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CN107709314A - 外排泵抑制剂及其治疗性用途 - Google Patents

外排泵抑制剂及其治疗性用途 Download PDF

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CN107709314A
CN107709314A CN201680033614.7A CN201680033614A CN107709314A CN 107709314 A CN107709314 A CN 107709314A CN 201680033614 A CN201680033614 A CN 201680033614A CN 107709314 A CN107709314 A CN 107709314A
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CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
ring
phenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680033614.7A
Other languages
English (en)
Inventor
J·德雷耶
B·高切尔
E·德萨布勒
M·莫勒尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bathellier Drug International Co Ltd
Basilea Pharmaceutica AG
Original Assignee
Bathellier Drug International Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bathellier Drug International Co Ltd filed Critical Bathellier Drug International Co Ltd
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Abstract

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中ASC是‑N(R8)(R9)ASC‑1，ASC‑1是，环A表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员，并且其中环A中的一个CH2部分任选地被CH(R21)替代，并且其中环A中不与氮原子相邻的一个碳原子任选地被O替代，并且其中环A经由碳原子与X连接；X表示键、‑CH2‑或‑C(＝O)‑；AR1、AR2独立地表示苯基或5元至6元杂芳基环，该杂芳基环包含一个至三个选自O、S和N的杂原子，其中AR1经由碳原子与L1连接，并且其中AR2经由碳原子与L1和L2连接；R1、R2、R3独立地表示氢、卤素、氰基、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C3‑C8环烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、‑C1‑C6亚烷基‑N(R12)R13、‑N(R12)R13、‑C(O)OR11、‑C(O)N(R12)R13、‑S(O)OR11或苯基；R4表示羟基、氢、卤素、硝基、氰基、氨基、任选地被1至5个R14取代的C1‑C6烷基、任选地被1至5个R14取代的C2‑C6烯基、任选地被1至5个R14取代的C2‑C6炔基、任选地被1至5个R14取代的C1‑C6烷氧基、任选地被1至5个R14取代的C2‑C6烯氧基、任选地被1至5个R14取代的C2‑C6炔氧基、‑C(O)OR15、‑CHO、‑C(O)N(R16)R17、‑C1‑C6亚烷基‑N(R9)(R16)R17、‑O‑环‑P或‑O‑环‑Q；R5、R6、R7独立地表示氢、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6卤代烷氧基；R8表示氢、甲基或ASC‑1；R9是甲基或不存在，并且其中当R9存在时，相应的氮原子携带正电荷；R10表示氢或甲基；R11在每次出现时独立地表示氢或C1‑C6烷基；R12、R13在每次出现时独立地表示氢或C1‑C6烷基；R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C3‑C8环烷基、‑C(O)OR11、‑CHO、‑C(O)N(R12)R13、‑C1‑C6亚烷基‑N(R12)R13、环‑P、O‑环‑P、环‑Q或O‑环‑Q；环‑P在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3‑C8碳环、或任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3‑C8杂环，该C3‑C8杂环包含碳原子作为环成员和独立地选自N(R9)(R12)、N(R9)和O的一个或两个环成员；环‑Q在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R19取代的苯基或含有一至四个选自O、S和N的杂原子、任选地被1至3个R19取代的5元至6元杂芳基环；R15在每次出现时独立地表示氢或任选地被1至5个R14取代的C1‑C6烷基；R16和R17在每次出现时独立地表示氢或任选地被1至5个R14取代的C1‑C6烷基；R18和R19在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4卤代烷氧基或‑CO(O)R11；R20在每次出现时独立地表示氢或甲基；R21表示N(R20)2或CH2‑N(R20)2；L1表示‑CH＝CH‑、‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑S‑、‑S‑CH2‑、‑CH2‑S(O)‑、‑CH2‑S(O2)‑、‑S(O)‑CH2‑；‑S(O2)‑CH2‑、‑C(CH3)(CH3)‑、‑C(＝O)‑NH‑、‑NH‑C(＝O)‑、‑CH2‑CH2‑、‑CH＝CH‑CH2‑、‑CH2‑NH‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑NH‑CH2、‑C≡C‑、‑S(O2)‑NH‑CH2‑、‑S(O2)‑NH、‑O‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑、‑NH‑CH2‑、‑CH2‑NH‑、‑CH2‑CH2‑O‑或‑NH‑C(＝O)‑CH2‑O‑或键；L2表示C1‑C7亚烷基，其中该亚烷基中的一个或多个CH2部分任选地独立地被‑N(R9)(R20)‑、‑CH(N(R9)(R20)(R20))‑或‑C(＝O)‑替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的‑N(R9)(R20)‑部分，并且其中L2的末端部分不是‑N(R9)(R20)‑，或L2表示‑O‑C1‑C6亚烷基‑，或L2表示键，其条件是当L2是键时，X表示‑CH2‑；以及使用式I的化合物用于治疗或预防细菌感染的方法。

Description

外排泵抑制剂及其治疗性用途
本发明涉及与抗微生物剂组合起作用以增强其效力的化合物，特别是微生物外排泵的抑制剂，以及这些化合物与抗微生物化合物(特别是抗生素)组合用于治疗细菌和其他微生物疾病的用途。
抗生素是许多临床环境中治疗细菌感染的重要和有效的药物。在二十世纪，引入抗生素来治疗传染病大大改善了公共健康。早期，细菌开始发展抗性机制来逃避抗细菌剂的作用。各种抗细菌剂的广泛使用促进了多重耐药的病原体的进化及其全球传播。目前，特别是在医院和护理中心，耐药病原体的发生增加导致治疗感染的问题，并导致更高的发病率和死亡率、更长的治疗持续时间和增加的成本(例如，Gootz T.D.2010.CriticalRev.Immunol.[免疫学关键评论]30(1):79-93；Silver L.L.2011.Clin.Microbiol.Rev.[临床微生物学评论]24(1):71-109；Denis G.A.和Relich R.F.Clin Lab Med[实验室医学诊疗]2014.34:257-270)。
细菌通过不同的机制实现耐药性。一些机制是对于药物或一类抗生素具有特异性，而其他机制是非特异性的并影响几种不相关的抗生素类别。特异性机制可以是通过降解或通过酶改变修饰药物靶标或使药物失活。非特异性机制可以是通过较低的渗透性、通过将药物转运出细菌细胞、或通过两者的组合来降低药物吸收。结果是通常杀死细菌细胞的药物浓度在靶标部位降低到允许细菌存活的水平(Enzyme-Mediated Resistance toAntibiotics.[酶介导的抗生素耐药性]Bonomo R.A.和Tolmasky M.编辑，ASM Press[ASM出版社]2007；Martinez和Baquero 2014.Upsala J.Med.Sci.[乌普萨拉医疗科学杂志]119:68-77；Piddock L.J.V.2006.Clin.Microbiol.Rev.[临床微生物学评论]19(2):382-402；Olivares等人，2013.Front.Microbiol.[微生物学前沿]4,103:doi 10.3389/fmicb.2013.00103)。
将抗生素从细菌细胞主动转运出可以赋予耐药性，并且大大促进高水平耐药性。多药物外排泵可以排除各种化学上不同的物质，包括医学上重要的抗生素和消毒剂。此类系统被认为是细菌中多重耐药性的主要潜在机制(例如Li等人，2015.Clin.Microbiol.Rev.[临床微生物学评论]28(2):337-418；Nikaido2011.Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.[酶学及相关分子生物学领域的进展]77:1-60；Poole 2005.J.Antimicrob.Chemother.[抗微生物化疗杂志]56:20-51)；Olivares等人2013.Front.Microbiol.[微生物学前沿]4:103)。
根据其激发机制，活性药物转运体被分为两大类。主要转运体(像ABC型转运体)水解ATP(主要的细胞能量来源)来使药物外排。目前已知的大多数细菌药物外排系统属于使用储存在质子或钠的跨膜电化学电势中的能量的次级转运体类别。可以根据尺寸以及结构特征将由这种质子动力(PMF)驱动的转运体进一步分为四组。这些组是主要易化子超家族(MFS)、小的多重耐药家族(SMR)、耐药节结化细胞分化家族(RND)和多药及毒性化合物外排家族(MATE)(关于综述，参见：Microbial Efflux Pumps[微生物外排泵]，Wu、Zhang、Brown编辑，Caister Academic Press[凯斯特学术出版社]2013；Sun等人，2014Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]453(2):254-267)。因为RND家族的成员接受各种各样的底物，它们在多药外排和耐药性方面具有高度的相关性。RND泵发现于革兰氏阴性细菌(包括临床相关的肠杆菌科(Enterobacteriaceae))和葡萄糖非发酵罐)中。详细描述的成员是大肠杆菌(Escherichia coli)中的AcrAB-TolC和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)中的MexAB-OprM。AcrAB-TolC和MexAB-OprM亚单位的X射线结构是首先要解决的、并且促进了对三部分RND泵功能的理解(NikaidoH.2011Adv.Enzymol.Ratat Areas Mol.Biol.[酶学及相关分子生物学领域的进展]77:1-60；Murakami S.2008.Curr.Opin.Struct.Biol.[结构生物学新见]18:459-465；Ruggerone等人，2013.Curr.Top Med.Chem.[医药化学当前论题]13(24):3079-100)。完整RND复合物的结构的模型以AcrAB-TolC和MexAB-OprM为例进行了公开(Kim等人，2015.Mol.Cell.[分子和细胞]38(2):180-186；Du等人，2015.Trend Microbiol.[微生物学趋势]23:311-319；Du等人，2014.Nature[自然]509:512-515；Trépout等人，2010.Biochim.Biophys.Acta[生物物理学报]1798:1953-1960；Symmons等人，2009.Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]106:7173-7178)。基于X射线晶体结构描述了通过组装的泵复合物的底物易位的途径。可以确定几种底物和抑制剂的结合位点，并使用计算模拟来描述底物和抑制剂与外排泵的动态相互作用(在Yamaguchi等人，2015.Front Microbiol.[微生物学前沿]6:327；Ruggerone等人，2013Curr.Topics Med.Chem.[医药化学当前论题]13(24):3079-310中进行了综述)。
响应于环境胁迫(例如抗生素的存在)来调节RND泵的表达(Morita等人，2014.Front.Microbiol.[微生物学前沿]4,422:doi:10.3389/fmicb.2013.00422；Poole2014.Can.J.Microbiol.[加拿大微生物学杂志]60:783-791)。发现增强的外排基因表达引起抗生素耐药性。由于活性药物外排，许多抗生素缺乏针对革兰氏阴性细菌的活性。例如，MexAB-OprM的过表达实质上促进氟喹诺酮-耐药性和β-内酰胺耐药性。MexXY(来自铜绿假单胞菌的另一种RND泵)促进阿米卡星敏感性降低和对氟喹诺酮类、碳青霉烯类和头孢菌素类抗生素头孢他啶的共同耐药性。通过外排泵抑制剂可以恢复由于外排引起的活性减少或甚至丧失。外排泵在生物膜形成、群体感应、毒力和侵袭方面发挥作用。因此，外排泵抑制剂可能有助于抵抗几个方面的感染(例如，Soto S.M.2013.Virulence[毒力]4(3):223-229；Hirakata等人，2009.Int.J.Antimicrob.Agents[国际抗微生物药物杂志]34:343-346)。
耐药性发生增加以及近年来开发的新的抗生素的数量急剧下降这一事实导致需要新的治疗选择。联合治疗是抵抗耐药性病原体的有效方法。外排泵被认为是可以促进现有抗微生物剂活性的抑制剂的靶标。对不同来源(像天然产物)的分子(例如，Piddock L.等人，2010J.Antimicrob.Chemother.[抗微生物化疗杂志]65:1215-1223；Starvi等人，2007J.Antimicrob.Chemother.[抗微生物化疗杂志]59(6):1247-60；Li等人，2015.Clin.Microbiol.Rev.[临床微生物学评论]28(2):337-418)、人类外排泵抑制剂或新化学实体进行了测试和描述(在Van Bambeke等人，2010.Frontiers in Anti-infectiveDrug Discovery[抗感染药物发现前沿]1:138-175；Van Bambeke等人，2006.RecentPatents on Anti-infective Drug Discovery[最新抗感染药物发现专利]；Zechini B.和Versace I.2009.4:37-50；Opperman和Nguyen 2015.Front.Microbiol.[微生物学前沿]6,421:doi 10.3389/fmicb.2015.00421中进行了综述)。来自一系列拟肽化合物和吡啶并嘧啶衍生物D13-9001的苯丙氨酸-精氨酸β-萘胺(MC-207,110或PAβN)是外排泵抑制剂的研究很好的实例。
EP1652839和US6399629描述了药物外排泵抑制剂。
本发明提供了用于治疗细菌感染的新的化合物和方法。
在第一方面，本发明提供了式I的化合物，该式I的化合物用于治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的方法中，所述方法包括向所述个体施用式I的化合物，其中所述个体正在接受式I的化合物与抗微生物剂的组合，并且其中该式I的化合物是
其中
ASC是-N(R8)(R9)ASC-1；
ASC-1是
环A表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员，并且其中环A中的一个CH2部分任选地被CH(R21)替代，并且其中环A中不与氮原子相邻的一个碳原子任选地被O替代；
X表示键、-CH2-或-C(＝O)-，并且其中环A经由碳原子与X连接；
AR1、AR2独立地表示苯基或5元至6元杂芳基环，该杂芳基环包含一至三个选自O、S和N的杂原子，其中AR1经由碳原子与L1连接，并且其中AR2经由碳原子与L1和L2连接；
R1、R2、R3独立地表示氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C1-C6亚烷基-N(R12)R13、-N(R12)R13、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)R13、-S(O)OR11或苯基；
R4表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6烯基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6炔基、任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷氧基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6烯氧基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6炔氧基、-C(O)OR15、-CHO、-C(O)N(R16)R17、-C1-C6亚烷基-N(R9)(R16)R17、-O-环-P或-O-环-Q；
R5、R6、R7独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R8表示氢、甲基或ASC-1；
R9是甲基或不存在，并且其中当R9存在时，相应的氮原子携带正电荷，即产生季胺；
R10表示氢或甲基；
R11在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R12、R13在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-C(O)OR11、-CHO、-C(O)N(R12)R13、-C1-C6亚烷基-N(R12)R13、环-P、O-环-P、环-Q或O-环-Q；
环-P在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8碳环、或任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8杂环，该C3-C8杂环包含碳原子作为环成员以及独立地选自N(R9)(R12)和O的一个或两个环成员；
环-Q在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R19取代的苯基或含有一至四个选自O、S和N的杂原子、任选地被1至3个R19取代的5元至6元杂芳基环；
R15在每次出现时独立地表示氢或任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷基；
R16和R17在每次出现时独立地表示氢或任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷基；
R18和R19在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或-CO(O)R11；
R20在每次出现时独立地表示氢或甲基；
R21表示N(R20)2或CH2-N(R20)2；
L1表示-CH＝CH-(Z、E或Z/E)、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O2)-、-S(O)-CH2-、-S(O2)-CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-(Z、E或Z/E)、-CH2-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2、-C≡C-、-S(O2)-NH-CH2-、-S(O2)-NH、-O-CH2-CH2-O-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-O-、-NH-C(＝O)-CH2-O-或键；
L2表示C1-C7亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-、-CH(N(R9)(R20)(R20))-或-C(＝O)-替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的-N(R9)(R20)-部分，并且其中L2的末端部分不是-N(R9)(R20)-，或L2表示-O-C1-C6亚烷基-，或L2表示键，条件是当L2是键时，X表示-CH2-；
包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、和水合物。
式I的化合物通常作为与抗微生物剂组合的疗法的组分向个体施用。可以在施用式I的化合物之前用抗微生物剂治疗个体，或者用抗微生物剂的治疗可以在施用式I的化合物同时或之后。
在另外的方面，本发明提供了式I的化合物，该式I的化合物用于治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的方法中，所述方法包括向所述个体施用式I的化合物。在这种情况下，该个体已接受、正在接受或将会接受另外的抗微生物剂以便完成微生物感染的治疗。在另外的方面，本发明提供了式I的化合物，该式I的化合物与抗微生物剂组合用于预防或治疗个体的微生物感染的方法中。
在另外的方面，本发明提供了式I的化合物，该式I的化合物用于治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的方法中，所述方法包括向所述个体施用式I的化合物与抗微生物剂的组合。
在另外的方面，本发明提供了式I的化合物在制造用于治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的药物中的用途，所述方法包括向所述个体施用式I的化合物。在这种情况下，该个体已接受、正在接受或将会接受另外的抗微生物剂以便完成微生物感染的治疗。
在另外的方面，本发明提供了式I的化合物在制造与抗微生物剂组合用于预防或治疗个体的微生物感染的药物中的用途。
在另外的方面，本发明提供了式I的化合物在制造用于治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的药物中的用途，所述方法包括向所述个体施用式I的化合物，并且其中所述个体正在接受式I的化合物与抗微生物剂的组合。
在另外的方面，本发明提供了式I的化合物在制造用于治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的药物中的用途，所述方法包括施用式I的化合物与抗微生物剂的组合。
在另外的方面，本发明提供了包含式I的化合物和抗微生物剂的药物产品。在另外的方面，本发明提供了治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用式I的化合物。在这种情况下，该个体已接受、正在接受或将会接受另外的抗微生物剂以便完成微生物感染的治疗。
在另外的方面，本发明提供了治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用式I的化合物，并且其中所述个体正在接受式I的化合物与抗微生物剂的组合。
在另外的方面，本发明提供了治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用式I的化合物与抗微生物剂的组合。
对微生物感染的提及优选是指细菌感染，并且对微生物剂的提及优选是指抗生素。
虽然许多式I的化合物是新的，一些式I的化合物除了作为用于与抗微生物剂的组合治疗(即作为抗细菌外排泵抑制剂)的化合物之外的用途而为人所知，并且在另外的方面，本发明提供了具有以下条件的、如上所述的式I的化合物：
当L2是C(＝O)时，R8是ASC-1；
当L1是键时，R1是Br或C2-C6烷基，和/或R4是O-C2-C6烯基、O-C1-C6亚烷基-环-P1或O-C1-C6亚烷基-环-Q1，其中环-P1表示任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8杂环，该杂环包含碳原子作为环成员和独立地选自N(R9)(R12)和O的一个或两个环成员，并且环-Q1表示任选地被1至3个R19取代的5元至6元杂芳基环，该杂芳基环包含一至四个选自O、S和N的杂原子；优选地当L1是键时，R1是Br或C2-C6烷基，和/或R4是O-C2-C6烯基；
当L1是-CH2-O-或-NH-C(＝O)-CH2-O-，L2是如上定义的C1-C7亚烷基，AR1和AR2是苯基，环A是6元环，并且R8是氢或甲基时，R1是Br或C2-C6烷基和/或R4是O-C2-C6烯基、O-C1-C6亚烷基-环-P1或O-C1-C6亚烷基-环-Q1，优选地当L1是-CH2-O-或-NH-C(＝O)-CH2-O-，L2是如上定义的C1-C7亚烷基，AR1和AR2是苯基，环A是6元环，并且R8是氢或甲基时，R1是Br或C2-C6烷基，和/或R4是O-C2-C6烯基；
当L1是-CH2-O-或-NH-C(＝O)-CH2-O-，L2是-CH2-或CH2-CH2-，AR1和AR2是苯基，环A是4元或5元环，X是C(＝O)，并且R8是氢或甲基时，R1是Br或C2-C6烷基和/或R4是O-C2-C6烯基、O-C1-C6亚烷基-环-P1或O-C1-C6亚烷基-环-Q1，优选地当L1是-CH2-O-，L2是-CH2-或CH2-CH2-，AR1和AR2是苯基，环A是4元或5元环，X是C(＝O)，并且R8是氢或甲基时，R1是Br或C2-C6烷基，和/或R4是O-C2-C6烯基；
当L1是-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-C(＝O)-、-C≡C-、-O-CH2-CH2-O-或-O-，L2是-CH2-，AR1和AR2是苯基，X是C(＝O)，并且R8是氢或甲基时，R1是Br或C2-C6烷基和/或R4是O-C2-C6烯基、O-C1-C6亚烷基-环-P1或O-C1-C6亚烷基-环-Q1；优选地当L1是-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-C(＝O)-、-C≡C-、-O-CH2-CH2-O-或-O-，L2是-CH2-，AR1和AR2是苯基，X是C(＝O)，并且R8是氢或甲基时，R1是Br或C2-C6烷基，和/或R4是O-C2-C6烯基；
当L1是-O-并且AR1和AR2是苯基时，环A是4元或5元环；
其中该式I的化合物不是
N-[[4-[(4-溴苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺(例如CAS1648057-81-1)；
N-[[3-溴-4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺(例如CAS1647489-16-4)；
N-[[3-[(2-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺(例如CAS1647358-80-2)；
N-[[3-甲氧基-4-[[3(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺(例如CAS1647019-78-0)；
N-[[4-[(4-氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺(例如CAS1646939-45-8)；
N-(2,4-二氟苯基)-3-[[甲基(3-哌啶基甲基)氨基]甲基]-苯甲酰胺(例如CAS1269196-81-7)；
N-(4-羟基[1,1’-联苯]-3-基)-4-[[甲基[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]氨基]甲基]-苯甲酰胺(例如CAS1095165-15-3)；
N-(4-羟基[1,1’-联苯]-3-基)-4-[[[(1-甲基-3-吡咯烷基)甲基]氨基]甲基]-苯甲酰胺(例如CAS1095165-05-1)；
5-[[4-[[甲基[(1-甲基-2-哌啶基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]甲基]-2-呋喃甲酸(例如CAS1609874-75-0)；
N,1-二甲基-N-[[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-3-吡咯烷甲胺(例如CAS1011355-74-0)；
1-甲基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-2-吡咯烷甲胺(例如CAS1647976-69-9)；
N-[[4-(4-氯-2-硝基苯氧基)苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺(例如CAS1646460-90-3)；
N-甲基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-3-氮杂环丁烷胺(例如CAS1465772-35-3)；
N-甲基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-3-氨基吡咯烷(例如CAS1408147-14-7)；
1-甲基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-3-氨基吡咯烷(例如CAS1305392-54-4)；
N-[[4-(4-溴苯氧基)苯基]甲基]-N-甲基-2-吡咯烷甲胺(例如CAS943816-92-0)；
N-[[2-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-3-吡咯烷甲酰胺(例如CAS1572909-23-9)，
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-4-哌啶甲酰胺(例如CAS 1581476-55-2)，
N-[[2-(3,4-二甲基苯氧基)-4-吡啶基]甲基]-2-吡咯烷甲酰胺(例如CAS1581023-85-9)，
N-[[5-溴-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-甲基-4-哌啶胺(例如CAS1031184-55-0)。
已知的化合物(其中L1是C(＝O))是4-[(3-氟苯基)甲氧基]-N-甲基-N-4-哌啶基-苯甲酰胺(例如CAS1008853-73-3)。
已知的化合物(其中L1是键)是N-[(4’-甲氧基[1,1’-联苯]-4-基)甲基]-2-吡咯烷甲酰胺(例如CAS 1607531-64-5)。
已知的化合物(其中L1是-CH2-O-，L2是C1-C7亚烷基，AR1和AR2是苯基，环A是6元环，并且R8是氢或甲基)是N-[[3-溴-4-[(2-氯苯基)甲氧基]-5-甲氧基苯基]甲基]-4-哌啶甲胺(例如CAS1219151-95-7)。
已知的化合物(其中L1是-O-、AR1和AR2是苯基)是N,1-二甲基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-4-哌啶胺(例如CAS414889-26-2)。
已知的化合物(其中L1是-CH2-O-或-NH-C(＝O)-CH2-O-，L2是-CH2-或CH2-CH2-，AR1和AR2是苯基，环A是4元或5元环，X是C(＝O)，并且R8是氢或甲基)是N-[[3-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-3-氮杂环丁烷甲酰胺(例如CAS 1880445-58-8)和N-[2-[4-[2-[(3-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙氧基]苯基]乙基]-3-氮杂环丁烷甲酰胺(例如CAS 1839264-91-3)。
已知的化合物(其中L1是-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-C(＝O)-、-C≡C-、-O-CH2-CH2-O-或-O-，L2是-CH2-，AR1和AR2是苯基，X是C(＝O)，并且R8是氢或甲基)是N-[[2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯基]甲基]-3-氮杂环丁烷甲酰胺(例如CAS 1834496-54-6)、N-[[2-[(苯基甲氧基)甲基]苯基]甲基]-3-哌啶甲酰胺(例如CAS1833723-16-2)、N-[[3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基]甲基]-3-哌啶甲酰胺(例如CAS1838466-03-7)、N-[[4-[[(4-氟苯基)氨基]羰基]苯基]甲基]-3-哌啶甲酰胺(例如CAS1836686-73-7)、N-[[3-[[[(4-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]苯基]甲基]-3-哌啶甲酰胺(例如CAS1832096-07-7)、N-[[4-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]苯基]甲基]-3-氮杂环丁烷甲酰胺(例如CAS1838287-45-8)和N-[[4-(4-氟苯氧基)-3-甲基苯基]甲基]-3-吡咯烷甲酰胺(例如CAS1840459-92-8)。
鉴于上述，在本发明的所有实施例中通常优选的是
ASC是-N(R8a)ASC-1或-N(R8)(R9)ASC-1；
环A表示4元至5元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子(特别是CH2部分)作为环成员；
X表示CH2；
L1表示-CH＝CH-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O2)-、-S(O)-CH2-、-S(O2)-CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2、-C≡C-、-S(O2)-NH-CH2-、-S(O2)-NH-、-O-CH2-CH2-O-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-O-或-NH-C(＝O)-CH2-O-；
R8a表示氢或ASC-1；
R8b表示甲基或ASC-1；
R9表示甲基；并且
R10表示氢。
单独或作为较大基团如烷氧基的一部分的每个烷基部分是直链或支链，并且优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C4烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。
每个亚烷基部分是是直链或支链并且是例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH(CH2CH3)-。
单独或作为较大基团如烯氧基的一部分的每个烯基部分是直链或支链，并且优选地是C2-C6烯基，更优选地是C2-C4烯基。每个部分可以是(E)-构型或(Z)-构型。实例包括乙烯基和烯丙基。
单独或作为较大基团例如炔氧基的一部分的每个炔基部分是直链或支链，并且优选地是C2-C6炔基，更优选地是C2-C4炔基。实例是乙炔基和炔丙基。
单独或作为较大基团如卤代烷氧基的一部分的每个卤代烷基部分是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基基团。实例包括二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟乙基。卤代烷基部分包括例如1至5个卤代取代基或1至3个卤代取代基。
单独或作为较大基团例如卤代烯氧基的一部分的每个卤代烯基部分是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烯基基团。实例包括2-二氟-乙烯基和1,2-二氯-2-氟-乙烯基。卤代烯基部分包括例如1至5个卤代取代基、或1至3个卤代取代基。
每个环烷基部分可以是单环或二环形式，并且优选含有3至8个碳原子，更优选3至6个碳原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基和环己基。二环环烷基的实例是二环[2.2.1]庚-2-基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子、以及优选多达四个、更优选三个选自氮、氧和硫作为环成员的杂原子的芳香族环系统。杂芳基环在环内不含有相邻的氧原子、相邻的硫原子、或相邻的氧和硫原子。实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、四唑基、呋喃基、和噻吩基。
术语“杂环”是指含有一至四个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的碳环。这类环在环内不含相邻的氧原子、相邻的硫原子、或相邻的氧和硫原子。实例包括四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基和吗啉基。
在基团被称为被任选地取代的情况下，优选地任选地有1-5个取代基，更优选地任选地有1-3个取代基。
就关于L1的部分的描述而言，如图所示，每个部分左侧的键与AR1连接，并且右侧的键与AR2连接。同样，就关于L2的部分的描述而言，如图所示，每个部分左侧与Ar2连接，并且右侧与ASC连接。
对“L2的末端部分”的提及是指L2的两个末端。
当部分被称为被任选地取代时，该部分被或不被所述任选的取代基取代。
对本发明的化合物的提及包括所述化合物的药学上可接受的盐。某些式I的化合物可以含有一个或两个或更多个手性中心，并且这些化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体的形式提供，也可以以任何比例的混合物提供。本发明的化合物还包括全部顺式/反式异构体(例如其中存在-C＝C-部分)以及它们的任何比例的混合物。本发明的化合物还包括式I的化合物的所有互变异构形式。式I的化合物也可以被溶剂化，特别是水合，其也包括在式I的化合物中。溶剂化和水合可以在制备过程中发生。
式(I)的化合物的药理学上可接受的盐的实例是生理上可接受的无机酸(例如盐酸、硫酸和磷酸)的盐，或有机酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸)的盐。式(I)的化合物的药理学上可接受的盐的其他实例是碱金属盐和碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐或镁盐，铵盐)或有机碱的盐(例如，如甲胺盐、二甲胺盐、三乙胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、赖氨酸盐、氢氧化胆碱盐、葡甲胺盐、吗啉盐或精氨酸盐)。
以下优选的取代基定义可以以任何组合进行组合。
优选地ASC是-N(R8a)ASC-1或-N(R8b)(R9)ASC-1，其中R8a表示氢或ASC-1、以及R8b表示甲基或ASC-1，并且R9表示甲基，更优选地ASC是-N(R8a)ASC-1；
在ASC-1环A中优选地表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外，包含碳原子作为环成员；更优选地ASC-1是ASC-1a
其中环A表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员；
或ASC-1b
其中环A表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员；在ASC-1b中，环A中的氮原子与键合至X的碳原子相邻。
甚至更优选地ASC-1是ASC-1a，其中环A表示4元至5元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员；
在本发明的所有实施例中，通常优选的是环A除了氮原子之外仅包含CH2部分作为环成员，即环A中的CH2部分没有被CH(R21)替代。
X优选表示-CH2-或-C(＝O)-，更优选地X表示-CH2-。
ASC的实例包括-NH-CH2-氮杂环丁烷基、-NH-CH2-吡咯烷基、-N(CH2-氮杂环丁烷基)2、-NH-哌啶基、-N(CH3)-CH2-(N-甲基)氮杂环丁烷基、-N(CH3)-CH2-氮杂环丁烷基、-N+(CH3)2-CH2-氮杂环丁烷基、-N+(CH3)2-CH2-吡咯烷基、-NH-CH2-(2R)-吡咯烷基-2-胺、-NH-CH2-(N-甲基)氮杂环丁烷基、-NH-CH2-吗啉基、-NH-CH2-哌啶基、-NH-CH2-吡咯烷-2-基甲胺、-NH-CO-氮杂环丁烷基、-NH-CO-哌啶基、-NH-CO-吡咯烷基、和-NH-吡咯烷基。
ASC的更具体的实例包括ASC-a至ASC-q
ASC-a、ASC-g和ASC-o是特别优选的。当R8是ASC-1时，ASC优选是ASC-o。当R8不是ASC-1时，ASC优选是ASC-a或ASC-g。
AR1优选表示苯基或5元至6元杂芳基环，该杂芳基环包含一至两个选自O、S和N的杂原子。杂芳基环的具体实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、呋喃基或噻吩基、特别是吡啶基、噻唑基、噻吩基。更优选地AR1表示苯基、吡啶基或噻唑基，甚至更优选地苯基或吡啶基。
AR2优选表示苯基或5元至6元杂芳基环，该杂芳基环包含一至两个选自O、S和N的杂原子。杂芳基环的具体实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、呋喃基或噻吩基。更优选地AR2表示苯基、吡啶基或呋喃基，甚至更优选地苯基或吡啶基。
R1优选表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)R13，更优选地R1表示氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，更优选地R1表示氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。R1的具体实例包括氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、NH2、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、O-丁基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)、-S(O)2-甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2-NH2、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH(CH3)、-CH2OH、苯基。
R2优选表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)R13，更优选地R2表示氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，更优选R2表示氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。R2的具体实例包括氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、NH2、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、O-丁基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)、-S(O)2-甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2-NH2、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH(CH3)、-CH2OH、苯基。
R3优选表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)R13，更优选地R3表示氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，更优选地R3表示氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。R3的具体实例包括氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、NH2、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、O-丁基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)、-S(O)2-甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2-NH2、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH(CH3)、-CH2OH、苯基。更优选地R3表示氢。
R4优选表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或O-R22，其中R22表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6烷基-环-P、C1-C6烷基-环-Q、C2-C6烯基-环-P、C2-C6烯基-环-Q，并且优选地其中环-P在每次出现时独立地表示环丙基、环丁基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其各自任选地被1至3个R18取代，并且
其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基上的氮原子可以被R9取代以形成四级带正电荷的氮原子，即季胺；并且优选地其中环-Q在每次出现时独立地表示苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、四唑基、呋喃基或噻吩基，其各自任选地被1至3个R19取代，并且优选地其中R18和R19在每次出现时独立地表示卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、卤代甲氧基。
在一个实施例中，R4表示O-R22，并且其中R22是C3-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-环-P1、C1-C6烷基-环-Q1，优选地其中R22是C2-C6烯基。
R4的具体实例包括氢、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-C(＝O)-NH-(CH2)3-O-CH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-苄基、-CF3、-CH＝CH-C(＝O)O-乙基、-CH＝CH-呋喃基、-CH2-N(CH3)-CH2-C(＝O)OH、-CH2-N+(CH3)2-CH2-C(＝O)OH、-CH2-NH-CH2-氮杂环丁烷基、-CH2-O-(N+(CH3)2-吡咯烷基-2-甲酸)、-CH2-O-(N-甲基-吡咯烷基-2-甲酸)、-CH2-O-(N+(CH3)2-吡咯烷基)、-CH2-OH、-CH2-O-甲基、-CHO、COOH、-NO2、-O-(CH2)2-(N+(CH3)2-吡咯烷-2-甲酸)、-O-(CH2)2-(N-甲基-吡咯烷-2-甲酸)、-O-(CH2)2-C(O)-NH2、-O-烯丙基、-O-苄基、-O-CH2-(2-氨基噻唑基)、-O-CH2-(2-甲基噻唑基)、-O-CH2-(3H-1,3,4-噁二唑-2-酮基)、-O-CH2-(5-甲基异噁唑基)、-O-CH2-(p-氯-o-溴-苯基)、-O-CH2-C(O)-NH2、-O-CH2-(p-C(＝O)OH-苯基)、-O-CH2-(p-C(＝O)O(甲基)-苯基)、-O-CH2-CH2-(3,5-二甲基-1H-吡唑基)、-O-CH2-CH2-(3,5-二甲基异噁唑基)、-O-CH2-(3H-1,3,4-噁二唑-2-酮基)、-O-CH2-CH2-(3H-1,3,4-噁二唑-2-酮基)、-O-CH2-CH2-咪唑基、-O-CH2-CH2-吗啉基、-O-CH2-CH2-吡啶基、-O-CH2-CH2-四唑基、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-咪唑基、-O-CH2-N-甲基-咪唑基、-O-CH2-吡啶基、-O-CH2-CH(CH3)2、-O-CH2-(5-甲基异噁唑基)。
R5优选表示氢或卤素、更优选氢。
R6优选表示氢或卤素、更优选氢。
R7优选表示氢或卤素、更优选氢。
R8优选表示氢或ASC-1。
R10优选表示氢。
当环-P表示任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8杂环，该杂环包含碳原子作为环成员和独立地选自N(R9)(R12)、和O的一个或两个环成员时，显而易见的是当氮原子是附着点时，R12不存在。环-P优选地在每次出现时独立地表示环丙基、环丁基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其各自任选地被1至3个R18取代，并且其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基上的氮原子可以被R9取代以形成四级带正电荷的氮原子，即季胺。在一个实施例中，环-P是环-P1，其中环-P1表示任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8杂环，该杂环包含碳原子作为环成员和独立地选自N(R9)(R12)和O的一个或两个环成员。
环-Q优选地在每次出现时独立地表示苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、四唑基、呋喃基或噻吩基，其各自任选地被1至3个R19取代。
在一个实施例中，环-Q是环-Q1，其中环-Q1表示任选地被1至3个R19取代的5元至6元杂芳基环，该杂芳基环包含一至四个选自O、S和N的杂原子；
R21优选表示CH2-N(R20)2，例如CH2-NH2、CH2-N(Me)2或CH2-NHMe。
L1优选表示-CH＝CH-(Z、E或Z/E)、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH＝CH-CH2-(Z、E或Z/E)、-CH2-O-CH2-、-C(CH3)(CH3)-或-NH-CH2-，更优选地-CH＝CH-(Z、E或Z/E)、-CH2-O-或-C(CH3)(CH3)-。
L2优选表示C1-C7亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个、优选一个或两个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-、-CH(N(R9)(R20)(R20))-或-C(＝O)-替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的-N(R9)(R20)-部分，并且其中L2的末端部分不是-N(R9)(R20)-，或L2表示-O-C1-C6亚烷基-，更优选地L2表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-N+(CH3)2-CH2-C(＝O)-、-CH2-NH-C(＝O)-CH2-、-CH2-NH-CH2-C(＝O)-、-O-CH2-CH2-或O-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-，甚至更优选地-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-C(＝O)-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-。在所有实施例中通常优选的是与ASC连接的L2的末端部分是-CH2-。通常还优选的是与ASC连接的L2的末端部分是-CH2-，并且X是-CH2-。
在一个实施例中，L2表示-CH2-或C2-C7亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个、优选一个或两个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-、-CH(N(R9)(R20)(R20))-或-C(＝O)-替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的-N(R9)(R20)-部分，并且其中L2的末端部分不是-N(R9)(R20)-，并且优选地其中与ASC连接的L2的末端部分是-CH2-，或L2表示-O-C1-C6亚烷基-。
在一个实施例中，L2表示C1-C7亚烷基，其中亚烷基中的一个或两个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-或-C(＝O)-替代，并且其中与ASC连接的L2的末端部分是-CH2-。
在一个实施例中，L2表示-O-C1-C6亚烷基，即-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
在一个实施例中，L2表示-C(＝O)-。
当R8是ASC-1时，优选地两个ASC-1基团中的环A是四元环，并且更优选地两个ASC-1基团是-CH2-氮杂环丁烷基。
当AR1表示除了被L1占据的取代基位置之外具有少于3个可用取代基位置的杂芳基基团时，R3可以不存在，或R2和R3可以不存在。同样，当AR2表示除了被L1和L2占据的取代基位置之外具有少于3个可用取代基位置的杂芳基基团时，R7可以不存在，或R6和R7可以不存在，或R5、R6和R7可以不存在，或当没有可用的取代基位置时，R4、R5、R6和R7可以不存在。
在ASC-1中，与X结合的环内的碳原子不被取代，即所示的氢原子不被取代(不被替代)。在ASC-1a中，所示的CH2部分与键合至X的碳原子相邻。在ASC-1b中，N(R10)部分与键合至X的碳原子相邻。
以下实施例可以彼此组合并与上文列出的任何取代基定义相结合。
在一个实施例中，R8是氢或甲基、优选氢。
在一个实施例中，R8是ASC-1。
在一个实施例中，存在至少一个、优选仅存在一个R9，并且相应的氮原子携带正电荷，即产生季胺。
在一个实施例中，每个R9不存在。
在一个实施例中，R1是Br。
在一个实施例中，R1是C2-C6烷基。
在一个实施例中，R4是O-R22，其中R22是C2-C6烯基，例如烯丙基。
在一个实施例中，相对于L1的位置，L2位于AR2上的间位。
在一个实施例中，相对于L1的位置，L2和R4位于AR2上的间位，并且R4不是氢。
在一个实施例中，R5、R6、R7是氢，L2和R4相对于L1的位置位于AR2上的间位，并且R4不是氢。
在一个实施例中，R3、R5、R6和R7是氢。
在一个实施例中，R3、R5、R6、R7是氢，L2和R4相对于L1的位置位于AR2上的间位，并且R4不是氢。
在一个实施例中，R1和R2不是氢并且相对于L1位于AR1上的间位，
R3、R5、R6、R7是氢，R4不是氢，并且L2和R4相对于L1的位置位于AR2上的间位。
在一个实施例中，R1不是氢并且相对于L1位于AR1上的对位，
R2、R3、R5、R6、R7是氢，R4不是氢，并且L2和R4相对于L1的位置位于AR2上的间位。
在一个实施例中，R1不是氢且相对于L1位于AR1上的对位，并且R2、R3、R4、R5、R6、R7是氢且L2相对于L1的位置位于AR2上的间位。
在本发明的所有实施例中，优选的是
环A是4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外仅包含CH2部分作为环成员；以及
L2表示C1-C7亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个、优选一个或两个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-、-CH(N(R9)(R20)(R20))-或-C(＝O)-替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的-N(R9)(R20)-部分，并且其中L2的末端部分不是-N(R9)(R20)-、或L2表示-O-C1-C6亚烷基-：
并且更优选地其中
环A是4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外仅包含CH2部分作为环成员。
X表示CH2；并且
L2表示C1-C7亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个、优选一个或两个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-、-CH(N(R9)(R20)(R20))-或-C(＝O)-替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的-N(R9)(R20)-部分，并且其中L2的末端部分不是-N(R9)(R20)-，并且其中与ASC连接的L2的末端部分是-CH2-，或L2表示-O-C1-C6亚烷基-；
或其中L2是-C(＝O)-并且R8是ASC-1。
换句话说，通常优选的是L2不是键，并且在化合物的一个优选基团中，与L2连接的ASC基团的氮原子不是酰胺基团的一部分。在化合物的另一个优选基团中，L2是-C(＝O)-，并且R8是ASC-1。
在实施例A1中，本发明的化合物是式I的化合物，其中
ASC-1是ASC-1a或ASC-1b
环A表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员；
X表示-CH2-或-C(＝O)-；
AR1表示苯基、吡啶基或噻唑基；
AR2表示苯基或吡啶基；
R10表示氢；
L1表示-CH＝CH-(Z、E或Z/E)、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH＝CH-CH2-(Z、E或Z/E)、-CH2-O-CH2-、-C(CH3)(CH3)-或-NH-CH2-；
L2表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-N+(CH3)2-CH2-C(＝O)-、-CH2-NH-C(＝O)-CH2-、-CH2-NH-CH2-C(＝O)-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-。
在实施例A2中，本发明的化合物是式I的化合物，其中
ASC-1是ASC-1a或ASC-1b
环A表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员；
X表示-CH2-或-C(＝O)-；
AR1表示苯基、吡啶基或噻唑基；
AR2表示苯基或吡啶基；
R1和R2独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)R13；
R3是氢；
R4表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或O-R22；
R5、R6、R7是氢或卤素；
R8表示氢或甲基或ASC-1；
R9是甲基或不存在；
R10表示氢；
R11在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R12和R13在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R18和R19在每次出现时独立地表示卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、卤代甲氧基；
R22表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6烷基-环-P、C1-C6烷基-环-Q、C2-C6烯基-环-P或C2-C6烯基-环-Q；
环-P在每次出现时独立地表示环丙基、环丁基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其各自任选地被1至3个R18取代，并且其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基上的氮原子可以被R9取代以形成四级带正电荷的氮原子；
环-Q在每次出现时独立地表示苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、四唑基、呋喃基或噻吩基，其各自任选地被1至3个R19取代；
L1表示-CH＝CH-(Z、E或Z/E)、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH＝CH-CH2-(Z、E或Z/E)、-CH2-O-CH2-、-C(CH3)(CH3)-或-NH-CH2-；
L2表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-N+(CH3)2-CH2-C(＝O)-、-CH2-NH-C(＝O)-CH2-、-CH2-NH-CH2-C(＝O)-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-。
在实施例A3中，本发明的化合物是式I的化合物，其中
ASC-1是ASC-1a
环A表示4元至5元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员；
X表示CH2；
AR1表示苯基或吡啶基；
AR2表示苯基或吡啶基；
R1和R2独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)OR11或-C(O)N(R12)R13；
R3是氢；
R4表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或O-R22；
R5、R6、R7是氢或卤素；
R8表示氢、甲基或ASC-1；
R9是甲基或不存在；
R10表示氢；
R11在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R12和R13在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R18和R19在每次出现时独立地表示卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基；
R22表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6烷基-环-P、C1-C6烷基-环-Q、C2-C6烯基-环-P或C2-C6烯基-环-Q；
环-P在每次出现时独立地表示四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基、其各自任选地被1至3个R18取代；
环-Q在每次出现时独立地表示苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、四唑基、呋喃基或噻吩基，其各自任选地被1至3个R19取代；
L1表示-CH＝CH-(Z、E或Z/E)、-CH2-O-或-C(CH3)(CH3)-；
L2表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-C(＝O)-、C(＝O)-NH-CH2-CH2、-O-CH2、-O-CH2-CH2--O-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-，
并且优选地其中当R8是ASC-1时，ASC是ASC-o；并且优选地其中当R8不是ASC-1时，ASC是ASC-a或ASC-g。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例B1至B44表示，其中在每种情况下，AR1、AR2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L1如对于式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例Ba1-Ba44(对应于实施例B1至B44)表示，但是其中AR1、AR2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L1如对于实施例A1中式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例Bb1-Bb44(对应于实施例B1至B44)表示，但是其中AR1、AR2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L1如对于实施例A2中式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例Bc1-Bc44(对应于实施例B1至B44)表示，但是其中AR1、AR2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L1如对于实施例A3中式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例C1至C42表示，其中在每种情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L2和ASC如对于式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例Ca1-Ca42(对应于实施例C1至C42)表示，但是其中在每种情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L2和ASC如对于实施例A1中式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例Cb1-Cb42(对应于实施例C1至C42)表示，但是其中在每种情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L2和ASC如对于实施例A2中式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例Cc1-Cc42(对应于实施例C1至C42)表示，但是其中在每种情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L2和ASC如对于实施例A3中式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例D1至D133表示，其中在每种情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如对于式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例Da1-Da133(对应于实施例D1至D133)表示，但是其中在每种情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如对于实施例A1中式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例Db1-Db133(对应于实施例D1至D133)表示，但是其中在每种情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如对于实施例A2中式I的化合物所定义。
本发明的化合物的另外的实施例由实施例Dc1-Dc133(对应于实施例D1至D133)表示，但是其中在每种情况下，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如对于实施例A3中式I的化合物所定义。
本发明的另外的实施例由式I-1至I-18的化合物表示，其中在每种情况下，R1、R2、R4、L1、L2和ASC如对于式I的化合物所定义。
本发明的另外的实施例由式Ia-1至Ia-18的化合物(对应于式I-1至L-18的化合物)表示，但是其中在每种情况下，R1、R2、R4、L1、L2和ASC如对于在实施例A1中式I的化合物所定义。
本发明的另外的实施例由式Ib-1至Ib-18的化合物(对应于式I-1至L-18的化合物)表示，但是其中在每种情况下，R1、R2、R4、L1、L2和ASC如对于在实施例A2中式I的化合物所定义。
本发明的另外的实施例由式Ic-1至Ic-18的化合物(对应于式I-1至L-18的化合物)表示，但是其中在每种情况下，R1、R2、R4、L1、L2和ASC如对于在实施例A3中式I的化合物所定义。
在另外的实施例中，式I的化合物是式I-20的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-21的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-22的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-23的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-24的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-25的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-26的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-27的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-28的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-29的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-30的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-31的化合物
其中R1、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。
在另外的实施例中，式I的化合物是式I-32的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-33的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。在另外的实施例中，式I的化合物是式I-34的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。
在另外的实施例中，式I的化合物是式I-35的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。
在另外的实施例中，式I的化合物是式I-36的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。
在另外的实施例中，式I的化合物是式I-37的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。
在另外的实施例中，式I的化合物是式I-38的化合物
其中R1、R2、R4、L1和ASC是如在实施例A3中所定义。
本发明的方法包括施用式I的化合物与抗微生物剂的组合。施用式I的化合物与抗微生物剂的组合，例如，意指式I的化合物和抗微生物剂可以同时、单独或顺序地施用，优选同时施用。如果希望的话，式I的化合物可以与多于一种抗微生物剂组合施用。
包含式I的化合物和抗微生物剂的药物产品可以包括用于同时、单独或顺序地施用的说明书。
式I的化合物和抗微生物剂可以以不同的剂量单位提供，或者可以以相同的剂量单位组合，例如，用于同时施用。在一个实施例中，该药物产品可以包括一个或多于一个的包括式I的化合物的剂量单位以及一个或多于一个的包括抗微生物剂的剂量单位。在另外的实施例中，该药物产品可以包括一个或多于一个的包括式I的化合物和抗微生物剂的剂量单位。
本发明还提供式I的化合物，该式I的化合物用于在增强抗微生物剂的抗微生物剂功效的方法中，该方法包括使微生物与式I的化合物和所述抗微生物剂接触。在另外的实施例中，本发明提供用于增强微生物对抗微生物剂的敏感性的方法，该方法包括使微生物与式I的化合物接触的步骤。
除了抗生素之外或作为抗生素的替代，式I的化合物可以与抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗过敏剂组合施用。
与本发明的化合物组合使用的抗微生物剂优选为抗生素。虽然抗微生物剂是在一般意义上能够杀死微生物或抑制微生物生长的试剂，但抗生素是能够杀死细菌或抑制细菌生长的试剂，即抗细菌剂。各种抗细菌剂可以与式I的化合物组合使用，该式I的化合物包括喹诺酮类、氟喹诺酮类、四环素类、糖肽类、氨基糖苷类、β-内酰胺类、利福霉素类、大环内酯类和酮内酯类、噁唑烷酮类、库马霉素类、利胆醇类(包括氯霉素类)、夫西地酸类和新颖细菌拓扑异构酶抑制剂(NBTI)。这些在下面更详细地进行描述。
细菌拓扑异构酶抑制剂：例如GSK2140944，Ross等人，2014.J.Clin.Microbiol.[临床微生物学杂志]52(7):2629；NXL101，Reck等人，2014.Bioorg.Med.Chem.[生物有机与药物化学]印刷版前电子版，Surivet等人，2013J.Med.Chem.[药物化学杂志]56(18):7396，Singh等人，2014.Med.Chem.Lett.[药物化学快报]5:609。
β-内酰胺类：β-内酰胺抗生素包括但不限于：比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南或帕尼培南、匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、双氯甲氧苄青霉素(Clometacillin)、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头茂培南(Tomopenem)、阿祖培南(Razupenem)、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林(Ceftaroline)、头孢洛扎(Ceftolozane)(CXA-101)、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、BAL30072、SYN 2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星(Cefovecin)、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、替比培南、头茂培南、RWJ-442831、RWJ-333441、BAL30072或RWJ-333442。
大环内酯类：大环内酯类包括但不限于：阿奇毒素、克拉霉素、红霉素、竹桃霉素、洛他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素或醋竹桃霉素。
酮内酯类：酮内酯类包括但不限于：泰利霉素、索利霉素(solithromycin)或赛红霉素(cethromycin)。
喹诺酮类：喹诺酮类包括但不限于：氨氟沙星、贝西沙星、西诺沙星、环丙沙星、依诺沙星、非那沙星(finafloxacin)、氟罗沙星、氟甲喹、洛美沙星、萘啶酸、奈诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、奥索利酸、培氟沙星、罗索沙星、替马沙星、托氟沙星、司帕沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、加诺沙星(garenofloxacin)、德拉沙星(delafloxacin)、PD131628、PD138312、PD140248、Q-35、AM-1155、NM394、T-3761、芦氟沙星、OPC-17116、DU-6859a(AAC 37:1419)、JNJ-Q2或DV-7751a(AAC 37:2212)。
四环素类和甘氨酰环素类：四环素类和甘氨酰环素类包括但不限于：四环素、米诺环素、金霉素、地美环素、多西环素、赖甲环素、美他环素、omadacycline、氧四环素、替加环素或eravacycline。
噁唑烷酮类：噁唑烷酮类包括但不限于：利奈唑胺、特地唑胺(tedizolid)、依哌唑胺或雷得唑来(radezolid)。
氨基糖苷类：氨基糖苷类包括但不限于：阿米卡星、阿贝卡星、布替罗星、地贝卡星、福提霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、plazomicin、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素或妥布霉素。
林可酰胺类：林可酰胺类包括但不限于：克林霉素或林可霉素。
糖肽类：糖肽类包括但不限于：万古霉素、替考拉宁、替拉凡星、博来霉素、雷莫拉宁、达巴万星、奥利万星或decaplanin。
截短侧耳素类(Pleuromutilins)：截短侧耳素类包括但不限于：瑞他莫林、伐奈莫林、硫姆林、阿扎莫林或BC-3781
其他抗生素：其他抗生素包括但不限于：甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲噁唑)、利福平、夫西地酸、嘌呤霉素、新生霉素、库马霉素、甲砜霉素或硫乳霉素、ETX0914(AZD0914)(参见Huband等人，AAC 2015.59(1):467)、VXc-486(参见Locher等人，AAC 2015.59(3):1455以及Grillot等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志]2014.57:8792)。
包含式I的化合物和抗微生物剂的组合物可以包括式I的化合物和抗生素，该式I的化合物和抗生素的重量比为例如：1:10至10:1、1:5至5:1、2:1至2:1，例如约1:1。
可以根据需要将本发明的化合物与两种或更多种抗微生物剂组合施用，并且同样的，组合物可以包括式I的化合物和两种或更多种抗微生物剂。此类组合的实例包括式I的化合物和两种或更多种β-内酰胺抗生素，例如头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦(avibactam)，以及相应的三重β-内酰胺组合。
待被本发明处理的微生物和微生物感染优选为细菌和细菌感染。可以使用本发明处理的细菌包括但不限于：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜水气单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、肠沙门菌(包括所有亚种和血清型，其中一些也称为鼠伤寒沙门菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、肠炎沙门菌)、乍得沙门氏菌(包括所有亚种和血清型)、痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、索氏志贺菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷菌、土拉热弗朗西丝菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、鼠疫耶尔森菌、假结核耶尔森菌、中间耶尔森菌、百日咳博德特菌、副百日咳博德特菌、支气管炎博德特菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、博氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉菌属(Moraxella)、阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、拟杆菌属3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、禽结核分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、白喉杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌
(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
特别感兴趣的是铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、肠沙门菌(包括所有亚种和血清型，其中一些也称为鼠伤寒沙门菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、肠炎沙门菌)、乍得沙门氏菌(包括所有亚种和血清型)、痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、索氏志贺菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、鼠疫耶尔森菌、假结核耶尔森菌、中间耶尔森菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血嗜血杆菌(Haemophilushaemolyticust)、副溶血嗜血杆菌
(Haemophilus parahaemolyticus)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、莫拉菌属(Moraxella)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)。
可以由本发明处理的细菌的特别合适的实例是致病细菌种类铜绿假单胞菌，其对许多常用的抗生素具有内在耐药性。式I的化合物与抗细菌剂的共同施用可以减少抗细菌剂输出细胞，导致细胞内积累至高于不存在式I的化合物时原本维持的水平。
因此，本发明的化合物和组合物特别可用于治疗具有细菌感染或易受细菌感染的个体，这些细菌对一种或几种抗生素具有耐药性。本发明的方法可以包括将式I的化合物与细菌对其显示耐药性的抗生素组合施用。根据美国的临床实验室标准研究所(ClinicalLaboratory Standards Institute)和欧洲的欧洲抗微生物药物敏感性测试委员会(EUCAST)发布的指南，耐药性可能是中等耐药性或完全耐药性，例如，将细菌暴露于抗生素导致减少的生长抑制或没有生长抑制。
在另外的实施例中，本发明提供了一种用于消除微生物的耐药性的方法，该微生物对抗微生物剂具有内在或获得性抗性，该方法包括将暴露于抗微生物剂的微生物与有效量的式I的化合物接触。本发明还提供了一种用于通过暴露于抗微生物剂的微生物来抑制获得对抗微生物剂的耐药性的方法，该方法包括将微生物与有效量的式I的化合物接触的步骤。类似于铜绿假单胞菌，其他细菌和微生物物种可以具有广泛的底物光谱外排泵，因此也可以是适当的靶标。
根据本发明的化合物不仅用于人类个体的(预防性和优选治疗性)管理，而且用于兽医使用来治疗其他温血动物，例如商业上有用的动物(例如牛、马、猪、鸡、绵羊、狗、猫、啮齿动物(例如小鼠、兔或大鼠或豚鼠)。此类化合物也可以用作参考标准以允许与其他化合物进行比较。优选治疗人类。
通常，使用已知和可接受的方法，将式(I)的化合物单独施用或任选地还与本文所述的另一种希望的治疗剂组合施用。例如，此类治疗上有用的试剂可以通过以下途径之一施用：口服(例如以糖锭剂、包衣片剂、药丸、半固体物质、软或硬胶囊、溶液、乳剂或悬浮液的形式)；肠胃外(例如以注射溶液的形式)；直肠(以栓剂的形式)；通过吸入(例如以粉末配制品或喷雾的形式)；经皮或鼻内。施用途径包括肠胃外、肠内和局部。
组合物包含活性成分，优选与药学上可接受的载体一起，该药学上可接受的载体可以选自本领域技术人员已知的常规载体和赋形剂。
对于此类片剂、药丸、半固体物质、包衣片剂、糖锭剂和硬胶质胶囊的制备，可将治疗上可用的产品与药理惰性、无机或有机药物载体物质混合，例如与乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、脱脂奶粉等混合。对于软胶囊的制备，可以使用药物载体物质，例如像植物油、石油、动物或合成油、蜡、脂肪和多元醇。
对于液体溶液和糖浆的制备，可以使用药物载体物质，例如像水、醇、盐水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、植物油、石油以及动物或合成油。
对于栓剂，可以使用药物载体物质，例如像植物油、石油、动物或合成油、蜡、脂肪和多元醇。
对于气溶胶配制品，可以使用适合于此目的的压缩气体，例如像氧气、氮气和二氧化碳。药学上可接受的试剂还可以包含用于保存和稳定的添加剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲液、封装添加剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以提供在无菌容器中，例如作为用于重构的粉末。在这种情况下，本发明提供了制备用于施用的药物组合物的方法，该方法包括使用药学上可接受的稀释剂重构无菌容器的内容物。可以向患者静脉内施用该重构溶液。
本发明的药物组合物包括药学有效量的式I的化合物和/或抗微生物剂，并且本发明的方法包括施用药学有效量的活性化合物。药物组合物可以包含约1％至约95％的活性成分。
活性成分的剂量取决于待治疗的疾病并且取决于物种、其年龄、体重和个体状况、个体药代动力学数据、以及施用方式。
本发明的药物组合物是用本身已知的方式例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或冻干方法进行制备。这些组合物可以以固体形式或液体形式提供。
通过与外排泵抑制剂化合物共同施用，可以恢复和增强治疗由耐药病原体引起的感染的抗细菌剂的活性。本发明提供了克服表达外排泵的细菌的抗生素耐药性的方法，该方法将抗生素转运出细胞。
根据本发明的化合物、以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物可以例如通过方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之一；随后，如果必要的话，通过去除任何保护基团形成一种药学上可接受的盐或形成一种药学上可接受的溶剂化物或水合物来制备。
方法(a)：
该方法变体可以用于制造如上定义的式I的化合物，其中L1是-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-NH-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO-(CH2)n-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，其中在权利要求书所限定的范围内，在这些化学式中，m是1、2或3，并且n是0、1、2或3。
在该方法中，式II-1的化合物
与式III的化合物反应
以产生式IV-1的化合物
在这些化学式中，
AR1、AR2、R1、R2、R3、R5、R6、R7是如化学式I中所示，
m是1、2或3，
n是0、1、2或3，
Y1是-OH、卤素原子或离去基团(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)，
A1是-O-、-S-或-NH-，
PG1是氢原子或氨基保护基团(如烯丙氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔-丁氧基羰基或苄基)，
A2是-(CH2)o-Y2，
其中o是0、1、2或3，
Y2是-OH、卤素原子、离去基团(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)、-COOH、-CHO、-C(O)-CH2-X或-NH-PG2，
其中X是卤素原子，并且PG2是氢原子或氨基保护基团，
A3是如化学式I中的R4或是卤素原子、-OH、-CHO、-CH2OH或-COOH。
当A3是卤素原子时，式IV-1的化合物进一步与式V的化合物反应
R’4-X(V)
其中X是-CH2-OH,
以产生式VI-1的化合物
其中R4是醚基团。
当A3是-OH时，式IV-1的化合物进一步与式V的化合物反应，其中X是-OH、卤素原子或离去基团(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)，以产生式VI-1的化合物，其中R4是醚基团。
当A3是-CHO时，式IV-1的化合物可以进一步与式V的化合物反应，其中X是鏻盐或膦酸酯，以产生式VI-1的化合物，其中R4是C2-C6-烯基基团。
当A3是-CHO时，式IV-1的化合物可以进一步与式V的化合物反应(其中X是-NHE或-NH2，E是氨基保护基团)，以产生式VI-1的化合物，其中R4是氨基基团。
当A3是-CH2OH时，式IV-1的化合物可以被转换成相应的卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯化合物，并且进一步与式V的化合物反应(其中X是-OH、-SH、-NHE或-NH2，E是氨基保护基团)，以分别产生式VI-1的化合物，其中R4是醚、硫醇或胺基团。
当A3是-COOH时，式IV-1的化合物可以进一步与式V的化合物反应(其中X是-NHE或-NH2，E是氨基保护基团)，以产生式VI-1的化合物，其中R4是酰胺基团。
当Y2是卤素原子、离去基团(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)、-CHO、-C(O)-CH2-X或-COOH时，式VI-1的化合物与式VII的化合物反应
ASC’-A4(VII)
(其中A4是-NHE或-NH2，E是氨基保护基团)，以产生式I-1的化合物，其中L2分别是-(CH2)o-、-(CH2)p-、-(CH2)o-C(O)-CH2-、-(CH2)o-C(O)-，其中p是1、2、3或4。
当Y2是-NH-PG2时，可以将PG2氨基保护基团去除并且将脱保护中间体与式VII的化合物反应(其中A4是-CH2-X或-CHO，X为卤素原子或离去基团(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯))，以产生式I-1的化合物，其中L2是-(CH2)o-。
可替代地，当Y2是-NH-PG2时，可以将PG2氨基保护基团去除并且将脱保护中间体与式VII的化合物反应(其中A4是-COOH)，以产生式I-1的化合物，其中L2是-(CH2)o-。或可以在式VI-1的化合物与式VII的化合物反应后去除氨基保护基团PG2。
当Y2是-OH时，式IV-1的化合物可以被转换成相应的卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯化合物，并且进一步与式VII的化合物反应(其中A4是-NHE或-NH2、E是氨基保护基团)，以产生式I-1的化合物，其中L2是-(CH2)o-。
可替代地，当Y2是-OH时，式IV-1的化合物可以与式VII的化合物反应(其中A4是-(CH2)q-X，X是卤素原子或离去基团(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，以及包括的q在1与4之间)，以产生式I-1的化合物，其中L2是-(CH2)o-O-(CH2)q。
在某些情况下，Y2可能需要适当的活化以允许式VI-1的化合物与式VII的化合物反应，如下面更加详细地描述的。
此外，当L1是-(CH2)m-S-(CH2)n-时，式IV-1、VI-1或I-1的化合物可以被氧化，以分别产生式VI-1、I-1或I-2的化合物，其中L1是-(CH2)m-SO-(CH2)n-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-。
方法(b)：
该方法变体可以用于制造如上定义的式I的化合物，其中L1是-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-SO-(CH2)n-或-SO2-(CH2)n-，其中在权利要求书所限定的范围内，在这些化学式中，n是0、1、2或3。
在该方法中，式VIII的化合物
与式IX的化合物反应
以产生式VI-2的化合物
在这些化学式中，
AR1、AR2、R1、R2、R3、R5、R6、R7是如化学式I中所示，
n是0、1、2或3，
A1是-O-、-S-、-NH-，
PG1是氢原子或氨基保护基团，
Y是卤素原子或离去基团(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)，
A2和A3具有与在化学式III和IV-1中相同的含义。
按照方法(a)中已经描述的程序，式Ⅳ-2的化合物可以与式Ⅴ的化合物反应
R’4-X (V)
以产生式VI-2的化合物
其中R4是如化学式I中所示。
进一步与式VII的化合物偶联，随后通过脱保护步骤允许生成式I-3的化合物，应用方法(a)中已经描述的程序。
此外，当L1是-S-(CH2)n-时，式IV-2、VI-2或I-3的化合物可以被氧化，以分别产生式VI-2、I-3或I-4的化合物，其中L1是-SO-(CH2)n-或-SO2-(CH2)n-。
方法(c)：
该方法变体可以用于制造如上定义的式I的化合物，其中L1是-CH＝CH-(CH2)m-(双键Z、E或Z/E)或-(CH2)m+2-(m是0或1)。
在该方法中，式II-2的化合物
与式X的化合物反应
以产生式IV-3的化合物
在这些化学式中，
AR1、AR2、R1、R2、R3、R5、R6、R7是如化学式I中所示，
Y是鏻盐或膦酸盐，
m是0或1
L1是-CH＝CH-(CH2)m-(双键Z、E或Z/E)，
A2和A3具有与在化学式III和IV-1中相同的含义。
按照方法(a)中已经描述的程序，式IV-3的化合物可以与式V的化合物反应
R’4-X (V)
以产生式VI-3的化合物
其中R4是如化学式I中所示。
进一步与式VII的化合物偶联，随后通过脱保护步骤允许生成式I-5的化合物，应用方法(a)中已经描述的程序。
当L1是-CH＝CH-(CH2)m-(双键Z、E或Z/E)时，式IV-3、VI-3或I-5的化合物可以进一步被还原，以分别产生式VI-3、I-5或I-6的化合物，其中L1是-(CH2)m+2-。
方法(d)：
该方法变体可以用于制造如上定义的式I的化合物，其中L1是-C≡C-。
在该方法中，式XII的化合物
首先与三甲基甲硅烷基乙炔反应。进一步去除三甲基甲硅烷基允许生成式XIII的化合物
然后将该化合物与式XI的化合物反应
以产生式IV-4的化合物
在这些化学式中，
X是卤素原子或三氟甲磺酸酯，
AR1、AR2、R1、R2、R3、R5、R6、R7是如化学式I中所示，
A2和A3具有与在化学式III和IV-1中相同的含义。
可替代地，式XI的化合物可以首先与三甲基甲硅烷基乙炔反应。进一步去除三甲基甲硅烷基允许制备中间体，该中间体可以与式XII的化合物反应，以产生式IV-4的化合物。
按照方法(a)中已经描述的程序，式IV-4的化合物可以与式V的化合物反应
R’4-X (V)
以产生式VI-4的化合物
其中R4是如化学式I中所示。
进一步与式VII的化合物偶联，随后通过脱保护步骤允许生成式I-7的化合物，应用方法(a)中已经描述的程序。
方法(e)：
该方法变体可以用于制造如上定义的式I的化合物，其中L1是-(CH2)m-NH-C(O)-(m是0或1)。
在该方法中，式XIV的化合物
与式XV的化合物反应
以产生式IV-5的化合物
在这些化学式中，
AR1、AR2、R1、R2、R3、R5、R6、R7是如化学式I中所示，
m是0、1或2，
A2和A3具有与在化学式III和IV-1中相同的含义。
按照方法(a)中已经描述的程序，式IV-5的化合物可以与式V的化合物反应
R’4-X (V)
以产生式VI-5的化合物
其中R4是如化学式I中所示。
进一步与式VII的化合物偶联，随后通过脱保护步骤允许生成式I-8的化合物，应用方法(a)中已经描述的程序。
方法(f)：
该方法变体可以用于制造如上定义的式I的化合物，其中L1是-C(O)-NH-(CH2)n-或-SO2-NH-(CH2)n-(n是0或1)。
在该方法中，式XVI的化合物
与式XVII的化合物反应
以产生式IV-6的化合物
在这些化学式中，
AR1、AR2、R1、R2、R3、R5、R6、R7是如化学式I中所示，
A1是-COOH或-SO2Cl，
n是0或1，
A2和A3具有与在化学式III和IV-1中相同的含义。
按照方法(a)中已经描述的程序，式IV-6的化合物可以与式V的化合物反应
R’4-X (V)
以产生式VI-6的化合物
其中R4是如化学式I中所示。
进一步与式VII的化合物偶联，随后通过脱保护步骤允许生成式I-9的化合物，应用方法(a)中已经描述的程序。
方法(g)：
该方法变体可以用于制造如上定义的式I的化合物，其中L1不存在或是-O-。
在该方法中，式XVIII的化合物
与式XIX的化合物反应
以产生式IV-7的化合物
在这些化学式中，
AR1、AR2、R1、R2、R3、R5、R6、R7是如化学式I中所示，
A1是-OH、卤素原子或三氟甲磺酸酯，
A4是卤素原子、硼酸、硼酸酯或-SnBu3，
A2和A3具有与在化学式III和IV-1中相同的含义。
当A1是-OH时，所述式XVIII的化合物可以与式XIX的化合物反应(其中A4是氟原子、硼酸或硼酸酯)，以产生式IV-7的化合物，其中L1是-O-。
当A1是卤素原子或三氟甲磺酸酯时，所述式XVIII的化合物可以与式XIX的化合物反应(其中A4是硼酸、硼酸酯或-SnBu3)，以产生式IV-7的化合物，其中L1不存在。
按照方法(a)中已经描述的程序，式IV-6的化合物可以与式V的化合物反应
R’4-X (V)
以产生式VI-7的化合物
其中R4是如化学式I中所示。
进一步与式VII的化合物偶联，随后通过脱保护步骤允许生成式I-10的化合物，应用方法(a)中已经描述的程序。
方法(h)：
该方法变体可以用于制造如上定义的式I的化合物，该化合物呈现为季胺。这些分子可以通过使C1-C6-烷基卤化物或相应的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯与其中存在游离仲胺的任何式I或VI的化合物进行反应来获得。
如本文所述的合成方法的必要起始原料(如果不可商购的话)可以通过在科学文献中描述的方法制备，或者可以使用科学文献报道的方法的适应性从可商购化合物制备。关于反应条件和试剂的一般指导，读者进一步参考Advanced Organic Chemistry[高级有机化学]，第五版，作者J.March和M.Smith，由John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]出版，2001。
此外，在本文提及的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可以是必要的或期望的。可以根据标准实践使用常规保护基团(为了说明参见Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团]，第三版，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，由John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]出版，1999)。
可以使用本领域熟知的常规技术在合成中的任何方便的阶段除去保护基团，或者可以在后续反应步骤或后处理中除去保护基团。
式I的化合物(其中L1是-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-NH-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO-(CH2)n-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-(m是1、2或3，并且n是0、1、2或3)(在权利要求书所限定的范围内))可以如在方案1中总结的获得。
方案1.
在方案1中，所有符号具有与方法(a)中先前描述的相同的含义。
当A1是-NH-、并且PG1是氨基保护基团时，式III的化合物通常通过将相应的游离胺与烯丙基、芴基甲基或氯甲酸苄酯反应获得，或在碱(如氢氧化钠、碳酸氢钠、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶或咪唑)的存在下与二-叔丁基二碳酸酯反应获得。它们也可以保护为N-苄基衍生物，这是通过与苄基溴或氯化物在碱如碳酸钠或三乙胺的存在下反应。可替代地，N-苄基衍生物可以通过在苯甲醛存在下还原胺化来获得。引入其他氨基保护基团的另外的策略已描述于Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]，第三版，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，由John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]出版，1999中。
式IV-1的化合物(方案1)(其中L1是-(CH2)m-O-(CH2)n-)可以经由与式III的化合物(其中A1-PG1是羟基基团)的光延(Mitsunobu)偶联(如综述于O.Mitsunobu，Synthesis[合成]1981,1)获得自式II-1的化合物(其中Y1是-OH)。该反应例如在偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯以及三苯基膦的存在下，在宽范围的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷中，并且在宽的温度范围(-20℃至60℃)内进行。反应也可以使用聚合物负载的三苯基膦进行。
形成式IV-1的化合物(其中L1是-(CH2)m-O-(CH2)n-)的替代性途径由以下组成：将式III的化合物(其中A1-PG1是羟基基团)与式II-1的化合物(其中Y1是羟基基团(其需要在如下所述的反应之前被活化)或卤素原子)在无机碱(如氢化钠、碳酸钾等)的存在下、在溶剂(如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)中、在-20℃与80℃之间的温度范围下进行反应。式II-1的化合物(其中Y1是-OH，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的羟基的活化可以通过以下来完成：使相应的醇分别与甲磺酰氯或甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐在碱如三乙胺等的存在下，在干的非质子溶剂如吡啶、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷中在在-30℃与80℃之间进行反应。
也可以应用相同的程序，分别从式II-1的化合物(其中Y1是卤素原子)和式III的化合物(其中A1-PG1是硫醇基团或氨基基团(受保护的或未受保护的))开始产生式IV-1的化合物(其中L1是-(CH2)m-S-(CH2)n-或-(CH2)m-NH-(CH2)n-)。
当A3是氟原子时，式IV-1的化合物可以与式V的化合物(其中X是-CH2-OH)在无机碱(如氢化钠等)的存在下、在溶剂(如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中、在-20℃与80℃之间的温度范围下反应，以产生式VI-1的化合物(其中R4是醚基团)。
可替代地，当A3是羟基基团时，式IV-1的化合物和式V的化合物(其中X是-CH2-OH)之间的光延(Mitsunobu)偶联可以导致生成式IV-1的化合物(其中R4是醚基团)。
此外，当A3是羟基基团时，式IV-1的化合物可以与式V的化合物(其中X是卤素原子或离去基团)在无机碱(如氢化钠等)的存在下、在溶剂(如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中、在-20℃与80℃之间的温度范围下反应，以产生式VI-1的化合物(其中R4是醚基团)。
当A3是-CHO时，式IV-1的化合物可以与式V的化合物(其中X是鏻盐或膦酸酯)分别经由维蒂希(Wittig)反应或霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应进行反应，以产生式VI-1的化合物(其中R4是C2-C6-烯基基团)。
维蒂希反应是醛与三苯基鏻内鎓盐的反应，得到烯烃和三苯基氧化膦。维蒂希试剂通常由鏻盐制备，鏻盐又通过用苄基卤对三苯基膦进行烷基化来制备。为了形成维蒂希试剂(苄基内鎓盐)，将鏻盐悬浮于溶剂(如二乙醚或四氢呋喃)中，并添加强碱如正丁基锂。使用简单的内鎓盐，产物通常主要是Z-异构体，尽管通常形成较少量的E-异构体。如果反应在碘化锂或碘化钠存在下在N,N-二甲基甲酰胺中进行，该产物几乎完全是Z-异构体。如果Z-异构体是所希望的产物，则可以使用Schlosser改性。
可替代地，霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应主要产生E-烯烃。霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应是在碱如氢化钠或甲醇钠的存在下，在溶剂如二乙醚或四氢呋喃中，在0℃与50℃之间将稳定的膦酸盐碳阴离子与醛缩合。与维蒂希反应中使用的鏻内鎓盐相反，膦酸盐稳定化的碳阴离子更亲核并且更碱性。苄基膦酸二乙酯可以容易地从容易获得的苄基卤化物制备。
当A3是-CHO时，式IV-1的化合物可以与式V的化合物(其中X是-NH2或-NHE，E是氨基保护基团)经由还原胺化反应进行反应，以产生式VI-1的化合物(其中R4是胺基团)。在胺和醛之间形成中间体亚胺的还原胺化反应在溶剂体系中进行，允许通过物理或化学方法(例如蒸馏溶剂-水共沸物或干燥剂如分子筛、硫酸镁或硫酸钠的存在)去除形成的水。此类溶剂通常是甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、1,2-二氯乙烷或溶剂如甲醇-1,2-二氯乙烷的混合物。反应可以通过痕量的酸(通常是乙酸)进行催化。中间体亚胺随后或同时用合适的还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠；R.O.Hutchins和M.K.Hutchins,Comprehensive Organic Synthesis[综合有机合成],B.M.Trost、I.Fleming编辑；Pergamon出版社：纽约(1991)，第8卷，第25-78页)或通过贵金属催化剂(如活性炭上的钯)的氢化作用进行还原。反应通常在-10℃与110℃之间进行，优选在0℃与60℃之间。反应也可以一锅进行。在甲基吡啶-硼烷络合物的存在下也可以在质子溶剂如甲醇或水中进行(Tetrahedron[四面体],2004,60,7899)。
当A3是-CH2OH时，式IV-1的化合物可以被转换成相应的卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯化合物，并且进一步与式V的化合物(其中X是羟基基团、硫醇基团或氨基基团(受保护的或未受保护的)反应，以分别产生式VI-1的化合物(其中R4是醚、硫醇或胺基团)。取代反应可以在-20℃与100℃之间的温度下、在干的非质子溶剂(如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃)中、不具有或具有无机碱(如碳酸钾或碳酸铯)或有机碱(如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)下进行。
当A3是-COOH时，式IV-1的化合物可以与式V的化合物(其中X是-NH2或-NHE，E是氨基保护基团)经由肽偶联反应进行反应，以产生式VI-1的化合物(其中R4是酰胺基团)。反应在活化剂(如N,N’-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)的存在下发生，任选地添加1-羟基苯并三唑。可以使用其他合适的偶联剂，如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉、羰基二咪唑或二乙基磷酰基氰化物。任选地，可以添加碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶)以进行偶联。在-20℃与80℃之间的温度下，在惰性溶剂中，优选干的非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺和氯仿中进行肽偶联。可替代地，羧酸可以通过转化成其相应的酰基氯或其相应的活化酯来活化，例如N-羟基琥珀酰亚胺基酯(Org.Process Res.&Dev.[有机方法研究与进展],2002,863)或苯并噻唑基硫酯(J.Antibiotics[抗生素学杂志],2000,1071)。生成的活化物质可以在-20℃与80℃之间的温度下与式II-1的化合物在非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中进行反应，以产生式I-1的化合物。任选地，可以添加碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾)以进行偶联。
对于生成式I-1的化合物，当Y2是卤素原子、离去基团或-C(O)-CH2-X(X是卤素原子)时，式VI-1的化合物可以与式VII的化合物(其中A4是-NH2或-NHE，E是氨基保护基团)经由如上所述的取代反应进行反应，以分别产生式I-1的化合物，其中L2是-(CH2)o-或-(CH2)o-C(O)-CH2-。
此外，当Y2是-CHO时，式VI-1的化合物可以与式VII的化合物(其中A4是-NH2或-NHE，E是氨基保护基团)经由如上所述的还原胺化反应进行反应，以产生式I-1的化合物，其中L2是-(CH2)p-(其中p在1与4之间)。
在某些情况下，式VI-1的化合物(其中Y2是-CHO)可以从相应的化合物(其中Y2为酯基的或羧酸官能团)产生。酯衍生物进一步还原成它们相应的醇。在-20℃与80℃之间，在溶剂如四氢呋喃中，使用还原剂如氢化硼或氢化铝还原剂(如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠)进行还原。可替代地，使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在水中或在水与极性质子或非质子有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇的混合物中在-10℃与80℃之间将酯官能团水解成其相应的羧酸。在-10℃与80℃之间在溶剂如四氢呋喃中，使用硼烷-四氢呋喃络合物等硼烷衍生物，将所得羧酸进一步还原成相应的醇。然后分别通过Swern、Dess Martin、Sarett或Corey-Kim条件下的氧化，将生成的醇转化成其相应的醛。另外的方法描述于Comprehensive Organic Transformations.A guide to functionalGroup Preparations[综合有机转化：官能基团制备指南]；第二版,R.C.Larock，Wiley-VC[威利公司]；纽约、奇切斯特、魏因海姆、布里斯班、新加坡、多伦多，1999，Sectionaldehydes and ketones[醛和酮章节]，第1235-1236和1238-1246页。
当Y2是-COOH时，式VI-1的化合物可以与式VII的化合物(其中A4是-NH2或-NHE，E是氨基保护基团)经由如上所述的肽偶联反应进行反应，以产生式I-1的化合物，其中L2是-(CH2)o-C(O)-。
可替代地，当Y2是-NH-PG2时(PG2是氨基保护基团)，可以在标准条件下首先去除保护基团。例如，氨基甲酸苄酯通过在贵金属催化剂(例如活性炭上的钯或氢氧化钯)上的氢解作用来脱保护。在酸性条件例如盐酸下，在有机溶剂如甲醇、二噁烷或乙酸乙酯中或在纯的或稀释在溶剂例如二氯甲烷中的三氯乙酸中除去Boc基团。在0℃与70℃之间在溶剂比如四氢呋喃中在钯盐如乙酸钯或四(三苯基膦)钯(0)和烯丙基阳离子清除剂如吗啉、吡咯烷、二甲酮或三丁基锡烷存在下，除去Alloc基团。该N-苄基保护的胺通过在贵金属催化剂(例如活性炭上的氢氧化钯)上的氢解作用来脱保护。在温和的碱性条件下除去Fmoc保护基，例如在N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的稀释的吗啉或哌啶。已经在Protective Groupsin Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]，第三版，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，由John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]出版，1999中描述了去除胺保护基团的另外的一般方法。
然后，相应的游离胺可以与式VII的化合物(其中A4是-CH2-X或-CHO)经由取代反应或还原胺化反应进行反应，以分别产生式I-1的化合物，其中L2是-(CH2)o-。
相应的游离胺还可以与式VII的化合物(其中A4是-COOH)经由肽偶联进行反应，以产生式I-1的化合物，其中L2是-(CH2)o-。
可替代地，按照如上所述的标准程序，氨基保护基团PG2还可以仅在取代反应、还原胺化反应或肽偶联反应之后被去除。
对于生成式I-1的化合物(其中L2是-(CH2)o-)，式VI-1的化合物(其中Y2是羟基基团)可以被转换成相应的卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯化合物)，并且与式VII的化合物(其中A4是-NH2或-NHE，E是氨基保护基团)经由如上所述的取代反应进行反应。
另外，以及按照如上所述的取代反应条件，式I-1的化合物(其中L2是-(CH2)o-O-(CH2)q-)可以通过使式VI-1的化合物(其中Y2是羟基基团)与式VII的化合物(其中A4是-(CH2)q-X，X是卤素原子或离去基团、以及q在1与4之间)进行反应来获得。
最后，式VI-1、I-1和I-2的化合物(其中L1是-(CH2)m-SO-(CH2)n-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-)可以分别通过式IV-1、VI-1和I-1的化合物(其中L1是-(CH2)m-S-(CH2)n-)在过氧化物(如过氧化二氢或间氯过氧苯甲酸等)的存在下、在溶剂(如二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯)中、在-20℃与60℃之间的温度范围下的氧化产生。
在某些情况下，当A3或Y2是羟基基团时，需要保护该官能团并且保护该官能团在标准条件下进行。例如，苄基或烯丙基基团分别与苄基或烯丙基卤化物的碱溶液一起引入；四氢吡喃基基团与二氢吡喃一起在酸性条件下引入；在碱(如咪唑或吡啶)的存在下，通过与所需的甲硅烷基氯试剂反应，羟基被保护为甲硅烷基醚。已经在Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团]，第三版，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，由John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]出版，1999中描述了引入羟基保护基团的另外的一般方法。
此类羟基保护基团可以在该方法的任何方便的步骤中去除。通过在贵金属催化剂(例如活性炭上的钯或氢氧化钯)上的氢解作用来去除苄基；在对甲苯磺酸的存在下，在溶剂(如甲醇)中、在pH为3下、在40℃与70℃之间去除四氢吡喃基基团；在溶剂(如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中、在0℃与40℃之间，或在在乙腈中的氢氟酸溶液中、在0℃与40℃之间使用氟阴离子源(如四-正丁基氟化铵)，或使用酸性条件(如在四氢呋喃-甲醇中的乙酸或在甲醇中的盐酸)来去除甲硅烷基醚基团。已经在Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基团]，第三版，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，由JohnWiley&Sons[约翰威利父子公司]出版，1999中描述了去除羟基保护基团的另外的一般方法。
在方案1中，氨基保护基团PG1、PG2和E可以在该方法的任何方便的步骤中去除。
式I的化合物，其中L1是-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-SO-(CH2)n-或-SO2-(CH2)n-，n是0、1、2或3)(在权利要求书所限定的范围内)可以如在方案2中总结的获得。
方案2.
在方案2中，所有符号具有与先前在方法(b)中描述的相同的含义。
按照上述方案1中的程序，式IV-2的化合物(其中L1是-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-或-NH-(CH2)n-)可以经由式VIII的化合物(其中-A1-PG1分别是-OH、-SH、-NH2或NHE，E是氨基保护基团)与式IX的化合物之间的取代反应获得。
可替代地，按照上述方案1中的程序，式IV-2的化合物(其中L1是-O-(CH2)n-)可以经由与式IX的化合物(其中Y是羟基基团)的光延(Mitsunobu)偶联(如综述于O.Mitsunobu,Synthesis[合成],1981,1中)获得自式VIII的化合物(其中-A1-PG1是-OH)。
按照上述方案1中用于制备式I-1和I-2化合物的方法，将式IV-2的化合物进一步转化成式I-3和I-4的化合物。
在方案2中，氨基保护基团PG1、PG2和E可以在该方法的任何方便的步骤中去除。
式I的化合物(其中L1是-CH＝CH-(CH2)m-(双键Z、E或Z/E)或-(CH2)m+2-，m是0或1)可以如在方案3中总结的获得。
方案3.
在方案3中，所有符号具有与先前在方法(c)中所述相同的含义。
按照上述方案1中的程序，式IV-3的化合物(其中L1是-CH＝CH-(CH2)m-(双键Z、E或Z/E)，m是0或1)可以通过式II-2的化合物(其中X是鏻盐或膦酸酯)和式X的化合物之间的维蒂希(Wittig)反应或霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应获得。
按照上述方案1中用于制备式I-1的化合物的方法，将式IV-3的化合物进一步转化成式I-5的化合物。
式IV-2、VI-2和I-5的化合物(其中L1是-CH＝CH-(CH2)m-(双键Z、E或Z/E)，m是0或1)还可以经由在贵金属催化剂(例如活性炭上的钯或氢氧化钯；Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志],1999,5,1055)上的氢解作用分别转换成式VI-2、I-5和I-6的化合物(其中L1是或-(CH2)m+2-)。
在方案3中，可以在该方法的任何方便的步骤中去除氨基保护基团、PG1，PG2和E。
式I的化合物(其中L1是-C≡C-)可以如在方案4中总结获得。
方案4.
在方案4中，所有符号具有与先前在方法(d)中所述相同的含义。
在方案4中，式XII的化合物首先经由与可商购的三甲基甲硅烷基乙炔的薗头交叉偶联反应、随后通过脱甲硅烷基化步骤转换成式XIII的化合物。
薗头反应是末端炔烃与芳基或乙烯基卤化物的交叉偶联，是在钯催化剂(如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等)、铜(I)助催化剂(如碘化铜(I))和胺碱(如二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N-丁胺等)的存在下、在惰性溶剂(如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中、在0℃与120℃的温度之间进行的。也偶尔使用其他碱，如碳酸钾或碳酸铯。
然后，在标准条件下、在碱(如碳酸钾)的存在下在溶剂(如甲醇)中，或在四氢呋喃中的四丁基氟化铵的存在下进行脱甲硅烷基化。已经在Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基团]，第三版，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，由JohnWiley&Sons[约翰威利父子公司]出版，1999中描述了去除三甲基甲硅烷基基团的另外的一般方法。
然后，经由式XI的化合物和生成的式XIII的化合物之间的二次薗头交叉偶联反应获得式IV-4的化合物。
按照上述方案1中用于制备式I-1的化合物的方法，将式IV-4的化合物进一步转化成式I-7的化合物。
在方案4中，氨基保护基团PG1、PG2和E可以在该方法的任何方便的步骤中去除。
式I的化合物(其中L1是-(CH2)m-NH-C(O)-，m是0或1)可以如在方案5中总结获得。
方案5.
在方案5中，所有符号具有与先前在方法(e)中所述相同的含义。
按照上述方案1中的方法，式IV-5的化合物可以经由式XIV的化合物和式XV的化合物之间的肽偶联反应来制备。
按照上述方案1中用于制备式I-1的化合物的方法，将式IV-5的化合物进一步转化成式I-8的化合物。
在方案5中，氨基保护基团PG1、PG2和E可以在该方法的任何方便的步骤中去除。
式I的化合物(其中L1是-C(O)-NH-(CH2)n-或-SO2-NH-(CH2)n-，n是0或1)可以如在方案6中总结获得。
方案6.
在方案6中，所有符号具有与先前在方法(f)中所述相同的含义。
当A1是-COOH时，按照上述方案1中的程序，式IV-6的化合物可以经由式XVI的化合物和式XVII的化合物之间的肽偶联反应来制备。
当A1是-SO2Cl时，式IV-6的化合物可以按照如上在方案1中所述的取代反应条件来制备。
按照上述方案1中用于制备式I-1的化合物的方法，将式IV-6的化合物进一步转化成式I-9的化合物。
在方案6中，氨基保护基团PG1、PG2和E可以在该方法的任何方便的步骤中去除。
式I的化合物(其中L1不存在或是-O-)可以如在方案7中总结获得。
方案7.
在方案7中，所有符号具有与先前在方法(g)中所述相同的含义。
当A1是-OH时，式XVIII的化合物可以与式XIX的化合物(其中A4是氟原子)、在碳酸钾、碳酸铯等存在的碱性条件下、在溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)中，在20℃与120℃之间的温度下反应，以产生式IV-7的化合物，其中L1是-O-。
可替代地，式IV-7的化合物(其中L1是-O-)可以通过使式XVIII的化合物(其中A1是-OH)与式XIX的化合物(其中A4是硼酸或硼酸酯)在乙酸铜(II)和三乙胺的存在下、在溶剂(如二氯甲烷)中、在干燥条件下、以及在0℃与80℃之间的温度下进行反应来获得。
当A1是卤素原子或三氟甲磺酸酯时，式XVIII的化合物可以与式XIX的化合物(其中A4是硼酸、硼酸酯或-SnBu3)经由铃木反应或施蒂勒交叉偶联反应进行反应，以产生式VI-7的化合物，其中L1不存在。
铃木反应是有机硼酸和芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯之间的钯催化的交叉偶联反应。典型的催化剂包括乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。该反应可以在多种有机溶剂中进行，这些有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈、水溶液和双相条件。反应通常在室温至150℃下进行。添加剂如氟化铯、氟化钾、氢氧化钾或乙醇钠常常加速偶联。可以使用三氟硼酸钾和有机硼烷或硼酸酯代替硼酸。尽管在铃木反应中有许多组分，例如特定的钯催化剂、配体、添加剂、溶剂、温度，但已经确定了许多方案。本领域技术人员将能够在没有过度实验的情况下鉴定出令人满意的方案。
可替代地，施蒂勒偶联是有机锡烷和卤化物或拟卤化物之间通用的钯催化偶联反应。与铃木反应相比，主要缺点是使用的锡化合物的毒性、及其极性低，这使得它们难溶于水。
按照上述方案1中用于制备式I-1的化合物的方法，将式IV-7的化合物进一步转化成式I-10的化合物。
在方案7中，氨基保护基团PG1、PG2和E可以在该方法的任何方便的步骤中去除。
最后，一些式I的化合物呈现为季胺。这些化合物可以通过使C1-C6-烷基卤化物或相应的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯与任何式I或VI的化合物(其中存在游离胺)在碱(如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、三乙胺)中、在多种有机溶剂(包括甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺)、水性溶剂中、以及在双相条件下进行反应来获得。反应通常在0℃至150℃下进行。
除非另有说明，否则所需的式II、III、V、VII至XII、XIV至XIX的起始化合物按照或改编科学文献中描述的程序来制备。
当需要本发明化合物的光学活性形式时，可以通过以下方式获得：使用纯对映异构体或非对映异构体作为起始原料进行上述方法之一或通过使用标准程序拆分作为最终产品或中间体的对映异构体或非对映异构体的混合物。对映异构体的拆分可以通过手性固定相上的层析法来实现，例如REGIS PIRKLE COVALENT(R-R)WHELK-02，10μm，250x21.1mm柱。可替代地，立体异构体的拆分可以通过手性中间体或手性产物与手性酸如樟脑磺酸的非对映异构体盐的选择性结晶来获得。可替代地，可以使用立体选择性合成的方法，例如通过在反应顺序中适当地使用保护基的手性变体，手性催化剂或手性试剂。
酶技术也可用于制备光学活性化合物和/或中间体。
现在将以非限制性实例的方式描述本发明。
实例
本发明的具体实施例描述于以下实例中，这些实例用于更详细地说明本发明：
通常如从商业供应商接收的那样使用所有试剂和溶剂；
在氩或氮气氛下，用无水溶剂在干燥良好的玻璃仪器中按常规进行反应。
通过旋转蒸发在减压下进行蒸发，并且在通过过滤去除残余的固体之后，进行后处理程序；
所有温度是以℃给出的；除非另外指出，在室温下进行操作，典型地是在18℃-25℃的范围之内；
除非另外说明，柱层析法(通过快速程序)用于纯化化合物，并且是使用默克公司(Merck)硅胶60(70-230目ASTM)进行的；
通常，反应的过程之后是TLC、HPLC或LC/MS，并且反应时间仅出于说明的目的给出；产率是仅出于说明的目的给出，并不一定是可获得的最大值；
本发明的最终产物的结构大体上是通过NMR、HPLC和质谱技术来确认。
使用戴安公司(Dionex)Ultimate 3000仪器和以下条件生成最终产品的HPLC：
在Bruker400MHz光谱仪上记录质子NMR谱。化学位移(δ)以相对于Me4Si(作为内标)的ppm报道，并且J值是以赫兹(Hz)计。每个峰表示为宽的单峰(br)、单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、双二重峰(dd)、双峰的三重峰(td)或多重峰(m)。
使用q-Tof Ultima(沃特斯(Waters)AG)质谱仪以阳性ESI模式产生质谱。该系统配备有标准Lockspray接口；
将每一中间体纯化至后续阶段所需的标准，并且被充分地表征，以证实指定结构是正确的；
使用RP-C18基柱对非手性相进行分析型和制备型HPLC；
可以使用以下缩写：
CDCl3： 氘代氯仿
CD3OD： 氘代甲醇
DMSO-d6： 氚代二甲基亚砜
D2O： 重水
ELSD： 蒸发光散射检测
ESI： 电喷射离子化
HPLC： 高效液相层析
J： 偶合常数
LC/MS： 与质谱Me4Si偶联的液相层析：
Me4Si： 四甲基硅烷
MS： 质谱
NMR： 核磁共振
TLC： 薄层层析法
以下实例是指如表1所示的式I的化合物：
表1：示例的化合物
下表中列举的实例可以使用上述方法制备，详细的合成方法在下面详细描述。用于识别相应化合物的整个应用文本中使用最左列中使用的实例编号。
实例14：4-苄氧基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺：
在室温下将4-氨基哌啶(215mg，2.15mmol，1.0eq)[13035-19-3]添加至4-苄氧基苯甲酸(500mg、2.15mmol、1.0eq)[1486-51-7]在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(482mg，1.15eq，2.47mmol)、1-羟基苯并三唑(362mg，2.36mmol，1.1eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.87mL，10.73mmol，5.0eq)。在室温下搅拌15小时后，蒸发溶剂，并将残余物用二氯甲烷(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，9:1，v/v)纯化以给出呈黄色无定形的4-苄氧基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺(130mg，18％产率)。
实例23：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯胺：
1-[(4-氯苯基)甲氧基]-3-硝基-苯的制备：
遵循方案1和类似实例37使用1-氯-4-(氯甲基)苯(1.0g，6.2mmol，1.0eq)[104-83-6]和3-硝基苯酚(0.86g，6.2mmol，1.0eq)[554-84-7]作为起始材料，制备呈淡黄色固体的标题化合物(1.7g，99％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.80(m,2H),7.58(m,1H),7.45(m,5H),5.25(s,2H)。
3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯胺的制备：
在室温下将锌粉(1.6g，24.6mmol，10.0eq)添加至1-[(4-氯苯基)甲氧基]-3-硝基-苯(650mg，2.46mmol，1.0eq)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加乙酸(1.4mL，24.6mmol，10.0eq)。在30℃下搅拌5小时后，反应混合物通过硅藻土(decalite)过滤并浓缩以给出残余物，并将该残余物用乙酸乙酯(3x 30mL)和水(30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈淡黄色固体的3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯胺(580mg，99％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯胺的制备：
遵循方案1和类似实例158使用3-[(4-氯苯基)甲氧基]苯胺和叔丁基3-甲酸基氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例27：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]甲胺：
4-(4-氯苯氧基)苄腈的制备：
在室温下将碳酸铯(610mg，1.87mmol，2.0eq)添加至4-氯酚(0.11mL，1.13mmol，1.2eq)[106-48-9]和3-氟苄腈(0.1mL，0.94mmol，1.0eq)[403-54-3]在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中。在160℃下搅拌5小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:二氯甲烷，100:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的4-(4-氯苯氧基)苄腈(200mg，93％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.10(m,2H),7.35(m,1H),7.40-7.70(m,5H)。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]甲胺的制备：
遵循方案7和类似实例37、158和183使用4-(4-氯苯氧基)苄腈和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例37：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-氯-苯 基]甲胺：
3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-氯-苯甲醛的制备：
在室温下将碳酸钾(194mg，1.41mmol，2.0eq)添加至2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯(200mg，0.70mmol，1.0eq)[33924-45-7]和3-氯-5-羟基苯甲醛(110mg，0.70mmol，1.0eq)[1829-33-0]在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中。在70℃下搅拌5小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，10:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-氯-苯甲醛(210mg，83％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.94(s,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(m,2H),7.37(m,2H),7.26(m,1H),5.15(s,2H)。
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-氯-苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环 丁烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(75mg，0.40mmol，1.1eq)[325775-44-8]添加至3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-氯-苯甲醛(120mg，0.33mmol，1.0eq)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加一滴乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1.00mmol，3.0eq)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，该残余物通过柱层析(硅胶；乙酸乙酯)纯化以给出呈淡黄色油状的叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-氯-苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(150mg，85％产率)。
MS m/z(+ESI):528.9,531.0[M+H]+。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-氯-苯基]甲胺 的制备：
在室温下将三氟乙酸(1.0mL，13.06mmol，46.0eq)添加至叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-氯-苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(150mg，0.28mmol，1.0eq)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用二氯甲烷(3x 10mL)和水(10mL)萃取，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至9。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物溶解于在乙酸乙酯中的2N盐酸溶液(2mL)中。在室温下搅拌2小时后，将所得沉淀通过离心收集、用乙酸乙酯洗涤、并通过制备型HPLC纯化以给出呈白色固体的N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-氯-苯基]甲胺(86mg，64％产率)。
实例51：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基] 甲胺：
3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲酸的制备：
在室温下将三乙胺(736μL，5.27mmol，3.0eq)添加至2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯(500mg，1.76mmol，1.0eq)[33924-45-7]和3-硫烷基苯甲酸(298mg，1.93mmol，1.1eq)[4869-59-4]在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中。在45℃下搅拌20小时后，将反应混合物浓缩以给出呈灰白色固体的3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲酸(600mg，95％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝0.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(m,1H),7.20(m,2H),4.24(s,2H)。
MS m/z(+ESI):355.0,357.0[M+H]+。
3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲醇的制备：
向3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲酸(400mg，1.12mmol，1.0eq)在四氢呋喃(20mL)搅拌溶液中在0oC下逐滴添加硼烷二甲硫络合物在四氢呋喃中的溶液(1.12mL，2.24mmol，2.0eq)。在室温下搅拌20小时和在60℃下搅拌另外2小时后，将乙酸(1mL)和水(1mL)的混合物小心地添加到反应混合物中，然后蒸发该反应混合物。将粗产物用乙酸乙酯(3x 30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，1:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲醇(360mg，94％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.59(s,1H),7.35(s,1H),7.18-7.31(m,5H),4.67(s,2H),4.20(s,2H)。
3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲基甲磺酸酯的制备：
在0℃下向3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲醇(350mg，1.02mmol，1.0eq)、三乙胺(284μL，2.04mmol，2.0eq)和4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.10mmol，0.1eq)在二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中添加甲磺酰氯(118μL，1.53mmol，1.5eq)。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩并通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，1:1，v/v)纯化以给出呈灰白色固体的3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲基甲磺酸酯(350mg，81％产率)。
MS m/z(+ESI):443.1,445.0[M+H]+。
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁 烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(170mg，0.91mmol，1.1eq)添加至3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲基甲磺酸酯(350mg，0.83mmol，1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加碳酸钾(229mg，1.66mmol，2.0eq)。在70℃下搅拌5小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，10:1，v/v)纯化以给出呈无色油状的叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(300mg，71％产率)。
MS m/z(+ESI):511.2,513.3[M+H]+。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲胺的 制备：
遵循方案1和类似实例37，使用叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(150mg，0.29mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(80mg，60％产率)。
实例64：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[2-(2-溴-4-氯-苯基)乙基]苯基]甲 胺：
(2-溴-4-氯-苯基)甲基-三苯基-鏻的制备：
遵循方案3和类似实例236，使用2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯(500mg，1.76mmol，1.0eq)和三苯基膦(461mg，1.76mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(900mg，64％产率)。
3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯甲醛的制备：
在室温下将碳酸钾(202mg，1.61mmol，1.1eq)添加至(2-溴-4-氯-苯基)甲基-三苯基-鏻(800mg，1.46mmol，1.0eq)和苯-1,3-二甲醛(196mg，1.46mmol，1.0eq)[626-19-7]在甲苯(15mL)中的搅拌溶液中，随后添加18-冠醚-6(193mg，0.73mmol，0.5eq)。在回流条件下搅拌15小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，10:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯甲醛(360mg，76％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.09(s,1H),8.05(s,1H),7.83(m,2H),7.56-7.65(m,3H),7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.34(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.08(d,J＝16.4Hz,1H)。
叔丁基3-[[[3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环 丁烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案3和类似实例37，使用3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯甲醛(200mg，0.62mmol，1.0eq)和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(139mg，0.75mmol，1.2eq)作为起始材料，制备呈淡黄色油状的标题化合物(220mg，72％产率)。
MS m/z(+ESI):491.1,493.2[M+H]+。
叔丁基3-[[[3-[2-(2-溴-4-氯-苯基)乙基]苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1- 甲酸酯的制备：
在氢气流下、在室温下和4atm下，将叔丁基3-[[[3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(200mg，0.41mmol，1.0eq)、溴化锌(96mg，0.43mmol，1.0eq)和10％的活性炭上的钯(20mg)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物搅拌2小时。然后，通过过滤除去催化剂，并将溶液蒸发至干燥以给出呈棕色固体的叔丁基3-[[[3-[2-(2-溴-4-氯-苯基)乙基]苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(202mg，99％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[2-(2-溴-4-氯-苯基)乙基]苯基]甲胺的制备：
遵循方案3和类似实例37，使用叔丁基3-[[[3-[2-(2-溴-4-氯-苯基)乙基]苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(200mg，0.40mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(130mg，82％产率)。
实例68：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[4-(2-溴-4-氯-苯基)苯基]甲胺：
4-(2-溴-4-氯-苯基)苯甲醛的制备：
在室温下将碳酸钾(540mg，3.93mmol，2.5eq)添加至2-溴-4-氯-1-碘-苯(500mg，1.57mmol，1.0eq)[31928-44-6]和(4-甲酸基苯基)硼酸(260mg，1.73mmol，1.1eq)[87199-17-5]在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加四(三苯基膦)钯(0)(180mg，0.16mmol，0.1eq)。在80℃下搅拌5小时后，反应混合物通过硅藻土过滤、浓缩并将残余物用乙酸乙酯(3x 50mL)和水(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，10:1，v/v)纯化以给出呈灰色固体的4-(2-溴-4-氯-苯基)苯甲醛(260mg，56％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.08(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(dd,J＝2.0Hz,8,0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H)。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[4-(2-溴-4-氯-苯基)苯基]甲胺的制备：
遵循方案7和类似实例37和158，使用4-(2-溴-4-氯-苯基)苯甲醛和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例88：1-[3-(2-溴-4-氯-苯氧基)苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺：
3-(2-溴-4-氯-苯氧基)苯甲醛的制备：
在室温下将三乙胺(3.48mL，24.1mmol，5.0eq)添加至2-溴-4-氯-苯酚(1.0g，4.82mmol，1.0eq)[695-96-5]、(3-甲酸基苯基)硼酸(1.45g，9.64mmol，2.0eq)[87199-16-4]和乙酸铜(II)(880mg，4.82mmol，1.0eq)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌3天后，反应混合物通过硅藻土过滤、浓缩，并将残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，10:1，v/v)纯化以给出呈黄色油状的3-(2-溴-4-氯-苯氧基)苯甲醛(1.3g，86％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.95(s,1H),7.91(s,1H),7.67(m,1H),7.61(m,1H,),7.49(m,1H),7.21(m,2H),7.19(m,1H)。
1-[3-(2-溴-4-氯-苯氧基)苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺的制备：
遵循方案7和类似实例37和236，使用3-(2-溴-4-氯-苯氧基)苯甲醛和叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例119：3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-N-苄基-5-[(2-溴-4-氯-苯基) 甲氧基]-苯甲酰胺：
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲氧基羰基-苯基]甲基-叔丁氧基 羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例51和130，使用二甲基5-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯-1,3-二甲酸酯、4-甲苯磺酰氯、叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯和二叔丁基二碳酸酯作为起始材料，制备呈白色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.63(s,1H),7.33-7.56(m,4H),7.02(s,1H),5.12(s,2H),4.45(m,2H),3.93(s,3H),3.88(m,2H),3.58(m,2H),3.48(m,2H),2.70(m,1H),1.38-1.55(m,18H)。
3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[[叔丁氧基羰基-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁 烷-3-基)甲基]氨基]甲基]苯甲酸的制备：
在室温下将氢氧化钠(31mg，0.78mmol，10.0eq)添加至叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲氧基羰基-苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(50mg，0.08mmol，1.0eq)在甲醇(3mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中。在40℃下搅拌5小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 10mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；乙酸乙酯)纯化以给出呈无色半固体的3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[[叔丁氧基羰基-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基]甲基]苯甲酸(38mg，78％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.56-7.64(m,3H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),5.13(s,2H),4.44(m,2H),3.92(m,2H),3.61(m,2H),3.45(m,2H),2.60-2.80(m,1H),1.38-1.55(m,18H)。
叔丁基3-[[[3-(苄基氨基甲酰基)-5-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯基]甲基-叔 丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(178mg，0.47mmol，1.5eq)添加至3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[[叔丁氧基羰基-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基]甲基]苯甲酸(200mg，0.31mmol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(109μL，0.62mmol，2.0eq)和苄基胺(50mg，0.47mmol，1.5eq)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌3小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 10mL)和水(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，2:1，v/v)纯化以给出呈白色泡沫的叔丁基3-[[[3-(苄基氨基甲酰基)-5-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(150mg，66％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.62(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.39(m,7H),7.22(s,1H),6.95(s,1H),6.39(s,1H),5.12(s,2H,),4.67(m,2H),4.44(m,2H),3.90(m,2H),3.59(m,2H),3.43(m,2H),2.73(m,1H),1.42(s,18H)。
3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-N-苄基-5-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]- 苯甲酰胺的制备：
在室温下将叔丁基3-[[[3-(苄基氨基甲酰基)-5-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(145mg，0.20mmol，1.0eq)在三氟乙酸(2mL)的溶液搅拌1小时。将该反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过制备型HPLC纯化以给出呈白色固体的3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-N-苄基-5-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-苯甲酰胺(40mg，38％产率)。
实例129：乙基(E)-3-[3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-5-[(2-溴-4-氯-苯 基)甲氧基]苯基]丙-2-烯酸酯：
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯 基]苯基]甲基-叔-＝丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
在0℃下向乙基2-二乙氧基磷酰基乙酸酯(27mg，0.12mmol，1.5eq)、氯化锂(17mg，0.40mmol，5.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(28μL，0.16mmol，2.0eq)在乙腈中的搅拌混合物中添加叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(50mg，0.08mmol，1.0eq)在乙腈中的溶液。在5-10℃下搅拌15小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，4:1，v/v)纯化以给出呈无色半固体的叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(22mg，39％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.63(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.97(s,1H),6.84(s,1H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),5.09(s,2H),4.43(m,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(m,2H),3.59(m,2H),3.45(m,2H),2.68(m,1H),1.47(m,18H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
乙基(E)-3-[3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-5-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧 基]苯基]丙-2-烯酸酯(实例129)的制备：
遵循方案1和类似实例119，使用叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例130：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(E)- 2-(2-呋喃基)乙烯基]苯基]甲胺：
二甲基5-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯-1,3-二甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例37，使用2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯(1.4g，5.0mmol，1.0eq)和二甲基5-羟基苯-1,3-二甲酸酯(1.05g，5.0mmol，1.0eq)[13036-02-7]作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(1.8g，87％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.33(s,1H),7.84(s,2H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,2H),3.96(s,6H)。
[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲醇和甲基3-[(2-溴-4-氯- 苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯甲酸酯的制备：
在室温下将硼氢化锂(1.26g，58.02mmol，5.0eq)添加至二甲基5-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯-1,3-二甲酸酯(4.8g，11.6mmol，1.0eq)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中。在室温30℃下搅拌18小时后，将反应混合物用饱和硫酸钠水溶液淬灭、过滤并浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶乙酸乙酯)纯化以给出[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲醇(500mg，12％产率)和甲基3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(3.7g，83％产率)。
[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲醇：
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.70(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.94(s,2H),5.15(s,2H),4.60(s,4H)。
甲基3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯甲酸酯：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),5.15(s,2H),4.76(s,2H),3.94(s,3H)。
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲基氨基]甲基] 氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例51，使用[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲醇、甲磺酰氯和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.60(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),6.90(s,1H),5.15(s,2H),4.65(s,2H),3.95-4.20(m,4H),3.70(m,2H),3.20(m,2H),2.90(m,1H),1.40(s,9H)。
MS m/z(+ESI):525.2,527.2[M+H]+。
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲基-叔丁氧基 羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将三乙胺(637μL，4.56mmol，1.5eq)添加至叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(1.6g，3.04mmol，1.0eq)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液中，随后添加二叔丁基二碳酸酯(797mg，3.65mmol，1.2eq)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，5:3，v/v)纯化以给出呈白色泡沫的叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(1.17g，61％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.62(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(s,1H),6.74(s,1H),5.08(s,2H),4.68(s,2H),4.42(s,2H),3.90(m,2H),3.53(m,2H),3.43(m,2H),2.74(m,1H),1.40-1.55(m,18H)。
MS m/z(+ESI):625.4,627.4[M+H]+。
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲基-叔丁氧基羰 基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
在0℃下向叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(310mg，0.49mmol，1.0eq)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加Dess Martin过碘烷溶液(0.75mL，0.74mmol，1.5eq)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭。将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，2:1，v/v)纯化以给出呈白色泡沫的叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(260mg，84％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.98(s,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(m,3H),7.10(s,1H),5.15(s,2H),4.50(s,2H),3.90(m,2H),3.62(m,2H),3,48(m,2H),2.76(m,1H),1.40-1.55(m,18H)。
2-呋喃甲基(三苯基)溴化鏻的制备：
在室温下将三苯基膦(1.63g，6.20mmol，1.0eq)添加至2-(溴甲基)呋喃(1.0g，6.20mmol，1.0eq)[4437-18-7]在甲苯(15mL)中的搅拌溶液中。在80℃下搅拌6小时后，将所得悬浮液过滤、用四氢呋喃(20mL)洗涤、并且在真空下干燥以给出2-呋喃甲基(三苯基)溴化鏻(2.0g，76％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):343.2[M+H]+。
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(E)-2-(2-呋喃)乙烯基]苯基]甲 基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
在0℃下向2-呋喃基甲基(三苯基)溴化鏻(336mg，0.79mmol，1.0eq)在四氢呋喃(15mL)的搅拌溶液中逐滴添加叔丁醇钾(89mg，0.79mmol，1.5eq)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌15分钟后，向反应混合物中逐滴添加叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(330mg，0.53mmol，1.0eq)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。蒸发四氢呋喃，并将残余物用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，5:2，v/v)纯化以给出叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(245mg，67％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.64(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-7.05(m,4H),6.25-6.45(m,3H),5.10(s,2H),4.43(m,2H),3.90(m,2H),3.61(m,2H)3.46(m,2H),2.65-2.85(m,1H),1.43-1.60(m,18H)。
MS m/z(+ESI):687.2,689.2[M+H]+。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(E)-2-(2-呋 喃基)乙烯基]苯基]甲胺的制备：
遵循方案1和类似实例158，使用叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(200mg，0.30mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(24mg，16％产率)。
实例135：2-(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯 基]乙酮：
1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯基]乙酮的制备：
遵循方案1和类似实例136，使用2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯(1.5g，5.27mmol，1.0eq)和1-(3-羟基苯基)乙酮(0.26g，10.5mmol，2.0eq)[121-71-1]作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(260mg，56％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.82(s,1H),7.40-7.65(m,5H),7.42(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),5.17(s,2H),2.60(s,3H)。
MS m/z(+ESI):338.9,340.9[M+H]+。
2-溴-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯基]乙酮的制备：
在室温下将溴化铜(II)(1.05g，4.7mmol，2.0eq)添加至1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯基]乙酮(800mg，2.35mmol，1.0eq)在氯仿(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中。在90℃下搅拌3小时后，添加乙酸乙酯(100mL)，并将所得混合物过滤并浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，20:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的2-溴-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯基]乙酮(400mg，41％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.84(s,1H),7.45-7.65(m,5H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.94(s,2H)。
2-(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯基]乙酮的 制备：
遵循方案1和类似实例158，使用2-溴-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]苯基]乙酮和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例136：1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲 胺：
甲基3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲酸酯的制备：
在室温下将2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯(845mg，2.97mmol，1.0eq)添加至甲基3-硫烷基苯甲酸酯(500mg，2.97mmol，1.0eq)[72886-42-1]在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加碳酸钾(822mg，5.96mmol，2.0eq)。在室温下搅拌20小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈淡黄色油状的甲基3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲酸酯(1.1g，99％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.80(m,3H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,2H),4.33(s,2H),3.85(s,3H)。
MS m/z(+ESI):371.0,373.0[M+H]+。
[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲醇的制备：
在室温下将硼氢化锂(327mg，14.9mmol，5.0eq)添加至甲基3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲酸酯(1.1g，2.97mmol，1.0eq)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中。在室温15℃下搅拌20小时后，将反应混合物用2M盐酸水溶液(10mL)淬灭、并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈淡黄色油状的[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲醇(970mg，95％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.76(s,1H),7.38(s,2H),7.15-7.30(m,4H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.27(s,2H)。
MS m/z(+ESI):342.9,344.9[M+H]+。
3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲醛的制备：
在室温下将二氧化锰(2.38g，27.4mmol，10.0eq)添加至[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲醇(940mg，2.74mmol，1.0eq)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌16小时后，通过过滤除去二氧化锰，并蒸发溶液以给出呈淡黄色油状的3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲醛(640mg，69％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.98(s,1H),7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.75(m,2H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(m,2H),4.37(s,2H)。
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲基氨基]甲基]吡咯烷-1- 甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例37，使用3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲醛(150mg，0.44mmol，1.0eq)和叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(97mg，0.49mmol，1.1eq)[270912-72-6]作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物(177mg，77％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:7.70(s,1H),7.31(s,2H),7.15-7.25(m,4H),4.22(s,2H),3.63(s,2H),3.35(m,1H),3.25(m,1H),3.13(m,1H),2.85(m,1H),2.40(m,2H),2.23(m,1H),1.88(m,1H),1.45(m,1H),1.35(s,9H)。
MS m/z(+ESI):525.1,527.1[M+H]+。
1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺的制备：
在室温下将三氟乙酸(0.6mL，7.84mmol，25.0eq)添加至叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]甲基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(170mg，0.32mmol，1.0eq)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌30分钟后，添加二乙醚并将通过过滤收集所得沉淀以给出呈白色固体的1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺(190mg，99％产率)。
实例137：1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基亚磺酰基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基) 甲胺：
3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基亚磺酰基]苯甲醛的制备：
在0℃下将间氯过氧苯甲酸(337mg，1.5mmol，1.5eq)添加至3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基硫烷基]苯甲醛(340mg，1.0mmol，1.0eq)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭、用乙酸乙酯(3x20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，10:1至3:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基亚磺酰基]苯甲醛(300mg，84％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.06(s,1H),8.09(m,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(m,3H),7.45(dd,J＝2.0Hz,8.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(m,2H)。
MS m/z(+ESI):357.1,359.1[M+H]+。
1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基亚磺酰基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺的制 备：
遵循方案1和类似实例37和136，使用3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基亚磺酰基]苯甲醛和叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例141：1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基磺酰基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲 胺：
遵循方案1和类似实例137，使用3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基亚磺酰基]苯甲醛和叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例149：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[2-(2-溴-4-氯苯基)乙炔基]苯基]甲 胺：
3-[2-(2-溴-4-氯-苯基)乙炔基苯甲醛的制备：
在室温下向双(苄腈)氯化钯(II)(168mg，0.43mmol，0.03eq)和碘化铜(I)(56mg，0.29mmol，0.02eq)在二噁烷(1mL)中的搅拌悬浮液中添加三苯基膦(230mg，0.88mmol，0.06eq)在二噁烷(1mL)中的溶液，随后添加二异丙基胺(2.46mL，17.5mmol，1.2eq)、2-溴-4-氯-1-碘-苯(4.63g，14.6mmol，1.0eq)[31928-44-6]和3-乙炔基苯甲醛(1.9g，14.6mmol，1.0eq)[77123-56-9]。在室温下搅拌15小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释、通过硅藻土过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:二氯甲烷，1:1，v/v)纯化以给出呈黄色固体的3-[2-(2-溴-4-氯-苯基)乙炔基苯甲醛(4.35g，93％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.03(s,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H)。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[2-(2-溴-4-氯苯基)乙炔基]苯基]甲胺的制 备：
遵循方案4和类似实例37和136，使用3-[2-(2-溴-4-氯-苯基)乙炔基苯甲醛和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例158：3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-N-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]苯 胺：
甲基3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]苯甲酸酯的制备：
在室温下将氢化钠(200mg，4.8mmol，1.2eq)添加至甲基3-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸酯(1.0g，4.0mmol，1.0eq)[161111-23-5]在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯(1.7g，4.8mmol，1.2eq)。在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，20:1，v/v)纯化以给出呈无色油状的甲基3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]苯甲酸酯(2.5g，94％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.82(s,1H),7.72(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(s,2H),3.82(s,3H),1.34(s,9H)。
MS m/z(+ESI):398.0,400.0[M-tBu+H]+。
叔丁基N-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
在0℃下将氢化铝锂(130mg，3.3mmol，1.0eq)添加至甲基3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]苯甲酸酯(1.5g，3.3mmol，1.0eq)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物用盐水(10mL)淬灭、并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，5:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色粘稠油状的叔丁基N-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]氨基甲酸酯(1.16g，41％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.72(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(m,2H),7.09(m,2H),5.18(t,J＝5.6Hz,1H),4.81(s,2H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),1.34(s,9H)。
MS m/z(+ESI):370.0,372.0[M-tBu+H]+。
叔丁基N-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-N-(3-甲酸基苯基)氨基甲酸酯的制备：
在室温下将二氧化锰(1.6g，18.7mmol，10.0eq)添加至叔丁基N-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]氨基甲酸酯(800mg，1.9mmol，1.0eq)在丙酮(20mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌3小时后，通过过滤除去二氧化锰、并蒸发溶液以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，20:1，v/v)纯化以给出呈无色油状的叔丁基N-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-N-(3-甲酸基苯基)氨基甲酸酯(500mg，72％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.95(s,1H),7.79(s,1H),7.70(m,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(m,1H),7.44(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),4.90(s,2H),1.35(s,9H)。
MS m/z(+ESI):368.0,370.0[M-tBu+H]+。
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-叔丁氧基羰基-氨基]苯基]甲基氨基] 甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例37，使用叔丁基N-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-N-(3-甲酸基苯基)氨基甲酸酯(200mg，0.47mmol，1.0eq)和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(80mg，0.47mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物(200mg，71％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.69(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(m,2H),7.08(m,2H),4.82(s,2H),3.80(m,2H),3.61(s,2H),3.44(m,2H),2.52(m,3H),1.34(s,18H)。
MS m/z(+ESI):594.2,596.2[M+H]+。
3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-N-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]苯胺的制备：
在室温下将三氟乙酸(0.5mL，6.53mmol，19.0eq)添加至叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-叔丁氧基羰基-氨基]苯基]甲基氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(200mg，0.34mmol，1.0eq)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化残余物以给出呈白色固体的3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-N-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]苯胺(48mg，36％产率)。
实例165：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-[3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯 基]乙胺：
3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苄腈的制备：
遵循方案3和类似实例168，使用2-溴-4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)苯(100mg，0.29mmol，1.0eq)和3-甲酸基苄腈(42mg，0.32mmol，1.1eq)[24964-64-5]作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(70mg，75％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.10(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(dd,J＝7.6Hz,8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.46(d,J＝16.4Hz,1H),7.31(d,J＝16.4Hz,1H)。
3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯甲醛的制备：
在0℃下将二异丁基氢化铝(在四氢呋喃中的1M溶液，1.90mL，1.90mmol，1.5eq)逐滴添加至3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苄腈(400mg，1.26mmol，1.0eq)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾倒入100g碎冰上和2N盐酸水溶液(10mL)中。分离这些相，并用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈黄色固体的3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯甲醛(330mg，82％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.07(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6Hz,8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.48(m,2H)。
2-[3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]乙醛的制备：
在0℃下将二异丙酰胺锂(在四氢呋喃中的2M溶液，2.40mL，4.80mmol，3.0eq)添加至(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(800mg，2.33mmol，1.5eq)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，在室温下将3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯甲醛(500mg，1.55mmol，1.0eq)添加至反应混合物中。在室温下搅拌1小时后，添加饱和氯化铵水溶液(20mL)以淬灭反应。用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出溶解在四氢呋喃(5mL)和浓缩盐酸水溶液(2.0mL)中的黄色油状。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，20:1至10:1，v/v)纯化以给出呈黄色油状的2-[3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]乙醛(180mg，37％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.75(s,1H),7.78(m,2H),7.48(m,3H),7.30-7.43(m,2H),7.25(m,2H),3.83(s,2H)。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-[3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]乙胺 的制备：
遵循方案3和类似实例37和158，使用2-[3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]乙醛和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例168：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(Z/E)-3-(2-溴-4-氯-苯基)烯丙基] 苯基]甲胺：
2-溴-4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)苯的制备：
在室温下将亚磷酸三乙酯(30.03mL，175.82mmol，5.0eq)添加至2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯(10.0g，35.16mmol，1.0eq)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中。在回流条件下搅拌4小时后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，10:1至1:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色油状的2-溴-4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)苯(12.0g，85％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.75(s,1H),7.44(m,2H),4.97(m,4H),3.39(m,2H),1.19(m,6H)。
MS m/z(+ESI):341.0[M+H]+。
2-[3-[(Z/E)-3-(2-溴-4-氯-苯基)烯丙基]苯基]-1,3-二氧戊环的制备：
在室温下将氢化钠(400mg，16.8mmol，2.6eq)添加至2-溴-4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)苯(2.86g，8.39mmol，1.3eq)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中，随后添加2-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙醛(1.24g，6.45mmol，1.0eq)[88679-83-8]。在室温下搅拌24小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 50mL)和水(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，10:1，v/v)纯化以给出呈黄色油状的2-[3-[(Z/E)-3-(2-溴-4-氯-苯基)烯丙基]苯基]-1,3-二氧戊环(1.6g，65％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.75(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(m,2H),7.33(m,3H),6.68(d,J＝16.0Hz,1H),6.47(m,1H),5.70(s,1H),H,4.04(m,2H),3.92(m,2H),3.60(m,2H)。
MS m/z(+ESI):379.1,381.1[M+H]+。
3-[(Z/E)-3-(2-溴-4-氯-苯基)烯丙基]苯甲醛的制备：
在室温下将1N盐酸水溶液(30mL)添加至2-[3-[(Z/E)-3-(2-溴-4-氯-苯基)烯丙基]苯基]-1,3-二氧戊环(1.5g，3.95mmol，1.0eq)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)和水(20mL)萃取，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至7。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，15:1，v/v)纯化以给出呈黄色油状的3-[(Z/E)-3-(2-溴-4-氯-苯基)烯丙基]苯甲醛(1.1g，84％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.00(s,1H),7.73(m,4H),7.58(m,2H),7.42(m,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),6.53(m,1H),3.68(m,2H,)。
MS m/z(+ESI):334.9,337.0[M+H]+。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(Z/E)-3-(2-溴-4-氯-苯基)烯丙基]苯基]甲 胺的制备：
遵循方案3和类似实例37和158，使用3-[(Z/E)-3-(2-溴-4-氯-苯基)烯丙基]苯甲醛和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例173：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基甲基]苯 基]甲胺：
[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基甲基]苯基]甲醇的制备：
在室温下将氢化钠(125mg，3.13mmol，1.2eq)添加至[3-(羟基甲基)苯基]甲醇(360mg，2.60mmol，1.0eq)[626-18-6]在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中，随后添加2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯(738mg，2.60mmol，1.0eq)。在室温下搅拌15小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，8:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色油状的[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基甲基]苯基]甲醇(300mg，34％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基甲基]苯基]甲胺的 制备：
遵循方案1和类似实例158，使用[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基甲基]苯基]甲醇和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例183：1-[3-烯丙氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]苯基]-N-氮 杂环丁烷-3-基甲基)甲胺：
二甲基5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]苯酚-1,3-二甲酸酯的制备：
在室温下将叔丁基-氯-二甲基-硅烷(8.61g，57.1mmol，1.2eq)添加至二甲基5-羟基苯-1,3-二甲酸酯(10g，47.6mmol，1.0eq)和咪唑(3.89g，57.1mmol，1.2eq)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌6小时后，将固体滤出，并将滤液用盐水(50mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈白色固体的二甲基5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]苯酚-1,3-二甲酸酯(13.75g，89％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.10(s,1H),7.58(s,2H),3.88(s,6H),0.96(s,9H),0.22(s,6H)。
甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(甲基磺酰基氧基甲基)苯甲酸酯的制 备：
遵循方案2和类似实例51和158，使用二甲基5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]苯酚-1,3-二甲酸酯和甲磺酰氯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。将该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲 基]苯甲酸酯的制备：
在室温下将4-氯-2-(三氟甲基)苯硫醇(1.25g，5.87mmol，1.1eq)添加至甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸酯(2.00g，5.34mmol，1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中，随后添加碳酸铯(3.48g，10.68mmol，2.0eq)。在30℃下搅拌4小时后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯(3x 50mL)和水(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈无色油状的甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]苯甲酸酯(2.10g，80％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.64(s,1H),7.02-7.51(m,5H),4.11(s,2H),3.94(s,3H),0.93(s,9H),0.12(s,6H)。
甲基3-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]-5-羟基-苯甲酸酯的制备：
在室温下将四-正丁基氟化铵(在四氢呋喃中的1M溶液，8.55mL，8.55mmol，1.1eq)添加至甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]苯甲酸酯(2.10g，4.28mmol，1.0eq)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中。在30℃下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(20mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈无色油状的甲基3-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]-5-羟基-苯甲酸酯(1.60g，99％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.65(s,1H),7.03-7.51(m,5H),4.11(s,2H),3.92(s,3H)。
甲基3-烯丙氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]苯甲酸酯的制备：
遵循方案2和类似实例37，使用甲基3-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]-5-羟基-苯甲酸酯(1.60g，4.23mmol，1.0eq)和烯丙基溴(550μL，6.37mmol，1.5eq)作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物(1.32g，75％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.63(s,1H),7.05-7.53(m,5H),5.97-6.07(m,1H),5.40(m,1H),5.29(m,1H),4.53(m,2H),4.13(s,2H),3.90(s,3H)。
[3-烯丙氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]苯基]甲醇的制备：
在-78℃下将二异丁基氢化铝(在四氢呋喃中的1M溶液，9.40mL，9.40mmol，3.0eq)逐滴添加至甲基3-烯丙氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]苯甲酸酯(1.30g，3.12mmol，1.0eq)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中。在-78℃下搅拌4小时后，将反应混合物倾倒入1N盐酸水溶液(10mL)中。分离这些相，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈无色油状的[3-烯丙氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]苯基]甲醇(1.20g，99％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.64(s,1H),7.30-7.39(m,2H),6.80-6.90(m,3H),5.99-6.09(m,1H),5.41(m,1H),5.30(m,1H),4.64(s,2H),4.52(m,2H),4.13(s,2H)。
1-[3-烯丙氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]苯基]-N-氮杂环丁 烷-3-基甲基)甲胺的制备：
遵循方案2和类似实例51和158，使用[3-烯丙氧基-5-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]苯基]甲醇、甲磺酰氯和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈淡黄色固体的标题化合物。
实例201：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3-[3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯 氧基]丙-1-胺：
3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]苯甲醛的制备：
遵循方案3和类似实例183，使用3-羟基苯甲醛(1.0g，8.19mmol，1.0eq)[100-83-4]和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(1.48g，9.09mmol，1.1eq)作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物(1.9g，99％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.95(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(m,1H),7.36(s,1H),7.10(m,1H),0.99(s,9H),0.22(s,6H)。
3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯酚的制备：
在0℃下向叔丁醇钾(106mg，0.94mmol，1.05eq)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-溴-4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)苯(305mg，0.89mmol，1.0eq)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下将3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]苯甲醛(190mg，0.80mmol，0.9eq)添加到反应混合物中。在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌15小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)和饱和氯化铵水溶液(30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物溶解于四氢呋喃(5mL)，然后添加四-正丁基氟化铵(233mg，0.89mmol，1.0eq)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，5:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色固体的3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯酚(180mg，65％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.58(m,2H),7.36(d,J＝16.0Hz,1H),7.26(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.96(d,J＝16.0Hz,1H),6.78(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H)。
2-溴-4-氯-1-[(E)-2-[3-(3-氯丙氧基)苯基)乙烯基]苯的制备：
遵循方案3和类似实例37，使用3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯酚(317mg，1.02mmol，1.0eq)和1-溴-3-氯-丙烷(322mg，2.05mmol，2.0eq)作为起始材料，制备呈淡黄色油状的标题化合物(374mg，95％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.58(m,2H),7.37(d,J＝16.0Hz,1H),7.24(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝16.0Hz,1H),6.87(dd,J＝2.4Hz,8.0Hz,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.26(m,2H)。
2-溴-4-氯-1-[(E)-2-[3-(3-碘丙氧基)苯基)乙烯基]苯的制备：
在室温下将碘化钠(1.71g，11.4mmol，20.0eq)添加至2-溴-4-氯-1-[(E)-2-[3-(3-氯丙氧基)苯基)乙烯基]苯(220mg，0.57mmol，1.0eq)在丙酮(18mL)中的搅拌溶液中，并在60℃下将所得混合物搅拌36小时。然后，蒸发溶剂以给出呈淡黄色固体的2-溴-4-氯-1-[(E)-2-[3-(3-碘丙氧基)苯基)乙烯基]苯(272mg，99％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.57(m,2H),7.36(d,J＝16.0Hz,1H),7.28(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.97(d,J＝16.0Hz,1H),6.84(dd,J＝2.0 Hz,7.6 Hz,1H),4.08(t,J＝5.8 Hz,2H),3.38(t,J＝6.6Hz,2H),2.29(m,2H)。
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3-[3-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯氧基]丙- 1-胺的制备：
遵循方案3和类似实例51和158，使用2-溴-4-氯-1-[(E)-2-[3-(3-碘丙氧基)苯基)乙烯基]苯和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例232：[3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-5-[(2-溴-4-氯-苯基))甲氧 基]苯基]甲基-(羧甲基)-二甲基-铵：
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基氧基甲基)苯基]甲 基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例51和130，使用[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲基甲磺酸酯、叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯、二叔丁基二碳酸酯和甲磺酰氯作为起始材料，制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.61(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(s,1H),6.81(s,1H),5.23(s,2H),5.14(s,2H),4.41(s,2H),3.90(m,2H),3.58(m,2H),3.44(m,2H),3.08and 2.97(2s,3H),2.73(m,1H),1.67and 1.40(2s,18H)。
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(甲基氨基甲基)苯基]甲基-叔丁 氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将2N甲胺在四氢呋喃(8mL，16mmol，16.3eq)中的溶液添加至叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基氧基甲基)苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(693mg，0.98mmol，1.0eq)的搅拌溶液中。在室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，8:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色半固体的叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(甲基氨基甲基)苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(263mg，42％产率)。
MS m/z(+ESI):638.1,640.1[M+H]+。
[3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-5-[(2-溴-4-氯-苯基))甲氧基]苯基]甲 基-(羧基甲基)-二甲基-铵的制备：
遵循方案1和类似实例37和387，使用叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(甲基氨基甲基)苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯、叔丁基2-溴乙酸酯和碘代甲烷作为起始材料，制备呈白色半固体的标题化合物。
实例236：1-[3-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲 胺：
(4-叔丁基苯基)甲基-三苯基-鏻的制备：
在回流条件下、在140℃下，加热1-(溴甲基)-4-叔丁基-苯(500mg，1.76mmol，1.0eq)[18880-00-7]和三苯基膦(461mg，1.76mmol，1.0eq)在二甲苯(10mL)中的混合物持续20小时。将所得沉淀通过过滤收集并用二乙醚洗涤以给出呈白色固体的(4-叔丁基苯基)甲基-三苯基-鏻(4.0g，93％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.59-7.78(m,15H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),5.29(d,J＝14.0Hz,1H),1.22(s,9H)。
MS m/z(+ESI):409.2[M+H]+。
3-[(E)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯甲醛和3-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基] 苯甲醛的制备：
在室温下将氧化银(I)(616mg，2.65mmol，1.0eq)添加至(4-叔丁基苯基)甲基-三苯基-鏻(1.3g，2.65mmol，1.0eq)和苯-1,3-二甲醛(356mg，2.65mmol，1.0eq)[626-19-7]在二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中。在100℃下搅拌30分钟后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，50:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的3-[(E)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯甲醛(250mg，36％产率)和呈黄色油状的3-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯甲醛(260mg，37％产率)。
3-[(E)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯甲醛：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.05(s,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.22(m,J＝16.4Hz,2H),1.34(s,9H)。
3-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯甲醛：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.90(s,1H),7.72(m,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(m,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),715(d,J＝8.8Hz,2H),6.57-6.69(m,J＝12.4Hz,2H),1.29(s,9H)。
叔丁基3-[[[3-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯基]甲基氨基]甲基]吡咯烷-1- 甲酸酯的制备：
遵循方案3和类似实例37，使用3-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯甲醛(130mg，0.49mmol，1.0eq)和叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(99mg，0.49mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物(150mg，68％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.15-7.26(m,8H),6.56-6.64(m,J＝12.4Hz,2H),3.76(s,2H),3.59(m,6H),2.37(m,1H),2.10(m,1H),1.59(m,1H),1.44(s,9H),1.28(s,9H)。
MS m/z(+ESI):449.6[M+H]+。
1-[3-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺的制备：
在室温下，将叔丁基3-[[[3-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯基]甲基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(150mg，0.33mmol，1.0eq)在乙酸乙酯(5mL)2N盐酸溶液中的溶液搅拌1小时。然后，将该反应混合物浓缩以给出残余物，将该残余物与乙酸乙酯研磨以给出沉淀，通过过滤收集该沉淀以给出呈白色固体的1-[3-[(Z)-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺(110mg，92％产率)。
实例263：4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基] 苯基]甲氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸：
3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯甲醛的制备：
遵循方案1和类似实例136，使用[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯基]甲醇(2.9mg，8.11mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(2.2g，76％产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:9.95(s,1H),7.71(s,1H),7.56(m,2H),7.42(m,2H),7.34(s,1H),5.20(s,2H),4.59(s,2H)。
3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(溴甲基)苯甲醛的制备：
在0℃下将N-溴代琥珀酰亚胺(7.16g，40.21mmol，1.2eq)添加至3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(羟基甲基)苯甲醛(13.0g，36.56mmol，1.0eq)和三苯基膦(10.55g，40.21mmol，1.2eq)在二氯甲烷(600mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌4小时后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:二氯甲烷，2:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(溴甲基)苯甲醛(2.2g，76％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.99(s,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.30(s,1H),5.16(s,2H),4.53(s,2H)。
O1-叔丁基O2-乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲氧基] 吡咯烷-1,2-二甲酸酯的制备：
在-20℃下将氢化钠(380mg，9.64mmol，1.0eq)添加至O1-叔丁基O2-乙基(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(2.5g，9.64mmol，1.0eq)[77450-00-1]在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的搅拌溶液中，随后添加3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-(溴甲基)苯甲醛(4.84g，11.57mmol，1.2eq)和四丁基碘化铵(178mg，0.48mmol，0.05eq)。在10℃下搅拌15小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 40mL)和饱和氯化铵水溶液(40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，3:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色半固体的O1-叔丁基O2-乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯(3.55g，62％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.98(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(m,2H),7.24(s,1H),5.16(s,2H),4.50(m,2H),4.35(m,1H),4.18(m,3H),3.60(m,2H),2.30(m,2H),1.45(m,9H),1.2(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(+ESI):596.1,598.1[M+H]+。
乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲氧基]吡咯烷-2-甲酸 酯的制备：
在室温下将三氟乙酸(0.3mL，2.29mmol，12.7eq)添加至O1-叔丁基O2-乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯(110mg，0.18mmol，1.0eq)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩以给出呈淡红色固体的乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲氧基]吡咯烷-2-甲酸酯(90mg，98％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.97(s,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(m,2H),7.34(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),7.13(s,1H),5.14(s,2H),4.65(m,1H),4.52(m,2H),4.35(m,1H),4.4(q,J＝6.8Hz,2H),3.55-3.75(m,2H),2.55(m,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(+ESI):496.0,498.0[M+H]+。
乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲氧基]-1,1-二甲基- 吡咯烷-1-鎓-2-甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例387，使用乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲氧基]吡咯烷-2-甲酸酯(90mg，0.17mmol，1.0eq)和碘代甲烷(50μL，0.86mmol，5.0eq)作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物(90mg，95％产率)。
MS m/z(+ESI):524.3,526.3[M+H]+。
乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲 基氨基]甲基]苯基]甲氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸酯的制备：
在室温下将叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(51mg，0.26mmol，1.5eq)添加至乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-甲酸基-苯基]甲氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸酯(90mg，0.17mmol，1.0eq)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中，随后添加一滴乙酸。在室温下搅拌30分钟后，添加氰基硼氢化钠(22mg，0.34mmol，2.0eq)。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，10:1，v/v)纯化以给出呈无色半固体的乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基氨基]甲基]苯基]甲氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸酯(110mg，90％产率)。
MS m/z(+ESI):708.2,710.2[M+H]+。
4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基氨 基]甲基]苯基]甲氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸的制备：
在室温下将氢氧化锂(80mg，1.9mmol，5.0eq)添加至乙基4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基氨基]甲基]苯基]甲氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸酯(270mg，0.38mmol，1.0eq)在四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中。在室温C下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩以给出呈白色半固体的4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基氨基]甲基]苯基]甲氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸(260mg，99％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):680.2,682.2[M+H]+。
4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]甲氧 基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸的制备：
遵循方案1和类似实例158，使用4-[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-[[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基氨基]甲基]苯基]甲氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷-1-鎓-2-甲酸(250mg，0.37mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(58mg，27％产率)。
实例354：N-[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基]哌 啶-4-甲酰胺：
[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲醇的制备：
遵循方案3和类似实例158和168，使用[3-烯丙氧基-5-(羟基甲基)苯基]甲醇和2-溴-4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)苯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.60(m,2H),7.39(d,J＝16.4Hz,1H),7.28(m,1H),7.15(s,1H),7.04(s,1H),6.98(d,J＝16.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.11(m,1H),5.47(m,1H),5.33(m,1H),4.72(m,2H),4.61(m,2H)。
2-[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基]异吲哚啉-1, 3-二酮的制备：
在0℃下向[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲醇(8.0g，21.07mmol，1.0eq)、三苯基膦(11.05g，42.14mmol，2.0eq)和邻苯二甲酰亚胺(4.65g，31.06mmol，1.5eq)在四氢呋喃(200mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(8.3mL，42.14mmol，2.0eq)。在50℃下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:石油醚，2:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的2-[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(8.5g，79％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.92(m,4H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),7.28(m,2H),7.11(m,2H),6.86(s,1H),6.07(m,1H),5.40(m,1H),5.25(m,1H),4.78(m,2H),4.61(m,2H)。
MS m/z(+ESI):508.0,510.0[M+H]+。
[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲胺的制备：
在室温下将肼一水合物(0.28mL，5.7mmol，2.0eq)添加至2-[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(1.45g，2.85mmol，1.0eq)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液中。在回流条件下搅拌2小时后，将反应混合物过滤并浓缩以给出呈淡黄色半固体的[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲胺(8.5g，79％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.33(d,J＝16.4Hz,1H),7.22(m,2H),7.02(s,1H),6.95(s,1H),6.08(m,1H),5.42(m,1H),5.28(m,1H),4.60(m,2H),3.74(m,2H)。
叔丁基4-[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基氨基甲 酰基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
在室温下将1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸(121mg，0.53mmol，1.0eq)[84358-13-4]添加至[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲胺(200mg，0.53mmol，1.0eq)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(301mg，0.79mmol，1.5eq)。在室温下搅拌15小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，1:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的叔丁基4-[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸酯(300mg，96％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:8.38(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.30(d,J＝16.4Hz,1H),7.25(d,J＝17.6Hz,1H),7.07(m,2H),6.79(s,1H),6.05(m,1H),5.41(m,1H),5.27(m,1H),4.61(m,2H),4.26(d,J＝6.0Hz,2H),3.95(m,2H),2.73(m,2H),2.37(m,1H),1.71(m,2H),1.50(m,2H),1.42(m,9H)。
MS m/z(+ESI):533.0,535.0[M+H]+。
N-[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基]哌啶-4-甲酰 胺的制备：
遵循方案3和类似实例37，使用叔丁基4-[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]苯基]甲基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸酯(290mg，0.49mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(130mg，53％产率)。
实例369：N-[[3-烯丙氧基-5-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]甲基]-4- 叔丁基-苯磺酰胺：
叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-(氨基甲基)苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮 杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案6和类似实例37、130、136和354，使用甲基3-甲酸基苯甲酸酯、叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯、二叔丁基二碳酸酯和邻苯二甲酰亚胺作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.80(s,1H),6.73(s,1H),6.64(s,1H),6.09(m,1H),5.42(m,1H),5.31(m,1H),4.54(m,2H),4.40(s,2H),3.88(m,2H),3.74(m,6H),3.41(m,2H),2.74(m,1H),1.45(m,18H)。
叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-[[(4-叔丁基苯基)磺酰基氨基]甲基]苯基]甲基-叔 丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
在0℃下将4-叔丁基苯磺酰氯(230mg，0.97mmol，1.5eq)[15084-51-2]添加至叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-(氨基甲基)苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(300mg，0.65mmol，1.0eq)和三乙胺(179μL，1.30mmol，2.0eq)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，6:1，v/v)纯化以给出呈无色油状的叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-[[(4-叔丁基苯基)磺酰基氨基]甲基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(410mg，96％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(s,1H),8.06(s,1H),7.93(s,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),5.95(m,1H),5.33(m,1H),5.22(m,1H),4.42(m,2H),4.25(s,2H),4.01(m,2H),3.91(s,2H),3.74(m,2H),3.47(m,2H),2.66(m,1H),1.36(m,18H),1.27(s,9H)。
MS m/z(+ESI):658.4[M+H]+。
N-[[3-烯丙氧基-5-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]甲基]-4-叔丁基- 苯磺酰胺的制备：
遵循方案6和类似实例158，使用叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-[[(4-叔丁基苯基)磺酰基氨基]甲基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(410mg，0.62mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(123mg，43％产率)。
实例387：[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-异丁氧基-苯基]甲基-二甲基-(吡咯 烷-3-基甲基)铵：
叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-异丁氧基-苯基]甲基氨基]甲基] 吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例37，使用2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯、3,5-二羟基苯甲醛、1-溴-2-甲基-丙烷和叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),6.42(s,1H),5.08(s,2H),3.71(m,2H),3.61(s,2H),3.26(m,1H),3.15(m,1H),2.88(m,1H),2.40(m,3H),2.24(m,1H),1.95(m,1H),1.88(m,1H),1.50(m,1H),1.38(s,9H),0.97(d,J＝6.8Hz,6H)。
MS m/z(+ESI):581.1,583.1[M+H]+。
[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-异丁氧基-苯基]甲基-[(1-叔丁氧基羰基吡咯 烷-3-基)甲基]-二甲基-铵的制备：
在室温下将碳酸钾(209mg，1.51mmol，2.0eq)添加至叔丁基3-[[[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-异丁氧基-苯基]甲基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(440mg，0.76mmol，1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加碘代甲烷(190μL，3.02mmol，4.0eq)。在室温下搅拌3小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 10mL)和水(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈淡黄色半固体的[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-异丁氧基-苯基]甲基-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基]-二甲基-铵(501mg，99％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),6.80(s,3H),5.15(s,2H),4.47(s,2H),3.78(m,2H),3.72(m,1H),3.42(m,3H),3.14(m,1H),3.00(s,6H),2.80-2.95(m,2H),2.12(m,1H),2.03(m,1H),1.62(m,1H),1.40(s,9H),0.99(d,J＝6.8Hz,6H)。
MS m/z(+ESI):609.2,611.2[M+H]+。
[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-异丁氧基-苯基]甲基-二甲基-(吡咯烷-3-基 甲基)铵的制备：
遵循方案1和类似实例158，使用[3-[(2-溴-4-氯-苯基)甲氧基]-5-异丁氧基-苯基]甲基-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基]-二甲基-铵(450mg，0.74mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈淡黄色半固体的标题化合物(205mg，55％产率)。
实例394：3-烯丙氧基-5-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-N-(2-溴-4-氯-苯 基)苯甲酰胺：
叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-[(2-溴-4-氯-苯基)氨基甲酰基]苯基]甲基]-叔丁氧 基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
在0℃下将1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(40μL，0.34mmol，1.6eq)添加至3-烯丙氧基-5-[[叔丁氧基羰基-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基]甲基]苯甲酸(100mg，0.21mmol，1.0eq)和二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中。在0℃下搅拌1小时后，在0℃下添加2-溴-4-氯-苯胺(70mg，0.31mmol，1.5eq)[874482-95-8]和2,4,6-三甲基吡啶(80μL，0.63mmol，3.0eq)。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，6:1，v/v)纯化以给出呈无色油状的叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-[(2-溴-4-氯-苯基)氨基甲酰基]苯基]甲基]-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(60mg，46％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.06(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.60(m,3H),7.00(s,1H),6.08(m,1H),5.42(m,1H),5.29(m,1H),4.64(m,2H),4.42(s,2H),3.78(m,2H),3.52(m,2H),3.34(m,2H),2.75(m,1H),1.37(m,18H)。
3-烯丙氧基-5-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-N-(2-溴-4-氯-苯基)苯甲酰 胺的制备：
遵循方案5和类似实例158，使用叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-[(2-溴-4-氯-苯基)氨基甲酰基]苯基]甲基]-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(300mg，0.45mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈淡黄色固体的标题化合物(20mg，9％产率)。
实例399：4-叔丁基-N-[2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙氧基]-4-[(吡咯烷-3-基甲基氨 基)甲基]苯基]苯磺酰胺：
2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙醇的制备：
在室温下将三苯基甲基氯(29.84g，107.0mmol，1.2eq)添加至2-(1H-咪唑-4-基)乙醇(10.0g，89.18mmol，1.0eq)[872-82-2]在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的搅拌溶液中，随后添加三乙胺(14.92mL，107.0mmol，1.2eq)。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物倾倒在碎冰上，并将所得固体通过过滤收集、用水和丙酮洗涤以给出呈白色固体的2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙醇(12.5g，40％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.38(m,9H),7.24(s,1H),7.08(m,6H),6.65(s,1H),4.52(t,J＝5.6Hz,1H),3.57(m,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H)。
MS m/z(+ESI):355.2[M+H]+。
甲基4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯甲酸酯的制备：
在0℃下将氢化钠(1.08g，27.09mmol，1.2eq)添加至2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙醇(8.0g，22.57mmol，1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的搅拌溶液中，随后添加甲基3-氟-4-硝基-苯甲酸酯(5.39g，27.09mmol，1.2eq)[185629-31-6]。在70℃下搅拌4小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 100mL)和水(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，2:1，v/v)纯化以给出呈黄色固体的甲基4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯甲酸酯(3.40g，28％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),7.37(m,10H),7.14(m,6H),6.74(s,1H),4.46(t,J＝6.8Hz,2H),3.95(s,3H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H)。
[4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲醇的制备：
遵循方案6和类似实例158，使用甲基4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯甲酸酯(4.50g，8.43mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物(3.10g，73％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(m,9H),7.22(s,1H),7.17(s,1H),7.12(m,6H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(s,1H),4.71(s,2H),4.41(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(m,1H),3.06(t,J＝6.4Hz,2H)。
MS m/z(+ESI):506.2[M+H]+。
4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯甲醛的制备：
在室温下将氯铬酸吡啶(2.64g，12.26mmol，2.0eq)添加至[4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲醇(3.10g，6.13mmol，1.0eq)在二氯甲烷(120mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物过滤并浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，2:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色固体的4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯甲醛(1.20g，39％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.07(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(m,9H),7.32(s,1H),7.14(m,6H),7.00(s,1H),4.66(m,2H),3.32(m,2H)。
MS m/z(+ESI):504.1[M+H]+。
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯 基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案6和类似实例37和130，使用4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯甲醛、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯和二叔丁基二碳酸酯作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(m,9H),7.15(m,6H),6.96(m,1H),6.82(m,1H),6.78(s,1H),4.47(m,2H),4.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.20-3.50(m,6H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.36(m,1H),1.90(m,1H)1.54(m,1H),1.45(m,18H)。
叔丁基3-[[[4-氨基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲基-叔丁氧基 羰基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将氯化铵(160mg，3.05mmol，2.0eq)添加至叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[4-硝基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(1.20g，1.52mmol，1.0eq)在乙醇(40mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中，随后添加铁粉(850mg，15.2mmol，10.0eq)。在回流条件下搅拌3小时后，反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，100:5，v/v)纯化以给出呈淡黄色固体的叔丁基3-[[[4-氨基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(950mg，82％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.38(s,1H),7.32(m,9H),7.15(m,6H),6.72(m,2H),6.62(s,2H),4.32(m,2H),4.23(t,J＝6.4Hz,2H),3.13-3.45(m,6H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.40(m,1H),1.87(m,1H)1.52(m,1H),1.47(s,9H),1.46(s,9H)。
4-叔丁基-N-[2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙氧基]-4-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基] 苯基]苯磺酰胺的制备：
遵循方案6和类似实例158和369，使用叔丁基3-[[[4-氨基-3-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯和4-叔丁基苯磺酰氯作为起始材料，制备呈淡黄色油状的标题化合物。
实例476：3-[[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]磺酰基甲基] 苯甲酰胺：
1,3-二溴-5-异丁氧基-苯的制备：
遵循方案1和类似实例37，使用3,5-二溴苯酚(5.0g，19.45mmol，1.0eq)[626-41-5]和1-溴-2-甲基-丙烷(2.99g，21.40mmol，1.1eq)[78-77-3]作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物(5.45g，90％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.36(t,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,2H),3.79(d,J＝6.4Hz,2H),2.00(m,1H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H)。
3-溴-5-异丁氧基-苯甲醛的制备：
在-78℃下将正丁基锂(在正己烷中1.6M，2.0mL，3.20mmol，1.2eq)逐滴添加至1,3-二溴-5-异丁氧基-苯(815mg，2.62mmol，1.0eq)在四氢呋喃(13mL)中的搅拌溶液中。在-78℃下搅拌20分钟后，添加N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26.2mmol，10.0eq)。在-78℃下搅拌30分钟后，使反应在-30℃下升温，然后添加1N盐酸水溶液(3mL)。用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，20:1，v/v)纯化以给出呈无色油状的3-溴-5-异丁氧基-苯甲醛(639mg，94％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.93(s,1H),7.63(t,J＝1.2Hz,1H),7.49(t,J＝1.2Hz,1H),7.44(t,J＝1.2Hz,1H),3.85(d,J＝6.4Hz,2H),2.03(m,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,6H)。
叔丁基3-[[(3-溴-5-异丁氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1- 甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例37和130，使用3-溴-5-异丁氧基-苯甲醛、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯和二叔丁基二碳酸酯作为起始材料，制备呈无色胶状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.03(s,1H),6.97(s,1H),6.79(s,1H),4.34(s,2H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),3.02-3.40(m,5H),2.97(m,1H),2.40(m,1H),2.00(m,1H),1.83(m,1H),1.52(m,1H),1.38(s,18H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H)。
MS m/z(+ESI):541.2,543.2[M+H]+。
叔丁基3-[[(3-乙酰基磺酰基-5-异丁氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲 基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将N,N-二异丙基乙胺(235μL，1.35mmol，2.0eq)添加至叔丁基3-[[(3-溴-5-异丁氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(370mg，0.68mmol，1.0eq)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中，随后添加硫代乙酸钾(117mg，1.01mmol，1.5eq)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(40mg，0.068mmol，0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(31mg，0.034mmol，0.05eq)。将所得混合物在120℃下通过微波照射6分钟，然后蒸发溶剂，并用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取残余物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，5:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色胶状的叔丁基3-[[(3-乙酰基硫烷基-5-异丁氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(179mg，49％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:6.88(s,2H),6.85(s,1H),4.37(s,2H),3.74(d,J＝6.8Hz,2H),3.00-3.30(m,5H),2.95(m,1H),2.41(s,3H),2.35(m,1H),2.00(m,1H),1.82(m,1H),1.50(m,1H),1.38(s,18H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H)。
MS m/z(+ESI):537.3[M+H]+。
3-[[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]磺酰基甲基]苯甲酰胺 的制备：
遵循方案1和类似实例37、136和137，使用叔丁基3-[[(3-乙酰基硫烷基-5-异丁氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯和3-(氯甲基)苯甲酰胺[135654-16-9]作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例477：N1-[[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]甲基]苯-1, 3-二甲酰胺：
3-[[3-[[叔丁氧基羰基-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基]氨基]甲基]-5-异 丁氧基-苯基]甲基氨基甲酰基]苯甲酸的制备：
遵循方案6和类似实例37、119、130、158和354，使用二甲基5-羟基苯-1,3-二甲酸酯、1-溴-2-甲基-丙烷、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯、邻苯二甲酰亚胺和间苯二甲酸作为起始材料，制备呈黄色胶状的标题化合物。
MS m/z(+ESI):640.3[M+H]+。
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[[(3-氨基甲酰基苯甲酰基)氨基]甲基]-5-异丁 氧基-苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将氯化铵(377mg，6.98mmol，5.0eq)添加至3-[[3-[[叔丁氧基羰基-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基]氨基]甲基]-5-异丁氧基-苯基]甲基氨基甲酰基]苯甲酸(902mg，1.40mmol，1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中，随后添加N,N-二异丙基乙胺(1.72mL，9.77mmol，7.0eq)和N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(802mg，2.09mmol，1.5eq)。在室温下搅拌20小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 30mL)和水(30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，1:2，v/v)纯化以给出呈淡黄色泡沫的叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[[(3-氨基甲酰基苯甲酰基)氨基]甲基]-5-异丁氧基-苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(535mg，59％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.10(t,J＝5.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.05(s,1H),8.00(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.77(m,2H),6.65(s,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),4.25-4.40(m,2H),3.69(d,J＝6.0Hz,2H),3.10-3.30(m,5H),2.95(m,1H),2.35(m,1H),2.00(m,1H),1.77(m,1H),1.47(m,1H),1.25-1.40(m,18H),0.95(d,J＝6.8Hz,6H)。
MS m/z(+ESI):639.4[M+H]+。
N1-[[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]甲基]苯-1,3-二甲酰 胺的制备：
遵循方案6和类似实例37，使用叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[[(3-氨基甲酰基苯甲酰基)氨基]甲基]-5-异丁氧基-苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(291mg，0.45mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(125mg，62％产率)。
实例478：5-[[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]磺酰基甲基] 吡啶-3-甲酰胺：
5-[[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]磺酰基甲基]吡啶-3-甲 腈的制备：
遵循方案1和类似实例37、137和476，使用叔丁基3-[[(3-乙酰基硫烷基-5-异丁氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯和5-(溴甲基)吡啶-3-甲腈[1211530-54-9]作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(t,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.25(t,J＝2.0Hz,1H),4.87(s,2H),4.17(s,2H),3.79(d,J＝6.8Hz,2H),3.37(m,1H),3.25(m,1H),3.15(m,1H),3.03(m,2H),2.87(m,1H),2.55(m,1H),2.12(m,1H),2.00(m,1H),1.65(m,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)
MS m/z(+ESI):443.2[M+H]+。
5-[[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]磺酰基甲基]吡啶-3-甲 酰胺的制备：
在室温下将5-[[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]磺酰基甲基]吡啶-3-甲腈(69mg，0.16mmol，1.0eq)在乙酸乙酯(2mL)的0.5N盐酸溶液中的溶液搅拌20小时。然后，将该反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以给出呈白色固体的5-[[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]磺酰基甲基]吡啶-3-甲酰胺(37mg，51％产率)。
实例480：5-[(E)-2-[3-羟基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]乙烯基]吡 啶-3-甲腈：
叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]甲基-叔丁 氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案3和类似实例37、130、158和168，使用二甲基5-羟基苯-1,3-二甲酸酯、烯丙基溴化物、二叔丁基二碳酸酯、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯、5-(溴甲基)吡啶-3-甲腈和亚磷酸三乙酯作为起始材料，制备呈淡黄色半固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.80(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(m,1H),6.90-7.10(m,3H),6.78(m,1H),6.05(m,1H),5.46(m,1H),5.34(m,1H),4.59(m,2H),4.25-4.45(m,2H),3.00-3.40(m,6H),2.40-2.50(m,1H),1.90(m,1H),1.45-1.60(m,19H)。
MS m/z(+ESI):475.2[M-Boc+H]+。
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-羟基-苯 基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将碳酸钾(289mg，2.09mmol，2.0eq)添加至叔丁基3-[[[3-烯丙氧基-5-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(600mg，1.04mmol，1.0eq)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中，随后添加四(三苯基膦)钯(0)(121mg，0.10mmol，0.1eq)。在70℃下搅拌2小时后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，80:1至60:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色固体的叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-羟基-苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(180mg，26％产率)。
MS m/z(+ESI):535.3[M+H]+。
5-[(E)-2-[3-羟基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]乙烯基]吡啶-3-甲腈 的制备：
遵循方案3和类似实例236，使用叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-羟基-苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(180mg，0.32mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈淡黄色固体的标题化合物(50mg，45％产率)。
实例483：5-[(E)-2-[3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨 基)甲基]苯基]乙烯基]吡啶-3-甲腈：
叔丁基3-[[(3-苄氧基-5-甲氧基羰基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡 咯烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案3和类似实例37、130和158，使用二甲基5-羟基苯-1,3-二甲酸酯、苄基溴化物、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯和二叔丁基二碳酸酯作为起始材料，制备呈黄色油状的标题化合物。
MS m/z(+ESI):555.2[M+H]+。
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[(3-羟基-5-甲氧基羰基-苯基)甲基]氨基]甲基]吡咯 烷-1-甲酸酯的制备：
在氢气流下、在室温和4atm下，将叔丁基3-[[(3-苄氧基-5-甲氧基羰基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(1.30g，2.34mmol，1.0eq)和10％的活性炭上的钯(250mg，0.23mmol，0.1eq)在乙酸乙酯(30mL)中的混合物搅拌20小时。然后，通过过滤除去催化剂，并将溶液蒸发至干燥以给出呈白色固体的叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[(3-羟基-5-甲氧基羰基-苯基)甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(1.08g，95％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):465.1[M+H]+。
5-[(E)-2-[3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基] 苯基]乙烯基]吡啶-3-甲腈的制备：
遵循方案3和类似实例37、136、168和236，使用叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[(3-羟基-5-甲氧基羰基-苯基)甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯、3-(溴甲基)-5-甲基-异噁唑[130628-75-0]和5-(溴甲基)吡啶-3-甲腈作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例484：5-[(E)-2-[3-(2-吗啉代乙氧基)-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯 基]乙烯基]吡啶-3-甲腈：
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-甲氧基羰基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基]甲基]氨 基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将2-吗啉代乙醇(85mg，0.65mmol，1.5eq)[622-40-2]添加至叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[(3-羟基-5-甲氧基羰基-苯基)甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(200mg，0.43mmol，1.0eq)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加三丁基膦(160μL，0.65mmol，1.5eq)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(164mg，0.65mmol，1.5eq)。在100℃下搅拌5小时后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，60:1至40:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-甲氧基羰基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(200mg，80％产率)。
MS m/z(+ESI):578.2[M+H]+。
5-[(E)-2-[3-(2-吗啉代乙氧基)-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]乙烯 基]吡啶-3-甲腈的制备：
遵循方案3和类似实例136、168和236，使用叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-甲氧基羰基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯和5-(溴甲基)吡啶-3-甲腈作为起始材料，制备呈淡黄色固体的标题化合物。
实例485：N-[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰 胺：
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[(3-异丁氧基-5-硝基-苯基)甲基]氨基]甲基]吡咯 烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案6和类似实例37和130，使用3-羟基-5-硝基-苯甲醛[193693-95-7]、1-溴-2-甲基-丙烷、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯和二叔丁基二碳酸酯作为起始材料，制备呈淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.67(s,1H),7.59(s,1H),7.26(s,1H),4.47(s,2H),3.85(d,J＝6.4Hz,2H),3.05-3.30(m,5H),2.95(m,1H),2.40(m,1H),2.05(m,1H),1.84(m,1H),1.52(m,1H),1.30-1.50(m,18H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。
MS m/z(+ESI):508.2[M+H]+。
叔丁基3-[[(3-氨基-5-异丁氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷- 1-甲酸酯的制备：
在氢气流下、在室温和1atm下，将叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[(3-异丁氧基-5-硝基-苯基)甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(7.76g，15.14mmol，1.0eq)和10％的活性炭上的钯(2.40g，2.21mmol，0.1eq)在异丙醇(150mL)中的混合物搅拌4小时。然后，通过过滤除去催化剂，并将溶液蒸发至干燥以给出呈淡黄色固体的叔丁基3-[[(3-氨基-5-异丁氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(6.28g，87％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:6.01(s,1H),5.99(s,1H),5.93(s,1H),5.05(s,2H),4.20(m,2H),3.59(d,J＝6.8Hz,2H),3.05-3.30(m,5H),2.95(m,1H),2.40(m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,1H),1.50(m,1H),1.30-1.45(m,18H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H)。
MS m/z(+ESI):478.2[M+H]+。
N-[3-异丁氧基-5-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺的制备：
遵循方案6和类似实例37和119，使用叔丁基3-[[(3-氨基-5-异丁氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯和烟酸[59-67-6]作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例489：3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙 烯基]吡啶-2-醇：
甲基5-溴-6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶-3-甲酸酯的制备：
在0℃下将2-(氯代甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(11.0g，66.3mmol，1.1eq)[76513-69-4]添加至甲基5-溴-6-羟基-吡啶-3-甲酸酯(14.0g，60.3mmol，1.0eq)[381247-99-0]在N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中的搅拌溶液中，随后添加氢化钠(4.8g，120.0mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌2小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 200mL)和水(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，10:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的甲基5-溴-6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶-3-甲酸酯(19.2g，88％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),5.40(s,2H),3.80(s,3H),3.60(t,J＝8.0Hz,2H),0.86(t,J＝8.0Hz,2H),0.04(s,9H)。
甲基6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5-乙烯基-吡啶-3-甲酸酯的制 备：
在室温下将乙烯基三氟硼酸钾(5.80g，43.4mmol，1.5eq)[13682-77-4]添加至甲基5-溴-6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶-3-甲酸酯(10.5g，28.9mmol，1.0eq)在异丙醇(100mL)中的搅拌溶液中，随后添加三乙胺(8mL，57.9mmol，2.0eq)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.06g，1.45mmol，0.05eq)。在90℃下搅拌3小时后，通过过滤除去催化剂并将溶液用乙酸乙酯(3x 300mL)和水(300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，5:1，v/v)纯化以给出呈黄色油状的甲基6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5-乙烯基-吡啶-3-甲酸酯(5.63g，62％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(dd,J＝11.2Hz,17.6Hz,1H),6.20(dd,J＝1.6Hz,17.6Hz,1H),5.39(s,2H),5.36(dd,J＝1.6Hz,11.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.59(t,J＝8.0Hz,2H),0.86(t,J＝8.0Hz,2H),0.05(s,9H)。
MS m/z(+ESI):310.2[M+H]+。
甲基5-甲酸基-6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶-3-甲酸酯的制 备：
在-78℃下将臭氧引入甲基6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5-乙烯基-吡啶-3-甲酸酯(5.60g，18.1mmol，1.0eq)在二氯甲烷(120mL)和甲醇(40mL)中的搅拌溶液中。然后，添加三苯基膦(7.12g，27.25mmol，1.5eq)并将所得混合物在室温下搅拌7小时。蒸发溶剂，并将残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，3:1，v/v)纯化以给出呈黄色油状的甲基5-甲酸基-6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶-3-甲酸酯(5.10g，90％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.09(s,1H),8.83(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),5.43(s,2H),3.84(s,3H),3.64(t,J＝8.0Hz,2H),0.88(t,J＝8.0Hz,2H),0.04(s,9H)。
MS m/z(+ESI):312.1[M+H]+。
5-[[叔丁氧基羰基-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基]甲基]-6-氧 代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶-3-甲酸的制备：
遵循方案3和类似实例37、119和130，使用甲基5-甲酸基-6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶-3-甲酸酯、叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯和二叔丁基二碳酸酯作为起始材料，制备呈白色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.92(br,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(m,1H),5.37(s,2H),4.02(m,2H),3.40-4.20(m,8H),2.69(m,1H),1.30-1.43(m,18H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),-0.05(s,9H)。
MS m/z(+ESI):568.3[M+H]+。
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[5-(羟基甲基)-2-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧 基甲基)-3-吡啶基]甲基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备：
在0℃下将氯代甲酸异丁酯(361mg，2.64mmol，1.5eq)[543-27-1]添加至5-[[叔丁氧基羰基-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基]甲基]-6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶-3-甲酸(1.0g，1.76mmol，1.0eq)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中，随后添加4-甲基吗啉(267mg，2.64mmol，1.5eq)[109-02-4]。在0℃下搅拌1小时后，过滤反应混合物，并在室温下将硼氢化钠(333mg，8.81mmol，5.0eq)添加至该滤液中。在室温下搅拌12小时后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，1:1，v/v)纯化以给出呈白色泡沫的叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[5-(羟基甲基)-2-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3-吡啶基]甲基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(490mg，50％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(br,1H),5.26(s,2H),5.16(br,1H),4.22(d,J＝5.2Hz,2H),4.12(s,2H),3.40-3.80(m,8H),2.71(m,1H),1.43-1.32(m,18H),1.18(t,J＝7.2Hz,2H),-0.02(s,9H)。
MS m/z(+ESI):554.2[M+H]+。
3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]吡 啶-2-醇的制备：
遵循方案3和类似实例37、136和168，使用叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[5-(羟基甲基)-2-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3-吡啶基]甲基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯和2-溴-4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)苯作为起始材料，制备呈淡黄色固体的标题化合物。
实例490：1-[3-[(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)氧基甲基]-5-[(E)-2-(3-吡啶 基)乙烯基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺：
苄基3-[[3,5-双(溴甲基)苯基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案3和类似实例263，使用1,3,5-三(溴甲基)苯(1.02g，2.86mmol，1.0eq)[18226-42-1]和苄基3-羟基吡咯烷-1-甲酸酯(630mg，2.86mmol，1.0eq)[95656-88-5]作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物(420mg，29％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.29-7.43(m,8H),5.06(s,2H),4.70(s,4H),4.49(s,2H),4.16(m,1H),3.33-3.45(m,4H),2.02(m,2H)。
MS m/z(+ESI):496.0,498.0,500.0[M+H]+。
苄基3-[[3,5-双(乙酰氧基甲基)苯基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将乙酸钠(66mg，0.80mmol，4.0eq)添加至苄基3-[[3,5-双(溴甲基)苯基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸酯(100mg，0.20mmol，1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中。在100℃下搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈无色油状的苄基3-[[3,5-双(乙酰氧基甲基)苯基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸酯(85mg，93％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.35(m,5H),7.26(s,3H),5.06(s,6H),4.50(s,2H),4.15(m,1H),3.33-3.45(m,4H),2.05(s,6H),2.00(m,2H)。
MS m/z(+ESI):456.2[M+H]+。
苄基3-[[3,5-双(羟基甲基)苯基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将甲醇钠(830mg，15.35mmol，3.0eq)添加至苄基3-[[3,5-双(乙酰氧基甲基)苯基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸酯(2.33g，5.12mmol，1.0eq)在甲醇(40mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 40mL)和水(40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈黄色油状的苄基3-[[3,5-双(羟基甲基)苯基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸酯(1.61g，85％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.35(m,5H),7.17(s,1H),7.12(s,2H),5.16(t,J＝5.6Hz,2H),5.06(s,2H),4.46(m,6H),4.14(m,1H),3.33-3.45(m,4H),2.00(m,2H)。
MS m/z(+ESI):372.2[M+H]+。
叔丁基3-[[[3-[(1-苄氧基羰基吡咯烷-3-基)氧基甲基]-5-(羟基甲基)苯基]甲 基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案3和类似实例37、130和158，使用苄基3-[[3,5-双(羟基甲基)苯基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸酯、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯和二叔丁基二碳酸酯作为起始材料，制备呈淡黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.36(m,5H),7.14(s,1H),7.08(s,H),7.04(s,1H),5.18(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.47(s,4H),4.35(s,2H),4.12(m,1H),2.95-3.45(m,10H),2.39(m,1H,H-3),2.00(m,3H),1.80(m,1H),1.42(s,9H),1.37(s,9H)。
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-(羟基甲基)-5-(吡咯烷-3-基氧基甲基)苯基]甲 基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在氢气流下、在室温和4atm下，将叔丁基3-[[[3-[(1-苄氧基羰基吡咯烷-3-基)氧基甲基]-5-(羟基甲基)苯基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(840mg，1.28mmol，1.0eq)和10％的活性炭上的钯(270mg，0.26mmol，0.2eq)在甲醇(20mL)中的混合物搅拌20小时。然后，通过过滤除去催化剂，并将溶液蒸发至干燥以给出呈白色胶状的叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-(羟基甲基)-5-(吡咯烷-3-基氧基甲基)苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(633mg，85％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):520.3[M+H]+。
1-[3-[(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)氧基甲基]-5-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯 基]苯基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺的制备：
遵循方案3和类似实例37、158、168和387，使用叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-(羟基甲基)-5-(吡咯烷-3-基氧基甲基)苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯和3-(溴甲基)吡啶[69966-55-8]作为起始材料，制备呈无色胶状的标题化合物。
实例491：5-[(E)-2-[3-[(2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-5-[(吡咯烷- 3-基甲基氨基)甲基]苯基]乙烯基]吡啶-3-甲腈：
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-(2-甲氧 基-2-氧代-乙氧基)苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案3和类似实例37、130、158、168和480，使用二甲基5-羟基苯-1,3-二甲酸酯、烯丙基溴化物、二叔丁基二碳酸酯、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯、5-(溴甲基)吡啶-3-甲腈、亚磷酸三乙酯和甲基2-溴乙酸酯[96-32-2]作为起始材料，制备呈淡黄色油状的标题化合物。
MS m/z(+ESI):607.2[M+H]+。
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-(2-肼基- 2-氧代-乙氧基)苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将肼一水合物(0.13mL，2.75mmol，5.0eq)添加至叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-(2-甲氧基-2-氧代-乙氧基)苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(350mg，0.55mmol，1.0eq)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌20小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，20:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-(2-肼基-2-氧代-乙氧基)苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(310mg，89％产率)。
MS m/z(+ESI):607.2[M+H]+。
叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-[(2-氧 代-3H-1,3,4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在室温下将三乙胺(400μL，2.91mmol，6.0eq)添加至叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-(2-肼基-2-氧代-乙氧基)苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(310mg，0.49mmol，1.0eq)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中，随后添加羰基二咪唑(252mg，1.55mmol，3.5eq)。在65℃下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩以给出残余物，并将该残余物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，40:1，v/v)纯化以给出呈白色固体的叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-[(2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(260mg，80％产率)。
MS m/z(+ESI):633.3[M+H]+。
5-[(E)-2-[3-[(2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-5-[(吡咯烷-3-基甲基 氨基)甲基]苯基]乙烯基]吡啶-3-甲腈的制备：
遵循方案3和类似实例236，使用叔丁基3-[[叔丁氧基羰基-[[3-[(E)-2-(5-氰基-3-吡啶基)乙烯基]-5-[(2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(260mg，0.39mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈淡黄色固体的标题化合物(55mg，32％产率)。
实例494：5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]-3-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲 基]吡啶-2-醇：
叔丁基3-[[[5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]-2-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷 基乙氧基甲基)-3-吡啶基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
遵循方案3和类似实例37、119、130、136、158、168和489，使用2-(氯代甲氧基)乙基-三甲基-硅烷、甲基5-溴-6-羟基-吡啶-3-甲酸酯[381247-99-0]、乙烯基三氟硼酸钾、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯、二叔丁基二碳酸酯和氯代甲酸异丁酯作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.88(s,1H),7.78(m,2H),7.52(m,2H),7.17(d,J＝16.0Hz,1H),6.97(m,1H),5.32(s,2H),4.21(s,2H),3.59(t,J＝8.0Hz,2H),3.00-3.30(m,6H),2.41(m,1H),1.87(m,1H),1.56(m,1H),1.35-1.45(m,18H),0.88(t,J＝8.0Hz,2H),0.04(s,9H)。
MS m/z(+ESI):752.2,754.1[M+H]+。
叔丁基3-[[[5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]-2-羟基-3-吡啶基]甲基-叔丁 氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯的制备：
在60℃下将四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液(20mL，20.0mmol，6.2eq)中的叔丁基3-[[[5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]-2-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3-吡啶基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(2.40g，3.18mmol，1.0eq)溶液搅拌4小时。去除溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(3x 30mL)和水(30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈白色固体的叔丁基3-[[[5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]-2-羟基-3-吡啶基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(1.30g，65％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.91(s,1H),7.77(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(m,3H),7.17(d,J＝16.0Hz,1H),6.92(m,1H),4.18(s,2H),3.00-3.30(m,6H),2.41(m,1H),1.87(m,1H),1.58(m,1H),1.35-1.45(m,18H)。
MS m/z(+ESI):622.1[M+H]+。
5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]-3-[(吡咯烷-3-基甲基氨基)甲基]吡啶-2- 醇的制备：
遵循方案3和类似实例158，使用叔丁基3-[[[5-[(E)-2-(2-溴-4-氯-苯基)乙烯基]-2-羟基-3-吡啶基]甲基-叔丁氧基羰基-氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸酯(200mg，0.32mmol，1.0eq)作为起始材料，制备呈淡黄色固体的标题化合物(65mg，43％产率)。
实例502：1-[3-异丁氧基-5-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(吡咯烷-3-基 甲基氨基)乙酮：
3-(羟基甲基)-5-异丁氧基-苯甲酸的制备：
遵循方案3和类似实例37、158、183和263，使用二甲基5-羟基苯-1,3-二甲酸酯、1-溴-2-甲基-丙烷和叔丁基-氯-二甲基-硅烷作为起始材料，制备呈淡黄色油状的标题化合物。
MS m/z(+ESI):225.3[M+H]+。
3-(羟基甲基)-5-异丁氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺的制备：
在室温下将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(6.36g，16.72mmol，1.5eq)添加至3-(羟基甲基)-5-异丁氧基-苯甲酸(2.50g，11.15mmol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(5.53mL，33.45mmol，3.0eq)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(1.63g，16.72mmol，1.5eq)[6638-79-5]在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌16小时后，蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(3x 50mL)和水(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，10:1，v/v)纯化以给出呈黄色油状的3-(羟基甲基)-5-异丁氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(3.0g，95％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.06(s,1H),6.99(s,1H),6.93(s,1H),5.26(t,J＝5.6Hz,1H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(d,J＝6.4Hz,2H),3.55(s,3H),3.22(s,3H),2.00(m,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H)。
1-[3-(羟基甲基)-5-异丁氧基-苯基]乙酮的制备：
在0℃下将甲基溴化镁(在四氢呋喃中的1M溶液，30.9mL，30.9mmol，3.0eq)[75-16-1]添加至3-(羟基甲基)-5-异丁氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(2.90g，10.30mmol，1.0eq)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌1小时后，添加饱和氯化铵水溶液(50mL)以淬灭反应。蒸发四氢呋喃，并将所得混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)和水(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈淡黄色油状的1-[3-(羟基甲基)-5-异丁氧基-苯基]乙酮(1.60g，70％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.50(s,1H),7.30(s,1H),7.16(s,1H),5.32(t,J＝5.6Hz,1H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.80(d,J＝6.4Hz,2H),2.57(s,3H),2.04(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,6H)。
(3-乙酰基-5-异丁氧基-苯基)乙酸甲酯的制备：
在室温下将三乙胺(750μL，5.40mmol，1.5eq)添加至1-[3-(羟基甲基)-5-异丁氧基-苯基]乙酮(800mg，3.60mmol，1.0eq)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中，随后添加乙酸酐(510μL，5.40mmol，1.5eq)。在室温下搅拌16小时后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，4:1，v/v)纯化以给出呈黄色油状的(3-乙酰基-5-异丁氧基-苯基)乙酸甲酯(900mg，92％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.52(s,1H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),5.09(s,2H),3.81(d,J＝6.4Hz,2H),2.57(s,3H),2.21(s,3H),2.08(m,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,6H)。
1-[3-异丁氧基-5-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(吡咯烷-3-基甲基氨基) 乙酮的制备：
遵循方案3和类似实例37、130、135、158、168和490，使用(3-乙酰基-5-异丁氧基-苯基)乙酸甲酯、叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯、二叔丁基二碳酸酯和3-(溴甲基)吡啶作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
实例506：N-[2-[双(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]乙基]-3-[2-(4-吡啶基)乙氧 基]-5-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺：
甲基3-羟基-5-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酸酯的制备：
遵循方案1和类似实例37，使用甲基3,5-二羟基苯甲酸酯(1g，5.95mmol，1.0eq)[2150-44-9]和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(980mg，5.95mmol，1.0eq)[6959-48-4]作为起始材料，制备呈灰白色固体的标题化合物(400mg，26％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.77(s,1H),8.62(m,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝4.8Hz,7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.22(s,1H),6.73(s,1H),5.14(s,2H),3.93(s,3H)。
甲基3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-5-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酸酯的制备：
在室温下将4-(2-羟基乙基)吡啶(530mg，4.20mmol，1.2eq)[5344-27-4]添加至甲基3-羟基-5-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酸酯(910mg，3.50mmol，1.0eq)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中，随后添加三苯基膦(1.86g，7.00mmol，2.0eq)。然后，在室温下逐滴添加二异丙基偶氮二甲酸酯(1.49g，7.00mmol，2.0eq)在四氢呋喃(5mL)的溶液，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(3x 40mL)和水(40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出残余物，将该残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，1:2，v/v)纯化以给出呈淡黄色胶状的甲基3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-5-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酸酯(290mg，22％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.70(s,1H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(dd,J＝4.8Hz,7.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(d,J＝5.6Hz,2H),7.22(s,1H),6.71(s,1H),5.10(s,2H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.11(t,J＝6.4Hz,2H)。
MS m/z(+ESI):365.1[M+H]+。
N-[2-[双(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]乙基]-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-5-(3- 吡啶基甲氧基)苯甲酰胺的制备：
遵循方案1和类似实例37、119、263和490，使用甲基3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-5-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酸酯、叔丁基3-甲酸基氮杂环丁烷-1-甲酸酯[177947-96-5]、叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯[325775-44-8]和苄基N-(2-氧代乙基)氨基甲酸酯[67561-03-9]作为起始材料，制备呈无色固体的标题化合物。
实例507：N-[[3-[2-[双(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]乙基氨基甲酰基]-5-[2- (4-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]吡啶-3-甲酰胺：
甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-氨基甲酰基-苯甲酸酯的制备：
遵循方案6和类似实例183和477，使用二甲基5-羟基苯-1,3-二甲酸酯和叔丁基-氯-二甲基-硅烷作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物(3.42g，21％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.17(br,1H),8.08(s,1H),7.58(s,1H),7.50(br,1H),7.46(s,1H),3.85(s,3H),0.95(s,9H),0.20(s,6H)。
MS m/z(+ESI):310.1[M+H]+。
甲基3-(氨基甲基)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸酯的制备：
在0℃下将1.0M硼烷四氢呋喃络合物溶液(21.2mL，21.2mmol，4.0eq)[14044-65-6]添加至甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-氨基甲酰基-苯甲酸酯(1.66g，5.30mmol，1.0eq)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中。在15℃下搅拌16小时后，将甲醇(5mL)小心地添加到反应混合物中，然后蒸发该反应混合物。将粗产物通过柱层析(硅胶；二氯甲烷:甲醇，40:1至20:1，v/v)纯化以给出呈淡黄色胶状的甲基3-(氨基甲基)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸酯(210mg，13％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.52(s,1H),7.21(s,1H),7.13(s,1H),3.83(s,3H),3.76(s,2H),0.95(s,9H),0.20(s,6H)。
MS m/z(+ESI):296.2[M+H]+。
N-[[3-[2-[双(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]乙基氨基甲酰基]-5-[2-(4-吡啶基) 乙氧基]苯基]甲基]吡啶-3-甲酰胺的制备：
遵循方案6和类似实例37、119、183、263、490和506，使用甲基3-(氨基甲基)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸酯、4-(2-羟基乙基)吡啶、叔丁基3-甲酸基氮杂环丁烷-1-甲酸酯、叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯和苄基N-(2-氧代乙基)氨基甲酸酯作为起始材料，制备呈无色固体的标题化合物。
实例511：N-[[3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-4-基)乙氧 基]苯基]甲基]吡啶-3-甲酰胺：
甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)苯甲酸酯的制备：
遵循方案6和类似实例130和183，使用二甲基5-羟基苯-1,3-二甲酸酯和叔丁基-氯-二甲基-硅烷作为起始材料，制备呈无色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.58(s,1H),7.36(s,1H),7.03(s,1H),4.63(s,2H),3.86(s,3H),0.96(s,9H),0.18(s,6H)。
甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯甲酸酯 的制备：
在0℃下将对甲苯磺酸(11mg，0.06mmol，0.01eq)[104-15-4]添加至甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)苯甲酸酯(2.0g，6.48mmol，1.0eq)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.52mL，16.2mmol，2.5eq)[110-87-2]在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中。在15℃下搅拌2小时后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱层析(硅胶；石油醚:乙酸乙酯，12:1，v/v)纯化以给出呈无色油状的甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯甲酸酯(2.43g，89％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.64(s,1H),7.41(s,1H),7.07(s,1H),4.78(d,J＝12.4Hz,1H),4.71(t,J＝3.6Hz,1H),4.52(d,J＝12.4Hz,1H),3.85-3.95(m,4H),3.50-3.60(m,1H),1.50-1.93(m,H-6),1.00(s,9H),0.22(s,6H)。
N-[[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-5-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基] 甲基]吡啶-3-甲酰胺的制备：
遵循方案6和类似实例37、119、158、183和354，使用甲基3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯甲酸酯、2-(1H-咪唑-4-基)乙醇[872-82-2]、三苯甲基氯[76-83-5]、4-甲苯磺酰氯、邻苯二甲酰亚胺和烟酸作为起始材料，制备呈白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.21(t,J＝6.0Hz,1H),9.04(d,J＝1.6Hz,1H),8.71(dd,J＝1.6Hz,4.8Hz,1H),8.21(m,1H),7.51(m,1H),7.33-7.49(m,11H),7.04-7.12(m,6H),6.87(s,1H),6.77(s,1H),6.72(s,1H),4.58-4.65(m,2H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.38(d,J＝12.4Hz,1H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),3.70-3.80(m,1H),3.40-3.47(m,1H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),1.55-1.74(m,2H),1.36-1.54(m,4H)。
MS m/z(+ESI):679.3[M+H]+。
N-[[3-(羟基甲基)甲基]-5-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲基]吡 啶-3-甲酰胺的制备：
在室温下将对甲苯磺酸(27mg，0.16mmol，0.6eq)添加至N-[[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-5-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲基]吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.26mmol，1.0eq)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中。在40℃下搅拌5小时后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至7。蒸发溶剂，并将残余物用二氯甲烷(3x 10mL)和水(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈白色固体的N-[[3-(羟基甲基)甲基]-5-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲基]吡啶-3-甲酰胺(110mg，59％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):595.3[M+H]+。
N-[[3-[(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-4-基)乙氧基]苯基] 甲基]吡啶-3-甲酰胺的制备：
遵循方案6和类似实例136、158和263，使用N-[[3-(羟基甲基)甲基]-5-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙氧基]苯基]甲基]吡啶-3-甲酰胺和叔丁基3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯作为起始材料，制备呈淡灰色胶状的标题化合物。
生物学实例
外排抑制测定：
根据已公开的程序(F.Vidal-Aroca等人，2009.J.Microbiol.Methods[微生物学方法杂志]79:232-237)，基于Alamar Blue积累，用铜绿假单胞菌测量体外外排泵抑制。
铜绿假单胞菌PAO1在Müller-Hinton琼脂板上生长。将细菌重悬于Dulbecco磷酸盐缓冲盐水中至OD625＝1。在96孔微量滴定板中进行测定。每个孔含有100μL测定混合物，该测定混合物具有84μL细菌悬浮液、5μl琥珀酸40mM、10μL Alamar Blue(碧欧泉公司(Biosource)DAL1100)和1μL在DMSO中的测试化合物。用Spectramax微量滴定板读数器(在530nm处激发，在590nm处发射)每5分钟测量一次荧光，持续1小时。
与没有抑制剂的对照(即不受抑制的对照)相比，抑制外排泵引起Alamar Blue的积累增加。结果表示为相对荧光强度(％未抑制对照)。外排抑制引起相对荧光增加。
与米诺环素或利奈唑胺组合的抗细菌活性：
在96孔板格式中用大肠杆菌ATCC25922和铜绿假单胞菌PAO1测量生长抑制。将调节阳离子的Müller-Hinton肉汤(caMHB)接种过夜培养物，并在37℃下在振荡器上孵育直到OD625达到0.6至0.7。通过加入caMHB将密度调节至OD600＝0.5。将35μL悬浮液用caMHB稀释至35mL，并补充0.25μg/mL(大肠杆菌)和8μg/mL(铜绿假单胞菌)的亚抑制剂量的米诺环素或128μg/mL(大肠杆菌和铜绿假单胞菌)的亚抑制剂量的利奈唑胺。每孔在100μL caMHB(具有米诺环素或利奈唑胺)中含有1μL测试化合物。
将板在37℃下在板振荡器上孵育。在1h、6h和23h时测量OD625。
将在23h和1h时的OD之间的差异作为细胞密度的测度并与没有抑制剂的对照(即不受抑制的对照)进行比较。结果表示为残余生长(％未抑制的对照)。米诺环素或利奈唑胺活性的增强导致残余生长减少。
当存在50μM或更低的式I的化合物时，以下化合物在外排抑制测定中提供至少115％的抑制作用：
1-525
当存在50μM的化合物时，以下化合物在用米诺环素的抗细菌活性测定中将大肠杆菌ATCC25922的生长减少至未抑制对照的不超过50％的生长：
1、3、4、5、6、7、8、9、13、18、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、80、81、82、84、85、87、88、89、90、91、92、94、95、96、97、98、99、100、103、104、105、106、108、109、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、136、137、138、142、146、147、148、149、150、157、158、159、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、280、281、282、283、284、285、286、288、289、290、291、292、294、295、296、297、298、299、300、301、302、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、370、371、373、374、375、376、377、378、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、416、417、418、419、421、422、423、424、426、429、430、431、432、433、434、435、436、438、439、443、444、445、446、447、448、450、451、452、453、454、455、456、457、459、460、463、464、465、471、475、485、486、489、494、499、509、512、513、514、515、516、517、518、519、522、523、524、525。
当存在50μM化合物时，以下化合物在用米诺环素的抗细菌活性测定中将铜绿假单胞菌PAO1的生长减少至未抑制对照的不超过50％的生长：
1、13、18、21、22、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、61、62、63、64、66、68、70、73、74、75、81、82、85、87、89、93、94、96、98、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、117、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、133、134、136、142、147、149、150、157、158、159、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、175、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、271、272、273、274、275、276、277、280、281、282、285、288、290、292、294、295、296、297、299、300、305、308、309、310、311、313、314、316、317、318、319、320、321、322、323、327、328、330、331、332、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、353、354、356、357、360、361、366、367、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、416、419、420、421、422、423、424、425、426、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、443、444、445、446、447、448、450、451、452、453、454、455、456、458、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、471、474、475、477、480、487、489、494、496、499、500、502、503、505、506、507、509、510、512、513、514、515、516、517、518、519、523、524、525。
当存在50μM的化合物时，以下化合物在用米诺环素的抗细菌活性测定中将大肠杆菌ATCC25922的生长减少至未抑制对照的不超过10％的生长：
1、3、4、6、7、9、18、21、25、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、49、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、70、71、72、73、74、75、80、81、82、84、85、88、90、91、92、94、95、96、97、98、99、100、103、104、105、106、108、109、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、136、142、146、147、148、149、150、157、158、159、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、280、281、282、283、284、285、286、289、290、291、292、294、295、296、297、298、299、300、301、302、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、370、371、373、374、375、376、377、378、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、392、394、395、396、397、398、399、400、401、402、404、405、406、407、408、411、412、413、416、419、421、422、424、426、429、430、431、432、433、434、435、436、439、443、444、445、446、447、448、450、451、452、453、454、455、456、457、459、460、463、464、465、471、486、489、494、509、512、513、514、515、516、517、518、519、522、523、524、525。
当存在50μM化合物时，以下化合物在用米诺环素的抗细菌活性测定中将铜绿假单胞菌PAO1的生长减少至未抑制对照的不超过10％的生长：
13、18、21、22、25、27、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、51、52、53、55、56、58、61、62、63、64、66、68、70、73、75、81、85、94、96、98、100、101、103、104、105、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、117、119、120、121、122、123、125、126、127、128、129、130、133、134、136、142、147、149、150、157、158、159、163、164、165、166、167、168、169、171、172、175、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、193、194、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、207、209、210、211、212、213、214、215、217、218、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、271、272、273、274、275、280、281、282、290、292、294、295、296、297、299、300、305、308、309、310、311、313、317、318、321、322、327、328、330、340、341、342、343、344、345、346、347、348、350、354、356、357、360、361、367、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、416、419、421、422、423、426、429、430、431、432、433、434、435、436、438、439、443、444、446、447、448、450、451、452、453、454、455、456、460、461、462、463、464、465、466、468、469、471、487、489、494、499、500、503、505、506、509、512、513、514、515、516、517、518、519、523、524、525。
当存在25μM的化合物时，以下化合物在用米诺环素的抗细菌活性测定中将大肠杆菌ATCC25922的生长减少至未抑制对照的不超过10％的生长：
18、25、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、49、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、70、71、72、73、74、75、80、81、82、84、85、88、90、94、95、96、97、98、99、100、103、104、105、106、108、109、111、112、113、114、116、117、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、136、142、147、148、149、150、157、158、159、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、196、197、198、199、200、201、202、203、205、207、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、264、265、266、267、268、269、271、272、273、274、275、276、277、280、281、282、283、284、285、289、290、291、292、294、295、296、297、299、300、301、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、353、354、355、356、357、359、360、361、362、364、366、367、369、370、371、373、375、376、377、380、381、382、387、388、389、390、392、394、395、396、397、398、399、401、402、404、405、406、407、408、412、413、416、419、421、422、426、429、430、431、432、433、443、444、445、446、447、448、450、451、452、453、454、455、456、457、459、460、463、464、465、471、494、509、512、513、514、515、517、518、519、523、524、525。
当存在25μM化合物时，以下化合物在用米诺环素的抗细菌活性测定中将铜绿假单胞菌PAO1的生长减少至未抑制对照的不超过10％的生长：
18、25、27、28、29、30、33、34、36、37、38、40、41、42、43、44、45、47、48、49、51、52、55、56、58、61、62、64、73、96、98、100、103、104、106、107、108、109、111、112、113、114、116、117、119、120、121、122、125、126、128、129、130、133、134、142、147、157、158、159、164、165、167、168、169、171、175、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、193、194、196、197、198、199、200、201、202、203、204、207、209、210、211、212、213、214、215、217、218、224、225、226、227、228、229、230、231、233、234、236、237、238、239、240、241、242、243、246、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、268、271、272、273、274、275、280、281、282、290、294、295、296、297、309、310、311、321、341、342、344、345、346、347、354、360、361、371、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、393、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、412、413、416、419、421、422、426、429、430、431、432、433、435、443、444、447、448、450、451、452、453、455、460、462、463、464、465、466、471、489、494、505、509、512、513、514、515、517、518、519、525。
当存在50μM化合物时，以下化合物在用利奈唑胺的抗细菌活性测定中将大肠杆菌ATCC25922的生长减少至未抑制对照的不超过50％的生长：
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、84、85、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、136、137、138、141、142、143、144、146、147、148、149、150、151、152、153、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、491、492、493、494、495、496、497、499、500、502、503、504、505、506、507、509、510、512、513、514、515、516、517、518、519、522、523、524、525。
当存在50μM化合物时，以下化合物在用利奈唑胺的抗细菌活性测定中将铜绿假单胞菌PAO1的生长减少至未抑制对照的不超过50％的生长：
13、29、32、36、37、38、51、58、61、63、73、100、104、106、108、109、111、112、113、114、116、117、119、120、121、122、123、125、126、129、130、133、134、142、147、149、150、157、159、164、165、166、167、168、169、171、175、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、196、197、198、199、200、201、202、203、204、209、210、211、212、213、214、217、218、224、228、229、231、234、243、246、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、264、265、268、271、272、273、274、275、280、281、282、290、292、295、296、297、299、305、308、309、310、311、312、313、314、317、319、320、321、322、323、327、328、330、331、332、337、341、344、345、346、347、354、359、360、361、371、381、382、387、388、389、390、395、396、397、398、401、402、404、406、407、408、413、416、419、421、422、426、429、430、431、432、433、443、444、447、448、450、451、452、453、454、455、456、464、467、471、494、509、512、513、514、515、517、518、519、525。
当存在50μM化合物时，以下化合物在用利奈唑胺的抗细菌活性测定中将大肠杆菌ATCC25922的生长减少至未抑制对照的不超过10％的生长：
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、77、79、80、81、82、84、85、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、136、137、138、141、142、144、146、147、148、149、150、151、152、153、155、156、157、158、159、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、429、430、431、432、433、434、435、436、438、439、440、441、443、444、445、446、448、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、479、480、481、483、485、486、487、488、489、492、493、494、496、497、499、500、503、504、505、509、510、512、513、514、515、516、517、518、519、522、523、524、525。
当存在50μM化合物时，以下化合物在用利奈唑胺的抗细菌活性测定中将铜绿假单胞菌PAO1的生长减少至未抑制对照的不超过10％的生长：
13、29、32、37、38、51、58、61、73、100、104、106、108、109、111、112、113、114、116、117、119、120、121、122、123、125、126、129、130、133、134、142、147、149、150、157、159、164、165、168、169、171、175、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、193、194、196、197、198、199、200、201、202、203、204、209、210、211、212、213、214、217、218、224、228、229、231、234、243、246、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、264、265、268、271、272、274、275、280、281、282、290、292、295、296、297、299、308、309、310、311、312、313、314、317、319、320、321、322、323、327、328、330、331、341、344、345、346、347、354、359、360、361、371、381、382、387、388、390、395、396、397、398、401、402、406、407、408、413、416、419、421、422、426、429、430、431、433、443、444、447、448、450、451、452、453、455、456、464、471、509、512、513、514、515、517、518、519、525。

Claims (51)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
其中
ASC是-N(R8)(R9)ASC-1；
ASC-1是
环A表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员，并且其中环A中的一个CH2部分任选地被CH(R21)替代，并且其中环A中不与氮原子相邻的一个碳原子任选地被O替代，并且其中环A经由碳原子与X连接；
X表示键、-CH2-或-C(＝O)-；
AR1、AR2独立地表示苯基或5元至6元杂芳基环，该杂芳基环包含一个至三个选自O、S和N的杂原子，其中AR1经由碳原子与L1连接，并且其中AR2经由碳原子与L1和L2连接；
R1、R2、R3独立地表示氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C1-C6亚烷基-N(R12)R13、-N(R12)R13、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)R13、-S(O)OR11或苯基；
R4表示氢、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6烯基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6炔基、任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷氧基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6烯氧基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6炔氧基、-C(O)OR15、-CHO、-C(O)N(R16)R17、-C1-C6亚烷基-N(R9)(R16)R17、-O-环-P或-O-环-Q；
R5、R6、R7独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R8表示氢、甲基或ASC-1；
R9是甲基或不存在，并且其中当R9存在时，相应的氮原子携带正电荷；
R10表示氢或甲基；
R11在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R12、R13在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-C(O)OR11、-CHO、-C(O)N(R12)R13、-C1-C6亚烷基-N(R12)R13、环-P、O-环-P、环-Q或O-环-Q；
环-P在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8碳环或任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8杂环，该C3-C8杂环包含碳原子作为环成员以及独立地选自N(R9)(R12)和O的一个或两个环成员；
环-Q在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R19取代的苯基或含有一至四个选自O、S和N的杂原子、任选地被1至3个R19取代的5元至6元杂芳基环；
R15在每次出现时独立地表示氢或任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷基；
R16和R17在每次出现时独立地表示氢或任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷基；
R18和R19在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或-CO(O)R11；
R20在每次出现时独立地表示氢或甲基；
R21表示N(R20)2或CH2-N(R20)2；
L1表示-CH＝CH-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O2)-、-S(O)-CH2-、-S(O2)-CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2、-C≡C-、-S(O2)-NH-CH2-、-S(O2)-NH-、-O-CH2-CH2-O-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-O-、-NH-C(＝O)-CH2-O-或键；
L2表示C1-C7亚烷基，其中该亚烷基中的一个或多个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-、-CH(N(R9)(R20)(R20))-或-C(＝O)-替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的-N(R9)(R20)-部分，并且其中L2的末端部分不是-N(R9)(R20)-，或L2表示-O-C1-C6亚烷基-，或L2表示键，其条件是当L2是键时，X表示-CH2-；
其中
当L2是C(＝O)时，R8是ASC-1；
当L1是键时，R1是Br或C2-C6烷基，和/或R4是O-C2-C6烯基、O-C1-C6亚烷基-环-P1或O-C1-C6亚烷基-环-Q1，其中环-P1表示任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8杂环，该C3-C8杂环包含碳原子作为环成员和独立地选自N(R9)(R12)和O的一个或两个环成员，并且环-Q1表示任选地被1至3个R19取代的5元至6元杂芳基环，该杂芳基环包含一至四个选自O、S和N的杂原子；
当L1是-CH2-O-或-NH-C(＝O)-CH2-O-，L2是如上所定义的C1-C7亚烷基，AR1和AR2是苯基，环A是6元环，并且R8是氢或甲基时，R1是Br或C2-C6烷基，和/或R4是O-C2-C6烯基、O-C1-C6亚烷基-环-P1或O-C1-C6亚烷基-环-Q1；
当L1是-CH2-O-或-NH-C(＝O)-CH2-O-，L2是-CH2-或CH2-CH2-，AR1和AR2是苯基、环A是4元或5元环，X是C(＝O)，并且R8是氢或甲基时，R1是Br或C2-C6烷基，和/或R4是O-C2-C6烯基、O-C1-C6亚烷基-环-P1或O-C1-C6亚烷基-环-Q1；
当L1是-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-C(＝O)-、-C≡C-、-O-CH2-CH2-O-或-O-，L2是-CH2-，AR1和AR2是苯基，X是C(＝O)，并且R8是氢或甲基时，R1是Br或C2-C6烷基，和/或R4是O-C2-C6烯基、O-C1-C6亚烷基-环-P1或O-C1-C6亚烷基-环-Q1；
当L1是-O-，并且AR1和AR2是苯基时，环A是4元或5元环；
其中该式I的化合物不是
N-[[4-[(4-溴苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺；
N-[[3-溴-4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺；
N-[[3-[(2-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺；
N-[[3-甲氧基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺；
N-[[4-[(4-氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺；
N-(2,4-二氟苯基)-3-[[甲基(3-哌啶基甲基)氨基]甲基]-苯甲酰胺；
N-(4-羟基[1,1’-联苯]-3-基)-4-[[甲基[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]氨基]甲基]-苯甲酰胺；
N-(4-羟基[1,1’-联苯]-3-基)-4-[[[(1-甲基-3-吡咯烷基)甲基]氨基]甲基]-苯甲酰胺；
5-[[4-[[甲基[(1-甲基-2-哌啶基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]甲基]-2-呋喃甲酸；
N,1-二甲基-N-[[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-3-吡咯烷甲胺；
1-甲基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-2-吡咯烷甲胺；
N-[[4-(4-氯-2-硝基苯氧基)苯基]甲基]-1-甲基-2-吡咯烷甲胺；
N-甲基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-3-氮杂环丁烷胺；
N-甲基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-3-氨基吡咯烷；
1-甲基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-3-氨基吡咯烷；
N-[[4-(4-溴苯氧基)苯基]甲基]-N-甲基-2-吡咯烷甲胺；
N-[[2-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-3-吡咯烷甲酰胺；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-4-哌啶甲酰胺；
N-[[2-(3,4-二甲基苯氧基)-4-吡啶基]甲基]-2-吡咯烷甲酰胺；
N-[[5-溴-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-甲基-4-哌啶胺。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中AR1表示苯基、吡啶基或噻唑基，并且AR2表示苯基、吡啶基或呋喃基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中AR1和AR2表示苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中AR1表示吡啶基，并且AR2表示苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中AR1表示吡啶基，并且AR2表示吡啶基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中AR1和AR2表示吡啶基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L1表示-CH＝CH-。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L1表示-CH2-O-。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L1表示-C(CH3)(CH3)-。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L2表示C1-C7亚烷基，其中该亚烷基中的一个或多个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-、-CH(N(R9)(R20)(R20))-或-C(＝O)-替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的-N(R9)(R20)-部分，并且其中L2的末端部分不是-N(R9)(R20)-，或L2表示-O-C1-C6亚烷基-。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中环A是4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外仅包含CH2部分作为环成员。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
X是CH2；
L2表示C1-C7亚烷基，其中该亚烷基中的一个或多个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-、-CH(N(R9)(R20)(R20))-或-C(＝O)-替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的-N(R9)(R20)-部分，并且其中L2的末端部分不是-N(R9)(R20)-，并且其中与ASC连接的L2的末端部分是-CH2-，或L2表示-O-C1-C6亚烷基-。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L2表示C1-C7亚烷基，其中该亚烷基中的一个或两个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-或-C(＝O)-替代，并且其中与ASC连接的L2的末端部分是-CH2-。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L2表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-N+(CH3)2-CH2-C(＝O)-、-CH2-NH-C(＝O)-CH2-、-CH2-NH-CH2-C(＝O)-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L2表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L2表示-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R8表示ASC-1，并且优选地其中ASC是ASC-o
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L2表示-C(＝O)-。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中ASC-1是ASC-1a或ASC-1b
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中环A表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中ASC-1是ASC-1a，其中环A表示4元至5元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员，并且X表示CH2，并且优选地其中ASC是ASC-a或ASC-g
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L2表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2--O-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
ASC是-N(R8a)ASC-1或-N(R8b)(R9)ASC-1；
环A表示4元至5元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员；
X表示CH2；
L1表示-CH＝CH-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O2)-、-S(O)-CH2-、-S(O2)-CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2、-C≡C-、-S(O2)-NH-CH2-、-S(O2)-NH-、-O-CH2-CH2-O-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-O-或-NH-C(＝O)-CH2-O-；
R8a表示氢或ASC-1；
R8b表示甲基或ASC-1；
R9表示甲基；并且
R10表示氢。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4表示O-R22，并且其中R22是C3-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-环-P1、C1-C6烷基-环-Q1。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4表示O-R22，并且其中R22是C2-C6烯基。
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中ASC-1是ASC1a
环A表示4元至5元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员；
X表示CH2；
AR1表示苯基或吡啶基；
AR2表示苯基或吡啶基；
R1和R2独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)OR11或-C(O)N(R12)R13；
R3是氢；
R4表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或O-R22；
R5、R6、R7是氢或卤素；
R8表示氢、甲基或ASC-1；
R9是甲基或不存在；
R10表示氢；
R11在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R12和R13在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R18和R19在每次出现时独立地表示卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基；
R22表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6烷基-环-P、C1-C6烷基-环-Q、C12C6烯基-环-P或C2-C6烯基-环-Q；
环-P在每次出现时独立地表示四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其各自任选地被1至3个R18取代；
环-Q在每次出现时独立地表示苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、四唑基、呋喃基或噻吩基，其各自任选地被1至3个R19取代；
L1表示-CH＝CH-、-CH2-O-或-C(CH3)(CH3)-；
L2表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-CH2-CH2-。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R8表示ASC-1并且L2表示-C(＝O)-。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-20的化合物
29.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-21的化合物
30.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-22的化合物
31.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-23的化合物
32.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-24的化合物
33.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-25的化合物
34.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-26的化合物
35.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-27的化合物
36.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-28的化合物
37.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-29的化合物
38.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-30的化合物
39.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-31的化合物
40.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-32的化合物
41.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-33的化合物
42.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-34的化合物
43.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-35的化合物
44.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-36的化合物
45.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-37的化合物
46.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物是式I-38的化合物
47.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用于治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的方法中，所述方法包括向所述个体施用该式I的化合物，其中所述个体正在接受该式I的化合物与抗微生物剂的组合，并且其中该式I的化合物是
其中
ASC是-N(R8)(R9)ASC-1；
ASC-1是
环A表示4元至6元饱和环，该环除了氮原子之外包含碳原子作为环成员，并且其中环A中的一个CH2部分任选地被CH(R21)替代，并且其中环A中不与氮原子相邻的一个碳原子任选地被O替代，并且其中环A经由碳原子与X连接；
X表示键、-CH2-或-C(＝O)-；
AR1、AR2独立地表示苯基或5元至6元杂芳基环，该杂芳基环包含一个至三个选自O、S和N的杂原子，其中AR1经由碳原子与L1连接，并且其中AR2经由碳原子与L1和L2连接；
R1、R2、R3独立地表示氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C1-C6亚烷基-N(R12)R13、-N(R12)R13、-C(O)OR11、-C(O)N(R12)R13、-S(O)OR11或苯基；
R4表示羟基、氢、卤素、硝基、氰基、氨基、任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6烯基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6炔基、任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷氧基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6烯氧基、任选地被1至5个R14取代的C2-C6炔氧基、-C(O)OR15、-CHO、-C(O)N(R16)R17、-C1-C6亚烷基-N(R9)(R16)R17、-O-环-P或-O-环-Q；
R5、R6、R7独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R8表示氢、甲基或ASC-1；
R9是甲基或不存在，并且其中当R9存在时，相应的氮原子携带正电荷；
R10表示氢或甲基；
R11在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R12、R13在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、-C(O)OR11、-CHO、-C(O)N(R12)R13、-C1-C6亚烷基-N(R12)R13、环-P、O-环-P、环-Q或O-环-Q；
环-P在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8碳环、或任选地被1至3个R18取代的饱和或部分不饱和的C3-C8杂环，该C3-C8杂环包含碳原子作为环成员和独立地选自N(R9)(R12)和O的一个或两个环成员；
环-Q在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R19取代的苯基或含有一至四个选自O、S和N的杂原子、任选地被1至3个R19取代的5元至6元杂芳基环；
R15在每次出现时独立地表示氢或任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷基；
R16和R17在每次出现时独立地表示氢或任选地被1至5个R14取代的C1-C6烷基；
R18和R19在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或-CO(O)R11；
R20在每次出现时独立地表示氢或甲基；
R21表示N(R20)2或CH2-N(R20)2；
L1表示-CH＝CH-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O2)-、-S(O)-CH2-、-S(O2)-CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-CH2、-C≡C-、-S(O2)-NH-CH2-、-S(O2)-NH-、-O-CH2-CH2-O-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-O-或-NH-C(＝O)-CH2-O-或键；
L2表示C1-C7亚烷基，其中该亚烷基中的一个或多个CH2部分任选地独立地被-N(R9)(R20)-、-CH(N(R9)(R20)(R20))-或-C(＝O)-替代，其中在L2内没有相邻的C(＝O)部分或相邻的-N(R9)(R20)-部分，并且其中L2的末端部分不是-N(R9)(R20)-，或L2表示-O-C1-C6亚烷基-，或L2表示键，其条件是当L2是键时，X表示-CH2-；
并且其中所述化合物优选地是如权利要求1至46中任一项所定义的。
48.一种药物产品，该药物产品包含(i)如在权利要求47中所定义的、优选如在权利要求1至46中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和(ii)抗微生物剂。
49.一种治疗患有微生物感染或易受微生物感染的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用如在权利要求47中所定义的、优选如在权利要求1至46中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，并且其中所述个体正在接受该式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与抗微生物剂的组合。
50.一种用于根据权利要求47所述的方法中的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或一种根据权利要求48所述的药物产品，或一种根据权利要求49所述的方法，其中的抗微生物剂是四环类抗生素，例如米诺环素。
51.一种用于根据权利要求47所述的方法中的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或一种根据权利要求48所述的药物产品，或一种根据权利要求48所述的方法，其中抗微生物剂是噁唑烷酮类抗生素，例如利奈唑胺。
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