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮中一种或多种；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：(6-10)；优选地，所述步骤(6)中所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
在一种实施方式中，所述第四有机溶剂中所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：(0.2-1)；优选地，所述第四有机溶剂中所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4。
本发明中存在四个技术难点：1、关键原料叔丁醇钾要求纯度较高，而反应过程中的水分、空气均会影响其纯度，因此合成的叔丁醇钾比较困难；2、三步亲核取代反应的溶剂及碱的体系均对反应转化率影响较高，找到合适的溶剂及碱的体系有一定难度；3、四步水解所使用酸对原材料成本及反应收率影响较大，需找到合适的酸进行水解；4、四步反应收率较低，副反应较多，得到合格产品需要较高的后处理方法。
本发明中通过对关键原料叔丁醇钾进行精馏纯化，提高叔丁醇钾的纯度，减少反应过程杂质的产生；另外通过加入无水硫酸钠，克服反应过程中的水分、空气均会影响其纯度和反应进程；
通过提供混合溶剂甲醇和四氢呋喃，且所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3，对9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品进行重结晶，提高9-(2-羟丙基)腺嘌呤的纯度和收率；
通过提供混合溶剂乙醇和乙酸乙酯，且所述甲醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4，对替诺福韦粗品进行重结晶，提高替诺福韦的纯度和收率。
本发明替诺福韦的工艺路线如下：
本发明通过多个因素的协同作用，得到高收率替诺福韦。
高效液相色谱检测条件：
仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪
泵：LC-10AT
检测器：SPD-10A
工作站：N2000
色谱柱：VP-ODS-18
流量：1.0mL/min
检测波长λ：254nm
进样量：10μL
流动相：水/乙腈＝75/25。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例1
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
实施例2
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.1；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
实施例3
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：2；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
实施例4
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.2；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
实施例5
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：1；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
对比例1
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；
(3)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(4)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(5)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8(区别在于无步骤(2)的叔丁醇钾纯化)。
对比例2
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
对比例3
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
对比例4
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙酸乙酯；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
对比例5
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至2℃，保温3h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8(与实施例1的区别在于不是分段降温，直接降温至2℃)。
对比例6
替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述替诺福韦二酯与酸的摩尔比为1：8；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8(与实施例1的区别在于步骤(4)中无无水硫酸钠)。
性能测试：
高效液相色谱检测条件：
仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪
泵：LC-10AT
检测器：SPD-10A
工作站：N2000
色谱柱：VP-ODS-18
流量：1.0mL/min
检测波长λ：254nm
进样量：10μL
流动相：水/乙腈＝75/25。
表1性能测试结果
从上述数据可以看出，本发明提供的一种替诺福韦的制备方法，其制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，适合工业化生产，且单杂低于0.10以下。
ND代表未检出。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。
本发明提供一种替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：(1)R-碳酸丙烯酯制备；(2)催化剂纯化；(3)腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯缩合反应；(4)9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯醚化反应；(5)替诺福韦二酯水解反应；(6)替诺福韦粗品精制。
Claims (1)
1.一种替诺福韦的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；
(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；
(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；
(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；
(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；
(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。
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