CN108299445B - 一种1,5-氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1,5‑氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法，以乙烯基叠氮化合物为原料，在有机溶剂中加热反应，通过氮杂丙烯啶中间体发生Alder烯反应制得所需要的1,5‑氮杂螺[2,4]庚烷化合物。本发明反应原料制备方便，反应不需要任何催化剂和酸碱添加剂，操作简单，产物快速易得且只有单一顺式构型。
Description
技术领域
本发明属于化学制药和精细化工制备技术领域，具体涉及一种1,5-氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法。
背景技术
氮杂螺环化合物是一类重要的有机化合物，很多具有氮杂螺环结构的天然产物及人工合成产物都显示了很好的生物活性。美国专利(US20160096844A1)报道了东凌草素衍生物的抗癌活性，其中包括1-氮杂螺[2,4]庚烷结构的化合物。欧洲专利WO2016182938A1报道了一类抗丙肝病毒的化合物，其中也包括1-氮杂螺[2,4]庚烷结构的化合物。由此说明1-氮杂螺[2,4]庚烷结构具有潜在的生物活性。然而到目前为止，1-氮杂螺[2,4]庚烷结构的构筑方法非常有限，文献中报道的合成方法可以概括为以下两种：
(1)以(1-氨基环戊基)甲醇为起始原料，经过酸性条件下质子化、脱水、环合合成1-氮杂螺[2,4]庚烷，合成路线如方程式A所示。该方法的缺点在于使用强酸强碱，污染严重，不易工业化。
方程式A：
(2)以亚磺酰亚胺类吲哚酮为起始原料，三甲基碘化亚砜为氧化锍盐，NaH作碱，通过现场生成硫叶立德与亚胺加成，获得1,5-氮杂螺[2,4]庚烷，其合成路线如方程式B所示。其缺点在于反应同样需要加入强碱，底物不易制备。
方程式B：
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种1,5-氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种1,5-氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法为：氮气保护条件下，将乙烯基叠氮化合物1溶解于有机溶剂中，加热反应，控制反应温度和反应时间，停止反应后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到1,5-氮杂螺[2,4]庚烷化合物2。
本发明的合成路线如方程式(1)所示：
进一步地，乙烯基叠氮化合物1的结构通式为：
其中，R1为苯基、苄基、对甲苯磺酰基中的任一种；当R2为甲基时，R3为氢、甲基、苯基、氯中的任一种，当R3为甲基时，R2为甲基、苯基中任一种；R2和R3也可以是首尾相连的环状结构，具体如下所示结构中的任一种。
进一步地，1,5-氮杂螺[2,4]庚烷化合物2的结构通式为：
其中，R1为苯基、苄基、对甲苯磺酰基中的任一种；R4为如下所示结构中的任一种。
进一步地，有机溶剂为非质子性溶剂甲苯。
进一步地，反应温度为60-120摄氏度，反应时间为6-15小时。
本发明采用的原料乙烯基叠氮，其制备方法如方程式(2)所示：
首先利用伯胺s1和炔丙基溴s2发生亲核取代反应，得到一系列炔丙基胺化合物s3；接着将炔丙基胺化合物s3与含有不同取代基的烯丙基溴s4再次发生亲核取代反应，得到烯炔胺化合物s5；最后s5在碳酸银催化下，以DMSO为溶剂，80℃下，加入2当量水与TMSN3反应，生成我们所需的原料乙烯基叠氮化合物1。
以乙烯基叠氮化合物为原料制备1,5-氮杂螺[2,4]庚烷，其反应机理是以乙烯基叠氮化合物1a为例，如方程式(3)所示，烯基叠氮在反应条件下生成三元氮杂丙烯啶中间体M，该中间体通过分子内Alder烯反应，立体选择性地获得最终的1,5-氮杂螺[2,4]庚烷化合物2a。产物2a顺式结构可以从烯反应的特点推导出来，同时通过2a的1H-1H COSY二维谱获得证明。
本发明的有益效果是：以乙烯基叠氮化合物为原料，在有机溶剂中加热反应，通过氮杂丙烯啶中间体发生Alder烯反应制得所需要的1,5-氮杂螺[2,4]庚烷化合物。反应原料制备方便，反应不需要任何催化剂和酸碱添加剂，操作简便，产物快速易得且只有单一顺式构型。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
本发明所用的试剂是参考相关文献制备，溶剂经过纯化和精制。
实施例1
取10mL封管，称取1a 100mg，加入2mL甲苯，抽真空换氮气，60℃反应15小时。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到黄色液体2a，产率为72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.25(m,4H),7.25–7.21(m,1H),4.80–4.79(m,1H),4.62(d,J＝2.1Hz,1H),3.65–3.56(m,2H),3.00–2.90(m,2H),2.72(d,J＝9.6Hz,1H),2.64–2.58(m,2H),1.76(s,3H),1.74(s,1H),1.64(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.0,138.7,128.8,128.3,127.1,114.6,61.5,60.7,58.5,50.0,41.6,31.3,20.5.HRMS(ESI)m/z理论值C15H21N2 +[M+H]+229.1699,实测值229.1703.
实施例2
取10mL封管，称取1b 100mg，加入2mL甲苯，抽真空换氮气，120℃反应6小时。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到黄色液体2b，产率为73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.23(m,5H),5.68–5.59(m,1H),5.07(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),4.96(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),3.62(s,2H),3.06(dd,J＝9.1,7.2Hz,1H),2.90(q,J＝8.2Hz,1H),2.83(d,J＝9.8Hz,1H),2.54(d,J＝9.7Hz,1H),2.45(t,J＝8.6Hz,1H),1.76(s,1H),1.65(s,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ137.4,134.6,127.9,127.3,126.1,117.2,60.0,59.6,59.3,46.0,41.1,28.7.HRMS(ESI)m/z理论值C14H19N2 +[M+H]+215.1543,实测值215.1545.
实施例3
取10mL封管，称取1c 100mg，加入2mL甲苯，抽真空换氮气，100℃反应8小时。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到黄色液体2c，产率为79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.26(m,10H),5.47(s,1H),5.20(s,1H),3.69–3.64(m,3H),3.16(dd,J＝9.2,7.4Hz,1H),2.95(d,J＝9.7Hz,1H),2.74(d,J＝9.8Hz,1H),2.69(t,J＝9.0Hz,1H),1.77(s,1H),1.66(s,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.2,141.0,138.6,128.8,128.4,128.3,127.8,127.1,126.7,116.7,61.7,60.7,60.4,47.2,42.8,31.2.HRMS(ESI)m/z理论值C20H23N2 +[M+H]+291.1856,实测值291.1856.
实施例4
取10mL封管，称取1d 100mg，加入2mL甲苯，抽真空换氮气，100℃反应8小时。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到黄色液体2d，产率为78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.32(m,5H),7.28–7.25(m,2H),6.74(t,J＝7.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,2H),5.58(s,1H),5.30(s,1H),3.83(t,J＝8.2Hz,1H),3.73(s,1H),3.58(dt,J＝9.3,3.2Hz,2H),3.45(d,J＝9.7Hz,1H),1.78(s,1H),1.71(s,1H),0.63(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.7,145.2,141.3,129.3,128.7,128.0,126.5,116.4,116.1,111.8,55.1,53.2,46.3,42.8,29.1.HRMS(ESI)m/z理论值C19H21N2 +[M+H]+277.1699,实测值277.1701.
实施例5
取10mL封管，称取1e 100mg，加入2mL甲苯，抽真空换氮气，100℃反应8小时。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到黄色液体2e，产率为83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.22(m,5H),5.36(s,1H),3.59(s,2H),2.90–2.88(m,2H),2.72(d,J＝9.6Hz,1H),2.57–2.52(m,2H),1.98–1.95(m,4H),1.70–1.68(m,2H),1.66–1.57(m,2H),1.56–1.45(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.7,134.8,128.9,128.3,127.0,126.5,61.6,60.8,58.0,50.4,41.7,31.4,26.6,25.3,22.8,22.4.HRMS(ESI)m/z理论值C18H25N2 +[M+H]+269.2012,实测值269.2016.
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (4)
1.一种1,5-氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法，其特征在于：所述合成方法为：氮气保护条件下，将乙烯基叠氮化合物溶解于有机溶剂中，加热反应，控制反应温度和反应时间，停止反应后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到1,5-氮杂螺环[2,4]庚烷化合物；
所述的乙烯基叠氮化合物的结构通式为：
其中，R1为苯基、苄基、对甲苯磺酰基中的任一种；当R2为甲基时，R3为氢、甲基、苯基、氯中的任一种，当R3为甲基时，R2为甲基、苯基中的任一种；或R2和R3是首尾相连的环状结构；
所述R2和R3是首尾相连的环状结构，具体如下所示结构中的任一种：
2.根据权利要求1所述的1,5-氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法，其特征在于：所述制得的1,5-氮杂螺[2,4]庚烷化合物的结构通式为：
，其中，R1为苯基、苄基、对甲苯磺酰基中的任一种；R4为如下所示结构中的任一种：
。
3.根据权利要求1所述的1,5-氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为非质子性溶剂甲苯。
4.根据权利要求1所述的1,5-氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法，其特征在于：所述的反应温度为60-120℃，反应时间为6-15h。
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