CN111302971B - 一种连续制备5-氰二醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种连续制备西酞普兰中间体5‑氰二醇的方法，所述方法包括将反应所需两种格氏试剂优先混合，再将混合好的格氏试剂与原料5‑氰基苯酞在微混合器中进行混合得到反应液，再将反应液通过反应器完成反应，得到5‑氰二醇反应液，再经淬灭、浓缩、提取、酸化、结晶等操作得到合格产品。本发明提供的5‑氰二醇选择性好、收率高、安全性高、安全可靠、排污少适合工业化生产。

Description

一种连续制备5-氰二醇的方法

技术领域

本发明涉及一种连续制备5-氰二醇(citalopram diol)的方法，属于医药化工领域。

背景技术

5-氰二醇(citalopram diol)、5-氰二醇盐酸盐(citalopram diolhydrochloride)或5-氰二醇氢溴酸盐(citalopram diol hydrobromide)是制备西酞普兰(Citalopram)的重要中间体。西酞普兰及其异构体(S(+)西酞变兰)是5-羟色胺选择性抑制剂(SSRIs)，在临床上用于治疗焦虑和抑郁。5-氰二醇全名4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯腈，CAS号为103146-25-4，式1为其结构式：

一般地，5-氰二醇是由5-氰基苯酞(5-cyanophthalide，式2)与4-氟苯基卤化镁(4-flourophenyl magnesium halide，式3)和3,3-二甲基氨基丙基卤化镁(3-(N,N-dimethylamino)propylmagnesium halide，式4)保温反应得到。更具体地，式1是将格氏试剂式3滴加至5-氰基苯酞，并在保温后滴加格氏试剂式4制备而得，工艺路线如下：

其中，X＝Cl，Br，I，本专利中使用到的格氏试剂，分别为原料3和原料4，具体结构如下：

此工艺路线会生成较多的杂质，如格氏试剂自身的双分子反应，两分子格氏试剂与底物反应生成的双分子杂质等，主要生成杂质如表一：

表一 5-氰二醇合成过程中的主要杂质

以上主要杂质的生成对反应的收率有直接影响：杂质生成越多，收率越低。合成反应本身并没有难度，关键是提高反应的选择性以减少杂质的生成，进而提高收率。因此，提高5-氰二醇的收率最关键的是控制表一中所列举的主要杂质。

专利WO2005077927A1使用了一锅法的方式制备5-氰二醇，制备方法如下：先将式2与原料3反应，待反应完成后在0-5℃加入3.0当量的原料4，反应结束后进行后处理。本方法是将两种格试剂分开滴加至反应体系中，操作烦琐，时间长，并且没有提到反应选择性这个关键问题，没有讨论杂质的生成情况。

专利WO2010004575A2提到使用化合物2与化合物3和化合物4进行反应合成5-氰二醇，并且将化合物3和4的用量降低至1.2-1.5当量，反应溶剂的使用种类也更多，该专利列举有四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚等。此专利使用的仍是将格氏试剂逐一滴加至反应设备的方法，也同样的没有提到格氏反应选择性的问题。此专利实施例c中，使用50g原料2制备出了粗品5-氰二醇70g，经计算，其粗品收率为65.18％，收率偏低，制备效果很不理想。

专利CN201510634019.6中提到，在使用2-甲基四氢呋喃作为反应溶剂，能够获得高纯度和高收率的5-氰二醇，其主要包括如下两个步骤：第一步先将原料式2与原料3进行反应，然后后处理得到中间体，第二步将第一步所得中间体再与原料4进行反应得到产物5-氰二醇。其中第一步中生成的杂质2含量8.66％仍然较高，中间体在HPLC中控含量为87.55％，第二步HPLC中控5-氰二醇含量最高为89.35％，该专利使用2-甲基四氢呋喃的收率76.9％，收率不高。此专利的方法收率不理想，不仅使用了分批滴加格氏试剂的方式，而且还需要分两次进行后处理，没有采用一锅法进行合成，操作更加的复杂，周期长，制备成本很高，应用到工业生产没有优势。

目前，制备5-氰二醇的主要方法是先滴加式3与式2反应，再滴加式4进行反应得到，此方法操作烦琐，不能很好的控制主要杂质生成(更主要的为杂质2)，造成生产收率低，生成周期长，原料成本高。

当前，5-氰二醇都是通过间歇方式而制得，特别地，均是通过先加入格氏试剂3保温反应，再加入格氏试剂4保温反应制得，这一系列的制备过程导致主要杂质生成量偏高，制备收率低。由于格氏试剂均是通过滴加方式加入到反应体系，拥有较长的生产周期，并且格氏试剂的使用也有一定的安全风险。这一系列的问题，使得开发一个连续制备5-氰二醇的方法极有必要。

发明内容

本发明提出一种连续制备5-氰二醇(citalopram diol)的方法，其操作简单、安全可行、副产物少、高收率、高效率且适合工业化生产5-氰二醇的连续生产工艺。

一种连续制备5-氰二醇(citalopram diol)的方法，包括如下步骤：

(1)配制5-氰基苯酞的有机溶剂料液A；

(2)配制格氏试剂式3和格氏试剂式4的混合料液B；

(3)步骤(1)中的料液A和步骤(2)中的料液B通过可换热的微混合器快速混合，得到反应液C；

(4)将反应液C在反应器内反应，得到5-氰二醇反应液；

(5)将步骤(4)中的反应液后处理得到纯度合格产品5-氰二醇盐。

本发明创新性的将格氏试剂式3和格氏试剂式4优先进行混合，再与5-氰基苯酞进行连续反应制备得到产品1(5-氰二醇)。具体地，格氏试剂式3和式4的有机溶剂混合液与5-氰基苯酞的有机溶剂混合液经过物料输送设备连续通过可控温微混合器，通过可控温微混合器的反应液流经连续生产设备完成反应得到5-氰二醇反应液。通过本发明得到的反应液选择性高杂质少，再经后处理即可得到高收率、高纯度的5-氰二醇盐。

步骤(1)中5-氰基苯酞在有机溶剂中搅拌制备料液A，有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯甲醚、环己烷、正己烷、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二苯醚中的一种或多种，更优选地，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。料液A中5-氰基苯酞的摩尔浓度为0.001～5.0mmol/g，优选0.01～3mmol/g。

步骤(2)中格氏试剂式3和格氏试剂式4的制备是本领域技术人员所熟知的方法。本发明所使用的格氏试剂式3是由其对应的卤代物在有机溶剂中加入镁或者在加入催化量单质碘加热而制得；格氏试剂式4是由其对应的卤代物在有机溶剂中加入镁或者在加入镁和催化量单质碘加热而制得。制备过程中，反应温度在20～100℃。具体地，有机溶剂可选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二苯醚中的一种或多种。更优选地，有机溶剂可选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。

步骤(2)中格氏试剂制备完成后过滤并按比例将格氏试剂式3和格氏试剂式4混合备用。优选地，格氏试剂式3和格氏试剂式4摩尔浓度比为0.7～1.5:1.0，更优选地，格氏试剂式3和格氏试剂式4摩尔浓度比为1.0:1.0。优选地，格氏试剂式3和格氏试剂式4摩尔浓度为0.001～5.0mmol/g。

步骤(3)中料液A和料液B通过微混合器的流量比为1.0:0.1～10.0，通过温度为-30～80℃，优选-10～30℃。

步骤(3)中料液A和料液B中，格氏试剂与原料5-氰基苯酞的初始摩尔比为1.0～2.0:1.0。

步骤(3)中使用的微混合器必须是可换热微混合器，可换热微混合器为微通道微混合器、膜分散微混合器、微筛孔微混合器。

步骤(3)中所述快速混合，其混合温度为-30～80℃，混合时间0.05～1s。

步骤(4)中所述反应器为微反应器、静态混合器、管式反应器中的一种或几种，反应温度为-30～80℃，优选-20～50℃，更优选-10～30℃。反应时间0.01min～10min，优选0.1min～3min。

步骤(5)中所述后处理过程如下：反应液淬灭、浓缩、提取、酸化、结晶等操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐。

本发明通过创新性的将参与反应的两个格氏试剂按比例优先混合，再与5-氰基苯酞进行连续反应制备得到5-氰二醇，具有如下的有益效果：一是由于实现了5-氰二醇连续制备，明显提高了反应选择性，控制了杂质的生成，提高了反应收率；二是由于实现了5-氰二醇格氏反应的连续化制备，极大的降低了反应危险性；三是由于实现连续5-氰二醇格氏反应的连续化制备，生产过程更加简单可控，能更准确的控制原料的使用，降低成本，减少排污，提高了经济性；四是由于实现连续5-氰二醇格氏反应的连续化制备，在反应液通过微反应器的过程中，能够瞬间混合均匀，到达稳定的反应环境，容易实现工业化放大。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。文中所述的较佳实施例与材料仅作示范之用。

实施例1：

(1)配制料液A：5-氰基苯酞四氢呋喃溶液，浓度0.23mmol/g；

配制料液B：格氏试剂四氢呋喃溶液，原料3浓度0.19mmol/g，原料4浓度0.20mmol/g；

(2)控制微反应器温度10℃，将步骤(1)中料液A的料液B分别以12.0g/min和15g/min连续输送进入微反应器，停留时间2.6min，在反应器末端出口使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，取样检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中淬灭反应液浓缩、提取、酸化、结晶等操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐酸盐，收率89.38％。

实施例2：

(1)配制料液A：5-氰基苯酞的2-甲基四氢呋喃溶液，浓度0.50mmol/g；

配制料液B：格氏试剂乙醚溶液，原料3浓度0.33mmol/g，原料4浓度0.33mmol/g；

(2)控制微反应器温度3℃，将步骤(1)中料液A的料液B分别以15.0g/min和23.0g/min连续输送进入微反应器，停留时间3.2min，在反应器末端出口使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，取样检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中淬灭反应液浓缩、提取、酸化、结晶等操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐酸盐，收率88.74％。

实施例3：

(1)配制料液A：5-氰基苯酞甲苯溶液，浓度0.30mmol/g；配制料液B：格氏试剂2-甲基四氢呋喃溶液，原料3浓度0.36mmol/g，原料4浓度0.26mmol/g；

(2)控制微反应器温度80℃，将步骤(1)中料液A的料液B分别以8.0g/min和18.0g/min连续输送进入微反应器，停留时间0.9min，在反应器末端出口使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，取样检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中淬灭反应液浓缩、提取、酸化、结晶等操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐酸盐，收率88.26％。

实施例4：

(1)配制料液A：5-氰基苯酞四氢呋喃溶液，浓度1.2mmol/g；

配制料液B：格氏试剂四氢呋喃溶液，原料3浓度1.0mmol/g，原料4浓度1.0mmol/g；

(2)控制微反应器温度10℃，将步骤(1)中料液A的料液B分别以6.0g/min和7.8g/min连续输送进入微反应器，停留时间9min，在反应器末端出口使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，取样检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中淬灭反应液浓缩、提取、酸化、结晶等操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇氢溴酸盐，收率90.03％。

实施例5：

(1)配制料液A：5-氰基苯酞2-甲基四氢呋喃溶液，浓度0.3mmol/g；

配制料液B：格氏试剂2-甲基四氢呋喃溶液，原料3浓度1.1mmol/g，原料4浓度1.0mmol/g；

(2)控制微反应器温度10℃，将步骤(1)中料液A的料液B分别以20.0g/min和6.0g/min连续输送进入微反应器，停留时间4.2min，在反应器末端出口使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，取样检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中淬灭反应液浓缩、提取、酸化、结晶等操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇氢溴酸盐，收率89.55％。

实施例6：

(1)配制料液A：5-氰基苯酞四氢呋喃溶液，浓度0.4mmol/g；

配制料液B：格氏试剂四氢呋喃溶液，原料3浓度1.3mmol/g，原料4浓度1.5mmol/g；

(2)控制微反应器温度10℃，将步骤(1)中料液A的料液B分别以12.0g/min和5.9g/min连续输送进入微反应器，停留时间min，在反应器末端出口使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，取样检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中淬灭反应液浓缩、提取、酸化、结晶等操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇氢溴酸盐，收率89.16％。

实施例7：

(1)配制料液A：5-氰基苯酞四氢呋喃溶液，浓度0.53mmol/g；

配制料液B：格氏试剂四氢呋喃溶液，原料3浓度0.88mmol/g，原料4浓度0.89mmol/g；

(2)控制微反应器温度10℃，将步骤(1)中料液A的料液B分别以14.0g/min和9.3g/min连续输送进入微反应器，停留时间1.7min，在反应器末端出口使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，取样检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中淬灭反应液浓缩、提取、酸化、结晶等操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇氢溴酸盐，收率91.17％。

表二是具体实施条件及对应的检测结果：

表二 连续制备5-氰二醇实施例检测结果

对比实施例1：

将66kg原料式2和420L四氢呋喃加入到反应釜中，在氮气保护下降温至0-5℃，将200kg浓度为0.00273mmol/g原料3(原料3使用当量1.32)四氢呋喃溶液在-5-5℃滴加至反应釜中，滴加完毕，耗时3.0小时。将反应釜在0-5℃保温2小时，将300kg浓度为0.00164mol/kg原料4(原料4使用当量1.19)四氢呋喃溶液在0-5℃滴加至反应釜中，滴加完毕，耗时4.5小时，立即进行淬灭，淬灭后取样进行分析。经浓缩、提取、酸化、结晶等操作，得到式1盐酸盐110kg，收率77.46％。淬灭后取样分析结果如下：

对比实施例2：

将150g浓度为0.0023mol/g原料3(原料3使用当量1.10)四氢呋喃溶液和160g浓度为0.0021mol/g原料4(原料4使用当量1.07)四氢呋喃溶液在0-5℃加入到滴加釜中备用。将50.0g原料式2和150mL四氢呋喃加入到反应釜中，在氮气保护下降温至-5-5℃反应釜中，将滴加釜中混合溶液在-5-5℃滴加至反应釜中，滴加完毕，耗时2.0小时，反应2小时后进行淬灭，淬灭后取样进行分析。经浓缩、提取、酸化、结晶等操作，得到式1盐酸盐81.23g，收率75.50％。淬灭后取样分析结果如下：

需要说明的是，以上所述实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。

Claims (13)

1.一种连续制备5-氰二醇的方法，其特征在于，方法通过以下反应式进行，

方法包括如下步骤：

(1)配制5-氰基苯酞的有机溶剂料液A，5-氰基苯酞的有机溶剂料液A的摩尔浓度为0.001～5.0mmol/g；

(2)配制格氏试剂式3和格氏试剂式4的混合料液B，格氏试剂式3和格氏试剂式4摩尔浓度比为0.7～1.5:1.0；

(3)步骤(1)中的料液A和步骤(2)中的料液B通过可换热的微混合器快速混合，得到反应液C；

(4)将反应液C在微反应器内反应，得到5-氰二醇反应液；

(5)将步骤(4)中的反应液后处理得到纯度合格产品5-氰二醇盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中5-氰基苯酞的有机溶剂料液A，摩尔浓度为0.01～3mmol/g；有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯甲醚、环己烷、正己烷、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二苯醚中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的料液B，格氏试剂式3和格氏试剂式4摩尔浓度比为1.0:1.0。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的料液B，格氏试剂式3和格氏试剂式4摩尔浓度为0.001～5.0mmol/g。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中料液A和料液B通过微混合器的流量比为1.0:0.1～10.0，通过温度为-30～80℃，混合时间0.05～1s。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，通过温度为-10～30℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中料液A和料液B中，格氏试剂与原料5-氰基苯酞的初始摩尔比为1.0～2.0:1.0。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中使用的微混合器必须是可换热微混合器，可换热微混合器为微通道微混合器、膜分散微混合器、微筛孔微混合器。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中反应温度为-30～80℃，反应时间0.01min～10min。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤(4)中反应温度为-20～50℃，反应时间0.1min～3min。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(4)中反应温度为-10～30℃。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中所述后处理过程如下：反应液淬灭、浓缩、提取、酸化、结晶操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐。