CN108047258B - 一种合成氨基吡啶硼酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成氨基吡啶硼酸酯的方法。采用硝基卤代吡啶，采用金属钯和联硼酸二醇酯发生Suzuki偶联后，经过简单过滤后，直接充入氢气还原后得到产品。通过本发法提供的方法操作，避免了产品中偶联时去掉的联硼酯的另外一半与氨基吡啶形成络合物，得到的产品纯度高，收率良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成氨基吡啶硼酸酯的方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
氨基吡啶硼酸酯是一类重要的医药中间体，可以用来进一步与氯乙醛缩合生成咪唑并吡啶化合物，也可以经过偶联生成不同类型的药物中间体，以满足不同临床阶段需求。
目前的合成方法中，多是采用氨基吡啶卤代物直接与联硼酸二醇酯直接偶联后得到，然而在实际偶联过程中，我们发现存在问题，反应去掉的另一半与氨基形成络合物，不容易去掉，尤其以2-氨基吡啶硼酸酯最为严重。推测原因可能为氨基吡啶上的氨基在偶联碱性条件下去质子，与联硼酸二醇酯偶联后掉下另一半直接与氨基相连。尝试过采用甲醇回流、加入酸碱调节pH等方法都没有取得有效去除，按照已有资料方法得到的产品，发现不同文献收率差别非常大，而且经过重复文献后，得到产品经GC检测为纯品，纯度98％以上，经过质谱确认也为单一峰，分子量能够与产物吻合。然而经核磁确认后并非纯的产品，而是络合物，甲醇回流后重结晶多次后经过表征后发现仍有部分络合产物。而且由于产物的溶剂度很差，后处理操作就更加繁琐。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成氨基吡啶硼酸酯的方法。采用硝基卤代吡啶，采用金属钯和联硼酸二醇酯发生Suzuki偶联后，经过简单过滤后，直接充入氢气还原后得到产品。
一种合成氨基吡啶硼酸酯的方法，其特征在于，包括以下操作：硝基卤代吡啶采用钯催化剂和联硼酸二醇酯发生Suzuki偶联后，经过简单过滤后，直接充入氢气还原后得到氨基吡啶硼酸酯。
在上述技术方案中，所述硝基卤代吡啶选自2-硝基-3-卤吡啶、 2-硝基-4-卤吡啶、2-硝基-5-卤吡啶、3-硝基-5-卤吡啶、3-卤-4-硝基吡啶。卤素选自氯、溴或碘。
在上述技术方案中，所述联硼酸二醇酯选自联硼酸新戊二醇酯、联硼酸频那醇酯、联硼酸蒎烷二醇酯、联硼酸邻苯二酚酯。
在上述技术方案中，Suzuki偶联反应条件为钯催化剂、溶剂、无水醋酸钾条件下，升温至80-120℃反应。溶剂选择二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、DMSO或DMF；钯催化剂采用PdCl2dppf、PdCl2 dppf-CH2Cl2、Pd(PPh3)4、二氯[1,1'-双(二叔丁基磷)二茂铁]钯。
在上述技术方案中，所述硝基卤代吡啶、钯催化剂、联硼酸二醇酯摩尔比为1:0.005-0.01：1-1.1。
在上述技术方案中，所述氢气还原，采用1-5atm下进行，反应结束后，加入醇类溶剂热熔后重结晶。
通过本发法提供的方法操作，避免了产品中偶联时去掉的联硼酯的另外一半与氨基吡啶形成络合物，得到的产品纯度高，收率良好。
具体实施方案
实施例1
氮气保护下，在反应瓶内依次加入二氧六环550mL，2-硝基-5- 溴吡啶(20.3g,0.10mol)，联硼酸频那醇酯(25.4g，0.10mol)，醋酸钾(14.7g,0.15mol)后，搅拌均匀后，最后加入催化剂PdCl2dppf(0.74g， 0.001mol)，缓慢升温至80-90℃，搅拌反应2-3h。GC检测反应结束后，降温停止反应，硅藻土过滤反应液，得到深黑色反应溶液，充入 1atm氢气后室温反应过夜，反应结束后，活性炭脱色，滤液减压蒸馏至不流液，加入乙醇/庚烷混合溶剂降温打浆半小时，过滤，得到浅灰色产品18.5g，再次采用乙醇加热后，降温析出，用-20℃无水乙醇淋洗滤饼，烘干后得到16.9g，收率77％，HPLC纯度99.6％，H NMR (400MHz,DMSO-d6)：8.16(s,1H),7.54(d,1H),6.39(d,1H),6.30(s, 2H),1.25(s,12H).
实施例2
氮气保护下，在反应瓶内依次加入二氧六环550mL，3-硝基-5- 溴吡啶(20.3g,0.10mol)，联硼酸频那醇酯(25.4g，0.10mol)，醋酸钾(14.7g,0.15mol)后，搅拌均匀后，最后加入催化剂PdCl2dppf(0.74g， 0.001mol)，缓慢升温至80-90℃，搅拌反应2-3h。GC检测反应结束后，降温停止反应，硅藻土过滤反应液，得到深黑色反应溶液，充入 1atm氢气后室温反应过夜，反应结束后，活性炭脱色，滤液减压蒸馏至不流液，加入乙醇/庚烷混合溶剂降温打浆半小时，过滤，得到浅灰色粗品，再次采用乙醇加热后，降温析出，用-20℃无水乙醇淋洗滤饼，烘干后得到浅黄色固体15.6g，收率71％，HPLC纯度97.9％，H NMR(400MHz,CDCl3)：8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.24(s,1H),6.68(s, 2H),1.23(s,12H).
实施例3
氮气保护下，在反应瓶内依次加入乙二醇二甲醚450mL，2-硝基 -3-溴吡啶(20.3g,0.10mol)，联硼酸频那醇酯(25.4g，0.10mol)，醋酸钾(14.7g,0.15mol)后，搅拌均匀后，最后加入催化剂PdCl2dppf (0.74g，0.001mol)，缓慢升温至80-90℃，搅拌反应2-3h。GC检测反应结束后，降温停止反应，硅藻土过滤反应液，得到深黑色反应溶液，充入1atm氢气后室温反应过夜，反应结束后，活性炭脱色，滤液减压蒸馏至不流液，加入乙醇/庚烷混合溶剂降温打浆半小时，过滤，得到浅黄色粗品，再次采用乙醇加热后，降温析出，用-20℃无水乙醇淋洗滤饼，烘干后得到淡黄色固体16.3g，收率74％，HPLC纯度98.4％，H NMR(400MHz,CDCl3)：8.06(d,1H),7.34(d,1H),6.59(m, 1H),6.26(s,2H),1.23(s,12H).
实施例4
氮气保护下，在反应瓶内依次加入DMSO 450mL，2-硝基-3-溴吡啶(20.3g,0.10mol)，联硼酸频那醇酯(25.4g，0.10mol)，醋酸钾(14.7g, 0.15mol)后，搅拌均匀后，最后加入催化剂Pd(PPh3)4(1.16g， 0.001mol)，缓慢升温至80-90℃，搅拌反应2-3h。GC检测反应结束后，降温停止反应，硅藻土过滤反应液，得到深黑色反应溶液，减压蒸干溶剂，再次加入220mL四氢呋喃，充入3atm氢气后室温反应过夜，反应结束后，活性炭脱色，滤液减压蒸馏至不流液，加入乙醇/ 庚烷混合溶剂降温打浆半小时，过滤，得到浅灰色粗品，再次采用乙醇加热后，降温析出，用-20℃无水乙醇淋洗滤饼，烘干后得到类白色固体17.4g，收率79％，HPLC纯度98.2％，H NMR(400MHz,CDCl3)： 8.06(d,1H),7.34(d,1H),6.59(m,1H),6.26(s,2H),1.23(s,12H)。
实施例5
氮气保护下，在反应瓶内依次加入二氧六环550mL，2-硝基-4- 氯吡啶(15.8g,0.10mol)，联硼酸频那醇酯(25.4g，0.10mol)，醋酸钾(14.7g,0.15mol)后，搅拌均匀后，最后加入催化剂PdCl2dppf(0.74g， 0.001mol)，缓慢升温至80-90℃，搅拌反应2-3h。GC检测反应结束后，降温停止反应，硅藻土过滤反应液，得到深黑色反应溶液，充入 1atm氢气后室温反应过夜，反应结束后，活性炭脱色，滤液减压蒸馏至不流液，加入乙醇/庚烷混合溶剂降温打浆半小时，过滤，得到浅灰色粗品，再次采用乙醇加热后，降温析出，用-20℃无水乙醇淋洗滤饼，烘干后得到类白色固体16.5g，收率75％，HPLC纯度99.1％， HNMR(CDCl3,400MHz):8.12(s,1H),7.01(s,1H),6.89(s,1H),4.40(s,2H), 1.35(s,12H)。
实施例6
氮气保护下，在反应瓶内依次加入乙二醇二甲醚550mL，2-硝基 -4-氯吡啶(15.8g,0.10mol)，联硼酸新戊二醇酯(22.6g，0.10mol)，醋酸钾(14.7g,0.15mol)后，搅拌均匀后，最后加入催化剂PdCl2dppf (0.74g，0.001mol)，缓慢升温至80-90℃，搅拌反应2-3h。GC检测反应结束后，降温停止反应，硅藻土过滤反应液，得到深黑色反应溶液，充入1atm氢气后室温反应过夜，反应结束后，活性炭脱色，滤液减压蒸馏至不流液，加入乙醇/庚烷混合溶剂降温打浆半小时，过滤，得到浅黄色粗品，再次采用乙醇加热后，降温析出，用-20℃无水乙醇淋洗滤饼，烘干后得到类白色固体14.8g，收率72％，HPLC纯度99.0％，HNMR(CDCl3,400MHz):8.12(s,1H),7.01(s,1H),6.89(s,1H), 4.40(s,2H),1.35(s,12H)。
实施例7
氮气保护下，在反应瓶内依次加入二氧六环550mL，2-硝基-5- 氯吡啶(15.8g,0.10mol)，联硼酸新戊二醇酯(22.6g，0.10mol)，醋酸钾(14.7g,0.15mol)后，搅拌均匀后，最后加入催化剂PdCl2dppf (0.74g，0.001mol)，缓慢升温至80-90℃，搅拌反应2-3h。GC检测反应结束后，降温停止反应，硅藻土过滤反应液，得到深黑色反应溶液，充入3atm氢气后室温反应过夜，反应结束后，活性炭脱色，滤液减压蒸馏至不流液，加入乙醇/庚烷混合溶剂降温打浆半小时，过滤，得到类白色产品，再次采用乙醇加热后，降温析出，用-20℃无水乙醇淋洗滤饼，烘干后得到类白色固体14.0g，收率68％，HPLC纯度98.9％，H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.16(s,1H),7.54(d,1H),6.39 (d,1H),6.30(s,2H),3.78(s,4H),0.95(s,6H).
实施例8
氮气保护下，在反应瓶内依次加入甲苯750mL，3-硝基-5-氯吡啶(15.8g,0.10mol)，联硼酸新戊二醇酯(22.6g，0.10mol)，醋酸钾(24.5g, 0.25mol)后，搅拌均匀后，最后加入催化剂PdCl2dppf(0.74g，0.001mol)，缓慢升温至100-105℃，搅拌反应8-10h。GC检测反应结束后，降温停止反应，硅藻土过滤反应液，得到深黑色反应溶液，加入100mL乙醇后，充入3atm氢气后室温反应过夜，反应结束后，活性炭脱色，滤液减压蒸馏至不流液，加入乙醇/庚烷混合溶剂降温打浆半小时，过滤，得到浅灰色产品，再次采用乙醇溶性后，降温析出，用-20℃无水乙醇淋洗滤饼，烘干后得到浅黄色固体15.2g，收率74％， HPLC纯度98.1％，H NMR(400MHz,CDCl3)：8.04(s,1H),7.93(s,1H), 7.24(s,1H),6.68(s,2H),1.23(s,12H)。
Claims (3)
1.一种合成氨基吡啶硼酸酯的方法，其特征在于，包括以下操作：硝基卤代吡啶采用金属钯催化剂和联硼酸二醇酯发生Suzuki偶联后，经过硅藻土过滤，直接充入氢气还原，反应结束后，采用醇类溶剂热溶后重结晶，得到氨基吡啶硼酸酯；所述硝基卤代吡啶、钯催化剂、联硼酸二醇酯当量比为1：0.005-0.01：1-1.1；所述卤素选自氯、溴或碘；所述联硼酸二醇酯选自联硼酸新戊二醇酯、联硼酸频那醇酯、联硼酸蒎烷二醇酯或联硼酸邻苯二酚酯；所述金属钯催化剂选自PdCl2dppf、PdCl2dppf-CH2Cl2、Pd(PPh3)4或二氯[1,1-双(二叔丁基磷)二茂铁]钯。
2.根据权利要求1所述一种合成氨基吡啶硼酸酯的方法，其特征在于：所述硝基卤代吡啶选自2-硝基-3-卤吡啶、2-硝基-4-卤吡啶、2-硝基-5-卤吡啶、3-硝基-5-卤吡啶、3-卤-4-硝基吡啶；所述卤素选自氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述一种合成氨基吡啶硼酸酯的方法，其特征在于：所述氢气还原，采用1-5atm下进行。
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