CN108030924A - 一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法，它包括以下步骤：取阿瑞匹坦、辅料，于‑170～‑100℃研磨0.5～3小时后，制粒即得。采用本发明的制备方法可以提高难溶性药物阿瑞匹坦的溶解性和制剂溶出速度。与现有阿瑞匹坦胶囊相比，本发明制备的阿瑞匹坦胶囊剂更能保证活性成分的物理稳定性，制剂制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。

Description

一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法。

背景技术

阿瑞匹坦(aprepitant)，化学名称为：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，化学结构式如下：

阿瑞匹坦是美国FDA批准的第一个神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂类止吐药，商品名：EMEND。临床适应症：与其他止吐药物联合给药，用于预防初次和重复应用包括高剂量顺铂在内的高致吐性化疗药物(HEC)引起的急性和延迟性恶心呕吐；用于预防初次和重复应用中度致吐性化疗药物(MEC)引起的恶心呕吐；单独应用于术后恶心呕吐(PONV)。

阿瑞匹坦的水溶性差，在水中的近似饱和溶解度小于1ug/mL，在各个不同pH值下的溶解度均极低。因此在制剂特性方面具有溶出延迟倾向和稳定性差等不足。

WO2003049718首次公开了含阿瑞匹坦的纳米组合物，具体是阿瑞匹坦分散在液体分散介质中，并在研磨介质和表面稳定剂存在下，采用机械方法湿法研磨来降低活性成分的平均粒径，最后从研磨介质中分离所得的纳米组合物。虽然采用湿法研磨可以增加阿瑞匹坦的水溶性，但是在研磨过程中会使得阿瑞匹坦中杂质含量增加，稳定性下降，影响药物的质量，并且湿法研磨过程涉及溶剂的选择，使用，干燥等工艺，操作复杂。

因此，现在急需一种更稳定的、更简便的阿瑞匹坦组合物的制备方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法，它包括以下步骤：取阿瑞匹坦、辅料，于-170～-100℃研磨0.5～3小时后，制粒即得。

进一步地，所述阿瑞匹坦与辅料的重量比为10:1～10，优选为10:1～5，更优选为10:1。

进一步地，所述辅料选自纤维素衍生物。

进一步地，所述纤维衍生物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、醋酸纤维素、微晶纤维素，优选羟丙基纤维素。

进一步地，所述研磨的温度为-150℃，所述研磨时间为1小时。

进一步地，它包括以下步骤：

1)取阿瑞匹坦与纤维素衍生物，于-170～-100℃研磨0.5～3小时；

2)再加入其它药学上可接受的辅料，湿法制粒即得。

本发明提供了前述方法制备得到的高稳定性的阿瑞匹坦组合物。

本发明还提供了一种高稳定性阿瑞匹坦药物制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：

前述高稳定性的阿瑞匹坦组合物55～65份、微晶纤维素15～20份、甘露醇10～15份、交联羧甲基纤维素钠1～5份、十二烷基磺酸钠5～10份、硬脂酸镁0.5～3份。

进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：前述高稳定性的阿瑞匹坦组合物60份、微晶纤维素18份、甘露醇12份、交联羧甲基纤维素钠3份、十二烷基磺酸钠6份、硬脂酸镁1份。

进一步地，所述制剂为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂，优选为胶囊剂。

实验结果证表明，本发明通过冷冻共研磨的方法制备的阿瑞匹坦组合物，再采用湿法制粒制备出的胶囊剂，可以提高难溶性药物阿瑞匹坦的溶解性和制剂溶出速度。与现有阿瑞匹坦胶囊相比，本发明制备的阿瑞匹坦组合物更能保证活性成分的物理稳定性，制剂制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明试验例3的溶出实验结果。

具体实施方式

实施例1、本发明组合物的制备

将5.0g阿瑞匹坦与0.5g羟丙纤维素SL型，过60目筛网3次，混合均匀后，置于冷冻研磨机中保温(-150℃)研磨1小时，即得阿瑞匹坦组合物。

实施例2、本发明组合物的制备

将5.0g阿瑞匹坦与5.0g羟丙纤维素SL型，过60目筛网3次，混合均匀后，置于冷冻研磨机中保温(-170℃)研磨3小时，即得阿瑞匹坦组合物。

实施例3、本发明组合物的制备

将5.0g阿瑞匹坦与2.5g羟丙纤维素SL型，过60目筛网3次，混合均匀后，置于冷冻研磨机中保温(-150℃)研磨1小时，即得阿瑞匹坦组合物。

实施例4、本发明组合物的制备

100粒胶囊的处方如下：

制备工艺：取实施例1制备的阿瑞匹坦组合物8.70g(阿瑞匹坦HPLC含量0.9167mg/mg)加入到高效湿法混合制粒机中，并与微晶纤维素KG802(2.61g)、甘露醇(1.74g)、交联羧甲基纤维素钠(0.435g)、十二烷基硫酸钠(0.87g)混合，再加入无水乙醇8.54g制软材，20目筛制粒。在55℃下干燥1.5-3小时，24目筛整粒后加入硬脂酸镁(0.145g)混合均匀得到颗粒。将颗粒置于胶囊填充板上装填，得到100粒阿瑞匹坦胶囊(每粒含80mg阿瑞匹坦)。

实施例5、本发明组合物的制备

100粒胶囊的处方如下：

制备工艺：将实施例3制备的阿瑞匹坦组合物12.90g(阿瑞匹坦HPLC含量0.6667mg/mg)加入到高效湿法混合制粒机中，并与微晶纤维素KG802(3.87g)、甘露醇(2.58g)、交联羧甲基纤维素钠(0.645g)、十二烷基硫酸钠(1.29g)混合，再加入无水乙醇12.25g制软材，20目筛制粒。在55℃下干燥1.5-3小时，24目筛整粒后加入硬脂酸镁(0.215g)混合均匀得到颗粒。将颗粒置于胶囊填充板上装填，得到100粒阿瑞匹坦胶囊(每粒含80mg阿瑞匹坦)。

以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。

试验例1、

1、溶解性实验

分别将阿瑞匹坦(来源：自制)、实施例1和实施例3制备的阿瑞匹坦组合物溶解于水中，参照《中国药典》2015年版溶解度测定试验法操作，检测其溶解度，结果如表1所示。

表1水中近似饱和溶解度比较

名称	近似饱和溶解度ug/ml
		未进行处理的阿瑞匹坦	0.27
实施例1	115.36
		实施例3	52.77

如表1所示，与未进行处理的阿瑞匹坦相比较，加入羟丙纤维素在低温进行共研磨后显著的增加了阿瑞匹坦的水溶解性。

2、粒径测试

分别将实施例1和实施例3制备的阿瑞匹坦组合物进行粒径分布测定，结果如表2所示。

表2粒径分布结果

如表2所示，粒径测定结果表明加入羟丙纤维素在低温进行共研磨可以有效减小阿瑞匹坦的粒径。

试验例2、杂质检查测试

1)测试对象：实施例4和实施例5制备的阿瑞匹坦组合物，阿瑞匹坦胶囊参比制剂(商品名：规格80mg，批号M027431，Merck Sharp&Dohme Ltd)。

杂质对照品的来源：上海医药工业研究院。

表中所列杂质的特性及结构式如下：

(1)有关物质B、B’：为阿瑞匹坦合成过程中引入，B’为杂质B的异构体，且杂质B、B’在原料药的质量标准中进行了限量控制，总和不得过0.1％。

(2)有关物质C、C’：为阿瑞匹坦合成过程中引入，C’为杂质C的异构体，且杂质C、C’在原料药的质量标准中进行了限量控制，总和不得过0.1％。

(3)有关物质D、D’：为阿瑞匹坦合成过程中引入，D’为杂质D的异构体，且杂质D、D’在原料药的质量标准中进行了限量控制，总和不得过0.1％。

(4)有关物质A-1：为阿瑞匹坦合成的起始原料，该杂质在原料药的质量标准中进行了限量控制，限度不得过0.1％。

(5)有关物质A-F：为阿瑞匹坦合成的起始原料带入，该杂质在原料药的质量标准中进行了限量控制，限度不得过0.1％。

表3各杂质结构式表

2)测试方法：

①有关物质的测试

a.有关物质供试品溶液的制备：称取测试对象(测试对象中阿瑞匹坦含量为25mg)，置于25ml量瓶中，加稀释剂适量，振摇20分钟，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取滤液作为供试品溶液。

b.有关物质对照品溶液的制备：精密量取供试品溶液1ml，置于100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

c.HPLC色谱法测有关物质含量的具体操作过程：取杂质A-F、B、C、D各5mg，加稀释剂溶解并定容至100ml，摇匀，作为杂质混合溶液；精密量取杂质混合溶液0.5ml，称取阿瑞匹坦对照品(纯度：99.89％)25mg，置同一25ml量瓶中，加稀释剂溶解并定容至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，阿瑞匹坦主峰拖尾因子应不大于2.0，主峰及各有关物质之间的分离度应不小于1.5。

d.有关物质试验条件：

色谱柱：Waters symmetry shield RP18(4.6mm*250mm,5um)

柱温：30℃

洗脱方式：梯度洗脱

稀释剂：乙腈-水(1：1)

洗脱溶剂：1.96g磷酸，0.34g四丁基硫酸氢铵，1.0g磷酸二氢钾溶于1000ml水中，作为缓冲液；以乙腈-缓冲液(20:80)为流动相A，以乙腈-缓冲液(80:20)为流动相B，按梯度洗脱表进行梯度洗脱。

表4梯度洗脱表

洗脱溶剂的流量：1.0ml/min

检测器：紫外检测器(检测波长：215nm)

e.按加校正因子的主成分自身对照法计算供试品中的单个杂质和总杂质的含量。

②异构体测试

a.异构体供试品溶液的制备：称取测试对象(测试对象中阿瑞匹坦含量为25mg)，置于50ml量瓶中，加流动相适量，振摇20分钟，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

b.异构体对照品溶液的制备：精密量取供试品溶液1ml，置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

c.HPLC色谱法测异构体含量的具体操作过程：取阿瑞匹坦及对映异构体适量，加流动相制成每1ml中分别含20μg的溶液，作为系统适用性溶液。量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，阿瑞匹坦与异构体峰的分离度应不低于2.0，理论板数按阿瑞匹坦峰计算应不小2000。

d.异构体试验条件：

色谱柱：直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)涂布的硅胶为填充剂的色谱柱，4.6mm×250mm，5μm

流动相：正己烷—乙醇(90：10)

柱温：30℃；

流速：0.5ml/min；

检测器：UV检测器(检测波长215nm)

e.按加校正因子的主成分自身对照法计算供试品中的单个杂质和总杂质的含量。

3)测试结果：

表5有关物质检测结果

从表4可知，本发明的方法制备得到的胶囊比市售的胶囊杂质总量少，并且不含B、B’杂质，说明本发明制备的胶囊更稳定。

试验例3、体外溶出度实验

1)实验对象：实施例4和实施例5制备的阿瑞匹坦组合物，阿瑞匹坦胶囊参比制剂(商品名：规格80mg，批号M027431，Merck Sharp&Dohme Ltd)。

2)HPLC分析方法试验条件：

色谱柱：依利特C8柱，4.6mm×200mm，5μm

流动相：0.1％磷酸—乙腈(47：53)

柱温：40℃；

流速：1.5ml/min；

UV检测器(检测波长220nm)。

3)实验方法：

取实验对象，放入沉降篮中，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以900ml含0.2％(w/v)十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液作为介质，转速为每分钟100转，依法操作，于10，15，20，30，45min取样10ml，及时补加等温同体积介质。样品采用微孔滤膜过滤后，用高效液相色谱法(HPLC)分析测定从每粒胶囊中的阿瑞匹坦的溶出量，实验结果见表6和图1所示。

表6溶出度实验结果

上述结果表明，与市售的阿瑞匹坦胶囊相比，将羟丙纤维素(SL型)与阿瑞匹坦在低温下共研磨后得到的组合物在上述介质中能更快的溶出。

综上所述，本发明通过冷冻共研磨的方法制备的阿瑞匹坦组合物，再采用湿法制粒制备出的胶囊剂，可以提高难溶性药物阿瑞匹坦的溶解性和制剂溶出速度。与现有阿瑞匹坦胶囊相比，本发明制备的阿瑞匹坦药物更能保证活性成分的物理稳定性，制剂制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。

Claims (10)

1.一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：取阿瑞匹坦、辅料，于-170～-100℃研磨0.5～3小时后，制粒即得。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述阿瑞匹坦与辅料的重量比为10:1～10，优选为10:1～5，更优选为10:1。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述辅料选自纤维素衍生物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述纤维衍生物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、醋酸纤维素、微晶纤维素，优选羟丙基纤维素。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述研磨的温度为-150℃，所述研磨时间为1小时。

6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：

1)取阿瑞匹坦与纤维素衍生物，于-170～-100℃研磨0.5～3小时；

2)再加入其它药学上可接受的辅料，湿法制粒即得。

7.权利要求1-5任意一项所述方法制备得到的高稳定性的阿瑞匹坦组合物。

8.一种高稳定性阿瑞匹坦药物制剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：

权利要求7所述高稳定性的阿瑞匹坦组合物55～65份、微晶纤维素15～20份、甘露醇10～15份、交联羧甲基纤维素钠1～5份、十二烷基磺酸钠5～10份、硬脂酸镁0.5～3份。

9.根据权利要求8所述的阿瑞匹坦药物制剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：

权利要求7所述高稳定性的阿瑞匹坦组合物60份、微晶纤维素18份、甘露醇12份、交联羧甲基纤维素钠3份、十二烷基磺酸钠6份、硬脂酸镁1份。

10.根据权利要求8或9所述的阿瑞匹坦药物制剂，其特征在于：所述制剂为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂，优选为胶囊剂。