CN108129357B - 阿拉莫林中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及药物合成领域，具体而言涉及阿拉莫林中间体的制备方法。一方面本申请以1‑boc‑1‑甲基肼为反应原料，利用甲醛类化合物与钯催化剂/氢源交替反应的方法一锅煮制备关键中间体N,N',N'‑三甲基肼羧酸叔丁酯，该方法操作简单，所用原料安全易得，与现有技术方法相比收率提高；另一方面，本申请的方法将N,N',N'‑三甲基肼羧酸叔丁酯与盐酸在有机溶剂中反应，可直接得到高收率高纯度的N,N,N'‑三甲基肼盐酸盐的结晶产品，该结晶产物无需进一步纯化，吸湿性小，便于保存，非常适合工业大生产。
Description
技术领域
本申请涉及药物合成领域，具体而言涉及阿拉莫林中间体的制备方法。
背景技术
阿拉莫林(Anamorelin)是一种生长素释放肽受体激动剂，由赫尔辛医疗股份有限公司(Helsinn)研发，在非小细胞肺癌患者中被开发用于厌食症、恶病体质或意想不到体重减轻的治疗。
目前WO01034593公开的阿拉莫林的制备方法主要涉及以下步骤：
其中的原料N,N,N'-三甲基肼是阿拉莫林合成的重要中间体，也是许多新化合物实体合成所需的重要中间体。
对于N,N,N'-三甲基肼或盐的合成，现有技术公开了如下方法：
路线一：Silvina等(Organic Process Research&Development 2004,8,360-362)以1,1-二甲基肼为原料，经甲酰化、LiAlH4还原，得到N,N,N'-三甲基肼：
路线二：CLASS等(J.Am.Chem.Soc.,1953,75(12),2937–2939)以1,1-二甲基肼为原料，经生成亚胺、LiAlH4还原，得到N,N,N'-三甲基肼：
以上两种路线所用原料1,1-二甲基肼沸点低，剧毒易燃易爆，存储运输困难，价格昂贵，难于获得；所制得的三甲基肼存于有机溶液中，无法长时间保存，只能现制现用；利用酸成盐后，得到的为油状物，无法得到晶体化合物，不适合工业化大生产。
路线三：Michael等(Eur.J.Med.Chem.35(2000)487-497)以Boc-NHNH2为原料，利用NaH和碘甲烷得到N,N',N'-三甲基肼羧酸叔丁酯，该产物与三氟乙酸反应得到N,N,N'-三甲基肼三氟乙酸盐：
此方法步骤1使用的NaH，属于易燃的危险物品，需要无水无氧、低温长时间反应，条件苛刻，且需通过柱层析进一步纯化，收率低；步骤2得到的N,N,N'-三甲基肼三氟乙酸盐为油状物。
路线四：WO01034593公开了N,N,N'-三甲基肼二盐酸盐的制备，以1,1-二甲基肼为原料，经甲酰化、LiAlH4还原，得到N,N,N'-三甲基肼，再在HCl/CH3OH的条件下得到N,N,N'-三甲基肼二盐酸盐：
该方法步骤1反应时间长，步骤3需要将步骤2制备的N,N,N'-三甲基肼蒸馏后，在超低温条件下与HCl成盐，条件苛刻，操作繁琐，得到的产物室温下为油状物，后两步反应收率低，且该产物非常吸湿，不适合工业化大生产。
发明内容
一方面，本发明提供一种式Ⅳ化合物的制备方法，包括：在第一甲醛类化合物、第一催化剂和第一氢源的存在下，式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物，
其中所述第一甲醛类化合物选自甲醛或多聚甲醛，优选为多聚甲醛。
其中所述第一催化剂为钯催化剂或Raney镍，优选为Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd或Pd(OH)2，最优选为Pd/C。
应当理解，本发明的钯催化剂还可以是各种钯催化剂与配体制备的各种钯配合物化合物，所述配体包括但不限于PCy3、AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)或Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)。
其中所述第一氢源选自H2、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2或环已烯，优选为H2。
其中所述反应在溶剂的存在下进行。
在本申请的一些实施方案中，使用H2的压强为0.1-100atm，优选为1-20atm，最优选为9.8atm。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物的步骤中，可以根据需要选择合适的反应溶剂，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或一种以上，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或一种以上，最优选为乙醇。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物的步骤中，可以根据需要选择合适的反应温度，反应温度为0℃到反应体系的沸点，例如反应温度为25-120℃，优选为50-90℃；在本申请的一些具体实施方案中，所述反应温度为60℃。
应当理解，反应温度不会高于反应体系的沸点。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物的步骤中，式Ⅲ化合物与第一甲醛类化合物可以根据需要选择合适的摩尔比，式Ⅲ化合物与第一甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅲ化合物与甲醛的摩尔比表示，可以为1：0.01-1：100，也可以为1：2-1：8，例如，在本申请的一些具体实施方案中，式Ⅲ化合物与第一甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅲ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：3-1：5。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物的步骤中，式Ⅲ化合物与第一催化剂可以根据需要选择合适的摩尔比，式Ⅲ化合物与第一催化剂的摩尔比可以为1：0.001-1：100，也可以为1：0.01-1：0.1。例如，在本申请的一些具体实施方案中，式Ⅲ化合物与第一催化剂的摩尔比为1：0.04-1：0.08。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物的步骤中，可以根据需要选择合适的反应时间，例如反应时间为0.1-24小时。在本发明一些具体实施方式中，反应时间为4小时。
在本申请的一些实施方案中，式Ⅳ化合物的制备方法还进一步包括从反应体系中分离式Ⅳ化合物的步骤；在本申请的一些具体实施方式中，所述分离式Ⅳ化合物的步骤是通过蒸馏分离式Ⅳ化合物。
在本申请的一些实施方案中，在分离式Ⅳ化合物前还包括对反应体系进行浓缩的步骤。
在本申请的一些实施方案中，在分离式Ⅳ化合物前还包括除去反应体系中催化剂的步骤；优选地，除去反应体系中催化剂的步骤之前先对反应体系进行浓缩。
另一方面，本发明提供一种式Ⅲ化合物的制备方法，包括：在第二催化剂和第二氢源的存在下，式II化合物进行反应得到式Ⅲ化合物，
其中所述第二催化剂为钯催化剂或Raney镍，优选为Pd(OH)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd或Pd(OH)2，最优选为Pd/C。
应当理解，本发明的钯催化剂还可以是各种钯催化剂与配体制备的各种钯配合物化合物，所述配体包括但不限于PCy3、AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)或Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)。
其中所述第二氢源选自H2、HCOOH、HCOONH4、NH2NH2或环已烯，优选为H2。
其中所述反应在溶剂的存在下进行。
在本申请的一些实施方案中，使用H2的压强为0.1-100atm，优选为1-20atm，最优选为9.8atm。
在本申请的一些实施方案中，在式II化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的步骤中，可以根据需要选择合适的反应溶剂，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或一种以上，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或一种以上，最优选为乙醇。
在本申请的一些实施方案中，在式II化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的步骤中，式II化合物与第二催化剂可以根据需要选择合适的摩尔比，式II化合物与第二催化剂的摩尔比可以为1：0.001-1：100，也可以为1：0.01-1：0.1。例如，在本申请的一些具体实施方案中，式II化合物与第二催化剂的摩尔比为1：0.04-1：0.08。
在本申请的一些实施方案中，在式II化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的步骤中，可以根据需要选择合适的反应温度，反应温度为0℃到反应体系的沸点，例如反应温度为25-120℃，优选为50-90℃；在本申请的一些具体实施方案中，所述反应温度为60℃。
在本申请的一些实施方案中，在式II化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的步骤中，可以根据需要选择合适的反应时间，例如反应时间为0.1-24小时。在本发明一些具体实施方式中，反应时间为4小时。
在本申请的一些实施方案中，制备得到的式Ⅲ化合物可以不经分离用于制备式Ⅳ化合物。
再一方面，本发明提供一种式II化合物的制备方法，包括：在第二甲醛类化合物的存在下，式Ⅰ化合物进行反应得到式II化合物，
其中所述第二甲醛类化合物选自甲醛或多聚甲醛，优选为多聚甲醛。
其中所述反应在溶剂的存在下进行。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅰ化合物进行反应得到式II化合物的步骤中，可以根据需要选择合适的反应溶剂，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或一种以上，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或一种以上，最优选为乙醇。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅰ化合物进行反应得到式II化合物的步骤中，可以根据需要选择合适的反应温度，反应温度为0℃到反应体系的沸点，例如反应温度为25-120℃，优选为50-90℃；在本申请的一些具体实施方案中，所述反应温度为80℃。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅰ化合物进行反应得到式II化合物的步骤中，式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物可以根据需要选择合适的摩尔比，式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅰ化合物与甲醛的摩尔比表示，可以为1：0.01-1：100，也可以为1：1-1：5。例如，在本申请的一些具体实施方案中，式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅰ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：1。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅰ化合物进行反应得到式II化合物的步骤中，可以根据需要选择合适的反应时间，例如反应时间为0.1-48小时，优选为12-24小时。在本发明一些具体实施方式中，反应时间为24小时。
在本申请的一些实施方案中，制备得到的式II化合物可以不经分离用于制备式Ⅲ化合物。
还一方面，本发明提供一种式Ⅳ化合物的制备方法，包括步骤(i)、(ii)和(iii)，或者步骤(a)、(b)和(c)：
(i)在第二甲醛类化合物的存在下，式Ⅰ化合物进行反应得到式II化合物；
(ii)在第二催化剂和第二氢源的存在下，式II化合物进行反应得到式Ⅲ化合物；
(iii)在第一甲醛类化合物、第一催化剂和第一氢源的存在下，式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物；
(a)式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物进行反应；
(b)向步骤(a)的体系中加入第二催化剂和第二氢源进行反应；
(c)向步骤(b)的体系中加入第一甲醛类化合物和第一氢源进行反应得到式Ⅳ化合物；
其中，第一甲醛类化合物、第二甲醛类化合物、第一催化剂、第二催化剂、第一氢源以及第二氢源的定义如前所述。
在本申请的一些实施方案中，使用H2的压强为0.1-100atm，优选为1-20atm，最优选为9.8atm。
在本申请的一些实施方式中，第一甲醛类化合物和第二甲醛类化合物相同。
在本申请的一些实施方式中，第一催化剂和第二催化剂相同；在本发明的一些具体实施方案中，步骤(ii)的第二催化剂作为步骤(iii)的第一催化剂进一步使用。
在本申请的一些实施方式中，第一氢源和第二氢源相同。
在本申请的一些实施方式中，步骤(i)、步骤(ii)和步骤(iii)使用相同的反应溶剂；步骤(a)、步骤(b)和步骤(c)使用相同的反应溶剂；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或一种以上，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或一种以上，最优选为乙醇。
在本申请的一些实施方式中，步骤(i)到步骤(ii)的过程没有经历分离式II化合物的步骤。
在本申请的一些实施方式中，步骤(i)没有经历过滤、浓缩和分离式II化合物的步骤。
在本申请的一些实施方式中，步骤(ii)到步骤(iii)的过程没有经历分离式Ⅲ化合物的步骤。
在本申请的一些实施方式中，步骤(ii)没有经历过滤、浓缩和分离式Ⅲ化合物的步骤。
在本申请的一些实施方案中，步骤(i)或步骤(a)可以根据需要选择合适的反应温度，反应温度为0℃到反应体系的沸点，例如反应温度为25-120℃，优选为50-90℃；在本申请的一些具体实施方案中，所述反应温度为80℃。
在本申请的一些实施方案中，步骤(i)或步骤(a)中，式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物可以根据需要选择合适的摩尔比，式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅰ化合物与甲醛的摩尔比表示，可以为1：0.01-1：100，也可以为1：1-1：5。例如，在本申请的一些具体实施方案中，式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅰ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：1。
在本申请的一些实施方案中，步骤(i)或步骤(a)中，可以根据需要选择合适的反应时间，例如反应时间为0.1-48小时，优选为12-24小时。在本发明一些具体实施方式中，反应时间为24小时。
在本申请的一些实施方案中，步骤(ii)或步骤(b)中，第二催化剂的摩尔量以式Ⅰ化合物和第二催化剂的摩尔比表示可以为1：0.001-1：100，也可以为1：0.01-1：0.1。例如，在本申请的一些具体实施方案中，第二催化剂的摩尔量以式Ⅰ化合物和第二催化剂的摩尔比表示为1：0.03。
在本申请的一些实施方案中，步骤(ii)或步骤(b)中，可以根据需要选择合适的反应温度，反应温度为0℃到反应体系的沸点，例如反应温度为25-120℃，优选为50-90℃；在本申请的一些具体实施方案中，所述反应温度为60℃。
在本申请的一些实施方案中，步骤(ii)或步骤(b)中，可以根据需要选择合适的反应时间，例如反应时间为0.1-24小时。在本申请的一些具体实施方式中，反应时间为4小时。
在本申请的一些实施方案中，步骤(iii)或步骤(c)中，可以根据需要选择合适的反应温度，反应温度为0℃到反应体系的沸点，例如反应温度为25-120℃，优选为50-90℃；在本申请的一些具体实施方案中，所述反应温度为60℃。
在本申请的一些实施方案中，步骤(iii)或步骤(c)中，第一甲醛类化合物摩尔量以式Ⅰ化合物与甲醛的摩尔比表示，可以为1：0.01-1：100，也可以为1：2-1：8，例如，在本申请的一些具体实施方案中，第一甲醛类化合物摩尔量以式Ⅰ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：3。
在本申请的一些实施方案中，步骤(iii)或步骤(c)中，第一催化剂的摩尔量以式Ⅰ化合物与第一催化剂的摩尔比表示，可以为1：0.001-1：100，也可以为1：0.01-1：0.1。例如，在本申请的一些具体实施方案中，第一催化剂的摩尔量以式Ⅰ化合物与第一催化剂的摩尔比表示约为1：0.04。
在本申请的一些实施方案中，步骤(iii)或步骤(c)中，可以根据需要选择合适的反应时间，例如反应时间为0.1-24小时。在本发明一些具体实施方式中，反应时间为4小时。
再一方面，本申请提供了一种N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的制备方法，包括：式Ⅳ化合物在HCl的存在下进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐。
其中所述N,N,N'-三甲基肼盐酸盐中，N,N,N'-三甲基肼与盐酸的摩尔比约为1:1-1:2；在本发明的一些具体实施方案中，N,N,N'-三甲基肼与盐酸的摩尔比约为1:1.5。
其中所述反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、苯、甲苯或二甲苯的一种或一种以上；在本发明的一些具体实施方式中，有机溶剂选自乙酸乙酯。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，式Ⅳ化合物与HCl的摩尔比为1：0.1-1：100，优选为1：1-1：10；在本申请的一些具体实施方案中，式Ⅳ化合物与HCl的摩尔比为1：6.2。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，可以根据需要选择合适的反应温度，反应温度为-78-50℃，优选为-15-15℃；在本申请的一些具体实施方案中，所述反应温度为0℃。
在本申请的一些实施方案中，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，所述反应是将HCl的有机溶剂溶液与式Ⅳ化合物的有机溶剂溶液混合进行的；优选地，所述反应是将HCl的乙酸乙酯溶液与式Ⅳ化合物的乙酸乙酯溶液混合进行的。在本发明的一些具体实施方案中，所述反应是将HCl的乙酸乙酯溶液滴加到式Ⅳ化合物的乙酸乙酯溶液中进行的。
在本申请的一些实施方案中，制备得到的N,N,N'-三甲基肼盐酸盐为固体化合物。
在本申请的一些实施方案中，制备得到的N,N,N'-三甲基肼盐酸盐为固体结晶化合物。
在本申请的一些实施方案中，制备N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤还进一步包括过滤的步骤。
本申请中所使用的所有溶剂或试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
在本申请中，质谱是在Q-tof质谱仪测定。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。薄层层析硅胶板采用烟台江友硅胶开发有限公司制的(5×20cm)高效薄层层析硅胶预制板。
在本申请中，Boc代表叔丁氧羰基；NaH代表氢化钠；LiAlH4代表四氢铝锂；HCl代表氯化氢；Pd/C代表钯碳；atm为压强单位，代表标准大气压，例如1atm代表1个标准大气压；TLC代表薄层色谱。
本申请提供了一种N,N,N'-三甲基肼盐酸盐及其中间体的制备方法，一方面本申请以1-boc-1-甲基肼为反应原料，利用甲醛类化合物与钯催化剂/氢源交替反应的方法一锅煮制备关键中间体N,N',N'-三甲基肼羧酸叔丁酯，该方法操作简单，所用原料安全易得，与现有技术方法相比收率提高；另一方面，本申请的方法将N,N',N'-三甲基肼羧酸叔丁酯与盐酸在有机溶剂中反应，可直接高收率高纯度的得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的结晶产品，该结晶产物无需进一步纯化，吸湿性小，便于保存，非常适合工业大生产。
附图说明
图1实施例2的N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的TLC图。
图2对比例1的N,N,N'-三甲基肼的TLC图。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
参考例1 1-boc-1-甲基肼(式Ⅰ化合物)的制备
参照现有技术的合成方法(例如WO2007139346公开的方法)，制备方法如下：
将7.2g甲基硫酸肼(49.9mmol)加入到144ml水中，冷却至5℃，加入4.6g NaHCO3固体，用NaOH水溶液调节pH至10，向其中滴加144ml(Boc)2O(49.95mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌12h，TLC监测反应完全(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色透明液体式Ⅰ化合物6.0g(收率82％)。
实施例1 N,N',N'-三甲基肼羧酸叔丁酯(式IV化合物)的制备
将1-boc-1-甲基肼(13g，88.9mmol)，多聚甲醛(2.67g，88.9mmol(以甲醛计))，100ml乙醇加入反应瓶，80℃加热回流(24h)，TLC监测反应完成(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，加入10％的钯碳(4g)，充入氢气(9.8atm)，60℃搅拌4h，TLC监测反应完成(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。向上述步骤中含有钯碳的反应液加入多聚甲醛(8.0g，270mmol(以甲醛计))，充入氢气(9.8atm)，60℃还原，反应4h，TLC监测反应完全(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。抽滤，除去钯碳，滤液减压浓缩得到式IV化合物粗品，粗品减压蒸馏，得到式IV化合物纯品(无色透明液体7.33g，总收率47.3％)。ESI-MS(m/z):197[M+Na]+。
实施例2 N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的制备
冰浴下将HCl的乙酸乙酯溶液(2mol/L，105ml)滴加入式IV化合物(6g，34.45mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，30min滴毕，反应完全，抽滤，得到固体结晶形式的N,N,N'-三甲基肼盐酸盐(4.4g，收率99.2％)。ESI-MS(m/z):75[M+H]+。
将上述N,N,N'-三甲基肼盐酸盐采用Thermo FisherICS-1100离子色谱仪进行检测，产品中氯含量为40.14％，表示产品中N,N,N'-三甲基肼与盐酸的摩尔比为1:1.5。
实施例3式Ⅶ化合物的制备
将式Ⅴ化合物(25g，78.3mmol)溶解在250ml二氯甲烷中，氮气保护，降温至-15℃，于40min内将草酰氯(14g，110mmol)滴加至反应体系中，体系浅黄色；依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)及三乙胺(14.1g，139mmol)，滴加1.5h，维持温度-15～-20℃之间反应3.5h后，TLC检测反应完全(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。-20℃下，于1.5h内向反应液中加入实施例2制备的N,N,N'-三甲基肼盐酸盐(17.3g)，再滴加三乙胺(39.6g，391.5mmol)的二氧六环溶液，体系变为棕色，有气体产生，保温-20℃反应20h，TLC检测原料反应完全。升至室温，加水250ml，搅拌分液，水层用二氯甲烷(200ml)萃取，合并有机相，用水(2×250ml)、饱和碳酸氢钠(250ml)和饱和食盐水(250ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋蒸得到35.6g式Ⅵ化合物。
对比例1 N,N,N'-三甲基肼的制备
参照现有技术(Silvina等，Organic Process Research&Development 2004,8,360-362)公开的合成方法，得到了N,N,N'-三甲基肼的1,4-二氧六环溶液。
产品纯度检测
将实施例2制备得到的N,N,N'-三甲基肼盐酸盐(加入到甲醇中，随后加入NH3的甲醇溶液得到N,N,N'-三甲基肼的甲醇溶液)和对比例1制备得到的N,N,N'-三甲基肼的1,4-二氧六环溶液分别通过TLC检测(TLC检测条件：展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1；显色条件：碘缸)，结果如图1和图2所示(图1为实施例2的N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的TLC图，图2为对比例1的N,N,N'-三甲基肼的TLC图，且图1样品的载样量大于图2样品的载样量)，其中深色的斑点即为目标化合物的显色斑点。
结果显示，图2除了有深色的目标化合物的显色斑点外，还有明显的其它浅色的显色斑点，说明实施例2制备得到的产物的纯度明显优于对比例1。
Claims (48)
1.N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的制备方法，包括：
(1)在第一甲醛类化合物、第一催化剂和第一氢源的存在下，式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物，
(2)式Ⅳ化合物在HCl的存在下进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐；
其中所述第一甲醛类化合物选自多聚甲醛；
其中所述第一催化剂选自Pd/C；
其中所述第一氢源选自H2；
所述N,N,N'-三甲基肼盐酸盐，其中N,N,N'-三甲基肼与盐酸的摩尔比为1:1.5，N,N,N'-三甲基肼盐酸盐为固体结晶化合物，
还包括：在第二催化剂和第二氢源的存在下，式Ⅱ化合物进行反应得到式Ⅲ化合物，
其中所述第二催化剂选自Pd/C；
其中所述第二氢源选自H2；
还包括：在第二甲醛类化合物的存在下，式Ⅰ化合物进行反应得到式Ⅱ化合物，
其中所述第二甲醛类化合物选自多聚甲醛。
2.根据权利要求1的制备方法，其中所述式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物的反应在溶剂的存在下进行。
3.根据权利要求1的制备方法，其中式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物步骤使用H2的压强为0.1-100atm。
4.根据权利要求2的制备方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或一种以上。
5.根据权利要求4的制备方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或一种以上。
6.根据权利要求5的制备方法，其中所述溶剂选自乙醇。
7.根据权利要求1的制备方法，其中式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物的反应温度为0℃到反应体系的沸点。
8.根据权利要求7的制备方法，其中反应温度为50-90℃。
9.根据权利要求8的制备方法，其中反应温度为60℃。
10.根据权利要求1的制备方法，式Ⅲ化合物与第一甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅲ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：0.01-1：100。
11.根据权利要求10的制备方法，式Ⅲ化合物与第一甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅲ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：2-1：8。
12.根据权利要求11的制备方法，式Ⅲ化合物与第一甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅲ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：3-1：5。
13.根据权利要求1的制备方法，式Ⅲ化合物与第一催化剂的摩尔比为1：0.001-1：100。
14.根据权利要求13的制备方法，式Ⅲ化合物与第一催化剂的摩尔比为1：0.01-1：0.1。
15.根据权利要求14的制备方法，式Ⅲ化合物与第一催化剂的摩尔比为1：0.04-1：0.08。
16.根据权利要求1的制备方法，其中式Ⅱ化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的步骤使用H2的压强为0.1-100atm。
17.根据权利要求1的制备方法，其中所述式Ⅱ化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的反应在溶剂的存在下进行。
18.根据权利要求17的制备方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或一种以上。
19.根据权利要求18的制备方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或一种以上。
20.根据权利要求19的制备方法，其中所述溶剂选自乙醇。
21.根据权利要求1的制备方法，其中式Ⅱ化合物与第二催化剂的摩尔比为1：0.001-1：100。
22.根据权利要求21的制备方法，其中式Ⅱ化合物与第二催化剂的摩尔比为1：0.01-1：0.1。
23.根据权利要求22的制备方法，其中式Ⅱ化合物与第二催化剂的摩尔比为1：0.04-1：0.08。
24.根据权利要求1的制备方法，在式Ⅱ化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的步骤中，反应温度为0℃到反应体系的沸点。
25.根据权利要求24的制备方法，在式Ⅱ化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的步骤中，反应温度为25-120℃。
26.根据权利要求25的制备方法，其中反应温度为60℃。
27.根据权利要求1的制备方法，其中所述式Ⅰ化合物进行反应得到式Ⅱ化合物的反应在溶剂的存在下进行。
28.根据权利要求27的制备方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或一种以上。
29.根据权利要求28的制备方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或一种以上。
30.根据权利要求29的制备方法，其中所述溶剂选自乙醇。
31.根据权利要求1的制备方法，在式Ⅰ化合物进行反应得到式Ⅱ化合物的步骤中，反应温度为0℃到反应体系的沸点。
32.根据权利要求31的制备方法，在式Ⅰ化合物进行反应得到式Ⅱ化合物的步骤中，反应温度为50-90℃。
33.根据权利要求32的制备方法，所述反应温度为80℃。
34.根据权利要求1的制备方法，式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅰ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：0.01-1：100。
35.根据权利要求34的制备方法，式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅰ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：1-1：5。
36.根据权利要求35的制备方法，式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物的摩尔比以式Ⅰ化合物与甲醛的摩尔比表示为1：1。
37.根据权利要求1的制备方法，其中式Ⅰ化合物进行反应得到式Ⅱ化合物的步骤，到式Ⅱ化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的步骤的过程中，没有经历分离式Ⅱ化合物的步骤。
38.根据权利要求1的制备方法，其中式Ⅱ化合物进行反应得到式Ⅲ化合物的步骤，到式Ⅲ化合物进行反应得到式Ⅳ化合物的步骤的过程中，没有经历分离式Ⅲ化合物的步骤。
39.N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的制备方法，包括步骤(a)、(b)、(c)和(d)：
(a)式Ⅰ化合物与第二甲醛类化合物进行反应；
(b)向步骤(a)的体系中加入第二催化剂和第二氢源进行反应；
(c)向步骤(b)的体系中加入第一甲醛类化合物和第一氢源进行反应得到式Ⅳ化合物；
(d)式Ⅳ化合物在HCl的存在下进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐，
所述N,N,N'-三甲基肼盐酸盐，其中N,N,N'-三甲基肼与盐酸的摩尔比为1:1.5，N,N,N'-三甲基肼盐酸盐为固体结晶化合物，
其中，第一甲醛类化合物和第一氢源的定义同权利要求1；
其中，第二催化剂和第二氢源的定义同权利要求1；
其中，第二甲醛类化合物的定义同权利要求1。
40.根据权利要求1或39所述的制备方法，所述式Ⅳ化合物在HCl的存在下进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、苯、甲苯或二甲苯的一种或一种以上。
41.根据权利要求40的制备方法，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
42.根据权利要求41的制备方法，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，所述反应是将HCl的有机溶剂溶液与式Ⅳ化合物的有机溶剂溶液混合进行的。
43.根据权利要求42的制备方法，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，式Ⅳ化合物与HCl的摩尔比为1：0.1-1：100。
44.根据权利要求43的制备方法，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，式Ⅳ化合物与HCl的摩尔比为1：1-1：10。
45.根据权利要求44的制备方法，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，式Ⅳ化合物与HCl的摩尔比为1：6.2。
46.根据权利要求1或39所述的制备方法，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，反应温度为-78-50℃。
47.根据权利要求46的制备方法，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，反应温度为-15-15℃。
48.根据权利要求47的制备方法，在式Ⅳ化合物进行反应得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的步骤中，反应温度为0℃。
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