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CN108026084A - 治疗化合物及其使用方法 - Google Patents

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CN108026084A
CN108026084A CN201680036994.XA CN201680036994A CN108026084A CN 108026084 A CN108026084 A CN 108026084A CN 201680036994 A CN201680036994 A CN 201680036994A CN 108026084 A CN108026084 A CN 108026084A
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compound
och
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nmr
cdcl
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CN201680036994.XA
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邢成国
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Qualitychbuciu Siti Kors Co
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Abstract

本发明提供了可用于治疗或预防癌症的化合物。

Description

治疗化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年5月7日提交的美国临时申请号62/158,369的优先权，该申请通过引用并入本文。
政府资助
本发明是在美国国家癌症研究所/国立卫生研究院(National CancerInstitute/National Institutes of Health)授予的R01-CA142649的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
发明背景
由于其发病率高以及缺少有效治疗，肺癌是恶性疾病相关死亡的主要原因。由于烟草的使用导致85-90％的肺癌发展，所以戒烟是降低肺癌发病率和死亡率的最直接的策略。然而，由于烟草中尼古丁使人上瘾的性质，在减少烟草使用方面取得的进展有限。可替代的方法是通过化学预防阻断或减缓烟草致癌物质诱导的肺癌发展(Hecht等,Nat.Rev.Cancer 2009；9:476-88)。尽管在动物模型中已经鉴定了许多化合物为针对肺部肿瘤发生的潜在化学预防剂，但是它们在体内的中等效力留下了很大的改进空间并给临床应用/评价带来了重大挑战。此外，相对于癌症疗法，癌症化学预防中的成功非常有限。
(+)-二氢麻醉椒苦素可通过减少NNK诱导的DNA损伤有效阻断NNK诱导的肺肿瘤发生，其中O6-mG是最致癌的损伤；这种损伤可被(+)-二氢麻醉椒苦素抑制(Leitzman P,等,Cancer Prevention Research(Philadelphia,Pa),2014,7,1,86-96；和NarayanapillaiSC,等,Carcinogenesis,2014,35,10,2365-72)。另一方面，据报道二氢麻醉椒苦素激活芳烃受体，其可能引起不希望的生物学后果(Li Y,等,Toxicological Sciences:anofficial journal of the Society of Toxicology,2011,124,2,388-99)。
尽管上述报道，但目前需要可用于治疗或预防癌症的额外药剂。特别地，需要具有比(+)-二氢麻醉椒苦素更少副作用的药剂。
发明概述
本发明的某些实施方案提供了式(I)的化合物或其盐：
其中：
R1是H、羟基、卤基、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基；R2是H、羟基、卤基、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基；并且R7是H；或者
R7是H；并且R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含至少两个碳原子且任选地包含选自N、S和O的一个或两个杂原子的5元或6元饱和、部分不饱和或芳族环，所述环被独立地选自卤基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代；或者
R2是H、羟基、卤基、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基；并且R1和R7与它们所连接的原子一起形成苯并环，所述苯并环被独立地选自卤基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代；
X是CRa或N；
A不存在、是-CH2-、-CH2CH2-、–CRb＝CH-或–CH＝CH-CH＝CH-；
R3是H或(C1-C6)烷基；
Y是O或CH2；
R4是H、卤基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R5是H、卤基、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，其任选被苯基取代；
R6是H、卤基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
Ra是H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；并且
Rb是H或苯基，其任选被独立地选自卤基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的1、2或3个基团取代；
条件是式(I)的化合物不是：
详述
除非另有说明，否则使用以下定义：卤基是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等表示直链和支链基团两者；但是提及个体基团如丙基时仅包括直链基团，支链异构体如异丙基要特别提及。芳基表示苯基，或者具有约九至十个环原子的邻位稠合双环碳环基团，其中至少一个环为芳族。杂芳基包括：含有由碳和一至四个杂原子组成的五个或六个环原子的单环芳环基团，所述杂原子各自选自非过氧化物氧、硫和N(X)，其中X不存在或者为H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；以及含有一至四个杂原子的约8至10个环原子的邻位稠合双环杂环的基团，所述杂原子各自选自非过氧化物氧、硫和N(X)。
本领域技术人员将理解，具有手性中心的本发明化合物可以以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可能表现出多晶型。应该理解的是，本发明包括具有本文所述有用性质的本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，在本领域中众所周知如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，由光学活性原料合成，通过手性合成或通过使用手性固定相的色谱分离)。
当本文化合物式中的键以非立体化学方式(例如平的)绘制时，该键所连接的原子包括所有的立体化学可能性。当本文化合物式中的键以确定的立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制时，应该理解立体化学键所连接的原子富集所描绘绝对立体异构体，除非另有说明。在一个实施方案中，化合物可以是至少51％的所描绘绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少60％的所描绘绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少80％的所描绘绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少90％的所描绘绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少95％的所描绘绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少99％的所描绘绝对立体异构体。
术语“治疗”是指治疗性治疗和预先性或预防性措施，其目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理变化或紊乱，例如癌症的生长、发展或扩散。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减小疾病程度，稳定(即，不恶化)疾病状态，延迟或减慢疾病进展，改善或减轻疾病状态，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可意味着与不接受治疗时的预期生存相比延长生存。需要治疗的对象包括那些已经患有病症或紊乱的对象，以及容易患病症或紊乱的对象，或者待预防病症或紊乱的对象。如实施例中所述，本文所述的组合物和化合物具有化学预防性质，因此可用于治疗和预防癌症。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞积聚为特征的生理病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。癌症的具体实例包括但不限于肺癌、前列腺癌、皮肤癌、黑素瘤、泌尿生殖系统癌症、结肠癌和直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾脏癌和肾癌、头颈癌、脑癌或各种血液癌症。癌症的实例还包括但不限于上述组织中的癌性病变，如家族性腺瘤性息肉病、增生、发育异常、异常隐窝灶、腺瘤等。
语句“将物理或化学致癌物质解毒”是指增强对由物理或化学致癌物质产生的有毒物质的消除/灭活，减少由物理或化学致癌物质产生有毒物质，和/或激活免疫系统以提高对物理或化学致癌物质的自卫能力。
如本文所用，术语“蛋白质损伤”是指由化学或物理致癌物质所产生的反应性代谢物/物质对天然蛋白质(例如血红蛋白)的修饰(Murphy等,Chemico-BiologicalInteractions 1997；103:153-166)。用于测量蛋白质损伤的方法是本领域已知的，例如，如Murphy等,Chemico-Biological Interactions 1997；103:153-166中所述。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊以及家禽。
下面列出的基团、取代基和范围的具体数值仅用于说明；其不排除基团和取代基的限定范围内的其它限定值或其它值。
特别地，(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基。芳基可以是苯基、茚基或萘基；杂芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ib)的化合物：
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ic)的化合物：
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Id)的化合物：
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ie)的化合物：
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(If)的化合物：
在一个实施方案中，X是CH。
在一个实施方案中，X是N。
在一个实施方案中，A不存在。
在一个实施方案中，A是CH2。
在一个实施方案中，A是-CH2CH2-。
在一个实施方案中，A是–CH＝CH-CH＝CH-。
在一个实施方案中，R3是H。
在一个实施方案中，R3是甲基。
在一个实施方案中，Y是O。
在一个实施方案中，Y是CH2。
在一个实施方案中，R4是H或甲基。
在一个实施方案中，R5是H、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基或丁氧基。
在一个实施方案中，R6是H或甲基。
在一个实施方案中，化合物选自以下及其盐：
在一个实施方案中，化合物选自以下及其盐：
其中所述化合物是至少51％的所描述绝对立体异构体。
在一个实施方案中，化合物不是：
或其盐。
在一个实施方案中，化合物不是：
或其盐。
在一个实施方案中，化合物不是：
或其盐。
在一个实施方案中，化合物不是：
或其盐。
本发明的某些实施方案提供了用于预防性或治疗性治疗哺乳动物中的癌症的本发明的化合物。
本发明的某些实施方案提供了本发明的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的药物中的用途。
本发明的某些实施方案提供了用于医学治疗的本发明化合物。
在某些实施方案中，癌症是肺癌、前列腺癌、皮肤癌、黑素瘤、泌尿生殖系统癌症、结肠癌和直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾脏癌和肾癌、头颈癌、脑癌或各种血液癌症。
本发明的某些实施方案提供了在需要这种治疗的哺乳动物中预防肿瘤发生、减少DNA损伤、减少蛋白质损伤和/或将物理或化学致癌物质解毒的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用本发明的化合物。
在某些实施方案中，与未施用如本文所述的化合物的哺乳动物相比，DNA损伤减少约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
在某些实施方案中，与未施用如本文所述的化合物的哺乳动物相比，蛋白质损伤减少约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
在某些实施方案中，DNA损伤是由物理或化学致癌物引起的DNA加合物。
在某些实施方案中，DNA加合物是O6-甲基鸟嘌呤DNA加合物。
在某些实施方案中，DNA加合物是7-甲基鸟嘌呤DNA加合物。
在某些实施方案中，DNA加合物是BaP、PhIP、POB和/或PHB加合物。
在某些实施方案中，DNA加合物是POB和PHB DNA加合物(例如7-pobG，7-[4–(3-吡啶基)-4-氧代丁-1-基]鸟嘌呤；O2-pobdT，O2-[4–(3-吡啶基)-4-氧代丁-1-基]胸苷；O6-pobdG，O6-[4–(3-吡啶基)-4-氧代丁-1-基]-2′-脱氧鸟苷；O2-pobC,O2-[4–(3-吡啶基)-4-氧代丁-1-基]胞苷)。
在化合物具有足够碱性或酸性的情况下，式I的化合物的盐可以用作分离或纯化式I的化合物的中间物。另外，将式I的化合物作为药学上可接受的酸或碱盐施用可能是适当的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如通过使足够碱性的化合物如胺与合适的提供生理上可接受的阴离子的酸反应。还可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
式I的化合物可以配制成药物组合物，并以适合于所选择的施用途径(即，口服或胃肠外，通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)向哺乳动物宿主(例如人患者)施用。
因此，本发明化合物可以与药学上可接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用载体)组合系统性施用(例如，口服施用)。其可以封装在硬或软壳明胶胶囊中，可以压成片剂，或者可以直接引入到患者饮食的食物中。对于口服治疗施用，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并以可摄入的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、干胶片(wafer)等形式使用。这样的组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以方便地为给定单位剂型重量的约2至约60％。在这样的治疗上可用的组合物中的活性化合物的量使得获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有以下物质：可以加入粘合剂，如黄蓍胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料之外，其还可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物，作为甜味剂的蔗糖或果糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，染料和调味剂如樱桃或橙调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料都应该是药学上可接受的，并且在使用量下基本上无毒。另外，可将活性化合物引入到持续释放制剂和装置中。
活性化合物还可以通过输注或注射静脉内或腹膜内施用。活性化合物或其盐的溶液可以在水中制备，任选与无毒表面活性剂混合。也可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物和油中制备分散体。在通常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射或输注的药物剂型可包含无菌水溶液或分散体，或者包含适于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散体的活性成分的无菌粉末，任选地包封在脂质体中。在所有情况下，最终剂型在生产和储存的条件下应是无菌、流体和/或稳定的。液体载体或载剂可以是溶剂或液体分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯和其合适的混合物。例如，可以维持适当的流动性，例如，通过形成脂质体，通过在分散体的情况下维持所需的粒径或通过使用表面活性剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射组合物的吸收。
通过将所需量的活性化合物与上面列举的各种其它成分(如果需要)一起引入到合适的溶剂中，然后过滤除菌来制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分的粉末加上之前无菌过滤的溶液中存在的任何另外的期望成分。
对于局部施用，本发明化合物可以以纯的形式施用，即当它们是液体时。然而，通常希望将它们与皮肤病学上可接受的载体(其可以是固体或液体)组合以组合物或制剂施用到皮肤。
有用的固体载体包括细碎的固体如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或者水-醇/二醇混合物，其中本发明化合物可以以有效的水平溶解或分散，任选借助于无毒的表面活性剂。可以加入佐剂如香料和其它抗微生物剂以优化用于给定用途的性质。所得的液体组合物可以从吸收垫施用，用于浸渍绷带和其它敷料，或者使用泵型或气溶胶喷雾器喷雾到受影响的区域。
增稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料也可与液体载体一起使用以形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，以直接施用于使用者的皮肤。
可用于将式I的化合物递送至皮肤的有用的皮肤病学组合物的实例是本领域已知的；例如，参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等(美国专利4,559,157)和Wortzman(美国专利4,820,508)。
式I的化合物的有用剂量可以通过比较其体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的；例如，参见美国专利号4,938,949。
用于治疗的所需的化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选择的具体盐而变化，而且随着施用途径、所治疗病症的性质以及患者的年龄和状况变化，并且将最终由护理医师或临床医师决定。
期望的剂量可以方便地以单剂量呈现，或者作为分开的剂量以合适的间隔施用，例如每天2、3、4或更多个亚剂量。亚剂量本身可以进一步分成例如若干不连续的松散间隔的施用；例如，从吹入器多次吸入或者将多滴施用到眼睛中。
可以使用本领域熟知的药理学模型或使用下述测试A来确定本发明化合物在A/J小鼠肺组织中影响NNK诱导的O6-mG的能力。
测试A.
对A/J小鼠肺组织中NNK诱导的O6-mG的影响的一般程序
五至六周龄的A/J小鼠购自Jackson Lab。适应一周后，将小鼠随机分为不同的组。给予小鼠AIN-G粉状饮食七天，所述饮食补充有0.2mg/g饮食的剂量的相应化合物。然后，除阴性对照组中的小鼠外，给予动物NNK(在第7天开始时通过腹膜内注射100mg/kg体重)(对照小鼠给予生理盐水)。四小时NNK施用，处死每组中的小鼠，收集血清、尿、肺和肝组织。根据建立的程序(1,2)定量肺组织中的O6-mG DNA加合物。将相对减少量计算为相对于NNK处理的阳性对照组中O6-mG的量的减少百分比。
可以使用本领域中熟知的药理学模型或使用下述测试B来确定本发明化合物实现CYP1A1活化的能力。
测试B.
对CYP1A1活化的体外影响的一般程序
将Hepe1c1c7细胞培养在标准条件下并接种于6孔板中。完成附着后(接种后12-24小时)，将细胞用于0.5％DMSO中补充的浓度为5μM的相应化合物处理。将细胞胰蛋白酶消化并沉淀。分离mRNA。通过q-RT PCR定量CYP1A1mRNA的相对量，并将其归一化至来自相同样品的GAPDH mRNA的量。CYP1A1mRNA的诱导被定义为处理的样品与未处理的样品之间CYP1A1mRNA的比率。
下表提供了来自测试A和测试B的本发明的代表性化合物的数据。
表
现在将通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例
一般的合成和表征程序
实验部分
化学：除非另有说明，否则所有商业试剂和无水溶剂均购自供应商，并且不经进一步纯化或蒸馏即使用。所有非水性反应均在干燥的玻璃器皿中在干燥的氮气氛下进行。分析薄层色谱(TLC)在EM Science硅胶60F254(0.25mm)上进行。将化合物通过紫外光可视化，并用对茴香醛溶液染色，然后加热。在Whatman Inc.硅胶(230-400目)上进行快速柱色谱。在Bruker Avance 400MHz光谱仪上记录1H NMR、13C NMR光谱。1H NMR的化学位移以下移至CDCl3(7.26ppm)的ppm报告，偶合常数以Hz表示。在Bruker BiotofII质谱仪上记录ESI模式质谱。
化合物104的制备：
试剂和条件：(i)LiOMe，无水THF，0℃，二氢化茚醛，70℃，6h；(ii)H2，Pd/C(1atm)，THF，2h；(iii)稀HCl，THF，RT，2h，经过三步50％。
在0℃氮气氛下，将甲醇(5mL)中的甲醇锂(9.9mmol)滴加到无水THF(15mL)中的(1,3-二氧戊环-2-基)甲基三苯基溴化鏻101(9.9mmol)的搅拌溶液中，并在室温下搅拌30分钟。在相同温度下将无水THF(5mL)中的二氢化茚醛(6.6mmol)滴加到反应混合物中并再搅拌30分钟。将反应混合物在70℃下搅拌6小时，并在反应完成后，通过在0℃下加入饱和NH4Cl(5mL)来猝灭。使用EtOAC(2×10mL)从水层中萃取化合物。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空下蒸发溶剂以得到粗产物，将其使用己烷中的EtOAc(Hx中的10-15％EA)作为梯度洗脱剂通过柱色谱纯化，得到烯烃缩醛102。因此，在H2气氛下使用Pd/C(5％wt)对THF(15mL)中的得到的烯烃缩醛102进行氢化。将烧瓶在高真空下脱气，并在1atm压力(H2气囊)的H2气氛下进行反应2小时。完成后，通过硅藻土床过滤，并在0-5℃下向如此得到的溶液中加入1N HCl(20mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时后，在减压下除去THF，用EtOAc稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(2×10mL)洗涤并经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥2小时，得到呈浅黄色油状物的化合物104(592mg,50％产率)，将其用于下一步骤而不经纯化。TLC(EtOAc:己烷＝1:9)Rf 0.35。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.80(s,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.88-2.84(m,4H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(quint,J＝7.5Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ201.8,144.7,142.2,138.1,126.0,124.4,124.3,45.6,32.7,32.4,28.0,25.5；ESI-MS(正):m/z 175.1。
实施例1.化合物9的合成：
化合物9
试剂和条件：(i)(a)NaH，BuLi，无水THF，0℃，30min，(b)化合物104，-55℃至RT，6h；(ii)(a)K2CO3，MeOH，RT，6h，(b)硫酸二甲酯，丙酮，RT，12h，64％。
在两步程序中实现化合物9的合成。在第一步中，在0℃氮气氛下，将乙酰乙酸乙酯(2.29mmol)滴加到无水THF(10mL)中的氢化钠(4.35mmol)的浆料中，并在相同温度下搅拌30分钟。然后经过10分钟滴加n-BuLi(4.35mmol)，并在0℃下再搅拌30分钟。使反应混合物达到-55℃，并滴加无水THF(5mL)中的化合物104(2.29mmol)。30分钟后，使反应温度达到室温并搅拌6小时。完成后，通过加入饱和NH4Cl(5mL)将反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(2×5mL)萃取化合物。将有机层合并，经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯105。
在第二步中，在室温下将无水K2CO3(4.58mml)加入到甲醇(10mL)中的醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯105中，并搅拌6小时。反应完成后，在减压下除去甲醇，并将反应团块重新溶解在无水丙酮(10mL)中并加入二甲基硫酸酯(4.58mmol)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。在减压下除去溶剂，并用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，接着进行EtOAc萃取(2×5mL)。将合并的有机层经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发乙酸乙酯，并将残余物使用于己烷中的EtOAc(Hx中的30-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的纯化合物1(400mg,64％)。TLC(EtOAc:己烷＝3:7)Rf 0.32,HPLC纯度99.5％,1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),5.13(d,J＝1Hz,1H),4.39-4.33(s,1H),3.71(s,3H),2.88-2.80(m,5H),2.76-2.49(m,1H),2.32-2.28(m,1H),2.13(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),2.13-2.07(m,1H),1.93-1.86(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.7,167.3,144.6,142.0,138.6,126.2,124.4,124.3,90.3,74.8,55.9,36.6,33.0,32.7,32.4,30.7,25.4；ESI-MS(正):m/z 273.2。
化合物108的制备：
试剂和条件：(i)LiOMe，无水THF，0℃，胡椒醛，70℃，6h；(ii)H2，Pd/C(1atm)，THF，2h；(iii)稀HCl，THF，RT，2h，经过三步52％。
通过按照类似合成顺序，以52％总产率得到了呈浅黄色油状物的醛108。光谱数据与文献值完全一致。TLC(EtOAc:己烷＝1:9)Rf 0.31.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(s,1H),6.63(d,J＝1.5Hz,1H),5.91(s,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(J＝7.5Hz,2H):13C NMR(125MHz,CDCl3)δ201.5,147.7,146.0,134.1,121.0,108.7,108.3,100.9,45.5,27.9.ESI-MS(正):m/z 179.0。
实施例2.化合物5的合成
化合物5
试剂和条件：(i)NaH，THF：甲苯(1:1)，丙酮，0℃-RT，4h，稀HCl，25％(ii)硫酸二甲酯，丙酮，RT，12h，84％。
在室温氮气氛下，向无水THF和无水甲苯的1:1混合物的搅拌溶液(15mL)中加入NaH(5.80mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入丙酮(5.80mmol)，并在室温下搅拌15分钟，然后加入无水THF(5mL)中的烯烃酯109(4.83mmol)。反应完成(3小时)后，加入稀HCl(5mL)，进行层分离，使用EtOAc(3×15mL)萃取化合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发溶剂得到粗品二酮110，重新溶解在丙酮(10mL)中，在室温下加入K2CO3(7.2mmol)，然后加入硫酸二甲酯(7.2mmol)。将反应混合物搅拌12小时。在减压下除去溶剂，用EtOAc(10mL)和蒸馏水(10mL)稀释，进行层分离，用EtOAc(3×15mL)萃取化合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发溶剂，并将残余物使用己烷中的EtOAc(Hx中的30-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的纯化合物5(397mg，30％)。TLC(EtOAc:己烷＝3:7)Rf 0.35,HPLC纯度98％,1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(s,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.91(s,2H),5.35(s,1H),3.68(s,3H),2.59-2.51(m,2H),2.48-2.47(m,2H),2.22-2.17(m,1H),2.11-2.07(d,2H),1.70-1.65(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.3,178.0,147.7,145.8,135.4,121.1,108.7,108.3,102.2,100.9,55.8,43.2,37.4,35.3,33.0,32.6；ESI-MS(正):m/z 275.1。
实施例3.化合物7的合成
化合物7
试剂和条件：(i)维蒂希内鎓盐(wittig ylide)，THF，回流，12h，95％(ii)NaH，THF:甲苯(1:1)，丙酮，0℃-RT，4h，稀HCl，基于反式烯烃酯为25％，(iii)硫酸二甲酯，丙酮，RT，12h，84％。
在室温氮气氛围下，向醛(3.44mmol)的搅拌溶液中加入无水THF(15mL)，然后加入维蒂希内鎓盐(4.13mmol)。将反应混合物回流12小时，完成后，将反应混合物吸附在硅胶上，并使用在己烷中的EtOAc(己烷中5-10％EA)作为溶剂梯度进行纯化，得到呈浅黄色固体的纯化合物111(800mg，95％)。TLC(EtOAc:己烷＝1:9)Rf 0.4，作为1.5:1顺式-反式烯烃酯混合物获得，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.95(d,J＝22.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.91-6.84(m,2H),6.88-6.87(m,1H),5.78(d,J＝16.0Hz,2H),4.14-4.09(m,6H),3.61(t,J＝6.0Hz,4H),2.82-2.78(m,5H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(q,J＝8.0Hz,2H),2.26-2.22(m,4H),2.00-179(m,4H),1.68-1.65(m,4H),1.23-1.18(m,8H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.6,148.3,126.1,124.33,124.30,121.7,121.6,62.0,60.2,34.2,32.8,32.4,30.9,28.4,25.5,14.2；ESI-MS(正):m/z 246.1。
在室温氮气氛下，向无水THF和无水甲苯的1:1混合物的搅拌溶液(10mL)中加入NaH(3.43mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入丙酮(3.43mmol)，并在室温下搅拌15分钟，然后加入无水THF(5mL)中的烯烃酯111。反应完成(3小时)后，加入稀HCl，进行层分离，用EtOAc(3×15mL)萃取化合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发溶剂，得到粗品二酮112，向其中加入丙酮(5mL)，然后在室温下加入K2CO3(5.72mmol)和硫酸二甲酯(5.72mmol)。将反应混合物搅拌12小时。在减压下除去溶剂，用EtOAc(5mL)和蒸馏水(5mL)稀释，进行层分离，并用EtOAc(3×15mL)萃取化合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发溶剂，并将残余物使用己烷中的EtOAc(Hx中的30-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的纯化合物7(93mg，12％，25％，基于反式烯烃酯)。TLC(EtOAc:己烷＝4:6)Rf 0.35,HPLC纯度98％,1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.35(s,1H),3.67(s,3H),2.88-2.52(m,4H),2.49-2.45(m,2H),2.44-2.17(m,2H),2.12-2.10(m,1H),2.09-2.02(m,4H),1.72-1.67(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.3,178.0,144.5,141.8,139.3,126.0,124.2,102.0,55.6,43.1,37.5,35.2,33.0,32.7,32.5,32.4,25.5；ESI-MS(正):m/z 271.1。
实施例4.化合物11的合成
化合物11
试剂和条件：(i)(a)NaH，BuLi，无水THF，0℃，30min，(b)化合物108，-55℃至RT，6h；(ii)(a)K2CO3，MeOH，RT，6h，(b)稀HCl，64％。
在0℃氮气氛下，将乙酰乙酸乙酯(2.97mmol)滴加到无水THF(15mL)中的氢化钠(5.66mmol)的浆料中，并在相同温度下搅拌30分钟。然后经过10分钟滴加n-BuLi(5.66mmol)，并在0℃下再搅拌30分钟。使反应混合物达到-55℃，并滴加无水THF(8mL)中的化合物108。30分钟后，使反应温度达到室温并搅拌6小时。完成后，通过加入饱和NH4Cl(10mL)将反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯113。在室温下将无水K2CO3(5.94mml)加入到甲醇(15mL)中的醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯113中，并搅拌6小时。反应完成后，在减压下除去甲醇，然后加入稀HCl(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。进行层分离，用EtOAc(2×10mL)萃取化合物。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并在真空下蒸发，将残余物使用己烷中的EtOAc(Hx中的30-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的纯化合物(495mg,64％)。TLC(EtOAc:己烷＝7:3)Rf 0.34,(酮-烯醇互变异构体的2:1混合物),HPLC纯度95％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,0.5H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,0.5H),5.93(s,2H),5.91(s,0.5H),3.50(AB quartet,J＝18.0Hz,2H),2.84-2.77(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.65(dd,J＝18.5,3.0Hz,1H),2.55-2.42(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.97-1.92(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.8,167.2,148.0,146.2,133.8,121.4,108.9,108.5,101.0,100.8,74.2,47.2,43.6,36.5,30.6；ESI-MS(正):m/z 263.1。
实施例5.化合物12的合成
化合物12
试剂和条件：(i)Et3N，无水CH2Cl2；94％(iii)第二代格拉布氏催化剂(Grubb’scatalyst 2nd generation)，无水CH2Cl2，回流，62％。
酰化的一般程序：将CH2Cl2(15mL)中的高烯丙醇114(3.21mmol)的溶液冷却至0℃并加入烯丙酰氯(3.85mmol)，然后加入Et3N(6.42mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将所得混合物通过短硅藻土垫过滤，倒入水中，然后用CH2Cl2(2×10mL)萃取产物。减压下蒸发溶剂并将该残余物使用己烷中的EtOAc(己烷中30-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到相应的丙烯酸酯15(785mg,95％)。(参考文献：Bioorganic & MedicinalChemistry 2006,14,622–631)。TLC(EtOAc:己烷＝2:8)Rf 0.4.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝1.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(dd,J＝17.5,1.5Hz,1H),6.12(dd,J＝17.5,10.5Hz,1H),5.91(s,2H),5.82(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),5.78-5.72(m,1H),5.09-5.01(m,2H),2.63-2.49(m,2H),2.37(t,J＝6.5Hz,2H),1.92-1.85(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.8,147.6,145.7,135.3,133.3,130.5,128.7,121.0,117.9,108.7,108.2,100.7,72.9,38.6,35.5,31.4；ESI-MS(正):m/z 261.1。
向二氯甲烷(10mL)中的丙烯酸酯115(1.82mmol)的搅拌溶液中加入第二代格拉布氏催化剂(10mol％)。所得混合物在55-60℃下加热18小时。反应完成后，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到纯产物化合物12(293mg，62％)。TLC(EtOAc:己烷＝3:7)Rf 0.3,HPLC纯度98％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.86-6.84(m,1H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝1.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0,1H),5.98(dd,J＝9.5,1.5Hz,1H),5.86(s,2H),4.39-4.34(m,1H),2.79-2.65(m,1H),2.63-2.31(m,1H),2.30-2.08(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.89-1.87(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.4,147.6,145.8,145.1,134.6,121.3,121.2,108.8,108.2,100.8,76.77,36.6,30.6,29.4；ESI-MS(正):m/z 247.0。
实施例6化合物15的合成
化合物15
试剂和条件:(i)(a)NaH，BuLi，无水THF，0℃，30min，(b)(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)丙烯醛，-55℃至RT，6h；(ii)(a)K2CO3，MeOH，RT，6h，(iii)硫酸二甲酯，丙酮，RT，12h，65％。
在0℃氮气氛下，将乙酰乙酸乙酯(4.21mmol)滴加到无水THF(15mL)中的氢化钠(8.42mmol)的浆料中，并在相同温度下搅拌30分钟。然后经过10分钟的时间滴加n-BuLi(8.42mmol)，并在0℃下再搅拌30分钟。使反应混合物达到-55℃，并滴加无水THF(8mL)中的(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)丙烯醛4(4.21mmol)。30分钟后，使反应温度达到室温并搅拌6小时。完成后，通过加入饱和NH4Cl(10mL)将反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥。在真空中蒸发溶剂，得到醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯116。在室温下将无水K2CO3(8.42mml)加入到甲醇(15mL)中的醛醇加合物δ-羟基-β-酮116，并搅拌6个小时。反应完成后，在减压下除去甲醇。将残余物重新溶解在无水丙酮(15mL)中，然后加入二甲基硫酸酯(8.42mmol)，在室温下搅拌12小时。在减压下除去溶剂，并用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释，接着进行EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机层经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂并将残余物使用己烷中的EtOAc(Hx中的30-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的纯化合物116(788mg，65％)。TLC(EtOAc:己烷＝3:7)Rf 0.4,HPLC纯度95％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.88(d,J＝1.5Hz,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝15.5Hz,1H),6.10(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),5.18(s,1H),5.03-4.99(m,1H),4.25(s,4H),3.76(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.54(dd,J＝17.0,4.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.3,166.8,143.9,143.5,132.7,129.4,123.8,120.2,117.4,115.3,90.5,76.0,64.4,64.3,56.0,33.3,29.3；ESI-MS(正):m/z289.0。
实施例7：化合物14的合成
化合物14 化合物15
试剂和条件：(i)H2，Pd/C(1atm)，THF，2h，94％
在N2气氛下，向THF(5mL)中的化合物15(0.86mmol)的搅拌溶液中加入Pd/C(5％wt)。将烧瓶在真空下脱气，并在1atm压力(H2气囊)的H2气氛下进行反应2小时。完成后，通过硅藻土床过滤反应物，使用EtOAc(2×5mL)洗涤硅藻土床，并将合并的有机层经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，并将残余物使用己烷中的EtOAc(Hx中的20-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的纯化合物14(237mg,94％)。TLC(EtOAc:己烷＝4:6)Rf 0.35,HPLC纯度98％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(d,J＝1.5Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),5.13(d,J＝1.0Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),4.23(s,4H),3.72(s,3H),2.79-2.66(m,1H),2.65-2.49(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.27(dd,J＝17.0,4.0Hz,1H),2.11-2.04(m,1H),1.91-1.90(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.7,167.2,143.4,141.8,134.0,121.3,117.1,117.0,90.3,74.7,64.4,64.3,55.9,36.3,33.0,30.2；ESI-MS(正):m/z 291.0。
化合物118的制备
试剂和条件：(i)(a)NaH，BuLi，无水THF，0℃，30min，(b)(E)-3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯醛，-55℃至RT，6h；(ii)(a)K2CO3，MeOH，RT，6h，(b)硫酸二甲酯，丙酮，RT，12h，65％。
在0℃氮气氛下，向无水THF(10mL)中的氢化钠(3.73mmol)的搅拌悬浮液中加入乙酰乙酸乙酯(1.86mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。然后经过10分钟的时间滴加n-BuLi(3.73mmol)，并在0℃下再搅拌30分钟。使反应混合物冷却至-55℃，并滴加无水THF(5mL)中的(E)-3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯醛(1.86mmol)。30分钟后，使反应温度达到室温并搅拌6小时。完成后，通过加入饱和NH4Cl(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯118。在室温下将无水K2CO3(3.73mml)加入到甲醇(10mL)中的醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯118中，并搅拌6个小时。反应完成后，在减压下除去甲醇，然后将反应团块溶于无水丙酮(10mL)中，然后加入二甲基硫酸酯(3.73mmol)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。在减压下除去溶剂，并用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释，接着进行EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机层经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发乙酸乙酯，并将残余物使用己烷中的EtOAc(Hx中的20-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的纯化合物119(443mg，65％)。TLC(EtOAc:己烷＝4:6)Rf 0.4,HPLC纯度98％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.47(d,J＝7.0Hz,2H),7.40-7.37(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝16.0Hz,1H),6.06(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),5.20(s,1H),5.17(s,2H),5.05-5.00(m,1H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),2.65(dd,J＝17.0,4.5Hz,1H),2.53(dd,J＝17.0,4.5Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.4,166.9,150.1,148.2,136.9,132.9,128.7,128.6,127.9,127.3,123.4,120.6,112.0,111.7,90.5,76.0,71.1,56.1,56.0,33.3,29.3；ESI-MS(正):m/z 367.1。
实施例8.化合物6的合成
119 化合物6
试剂和条件：(i)H2，Pd/C(1atm)，THF，2h，95％。
在N2气氛下，向THF(5mL)中的化合物119(1.0mmol)的搅拌溶液中加入Pd/C(5％wt)。将烧瓶在真空下脱气，并在1atm压力(H2气囊)的H2气氛下进行反应2小时。完成后，将反应物通过硅藻土床过滤，使用EtOAc(2×5mL)洗涤硅藻土床，并将合并的有机层经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，并将残余物使用己烷中的EtOAc(Hx中的30-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到呈白色固体的纯化合物6(264mg，95％)。TLC(EtOAc:己烷＝4:6)Rf 0.3,HPLC纯度97％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.77-6.66(m,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.61(s,1H),5.13(s,1H),4.37-4.32(m,1H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),2.77-2.74(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.48(dd,J＝17.0,12.5Hz,1H),2.29(dd,J＝17.0,4.0Hz,1H),2.11-2.04(m,1H),1.91-1.85(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.7,167.3,145.6,144.9,134.0,119.9,114.5,110.7,90.3,74.7,56.0,36.3,33.0,30.3；ESI-MS(正):m/z279.1。
实施例9、10和11.化合物8、10和13的合成
用于合成化合物8、10、13的一般反应程序：
在第一步中，在0℃氮气氛下，将乙酰乙酸乙酯(1mmol)滴加到无水THF(5mL)中的氢化钠(2mmol)的浆料中，并在相同温度下搅拌30分钟。然后经过10分钟的时间滴加n-BuLi(2mmol)，并在0℃再搅拌30分钟。使反应混合物冷却至-55℃，然后滴加无水THF(5mL)中的肉桂醛/酮219(1mmol)。30分钟后，使反应温度达到室温并再搅拌6小时。在通过TLC判断完成后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤并经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯121。
在第二步中，在室温下将无水K2CO3(2mmol)加入到甲醇(5mL)中的醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯121中，并搅拌2小时。反应完成后，在减压下除去甲醇，并将反应团块重新溶解在无水丙酮(5mL)中，然后加入硫酸二甲酯(2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并用乙酸乙酯(5mL)稀释；将有机层用1N HCl洗涤并经无水MgSO4干燥。将溶剂在真空下蒸发，得到不饱和内酯123，并将其不经进一步纯化而直接进行氢化。在N2气氛下，向THF(5mL)中的化合物123(1.0mmol)中加入Pd/C(5％wt)。将烧瓶在真空下脱气，并在1atm压力(H2气囊)的H2气氛下进行反应2小时。完成后，通过硅藻土床过滤反应物，使用EtOAc(2×5mL)洗涤硅藻土床，并将合并的有机层经无水MgSO4干燥，并使用己烷中的EtOAc(Hx中的30-50％EA)作为溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的纯化合物8、10和13(62-64％产率)。
化合物8：作为呈浅黄色固体(185mg,64％)获得,TLC(EtOAc:己烷＝4:6)Rf 0.35,HPLC纯度99.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.57,(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(s,1H),5.00(s,1H),4.25-4.22(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.65(s,3H),3.64(s,3H),2.75-2.69(m,2H),2.61-2.54(m,2H),2.40(quint,J＝7.0Hz,1H),2.22-2.19(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.93-1.91(m,1H),1.85-1.83(m,1H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.4,175.5,167.0,166.2,147.5,147.4,145.6,145.5,134.6,134.4,121.0,108.64,108.60,108.0,107.9,100.6,100.5,89.1,88.8,80.0,76.9,55.96,55.92,36.2,36.0,34.7,32.7,30.8,30.6,13.7,10.6；ESI-MS(正):m/z 291.1。
化合物10：作为浅黄色固体(185mg,64％)获得,TLC(EtOAc:己烷＝4:6)Rf 0.35,HPLC纯度99.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.73(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.69(s,1H),(d,J＝8.0Hz,1H),5.91(d,J＝4.0Hz,1H),4.29-4.24(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.53-2.46(m,2H),2.11-2.06(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.77(d,J＝1.0Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ168.5,165.2,147.7,145.8,134.6,121.3,108.8,108.3,100.8,73.3,55.4,36.8,30.7,29.3,8.9；ESI-MS(正):m/z 291.1。
化合物13：作为浅黄色固体(180mg,62％)获得,TLC(EtOAc:己烷＝4:6)Rf 0.35,HPLC纯度98.8％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝1.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),5.83(s,2H),5.11(s,1H),3.68(s,3H),2.63-2.57(m,2H),2.53(d,J＝17.5Hz,1H),2.30(d,J＝17.5Hz,1H),1.98-1.92(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.40(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.3,166.3,147.4,145.5,134.9,120.8,108.5,108.0,100.6,89.5,79.4,55.8,42.4,37.2,29.4,24.7；ESI-MS(正):m/z 291.1。
实施例12.化合物68的合成
通过按照与用于制备化合物7的顺序类似的合成顺序，制备化合物68。TLC(EtOAc:己烷＝4:6)Rf 0.35.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝8.0Hz,1H)7.11(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.45(s,1H),3.72(s,3H),3.34-3.29(m,1H),2.91-2.67(m,4H),2.66-2.52(m,4H),2.10-2.07(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.9,177.8,144.9,143.1,140.6,124.6,124.5,122.6,102.1,55.8,44.2,39.3,36.7,32.8,32.4,25.4；ESI-MS(正):m/z243.1。
实施例13.化合物82的合成
使用与用于制备化合物7的顺序类似的合成序顺序，制备化合物82。
烯烃酯的制备:TLC(EtOAc:己烷＝2:8)Rf 0.4.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝16.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.5Hz,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,4H),2.08(quint,J＝7.5Hz,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.3,147.2,145.1,145.0,132.6,126.6,124.7,123.7,116.8,60.3,32.8,32.6,25.4,14.3；ESI-MS(正):m/z 217.1。
化合物82的合成:TLC(EtOAc:己烷＝4:6)Rf 0.35,HPLC纯度98％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.54(bs,1H),7.14-7.11(m,1H),7.02(s,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(s,1H),3.37(s,1H),2.87-2.85(m,4H),2.76(dd,J＝15.5,4.0Hz,1H),2.62(m,2H),2.50(d,J＝13.0Hz,1H),2.40(dd,J＝15.5,10.5Hz,1H),2.14(d,J＝11.0Hz,2H),2.08-2.01(m,3H),1.70-1.66(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ203.5,191.8,144.7,144.5,142.1,141.8,139.3,138.5,126.0,124.3,124.3,124.2,104.1,57.9,46.2,38.6,37.5,37.1,33.1,32.7,32.5,32.4,29.8,25.5；ESI-MS(正):m/z 257.1。
实施例14-37.本发明的代表性化合物的合成
使用以下一般程序制备本发明的代表性化合物(实施例14-37)。
用于合成取代的肉桂醛的一般反应程序：在N2气氛下向无水甲苯溶液中的芳香醛(1.0当量)的溶液中加入(三苯基亚正膦基)乙醛(1.0当量)并将反应混合物于95℃下搅拌12小时。在真空下蒸发甲苯，并对残余物进行硅胶快速柱色谱，得到期望的肉桂醛。这些肉桂醛是已知的化合物，在本文中不报道特征。
方法A-一般反应程序：使用类似于Lin等,Org.Lett.,10(6):1311-4(2008)报道的程序的程序，通过具有羰基亲双烯体(carbonyl dieneophile)的布拉萨德氏二烯1(Brassard’s diene 1)的Hetro Diels-Alder反应进行6-取代的-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的合成。简单地说，在N2气氛下，向无水甲苯(1mL)中的4-吡啶甲基氯盐酸盐(0.0852毫摩尔，0.15当量)的搅拌溶液中加入Ti(i-PrO)4(0.0852毫摩尔，0.15当量，无水甲苯中1M)。向反应混合物中加入醛(0.568毫摩尔，1当量)和布拉萨德氏二烯1(0.852毫摩尔，1.5当量)并再搅拌84小时。将三氟乙酸加入到反应混合物中，搅拌15分钟，并用饱和NaHCO3中和。然后将反应混合物用CH2Cl2(2×15mL)萃取，将有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤并经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到6-取代的-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮。基于未反应的醛回收率(15-35％)，计算这些6-取代的-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的产率。
使用方法A合成6-取代的-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮。
根据文献报道的程序由3-甲氧基丁-2-烯酸乙酯制备布拉萨德氏二烯(Smissman,E.E.；Voldeng,A.N.J.Org.Chem.1964,29,3161-3165.；和Savard,J.；Brassard,P.Tetrahedron Lett.1979,20,4911-4914.)
方法B-一般反应程序：通过两步程序完成3,5,6-取代的-4-烷氧基-2H-吡喃-2-酮的合成。乙酰乙酸乙酯二价阴离子与相应的肉桂醛/酮的醛醇缩合产生醛醇加合物δ-羟基-β-酮酯，然后内酯化接着O-烷基化，得到6-取代的-4-烷氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮。在第一步中，在0℃氮气氛下，将乙酰乙酸乙酯(1当量)滴加到无水THF中的氢化钠(2当量)的浆料中，并在相同温度下搅拌30分钟。然后经过10分钟的时间滴加n-BuLi(2当量)并在0℃下再搅拌30分钟。当滴加肉桂醛/酮(1当量，溶解在无水THF中)时，使反应混合物达到-55℃。30分钟后，使反应温度混合物达到室温并再搅拌2-3小时。在通过TLC判断完成后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤并经无水MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到醛醇缩合物δ-羟基-β-酮酯。在第二步中，在室温下将无水K2CO3(2当量)加入到甲醇中的羟醛加合物δ-羟基-β-酮酯(1当量)中，并搅拌2小时。反应完成后，在减压下除去甲醇，并将反应团块重新溶解在无水丙酮中，然后加入烷基化剂(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯稀释；将有机层用1N HCl洗涤并经无水MgSO4干燥。将乙酸乙酯在真空下蒸发，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到3,5,6-取代的-4-烷氧基-2H-吡喃-2-酮。
用方法B合成3,5,6-取代的-4-烷氧基-2H-吡喃-2-酮。
方法C：高烯丙醇的合成：在烘干的烧瓶中装入THF(10mL)中的胡椒醛肉桂醛(1.0mmol)的溶液，并在氮气下冷却至-78℃。滴加THF中的烯丙基氯化镁的溶液(1.2mmol)，并将所得悬浮液逐渐温热至室温，并在室温下搅拌过夜。将反应物冷却至-78℃，并向混合物中加入饱和氯化铵水溶液。将有机层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到80％产率的高烯丙醇。(European Journal of Medicinal Chemistry 2011,46,3190-3200。)
酰化的一般方法：向如上获得的在CH2Cl2中并冷却至0℃的高烯丙醇的溶液(1.0mmol)中加入丙烯酰氯(1.2mmol)和Et3N(1.2mmol)。将该混合物温热至室温并搅拌2-4小时。将所得混合物通过短硅藻土垫过滤，倒入水中，然后用CH2Cl2萃取产物。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化这种残余物，得到相应的丙烯酸酯。(参考文献：Bioorganic &Medicinal Chemistry 2006,14,622–631.)
闭环复分解反应(ring closing metathesis)的一般程序：在55-60℃下向二氯甲烷中的第二代格拉布氏催化剂(10mol％)的搅拌溶液中加入溶解在二氯甲烷(65mL)中的如上所述获得的丙烯酸酯(1当量)。将所得混合物加热12-18小时。此后，将混合物在室温下冷却并在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化得到产物。
试剂和条件：(i)烯丙基氯化镁，无水THF，-78℃；(ii)Et3N，无水CH2Cl2；(iii)第2代格拉布氏催化剂，无水CH2Cl2，回流。
实施例14.6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物74)：产率：53％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.39，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(1H,d,J＝1.4Hz,Ar-),6.79(1H,dd,J＝8.0,1.4Hz,Ar-),6.73(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),5.90(2H,s,-OCH2O-),5.25(1H,dd,J＝12.2,4.1Hz,-O-CH(-Ar)-CH2),5.16(1H,d,J＝1.4Hz-C(＝O)-CH＝C-),3.71(3H,s,-OCH3),2.72(1H,ddd,J＝17.2,12.4,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.46(1H,dd,J＝17.2,4.0Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.5,166.8,147.9,147.8,132.0,119.8,108.2,106.7,101.3,90.5,76.6,56.1,35.1；ESI-MS(正):m/z249(M+1)+。
实施例15.(E)-6-{2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]间二氧杂环戊烯-6-基)乙烯基}-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物40)：产率：54％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.34，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.84(1H,d,J＝1.8Hz,Ar-),6.81(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz,Ar-),6.7(1H,d,J＝8.2Hz,Ar-),6.53(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.03(1H,dd,J＝15.8,6.4Hz,Ar-CH＝CH-),5.10(1H,d,J＝1.4Hz,-C(＝O)-CH＝C-),4.91-4.99(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),4.19(4H,s,-OCH2-CH2O-),3.69(3H,s,-OCH3),2.58(1H,ddd,J＝17.2,10.9,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.45(1H,dd,J＝17.2,4.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.3,166.8,143.8,143.5,132.7,129.5,123.8,120.2,117.4,115.3,90.6,76.0,64.4,94.3,56.0,33.3；ESI-MS(正):m/z 311(M+23)+。
实施例16.(E)-6-(4-氟苯乙烯基)-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物38)：产率：61％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.38，淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.26(2H,m,Ar-),6.95(2H,t,J＝8.6Hz,Ar-),6.64(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.10(1H,dd,J＝15.8,6.6Hz,Ar-CH＝CH-),5.13(1H,d,J＝1.3Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.0-4.93(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.70(3H,s,-OCH3),2.59(1H,ddd,J＝17.2,10.8,1.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.47(1H,dd,J＝17.4,4.6Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.2,166.6,163.9,132.0,131.9,128.3,128.2,125.2,115.7,115.5,90.6,75.7,56.1,33.3；ESI-MS(正):m/z 249(M+1)+。
实施例17.(E)-6-(4-溴苯乙烯基)-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物39)：产率：67％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.39，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(2H,d,J＝8.4Hz,A Ar-),7.18(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-),6.6(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.17(1H,dd,J＝15.9,6.4Hz,Ar-CH＝CH-),5.12(1H,d,J＝1.3Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.01-4.94(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.70(3H,s,-OCH3),2.58(1H,ddd,J＝17.2,10.8,1.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.47(1H,dd,J＝17.3,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.1,166.5,134.6,131.9,131.8,131.7,128.2,128.0,126.2,122.2,90.5,75.5,56.1,33.2；ESI-MS(正):m/z 309(M)+,311(M+2)+。
实施例18.(E)-4-甲氧基-6-{4-(三氟甲基)苯乙烯基}-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物41)：产率：72％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.40，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(2H,d,J＝8.0Hz,Ar-),7.42(2H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.72(1H,d,J＝15.7Hz,Ar-CH＝CH-),6.29(1H,dd,J＝15.6,6.2Hz,Ar-CH＝CH-),5.14(1H,d,J＝1.3Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.04-4.97(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.71(3H,s,-OCH3),2.60(1H,ddd,J＝17.2,10.8,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.50(1H,dd,J＝17.2,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.1,166.6,139.2,131.5,130.2,129.9,128.0,126.8,125.6,125.3,122.6,90.6,75.3,56.1,33.2；ESI-MS(正):m/z 299(M+1)+。
实施例19.(E)-4-甲氧基-6-(2-(萘-2-基)乙烯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物42)：产率：72％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.42，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.78(3H,m,Ar-),7.76(1H,dd,J＝1.8,8.6Hz,Ar-),7.48-7.45(2H,m,Ar-),6.88(1H,d,J＝15.9Hz,Ar-CH＝CH-),6.38(1H,dd,J＝15.9,6.2Hz,Ar-CH＝CH-),5.22(1H,d,J＝1.3Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.14-5.09(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.78(3H,s,-OCH3),2.72(1H,ddd,J＝17.1,10.8,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.57(1H,dd,J＝17.2,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.2,166.7,133.4,133.2,133.1,128.4,128.3,128.1,127.7,127.2,126.4,126.3,125.8,123.3,90.6,75.9,56.1,33.3；ESI-MS(正):m/z303(M+23)+。
实施例20.(E)-4-甲氧基-6-(2-(萘-1-基)乙烯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物46)：产率：69％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.42，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(1H,d,J＝8.7Hz,Ar-),7.80-7.86(2H,m,Ar-),7.59(1H,d,J＝6.9Hz,Ar-CH＝CH-),7.43-7.53(4H,m,Ar-),6.30(1H,dd,J＝15.8,6.1Hz,Ar-CH＝CH-),5.23(1H,d,J＝1.3Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.21-5.16(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.78(3H,s,-OCH3),2.73(1H,ddd,J＝17.1,10.8,1.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.61(1H,dd,J＝17.2,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.3,166.7,133.5,131.1,130.6,128.7,128.6,128.5,126.3,125.9,125.5,124.1,123.6,122.8,90.6,75.9,56.1,33.4；ESI-MS(正):m/z303(M+23)+。
实施例21.6-((1E,3E)-4-苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-1,3-二烯基)-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物76)：产率：65％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.36，浅褐色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(1H,d,J＝1.6Hz,Ar-),6.81(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz,Ar-),6.75(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.44-6.58(2H,m,Ar-),5.95(2H,s,-OCH2O-),5.80(1H,2d,J＝6.4Hz,Ar-CH＝CH-CH＝CH),5.17(1H,d,J＝1.3Hz,-C(＝O)-CH＝C-),4.99-4.93(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.75(3H,s,-OCH3),2.59(1H,ddd,J＝17.1,10.8,1.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.47(1H,dd,J＝17.1,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.3,166.8,148.1,147.6,135.8,134.3,133.5,131.2,128.2,126.9,125.6,121.7,108.4,105.5,101.1,90.54,75.7,56.0,32.2；ESI-MS(正):m/z 301(M+1)+。
实施例22.(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物47)的合成
产率：62％,TLC(EtOAc:己烷＝9:1)Rf＝0.21，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(1H,-OH),7.14(1H,s,Ar-),6.93-6.85(2H,m,Ar-),6.61(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.27(1H,dd,J＝15.8,6.3Hz,Ar-CH＝CH-),6.02(2H,s,-OCH2O-),5.06-4.92(2H,m,-O-CH(CH＝)-CH2-&-C(＝O)-CH＝C-),2.65-2.56(1H,m,＝C(-OCH3)-CH2-),2.48-2.42(1H,m,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.3,167.5,148.7,148.2,132.6,131.1,126.0,122.6,109.2,106.5,102.0,91.7,76.1,33.7；ESI-MS(正):m/z 282(M+Na)+。
(E)-7-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯的制备
产率：74％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.30，淡黄色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.87(1H,d,J＝1.5Hz,Ar-),6.77(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz,Ar-),6.71(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.52(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.01(1H,dd,J＝15.8,6.2Hz,Ar-CH＝CH-),5.92(2H,s,-OCH2O-),4.78-4.66(1H,m,＝CH-CH(OH)-CH2-),4.17(2H,q,J＝7.2Hz,C(＝O)-OCH2-CH3)3.48(2H,s,C(＝O)-CH2-COOCH2CH3),2.84-2.80(2H,m,CH(OH)-CH2-C＝O),1.25(3H,t,J＝7.2Hz,-COOCH2CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ203.0,167.2,148.3,147.7,131.1,130.8,128.3,121.3,108.6,106.0,101.4,68.7,61.9,50.3,49.9,14.4；ESI-MS(正):m/z 329(M+Na)+。
实施例23.(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-乙氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物48)的合成
产率：68％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.35，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.92(1H,d,J＝1.5Hz,Ar-),6.83(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz,Ar-),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.63(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.08(1H,dd,J＝15.8,6.2Hz,Ar-CH＝CH-),5.96(2H,s,-OCH2O-),5.15(1H,d,J＝1.2Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.06-4.97(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.99-3.94(2H,m,–OCH2CH3),2.64(1H,ddd,J＝17.0,10.9,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.51(1H,dd,J＝17.0,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),1.4(3H,t,J＝7.0Hz,-OCH2CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.4,166.9,148.1,147.8,132.8,130.2,123.4,121.7,108.3,105.8,101.2,90.7,75.9,64.8,33.6,14.0；ESI-MS(正):m/z 310.(M+Na)+。
实施例24(E)-6-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙烯基)-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物49)的合成
产率：72％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.42，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(1H,s,Ar-),7.20-7.12(2H,m,Ar-),6.71(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.20(1H,dd,J＝15.8,6.3Hz,Ar-CH＝CH-),5.19(1H,d,J＝1.2Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.07-5.01(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.76(3H,s,–OCH3),2.89(4H,t,J＝7.3Hz,Ar-CH2-CH2-CH2-Ar),2.65(1H,ddd,J＝17.0,10.8,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.53(1H,dd,J＝17.0,4.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.12-2.02(2H,m,Ar-CH2-CH2-CH2-Ar)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.3,166.8,144.86,144.81,133.8,133.6,125.0,124.5,124.2,122.4,90.5,76.1,56.0,33.4,32.69,32.68,25.4；ESI-MS(正):m/z292(M+Na)+。
实施例25(E)-6-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙烯基)-4-乙氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物50)的合成
产率：69％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.425，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(1H,s,Ar-),7.20-7.12(2H,m,Ar-),6.71(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.20(1H,dd,J＝15.8,6.3Hz,Ar-CH＝CH-),5.19(1H,d,J＝1.2Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.07-5.01(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),4.02-3.92(2H,m,–OCH2CH3),2.89(4H,t,J＝7.3Hz,Ar-CH2-CH2-CH2-Ar),2.63(1H,ddd,J＝17.0,10.8,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.52(1H,dd,J＝17.0,4.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.12-2.02(2H,m,Ar-CH2-CH2-CH2-Ar),1.39(3H,t,J＝7.0Hz,-OCH2CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.5,167.0,144.82,144.80,133.9,133.5,125.0,124.5,124.3,122.4,90.7,76.1,64.2,33.8,32.69,32.68,25.4,14.0；ESI-MS(正):m/z285(M+1)+。
实施例26(E)-6-(3-羟基苯乙烯基)-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物51)的合成
产率：63％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.28，白色固体，1H NMR(400MHz,MeOH-D4):δ7.15(1H,t,J＝8.0Hz,Ar-),6.93-6.85(2H,m),6.73-6.66(2H,m,Ar-&Ar-CH＝CH-),6.29(1H,dd,J＝15.9,6.3Hz,Ar-CH＝CH-),5.25(1H,d,J＝1.2Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.15-5.07(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.82(3H,s,-OCH3),2.71(1H,ddd,J＝17.0,10.9,1.2Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.63(1H,dd,J＝17.09,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,MeOH-D4):δ175.7,170.07,158.8,138.7,134.6,130.6,126.6,119.3,116.4,114.2,90.4,78.0,57.0,34.0；ESI-MS(正):m/z 269(M+Na)+。
实施例27(E)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯乙烯基)-4-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物52)的合成
产率：52％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.29，白色固体，1H NMR(400MHz,MeOH-D4):δ6.95(1H,brs,Ar-),6.91-6.88(2H,m,Ar-),6.65(1H,d,J＝15.8,Ar-CH＝CH-),6.17(1H,dd,J＝15.8,6.5Hz,Ar-CH＝CH-),5.25(1H,d,J＝1.26,Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.13-5.05(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.87((3H,s,Ar-OCH3),3.83(3H,s,-OCH3),2.74(1H,ddd,J＝17.0,10.8,1.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.61(1H,dd,J＝17.09,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13C NMR(100MHz,MeOH-D4):δ174.3,167.6,149.7,147.8,133.2,129.6,123.0,118.8,112.5,111.1,89.9,76.9,55.5,54.7,32.7；ESI-MS(正):m/z 299(M+Na)+。
(E)-2-羟基-4(2-(4-甲氧基-6-氧基-3,6-二氢-2H-吡喃2-基)乙烯基)苯基乙酸酯的制备
产率：54％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.28，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(1H,s,-ArOH),7.07-7.05(1H,brs,Ar-),6.99-6.90(2H,m,Ar-),6.68(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.12(1H,dd,J＝15.8,6.2Hz,Ar-CH＝CH-),5.19(1H,d,J＝1.2Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.07-5.00(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.77(3H,s,-OCH3),2.66(1H,ddd,J＝17.0,10.8,1.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.52(1H,dd,J＝17.0,4.3Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.11(3H,s,ArOCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.2,168.8,166.6,164.2,144.3,132.4,131.2,124.6,122.3,112.9,109.2,90.57,75.7,56.1,33.3,21.0；ESI-MS(负):m/z 261(M-43)。
实施例28(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-甲氧基-5-甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物53)的合成
得到呈非对映体混合物(58:42)的标题化合物。产率：68％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.43,白色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(1H,d,J＝1.6Hz,Ar-),6.91(1H,d,J＝1.6Hz,Ar-),6.85-6.80(2H,m,Ar-),6.78-6.73(2H,m,Ar-),6.69(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.60(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.1-5.97(2H,m,Ar-CH＝CH-),5.95(2H,s,-OCH2O-),5.94(2H,s,-OCH2O-),5.14(1H,s,-C(＝O)-CH＝C-),5.12(1H,s,-C(＝O)-CH＝C-),5.06-5.01(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),4.68-4.62(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.75(3H,s,-OCH3),3.72(3H,s,-OCH3),2.64-2.57(1H,m,＝C(-OCH3)-CH2-),2.51-2.43(1H,m,-C(CH3)-C(-OCH3)(＝C)-),1.25-1.20(3H,m,-C(CH3)-C(-OCH3)(＝C)-),1.16(3H,d,J＝7.2Hz,-C(CH3)-C(-OCH3)(＝C)-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.6,175.6,167.1,166.5,148.4,148.1,148.0,134.6,133.3,130.7,130.5,123.7,122.1,121.9,121.8,108.7,108.6,106.18,106.1,101.54,101.53,90.1,89.6,82.5,79.2,56.5,37.76,37.52,14.1,11.8；ESI-MS(正):m/z 311(M+Na)+。
实施例29(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-乙氧基-5-甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物54)的合成
得到呈非对映体混合物(58:42)的标题化合物。产率：66％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.45,白色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(1H,d,J＝1.6Hz,Ar-),6.91(1H,d,J＝1.6Hz,Ar-),6.85-6.80(2H,m,Ar-),6.78-6.74(2H,m,Ar-),6.69(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.60(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.08-5.96(2H,m,Ar-CH＝CH-),5.94(2H,s,-OCH2O-),5.94(2H,s,-OCH2O-),5.10(1H,s,-C(＝O)-CH＝C-),5.08(1H,s,-C(＝O)-CH＝C-),5.06-5.02(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),4.67-4.63(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),4.03-3.88(4H,m,-OCH2CH3),2.62-2.55(1H,m,＝C(-OCH3)-CH2-),2.49-2.42(1H,m,-C(CH3)-C(-OCH3)(＝C)-),1.39(6H,2t,J＝7.1Hz,-OCH2CH3),1.26-1.21(3H,m,-C(CH3)-C(-OCH3)(＝C)-),1.16(3H,d,J＝7.2Hz,-C(CH3)-C(-OCH3)(＝C)-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.7,174.8,167.3,166.7,148.4,148.1,148.0,134.5,133.1,130.8,130.5,123.8,122.08,122.0,121.9,108.69,108.66,106.1,106.0,101.53,101.52,90.2,89.7,82.4,79.1,65.21,65.17,37.91,47.60,14.34,14.29,11.8；ESI-MS(正):m/z 325(M+Na)+。
实施例30(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-甲氧基-3-甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物55)的合成
产率：67％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.42，淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.91(1H,d,J＝1.59Hz,Ar-),6.82(1H,dd,J＝8.0,1.4Hz,Ar-),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.60(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.1(1H,dd,J＝15.8,6.4Hz,Ar-CH＝CH-),5.96(2H,s,-OCH2O-),4.96-4.90(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.8(3H,s,-OCH3),2.75-2.59(2H,m,＝C(-OCH3)-CH2-),1.81(3H,s,-C(＝O)-C(CH3)＝C-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.0,164.9,148.1,147.8,132.9,130.1,123.6,121.7,108.3,105.7,103.7,101.2,74.8,55.5,29.8,8.9；ESI-MS(正):m/z 311(M+Na)+。
实施例31(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-乙氧基-3-甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物56)的合成
产率：72％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.45,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.91(1H,d,J＝1.6Hz,Ar-),6.82(1H,dd,J＝8.0,1.4Hz,Ar-),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.64(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.1(1H,dd,J＝15.8,6.4Hz,Ar-CH＝CH-),5.96(2H,s,-OCH2O-),4.96-4.90(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),4.1-3.94(2H,m,-OCH2CH3),2.73-2.59(2H,m,＝C(-OCH3)-CH2-),1.81(3H,s,-C(＝O)-C(CH3)＝C-),1.36(3H,t,J＝7.0Hz,-OCH2CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.1,164.4,148.1,147.8,132.8,130.1,123.9,121.7,108.3,105.7,103.9,101.2,74.9,64.0,30.3,29.6,15.2,9.0；ESI-MS(正):m/z 325(M+Na)+。
实施例32(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-甲氧基-6-甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物57)的合成
产率：62％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.42,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(1H,d,J＝1.6Hz,Ar-),6.79(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz,Ar-),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.52(1H,d,J＝16.1Hz,Ar-CH＝CH-),6.02(1H,d,J＝16.1Hz,Ar-CH＝CH-),5.94(2H,s,-OCH2O-),5.15(1H,d,J＝1.2Hz,-C(＝O)-CH＝C-),3.72(3H,s,-OCH3),2.69(1H,dd,J＝1.2,16.9Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.59(1H,d,J＝16.9Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),1.59(3H,s,-,-O-C(CH3)(CH＝)-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.1,166.6,148.0,147.5,130.3,129.3,129.1,121.5,108.3,105.7,101.1,90.4,79.4,55.9,38.1,27.7；ESI-MS(正):m/z 311(M+Na)+。
实施例33(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-丁氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物58)的合成
产率：68％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.43,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.92(1H,d,J＝1.5Hz,Ar-),6.82(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz,Ar-),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.62(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.08(1H,dd,J＝15.8,6.2Hz,Ar-CH＝CH-),5.96(2H,s,-OCH2O-),5.15(1H,d,J＝1.2Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.05-4.98(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.92-3.88(2H,m,–O OCH2CH2CH2CH3),2.64(1H,ddd,J＝17.0,10.9,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.51(1H,dd,J＝17.0,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),1.78-1.68(2H,m,–OCH2CH2CH2CH3),1.50-1.38((2H,m,–OCH2CH2CH2CH3),0.96(3H,t,J＝7.3Hz,–OCH2CH2CH2CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.6,166.9,148.1,147.8,132.8,130.2,123.7,121.7,108.3,105.8,101.2,90.7,75.9,68.9,33.6,30.4,19.0,13.6；ESI-MS(正):m/z 317(M+1)+。
实施例34.(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-(苄氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物59)的合成
产率：68％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.41,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.33(5H,m,-OCH2C6H5),6.92(1H,d,J＝1.5Hz,Ar-),6.82(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz,Ar-),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.64(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.09(1H,dd,J＝15.8,6.2Hz,Ar-CH＝CH-),5.96(2H,s,-OCH2O-),5.30(1H,d,J＝1.2Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.09-5.01(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),4.96(2H,s,-OCH2C6H5),2.71(1H,ddd,J＝17.0,10.9,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.59(1H,dd,J＝17.0,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ171.1,166.6,148.1,147.8,134.4,133.0,130.1,128.8,127.9,123.6,121.7,108.3,105.8,101.2,91.7,76.0,71.0,33.5；ESI-MS(正):m/z 351(M+1)+。
实施例35.(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-4-丙氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物60)的合成
产率：64％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.42,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.91(1H,d,J＝1.5Hz,Ar-),6.82(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz,Ar-),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.62(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.07(1H,dd,J＝15.8,6.2Hz,Ar-CH＝CH-),5.95(2H,s,-OCH2O-),5.15(1H,d,J＝1.2Hz,-C(＝O)-CH＝C-),5.04-4.97(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),3.87-3.83(2H,m,–OCH2CH2CH3),2.64(1H,ddd,J＝17.0,10.9,1.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),2.52(1H,dd,J＝17.0,4.4Hz,＝C(-OCH3)-CH2-),1.80-1.74(2H,m,–OCH2CH2CH3),1.0(3H,t,J＝7.0Hz,-OCH2CH2CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.6,166.9,148.1,147.8,132.8,130.2,123.7,121.7,108.3,105.8,101.2,90.7,75.9,70.6,33.5,22.6,10.3；ESI-MS(正):m/z 303(M+1)+。
实施例36(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物61)的合成
产率：72％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.58,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.95-6.88(2H,m,Ar-),6.83(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz,Ar-),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,-O-C(＝O)-CH＝C-),6.63(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),6.13-6.06(2H,m,Ar-CH＝CH-,C(＝O)-CH＝CH-),5.96(2H,s,-OCH2O-),5.10-5.03(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),2.55-2.49(2H,m,-C＝C-CH2-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.8,148.1,147.8,144.5,132.9,130.1,123.8,121.73,121.71,108.3,105.8,101.2,78.06,29.95；ESI-MS(正):m/z 245(M+1)+。
实施例37.(E)-6-{2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基}-3-甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化合物62)的合成
产率：23％,TLC(EtOAc:己烷＝1:1)Rf＝0.61,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.92(1H,d,J＝1.5Hz,Ar-),6.83(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz,Ar-),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,Ar-),6.65-6.57(2H,m,Ar-CH＝CH-,C(＝O)-C(-CH3)＝CH-),6.09(1H,dd,J＝15.8,6.2Hz,Ar-CH＝CH-),5.96(2H,s,-OCH2O-),5.06-4.96(1H,m,-O-CH(CH＝)-CH2),2.53-2.43(2H,m,-C＝C-CH2-),1.96(3H,brs,C(＝O)-C(-CH3)＝CH-)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.5,148.1,147.8,138.4,132.6,130.2,128.8,124.1,121.6,108.3,105.8,101.18,78.16,30.3,17.09；ESI-MS(正):m/z 259(M+1)+。
实施例38.本发明的代表性化合物的合成
使用与本文所述的那些程序类似的程序制备以下化合物及其盐。
实施例39：剂型
以下举例说明了用于在人中治疗或预防使用的含有“化合物X”的代表性药物剂型。如本文所述，化合物X可代表本文所述的化合物。
上述制剂可以通过制药领域公知的常规程序获得。
所有出版物、专利和专利文献通过引用并入本文，如同单独地通过引用并入。已经参考多个特定和优选实施方案和技术描述了本发明。然而，应该理解，可以在保持在本发明的精神和范围内的同时进行许多变化和修改。

Claims (32)

1.一种式(I)的化合物或其盐：
其中：
R1是H、羟基、卤基、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基；R2是H、羟基、卤基、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基；并且R7是H；或者
R7是H；并且R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含至少两个碳原子且任选地包含选自N、S和O的一个或两个杂原子的5元或6元饱和、部分不饱和或芳族环，所述环被独立地选自卤基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代；或者
R2是H、羟基、卤基、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基；并且R1和R7与它们所连接的原子一起形成苯并环，所述苯并环被独立地选自卤基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代；
X是CRa或N；
A不存在、是-CH2-、-CH2CH2-、–CRb＝CH-或–CH＝CH-CH＝CH-；
R3是H或(C1-C6)烷基；
Y是O或CH2；
R4是H、卤基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R5是H、卤基、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，其被苯基任选地取代；
R6是H、卤基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
Ra是H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；并且
Rb是H或苯基，其被独立地选自卤基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代；
条件是所述式(I)的化合物不是：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(Ib)的化合物：
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(Ic)的化合物：
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(Id)的化合物：
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(Ie)的化合物：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X是CH。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X是N。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中A不存在。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中A是CH2。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中A是-CH2CH2-。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中A是–CH＝CH-CH＝CH-。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3是H。
14.如权利要求1-12中任一项的化合物，其中R3是甲基。
15.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中Y是O。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中Y是CH2。
17.如权利要求1-16中任一项的化合物，其中R4是H或甲基。
18.如权利要求1-17中任一项的化合物，其中R5是H、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基或丁氧基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R6是H或甲基。
20.一种化合物或其盐，其选自以下：
21.一种化合物及其盐，其选自以下：
其是至少51％的所描述绝对立体异构体。
22.一种药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
23.一种用于治疗或预防动物中的癌症的方法，其包括向所述动物施用如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防性或治疗性治疗癌症。
25.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的药物中的用途。
26.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学疗法。
27.一种用于在动物中预防肿瘤发生、减少DNA损伤、减少蛋白质损伤和/或将物理或化学致癌物质解毒的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在动物中预防肿瘤发生、减少DNA损伤、减少蛋白质损伤和/或将物理或化学致癌物质解毒。
29.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其用于在哺乳动物中预防肿瘤发生、减少DNA损伤、减少蛋白质损伤和/或将物理或化学致癌物质解毒。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述DNA损伤是DNA加合物。
31.如权利要求30所述的方法、化合物或用途，其中所述DNA加合物选自BaP、PhIP、POB和PHB加合物。
32.权利要求30所述的方法、化合物或用途，其中所述DNA加合物是O6-甲基鸟嘌呤DNA加合物。
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