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JP6145109B2 - 新規のベンズアミド誘導体、及びこの用途 - Google Patents

新規のベンズアミド誘導体、及びこの用途 Download PDF

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JP6145109B2 JP2014544668A JP2014544668A JP6145109B2 JP 6145109 B2 JP6145109 B2 JP 6145109B2 JP 2014544668 A JP2014544668 A JP 2014544668A JP 2014544668 A JP2014544668 A JP 2014544668A JP 6145109 B2 JP6145109 B2 JP 6145109B2
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ビボゾン インコーポレイテッド
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Description

本発明は、新規のベンズアミド誘導体、及びこの薬剤学的用途に関し、より詳しくは、化学式１の構造式を有する新規のベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩と、これを含む疼痛又は掻痒症の予防または治療用組成物に関する。
近年、疼痛の神経病理学に関する研究が鋭意進まれ、治療法に対する様々な研究が行われてきたが、多くの疼痛治療は未だ、過去に開発した麻薬性鎮痛剤に依存している実情である。
今まで開発された疼痛緩和剤は、末梢神経又は中枢神経に作用して、疼痛を緩和する機能を果たし、代表的に、非ステロイド性抗炎剤(NSAID)、COX-2 阻害剤、オピエート(Opiate)、及びモルヒネ様作用剤(morphinomimetics)、フルピルチン(flupirtin) などに区分することができる。
非ステロイド性抗炎剤(NSAID)として代表されるパラセタモール(praracetamol, acetaminophen)は、中枢神経系に作用することと推定され、シクロオキシゲナーゼ(Cyclooxygenase)を阻害して、プロスタグランジン(Prostaglandin)生産を抑制することで、疼痛と共に炎症まで緩和させることと知られている。パラセタモールは、副作用が少ないため比較的安全であるが、勧奨量以上を服用した場合、肝に致命的な損傷が誘発される虞があり、特に、NSAIDs系列の薬物は、これに加えて、聴覚異常、アレルギー、視覚障害、胃炎などの副作用がある。
一方、COX-2阻害剤は、NSAIDsのターゲットとして知られたシクロオキシゲナーゼのCOX-1及びCOX-2のうち、疼痛に作用することとして知られたCOX-2をターゲットとする物質であって、ロフェコキシブ(Vioxx)及びセレコキシブが代表的である。COX-2阻害剤は、NSAIDsと比べて、同一の疼痛緩和効果を発現するが、副作用が少ないという特徴があり、心臓及び脳血管系に異常をもたらすことがあり、ロフェコキシブは市販が禁止されており、安全性において論難の対象となっている。
オピエート(Opiate)及びモルヒネ様作用剤(morphinomimetics)には、代表的に、モルヒネ(arcetypal opioid)と共に、コデイン(codeine)、オキシコドン(oxycodone)、ヒドロコドン(hydrocodone)、ジヒドロモルフィン(dihydromorphine)、ペチジン(pethidine)などが挙げられる。前記薬物は、大脳のオピオイド受容体(opioid receptor)に作用して、疼痛緩和の効果を現わす。この系列の薬物であるトラマドールは、構造において、コデイン(codeine)よりはベンラファキシン(venlafaxine)に近いが、オピオイド受容体に対する活性作用と共に、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み抑制の効果があるという特徴を有する。前記系列の薬物は、疼痛緩和の効果は非常に優れるが、投与後、嘔吐、かゆみ症、便秘が誘導されることがあり、過多服用する場合、混乱、呼吸性鬱病、発作などの副作用がある。
フルピルチン(flupirtin)は、NMDAアンタゴニストとしての活性を有したK+チャネル開口薬であって、中毒性のない薬剤として知られており、その他に、アミノトリプチリン(amitriptyline)、ネホパム(Nefopam)、カルバマゼピン(Carbamazepine)、ガバペンチン(gabapentin)、プレガバリン(pregabalin)などが代表として使用されているが、一部の薬剤に対しては、作用機序に対して正確に明らかになっておらず、また、作用するターゲットが神経系と関連しているため、疼痛緩和の他に、癲癇、不眠症、PTSD(post-traumatic stress disorder)、鬱病、夜尿症、発作などの追加症状に対する治療剤としても使われており、該当薬物が誘発可能な副作用が、低血圧、発作、視力低下、眠気、筋肉硬直、食欲変化、体重変化などとして多数報告されている。
そこで、前記通常の疼痛緩和剤が持っている様々な副作用及び中毒性の問題を解決し、疼痛の特異症状を緩和させる薬剤の開発が急な状況である。
一方、疼痛の分子生物学的機序とそれに基づく薬物ターゲットの機能は、比較的明らかになっているが、掻痒症(かゆみ症)を引き起こす機序に対する理解は、まだ不足な実情である。末梢組職と脊髄レベルの疼痛とかゆみ症を担当する機序において、極めて類似した様相が認められるにもかかわらず、多くの疼痛治療剤が掻痒症には全く効かなく、麻薬性鎮痛剤の場合、むしろ、掻痒症を誘発することと知られている。
それで、疼痛を緩和すると共に、掻痒症も治療する薬物を開発するためには、２機序の生理学的、薬理学的機序の差に対する理解が更に深くなければならない。勿論、既に、神経因性疼痛治療剤として広く使われるガバペンチン(gabapentin)を、神経因性かゆみ症、即ち、原因が不明なかゆみ症(pruritus of unknown origin)治療剤に適用して成功した例があるが(M.A. Rose & P.C.A. Kam, Anaesthesia, 57:451, 2002; Yesudian PD & Wilson NJ, Arch. Dermatol., 141(12):1507, 2005)、神経因性かゆみ症とは、中枢神経系の異常により発生する症状であって、通常のかゆみ症とは根本的な差が存在する。
また、アトピー皮膚炎は、発病原因が不明であり、遺伝的、環境的、免疫学的な要因などが関与していると知られている。現在、使用されているアトピー治療剤は、主として、症状を緩和するための治療剤であって、根本的且つ画期的な治療剤の開発が切実な実情である。初期のかゆみ段階を抑制し、治療して、掻き段階以後の皮膚損傷や炎症反応を防止することができる薬物を開発することが、アトピーを根本的に治療する方法となり得る。
一方、多数の疼痛治療剤がTRPV1(Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor 1, VR-1)の拮抗剤(antagonist)として開発されているが、効能がないか、体温上昇のように臨床的に深刻な毒性が現われて、多くの研究開発が失敗となっている(ClinicalTrials.gov ID: NCT00878501; Gavva, N.R. et al. (2008) Pharmacological blockade of the vanilloid receptor TRPV1 elicits marked hyperthermia in humans. Pain 136, 202-210; Lehto, S.G. et al. (2008) Antihyperalgesic effects of (R,E)-N-(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)-3-(2-(piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)-acrylamide (AMG8562), a novel transient receptor potential vanilloid type 1 modulator that does not cause hyperthermia in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 326, 218-229)。また、他の疼痛治療剤のターゲットであるCB2やNK1においても、これと類似した結果となっており、失敗した(Hill, R. (2000) NK1 (substance P) receptor antagonists - why are they not analgesic in humans? Trends Pharmacol. Sci. 21, 244-246; Rahn, E.J. and Hohmann, A.G. (2009) Cannabinoids as pharmacotherapies for neuropathic pain: from the bench to the bedside. Neurotherapeutics 6, 713-737)。このように疼痛治療剤の開発が結果的に効能が現われなくて失敗する理由は、それぞれのターゲットが疼痛機序の一部分であり、全体ではないためであり、それで、複数のターゲットに同時に作用する薬物だけが、疼痛機序の全体を制御することができることを示唆する(Pang et al., A series of case studies: practical methodology for identifying antinociceptive multi-target drugs, 2012, Drug Discovery Today, vol 17, 425-434)。
GlyT2(Glycine transporter type 2)は、Na+/Cl-イオン輸送に関わる電気発生キャリア(electrogenic carrier)であって、疼痛の原因となる脊髄部位に集中分布しており、脊髄レベルの疼痛信号伝達に重要な役目をし、このような事実は、既に広く知られている。
5HT2Aは、一次感覚ニューロンと脊髄ニューロンに分布して、末梢刺激受容器(peripheral nociceptor)と、脊髄ニューロンの末梢/中枢増感(peripheral/central sensitization)とにいずれも関与すると知られている疼痛信号伝逹に関連する受容体である。
これに、本発明者は、マルチターゲットに作用する疼痛治療剤の開発のため、鋭意努力を重ねた結果、本発明の新規のベンズアミド誘導体、及びこの薬学的に許容可能な塩が、GlyT2の拮抗剤としても作用するだけでなく、5HT2Aの拮抗剤にも作用することで、２つのターゲットの効果が相乗作用を生じて、疼痛又は掻痒症の予防または治療に優れた効能があることを確認し、本発明に至った。
本背景技術欄に記載した前記情報は、単に、本発明の背景に関する理解のために供されたものであり、本発明が属する技術の分野における通常の知識を有する者にとって、公知の先行技術を形成する情報を含まないこともある。
本発明の目的は、新規のベンズアミド誘導体、及びこの薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記ベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩を含み、優れた陣痛又は抗掻痒の効能を有する薬学的組成物を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は、大きく、新規のベンズアミド誘導体、及びその用途を提供する。
具体的に、本発明は、下記の化学式１で示されるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩を提供する。
化学式１



前記式において、R1はNHR6、


または


であり、
R2は、水素、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシであり、
R3は、水素、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されるか、非置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ基(NH2)、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)芳香族環アルコキシ、 (C3-C6)脂肪族環アルコキシ、(C3-C6)の芳香族環、又は脂肪族環を有する(C1-C6)アルキルアルコキシであり、
R5は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、又はハロゲンであり、
R6は、CH2R11、CH2CHR12R13、 キヌクリジン(Quinuclidine)、少なくとも１つの炭素原子がNにで置換されたナフタリン(naphthalene)、
R11は、(C5-C6)の脂肪族環又は芳香族環化合物、又は少なくとも１つの炭素原子が0又はNに置換された(C5-C6)の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環化合物であり、ここで、前記R11の脂肪族環、芳香族環、脂肪族ヘテロ環、又は芳香族ヘテロ環は、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ基、NR21R22、ハロゲン、及び少なくとも１つの炭素原子がO又はNに置換された(C5-C6)の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環化合物からなる群から選ばれた少なくとも１つの置換基で置換され、ここで、前記R21及びR22は、互いに独立した水素、(C1-C6)アルキル、又はフェニルであり、
R12及びR13は、互いに独立した水素、NR23R24、(C5-C6)の脂肪族環又は芳香族環化合物、又は少なくとも１つの炭素原子がO又はNに置換された(C5-C6)の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環化合物であり、ここで、前記R12及びR13の脂肪族環、芳香族環、脂肪族ヘテロ環、又は芳香族ヘテロ環は、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシの置換基で置換され、ここで、前記R23及びR24は、互いに独立した水素、又は(C1-C6)アルキルであるか、互いに連結されて、(C5-C6)の脂肪族環又はヘテロ環化合物を形成するか、少なくとも１つの炭素原子がOに置換された(C5-C6)の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環化合物を形成することができる。
また、本発明は、前記ベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩を含む疼痛又は掻痒症の予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明による新規のベンズアミド誘導体、及びこの薬学的に許容可能な塩は、優れた疼痛抑制効果を有し、神経因性動物モデルだけでなく、ホルマリンモデルのようなその他の疼痛誘発モデルにおいても、疼痛抑制効果を有し、侵害受容性疼痛、慢性疼痛など、様々な疼痛の抑制のために活用される。また、疼痛で確立した機序と治療概念が適用されている掻痒モデルに対しても、抗掻痒効能を有することを確認したところ、抗掻痒組成物として、初期のかゆみ段階を抑制、治療して、掻き段階以後の肌損傷や炎症反応を防止して、アトピーの根本的な治療に活用することができ、有用である。
図１は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図２は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図３は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図４は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図５は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図６は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図７は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図８は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図９は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１０は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１１は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１２は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１３は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１４は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１５は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１６は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１７は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１８は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図１９は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図２０は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図２１は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図２２は、代表的な神経因性疼痛モデルであるChungモデルで、各化合物を、(a) 皮下注射、又は、(b)経口投与に際して、疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである(図６〜１０、１３、１７、１８、２０〜２２は、皮下注射時の疼痛を抑制する程度を測定した実験結果グラフである)。 図２３は、ホルマリンモデル(Formalin model)で、化学式６の化合物(VVZ-005)のホルマリンによって誘導された疼痛行動の抑制様態を示すグラフである。 図２４は、ホルマリンモデル(Formalin model)で、化学式４１の化合物(VVZ-068)のホルマリンによって誘導された疼痛行動の抑制様態を示すグラフである。 図２５は、神経因性疼痛モデル(Chungモデル)で、5HT2Aのアンタゴニスト(MDL 11,939)と、GlyT2アンタゴニスト(ORG-25543)との併用処置において、陣痛効果の相乗作用を示すグラフである。 図２６は、ホルマリンモデル(Formalin model)で、5HT2Aのアンタゴニスト(MDL 11,939)と、GlyT2アンタゴニスト(ORG-25543)との併用処置において、陣痛効果の相乗作用を示すグラフである。 図２７は、掻痒モデル(itching model)で、化学式６の化合物(VVZ-005)のセロトニン(a)、及びポリ-L-アルギニン(b)によって誘導されたかゆみ症行動の抑制様態を示すグラフである。 図２８は、掻痒モデル(itching model)で、化学式４１の化合物(VVZ-068)のセロトニン(a)、及びポリ-L-アルギニン(b)によって誘導されたかゆみ症行動の抑制様態を示すグラフである。
他の式として定義されない限り、本明細書で使われた全ての技術的・科学的な用語は、本発明が属する技術の分野における熟練した専門家によって通常理解されることと同一の意味を有する。一般に、本明細書で使われた命名法は、本技術分野においてよく知られており、通常使われるものである。
本発明の詳細な説明などで使われる主要用語の定義は、下記の通りである。本発明における用語 ‘疼痛'は、急性疼痛と慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛に関わる疼痛を含み、侵害受容性疼痛や神経因性疼痛でもある。本発明の組成物を要する疾病や状況は、外傷、切断、神経痛、線維筋痛症(fibromyalgia)、やけど、擦過傷、感染、裂傷、切開などに関わる疼痛と、糖尿病、帯状疱疹、後天性兔疫欠乏症、癌患者の化学療法治療などの結果として発生する疼痛とを含むが、ここに限られるものではない。
本発明における用語‘掻痒症'は、全身的又は局所的な掻痒症を含み、その原因は、糖尿病、胆道閉塞症、黄疸が伴われた肝疾患、腎臓炎、慢性腎不全を伴う腎臓疾患、白血病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、鉄欠乏性貧血、全身紅斑性狼瘡などの自家免疫疾患、ホジキン病や多発性骨髄腫のような癌疾患、更年期障害、エイズ、寄生虫疾患、心因性障害、神経性皮膚炎、外耳炎、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎を含むが、ここに限られるものではない。
本発明における用語‘アトピー性皮膚炎'は、遺伝的な要因によるものであって、湿疹、乾燥肌などの症状で現れることができ、慢性掻痒性の特徴を有する。
以下、具体的に本発明を説明する。
本発明は、一様態において、新規のベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩に関し、具体的には、前記ベンズアミド誘導体は、下記の化学式１で示される。
化学式１



前記式において、R1はNHR6、
または
であり、
R2は、水素、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシであり、
R3は、水素、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されるか、非置換の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシであり、
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ基(NH2)、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)芳香族環アルコキシ、 (C3-C6)脂肪族環アルコキシ、(C3-C6)の芳香族環、又は脂肪族環を有する(C1-C6)アルキルアルコキシであり、
R5は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、又はハロゲンであり、
R6は、CH2R11。CH2CHR12R13、 キヌクリジン(Quinuclidine)、少なくとも１つの炭素原子がNに置換されたナフタリン(naphthalene)、

R11は、(C5-C6)の脂肪族環又は芳香族環化合物、又は少なくとも１つの炭素原子が0又はNに置換された(C5-C6)の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環化合物であり、ここで、前記R11の脂肪族環、芳香族環、脂肪族ヘテロ環、又は芳香族ヘテロ環は、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ基、NR21R22、ハロゲン、及び少なくとも１つの炭素原子がO又はNに置換された(C5-C6)の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環化合物からなる群から選ばれた少なくとも１つの置換基で置換され、ここで、前記R21及びR22は、互いに独立した水素、(C1-C6)アルキル、又はフェニルであり、
R12及びR13は、互いに独立した水素、NR23R24、(C5-C6)の脂肪族環又は芳香族環化合物、又は少なくとも１つの炭素原子がO又はNに置換された(C5-C6)の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環化合物であり、ここで、前記R12及びR13の脂肪族環、芳香族環、脂肪族ヘテロ環、又は芳香族ヘテロ環は、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシの置換基で置換され、ここで、前記R23及びR24は、互いに独立した水素、又は(C1-C6)アルキルであるか、互いに連結されて、(C5-C6)の脂肪族環又はヘテロ環化合物を形成するか、少なくとも１つの炭素原子がOに置換された(C5-C6)の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環化合物を形成することができる。
本発明による新規のベンズアミド誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、薬学的に許容される塩は、薬剤学的で許容可能な遊離酸によって形成された酸付加塩を含む。酸付加塩、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フマレート、コハク酸、ヒドロクロライド、クエン酸塩、リンゴ酸、酒石酸、及び(より不十分には)ヒドロブロミドを含む。また、塩酸、燐酸、及び硫酸と共に形成された塩が望ましい。また、望ましい塩は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム; アルカリ土金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム; 有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミン、トリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、N-メチルd-グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸である。荷電された基の数、及び陽イオン又は陰イオンの原子価により、１以上の陽イオン又は陰イオンがあり得る。製薬上許容される塩は、ナトリウム塩である。しかし、製造に際して、塩の脱離を容易にするため、製薬上の許容可否により、選択された溶媒に対してより可溶性が劣る塩が望ましいことがある。本発明の１実施例においては、本発明による新規のベンズアミド誘導体の塩酸塩に対して、疼痛モデル及び掻痒モデルのテストを行って、疼痛抑制、及び抗掻痒の効能があることを確認した。
また、本発明による新規のベンズアミド誘導体は、生体内吸収を増進するか、溶解度を増加するために、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、及びこれらの薬学的に許容される塩の形態に作って使用することができるので、前記のプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、及びこれらの薬学的に許容される塩も、本発明の範囲に属する。
本発明のベンズアミド誘導体は、溶媒化形態、例えば水和形態及び非溶媒化形態で存在することができ、本発明によるベンズアミド誘導体化合物の溶媒和物は、製薬活性を有する全ての溶媒化形態を含む。
本発明のベンズアミド誘導体は、人間又は動物の体内で分解されて、本発明の化合物を提供するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、母化合物の物理的及び/又は薬物動態プロファイルを変更・改善することに用いられ、母化合物がプロドラッグを形成するように誘導されることができる基又は置換体を含有する場合、形成される。プロドラッグの例としては、本発明による化合物の生体内加水分解が可能なエステル、及びこの製薬上許容される塩を含む。
プロドラッグの様々な形態は、当業界において公知されており、例えば、
a) 文献 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
b) 文献 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 文献 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) 文献 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)];
及び、
e) 文献 [N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)]
などの文献を参照することができる。
更に、疼痛抑制及び抗掻痒活性を有する全ての光学、ジアステレオマー、及びラセミ体混合物も、本発明の範疇に含むことと理解される。光学活性形態の製造法(例えば、再結晶化技術、キラル合成、酵素による分解(resolution)、生体変換、又はクロマトグラフィー分離によるラセミ体の分離)、及び抗菌活性の測定法などは、当業界において公知されている。
本発明において、化学式１の化合物、又はこの塩は、互変異性体現象を現わすことがあるので、たとえ、本明細書内の化学式又は反応式が、１つの可能性のある互変異性体形態だけを表現していたとしても、本発明は、疼痛抑制及び抗掻痒活性を有する任意の互変異性体形態を含み、単に、化学式又は反応式内で使われた１つの互変異性体形態に限られるものではない。
本発明の特定化合物は、更に、多型(polymorphism)を現わすことがあり、抗菌活性を有する任意の多型化合物も、本発明に含まれる。
本発明において、望ましくは、前記R2は、水素、又はメトキシ(-OCH3)であり、R3は、水素、メチル(-CH3)、メトキシ(-OCH3)、又はトリフルオロメチル(-CF3)であり、R4は、水素、アミノ基(-NH2)、ブトキシ(-O(CH2)3CH3)、又はベンジルオキシ(-OCH2C6H5)であり、R5は、水素、メチル(-CH3)、メトキシ(-OCH3)、又は塩素(-Cl)である。
本発明の一側面において、前記化学式１で示されるベンズアミド誘導体は、R1が、NHR6であり、R2は、水素であり、R3及びR5は、メトキシ(-OCH3)であり、R4は、ブトキシ(-O(CH2)3CH3)、又はベンジルオキシ(-OCH2C6H5)であり、望ましくは、下記の化学式２〜化学式４６で示されるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩の形態である。
化学式２
化学式３
化学式４
化学式５
化学式６
化学式７
化学式８
化学式９
化学式１０
化学式１１
化学式１２
化学式１３
化学式１４
化学式１５
化学式１６
化学式１７
化学式１８
化学式１９
化学式２０
化学式２１
化学式２２
化学式２３
化学式２４
化学式２５
化学式２６
化学式２７
化学式２８
化学式２９
化学式３０
化学式３１
化学式３２
化学式３３
化学式３４
化学式３５
化学式３６
化学式３７
化学式３８
化学式３９
化学式４０
化学式４１
化学式４２
化学式４３
化学式４４
化学式４５
化学式４６
本発明の他の側面において、前記化学式１で示されるベンズアミド誘導体は、R1が、NHR6であり、R2、R3、及びR5は、水素であり、R4は、ブトキシ(-O(CH2)3CH3)、又はベンジルオキシ(-OCH2C6H5)であり、望ましくは、下記の化学式４７〜化学式６２で示されるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩の形態である。
化学式４７
化学式４８
化学式４９
化学式５０
化学式５１
化学式５２
化学式５３
化学式５４
化学式５５
化学式５６
化学式５７
化学式５８
化学式５９
化学式６０
化学式６１
化学式６２
本発明の更に他の側面において、前記化学式１で示されるベンズアミド誘導体は、R1は、NHR6であり、R2は、水素であり、R3及びR5は、メチル(-CH3)であり、R4は、ブトキシ(-O(CH2)3CH3)、又はベンジルオキシ(-OCH2C6H5)であり、望ましくは、下記の化学式６３〜７５で示されるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩の形態である。
化学式６３
化学式６４
化学式６５
化学式６６
化学式６７
化学式６８
化学式６９
化学式７０
化学式７１
化学式７２
化学式７３
化学式７４
化学式７５
本発明の更に他の側面において、前記化学式１で示されるベンズアミド誘導体は、R1が、NHR6であり、R2は、メトキシ(-OCH3)であり、R3は、水素であり、R4は、アミノ基(-NH2)であり、R5は、塩素(-Cl)であり、望ましくは、下記の化学式７６〜化学式８０で示されるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩の形態である。
化学式７６
化学式７７
化学式７８
化学式７９
化学式８０
本発明の更に他の側面において、前記化学式１で示されるベンズアミド誘導体は、R2、R4、及びR5が水素であり、R3は、トリフルオロメチル(-CF3)であり、望ましくは、下記の化学式８１〜化学式８３で示されるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩の形態である。
化学式８１
化学式８２
化学式８３
本発明の更に他の側面において、前記化学式１で示されるベンズアミド誘導体は、
R1が
または


であり、R2は、水素であり、R3及びR5は、メトキシ(-OCH3)であり、R4は、ブトキシ(-O(CH2)3CH3)、又はベンジルオキシ(-OCH2C6H5)であり、望ましくは、下記の化学式１５５〜化学式１５７で示されるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩の形態である。
化学式１５５
化学式１５６
化学式１５７
本発明による新規のベンズアミド誘導体化合物は、その置換体の種類により、公知の様々な方法で製造することができが、例えば、下記の反応式に例示した方法で製造されることができる。下記の反応式に示されている製造方法は、例示に過ぎず、特定の置換体により、当業者によって容易に変形されることは自明であるので、下記の反応式に例示された方法が、本発明によるベンズアミド誘導体化合物を製造する方法を限るものではなく、他に言及がない限り、下記の反応式１における置換体の定義は、前記化学式１での定義と同様である。
反応式１
ここで、Xは、OH又はClである。
本発明の１実施例では、反応式２〜８６のように、前記R1-NH2で示されるアミン系化合物と、前記化学式Ａで示されるベンゾ酸系化合物とを有機溶媒上で反応させた後、減圧下で有機溶媒を除去し、有機層を収得した後、クロマトグラフィーで分離精製することで、新規のベンズアミド誘導体を収得した。ここで、前記有機溶媒としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアマイド、テトラヒドロフランなどを使うことができるが、これに限られるものではない。
本発明の他の実施例では、本発明による新規の化合物、及びこの薬学的に許容可能な塩が、GlyT2ターゲットと5HT2Aターゲットとに同時に作用する活性を示し、マルチターゲット効果を有することを確認した。
また、本発明の他の実施例では、本発明による新規のベンズアミド誘導体、及びこの薬学的に許容可能な塩が、組職レベル及び生体レベルの疼痛モデル実験から、神経因性疼痛の抑制に優れた効能があることを確認した。特に、中枢神経系痛(central neuropathic pain)を抑制する化合物の開発において、Gold standardとして広く用いられるChungモデル(SNL-spinal nerve ligation -モデル)にて優れた疼痛抑制効能を確認した(図１〜図２２)。これに加えて、本発明の他の実施例では、ホルマリンモデルを用いた疼痛実験でも効果があることを確認して、本発明による化合物が、神経因性痛だけでなく、侵害受容性疼痛、慢性疼痛など、様々な疼痛の抑制のために作用することを確認した(図２３、図２４)。
本発明の更に他の実施例では、本発明による新規のベンズアミド誘導体、及びこの薬学的に許容可能な塩が、GlyT2ターゲットと5HT2Aターゲットとに同時に作用するマルチターゲット効果によって、疼痛抑制効能において相乗作用(シナジー効果)があることを確認した。マルチターゲット作用に対するシナジー効果を確認するために、疼痛動物モデル(Chungモデル及びホルマリンモデル)に、5-HT2AアンタゴニストのMDL11939と共にGlyT2アンタゴニストのORG2553を、単独又は併用して処理した。その結果、5-HT2Aアンタゴニスト又はGlyT2アンタゴニストを単独で処理した場合は、疼痛緩和の効果がほぼないか、僅かであることに対して、２つを併用処理した場合は、疼痛緩和の効果が大きく向上することを確認した(図２５、図２６)。
合わせて、本発明の更に他の実施例では、疼痛で確立された機序と治療概念がかゆみ症に適用されており、掻痒モデルに更なる実験を行った結果、本発明による化合物、及びこの薬学的に許容可能な塩が、疼痛だけでなく、かゆみ症の抑制、即ち、抗掻痒の効能を有し、これにより、アトピー性皮膚炎を含む掻痒症の治療または予防用の組成物として有效に作用することを確認した(図２７、図２８)。
それで、本発明は、一観点において、疼痛又は掻痒症の治療または予防用の組成物に関する。
本発明の治療または予防用の組成物の投与は、本発明によるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩を単独で投与することで行えるが、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩解剤、コーティング物質、乳化剤、懸濁液剤、溶媒、安定化剤、吸収促進剤及び/又は軟膏基剤を混合することで、特定の使用及び目的に適するように剤形化した薬剤学的混合物の形態で一般に投与される。前記混合物は、経口用、注射用、直腸用、又は外用投与用として使われることができる。前記において、‘薬学的に許容される’とは、生理学的に許容され、人間に投与される場合、通常、胃腸障害、めまいのようなアレルギー反応、又はこれに類似した反応を起こさない組成物を言う。
前記経口投与用の剤形は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、ドラギー(dragees)、硬質又は軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳化剤、又は懸濁液剤のような剤形である。投与は、直腸に投与、例えば、座剤を使って投与され、局所又は経皮的に投与、例えば、軟膏、クリーム、貼り剤、ゲル、又は液剤として投与されるか、又は、非経口的に投与、例えば、全身又は脊髄投与用の注射用溶液を使って投与されることができる。
錠剤、コーティング錠剤、ドラギー、硬質又は軟質のゼラチンカプセル剤の製造のため、本発明によるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩は、薬剤学的に不活性の無機又は有機賦形剤(薬剤学的に許容される担体)と共に混合されることができる。錠剤、コーティング錠剤、ドラギー、硬質のゼラチンカプセル剤に適した賦形剤の例としては、ラクトース、 メイズ(maize)澱粉、又はそれらの誘導体、タルク又はステアリン酸、又はそれらの塩が含まれる。軟質のゼラチンカプセル剤に使われる適当な賦形剤としては、例えば、植物性オイル、ワックス、脂肪、半固形(semi-solid)、又は液体ポリオルなどが含まれる。しかし、活性成分の性質により、軟質のゼラチンカプセル剤に何らの賦形剤も要らない場合があり得る。液剤及びシロップ剤の製造のために用いられる賦形剤としては、例えば、水、ポリオル、サッカロース、転化糖、及びグルコースが含まれる。注射用溶液の製造のために用いられる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオル、グリセリン、及び植物性オイルが含まれる。座剤、及び局所又は経皮適用の製造のために用いられる賦形剤としては、例えば、天然オイル又は硬化油、ワックス、脂肪、及び半固形又は液体ポリオルが含まれる。
本発明の組成物は、また、保存剤、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、色素、芳香剤、滲透圧調節用の塩、緩衝剤、コーティング剤、緊張緩和剤、等張化剤、又は抗酸化剤を含むことができ、これらは、更に他の治療学的として価値のある薬剤を含むこともできる。
結果として、経口投与用の薬剤学的剤形は、顆粒剤、錠剤、糖コーティング錠剤、カプセル剤、ピル(pill)、懸濁剤、又は乳化剤であり、非経口用剤形として、例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下剤形用としては、滅菌水溶液の剤形が用いられ、これは、等張性溶液を作るために、他の物質、例えば、塩又はグルコースを含むことができる。また、座剤、又はペッサリー(pessary)の剤形で投与されるか、又は、貼り剤、ローション、溶液、クリーム、軟膏、又は発塵性粉末(dusting powder)の形態で外用的に適用されることができる。
本発明の組成物の適切な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、性別及び体重、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度、及び反応感応性などの様々な関連因子によって決められるべきであり、よって、投与量は、どの面でも本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
以下、本発明を、実施例により詳しく説明することにする。これらの実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例により制限されないことは、当業界において通常の知識を有する者にとって自明であるだろう。
実施例１．
製造例１: 化学式２の化合物(VVZ-001)の製作
反応式２
前記反応式２に示しているように、窒素環境下で、前記化学式８４の5-アミノキノリン(439.93 mg, 3.05mmol, TCIで購入)と、トリエチルアミン(0.95mL, 6.78mmol)のTHF(10mL)溶液とを、０℃に冷却した後、前記化学式８５の塩化4-n-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(1.04g, 3.39mmol)のTHF(15mL)溶液をゆっくり加えた。同じ温度で３０分間、撹拌した後、室温で１８時間の間、放置した。反応中に生成された沈殿物をろ過して除去し、クロロホルムで希釈した溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄して分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して残った濃縮物を、酢酸エチルとヘキサンから再結晶化して、目的の前記化学式２のベンズアミド化合物(VVZ-001; 1.08g, 77%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v)0.3;
HRMS (EI+) calcd for C25H22N2O4 ([M+]) 414.1580,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.89 (s, 6 H), 5.02 (s, 2 H), 7.32 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.38 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.43 (s, 2 H), 7,48 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.56 ( dd, 1 H, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.81 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.35 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.94 (dd, 1 H, J = 4.0 Hz, 4.0 Hz), 10.48 (s, 1 H)。
前記で用いられた化学式８５の化合物は、Sigma-Aldrich社から購入した3,4,5-トリメトキシ安息香酸メチルから出発して、下記４ステップの化学反応を介して合成した。
ステップ１: 3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
室温で、前記化学式８６の3,4,5-トリメトキシ安息香酸メチル(3.50g, 15.5mmol, Sigma-Aldrichで購入)のジクロロメタン(200mL)に、塩化アルミニウム(III)(7.22g, 54.1mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を４時間の間、室温で撹拌した後、クロロホルムで希釈した溶液を、2N-塩酸水溶液で洗浄及び分離して得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、20:1, v/v)で分離精製して、所望する前記化学式８７のフェノール化合物(3.20g, 98%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸 <55> エチル/ヘキサン、1:1)0.4;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 3.81 (s, 9 H), 7.22 (s, 2 H)。
ステップ２: 4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸メチルの製造
前記化学式８７の3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(7.00g, 33.00mmol)、ベンジルブロマイド(4.31mL, 36.29mmol)、炭酸カリウム(5.02mg, 36.29mmol)、及びヨウ化カリウム (547.60mg, 3.30mmol)のDMF(60mL)混合液を、８０℃で２４時間の間、撹拌した。反応混合物の温度を室温に低下させ、ろ過で固体物質を除去して(アセトンで洗浄して)得たろ過液に、酢酸エチルを添加した後、連続して水と5N-塩酸水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して得た濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:5)で分離精製して、所望する前記化学式８８のn-ベンジルエーテル化合物(8.28g, 83%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸 <60> エチル/ヘキサン、1:5) 0.4;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (s, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 4.99 (2, 2 H), 7.23 (s, 2 H), 7.30 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.35 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 6.0 Hz)。
ステップ３: 4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸の製造
前記化学式８８の4-n-ベンジオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸メチル(8.61g, 28.46mmol)を水酸化カリウム(KOH, 44%, 20mL)水溶液とメタノール(185mL)で溶かした溶液を、６５℃で２時間の間、撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。濃縮混合物を再び水で溶かし、エチルエーテルで洗浄した(x3)後、得られた水溶液のpHを、5N-塩酸水溶液を加えて１とし、この過程で生成された沈殿物を、ろ過により得た。この得られた沈殿物を、複数回水で洗浄して乾燥した後、メタノール(20mL)で再結晶化して、所望する前記化学式８９の安息香酸(6.98g, 85%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸 <65> エチル/ヘキサン、1:2) 0.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (s, 6 H), 4.98 (s, 2 H), 7.23 (s, 2 H), 7.30 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.36 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 7.5 Hz)。
ステップ４: 塩化4-n-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸の製造
窒素環境下で前記化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(1.0g, 3.47mmol)と、塩化蓚酸(1.51mL, 17.34mmol)のジクロロメタン(11mL)の溶液に、DMFの１液滴を加えた反応混合物を、常温で３時間の間、撹拌した後、減圧下で溶媒を除去して得た濃縮物(1.04g, 98%)を、更なる精製過程なく、前記反応式２に用いた。
製造例２: 化学式３の化合物(VVZ-002)の製作
反応式３
前記化学式９０の4-n-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(2g, 7.87mmol)を、室温で前記化学式９１の(R)-3-アミノキヌクリジン塩酸塩(1.57g, 7.87mmol, Sigma-Aldrich社から購入)と、ジイソプロピルエチルアミン(4.11mL, 23.60mmol)のDMF(5mL)溶液とにゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却し、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニウム(HATU, 2.84g, 7.47mmol)を加えた後、室温で１８時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム/メタノール(9:1)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア水溶液、10:1:0.01)で分離精製した。これにより、前記化学式３のベンズアミド化合物(VVZ-002; 2.63g、92%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン、10:1:0.1, v/v/v)0.14;
HRMS (EI+) calcd for C20H30N2O4 ([M+]) 362.2205, found 362.2209
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.28-1.33 (m, 1 H), 1.39-1.47 (m, 2 H), 1.56-1.62 (m, 4 H), 1.76-1.78 (m, 1 H), 1.86-1.87 (m, 1 H), 2.62-2.73 (m, 4 H), 2.85-2.89 (m, 1 H), 3.08-3.13 (m, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 3.88 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.14 (s, 2 H), 8.12 (d, 1 H, J = 7.0 Hz)。
前記で用いられた化学式９０の化合物は、Sigma-Aldrich社で購入した3,4,5-トリメトキシ安息香酸メチルから出発して、下記３ステップの化学反応を介して合成した。
ステップ１: 3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
室温で、前記化学式８６の3,4,5-トリメトキシ安息香酸メチル(3.50g, 15.5mmol, Sigma-Aldrichで購入)のジクロロメタン(200mL)に、塩化アルミニウム(III)(7.22g, 54.1mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を４時間の間、室温で撹拌した後、クロロホルムで希釈した溶液を2N-塩酸水溶液で洗浄及び分離して得られた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール、20:1, v/v)で分離精製して、所望する前記化学式８７のフェノール化合物 (3.20g, 98%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸 <55> エチル/ヘキサン、1:1) 0.4;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ3.81 (s, 9 H), 7.22 (s, 2 H)。
ステップ２: 4-n-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸メチルの製造
前記化学式８７の3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(5g, 23.56mmol)、1-ブロモブタン(2.80mL, 25.92mmol)、炭酸カリウム(3.58mg, 25.92mmol)、及びヨウ化カリウム (547.60mg, 3.30mmol)のDMF(50mL)混合液を、８０℃で２４時間の間、撹拌した。反応混合物の温度を室温に低下させ、ろ過で固体物質を除去して得たろ過液に、酢酸エチルを添加した後、連続して水と5N-塩酸水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して得た濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:5)で分離精製して、所望する前記化学式９２のn-ブチルエーテル化合物(6.20 g, 94%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸 <60> エチル/ヘキサン、1:5) 0.5;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.89 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.41 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 3.83 (s, 3 H), 3.90 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.21 (s, 2 H)。
ステップ３: 4-n-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸の製造
前記化学式９２の4-n-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸メチル(5.83g, 21.74 mmol)を、水酸化カリウム(KOH, 44%, 10mL)水溶液とメタノール(120 mL)で溶かした溶液を６５℃で２時間の間、撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。濃縮混合物を再び水で溶かし、エチルエーテルで洗浄した(x3)後、得られた水溶液のpHを、5N-塩酸水溶液を加えて１とし、この過程で生成された沈殿物を、ろ過により得た。この得られた沈殿物を、複数回水で洗浄し乾燥した後、メタノール(20mL)で再結晶化して、所望する前記化学式９０の安息香酸(4.28g, 78%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸 <65> エチル/ヘキサン、1:2) 0.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.43 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 3.81 (s, 6 H), 3.91 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.22 (s, 2 H)。
製造例３: 化学式４の化合物(VVZ-003)の製作
反応式４
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式４のように、前記製造例１で製造した化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(100.00mg, 0.347mmol)と、化学式９１の(R)-3-アミノキヌクリジン塩酸塩(69.07mg, 0.347mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式４のベンズアミド化合物(VVZ-003; 46.40mg、33.7%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.55(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.92(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.85(m, 4H), 3.02(m, 2H), 3.89(s, 6H), 4.13(m, 1H), 5.02(s, 2H), 7.18~7.48(m, 7H)。
製造例４: 化学式５の化合物(VVZ-004)の製作
反応式５
前記の製造例１と同一の方法で行われており、前記反応式５のように、化学式９３の1-アミノメチル-1-シクロヘキサノール(28mg, 0.220mmol)と、化学式９４の塩化4-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(60mg, 0.220mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５のベンズアミド化合物(VVZ-004; 61.00g、75.9%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.98(t, 3H), 1.48~1.72(m, 14H), 3.43(s, 2H), 3.91(s, 6H), 3.99(t, 2H), 7.2(s, 2H)。
製造例５: 化学式６の化合物(VVZ-005)の製作
反応式６
前記製造例２で製造した化学式９０の4-n-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(6g, 23.60mmol)を、室温で、前記化学式９５の4-(アミノメチル)-N,N-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(3.73g, 23.60mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(12.36mL, 70.78mmol)のDMF(80mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム (HATU, 8.97g, 23.60mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物に酢酸エチルを加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得た有機層を、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いて、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1)で分離精製した。また、得られた有機物を酢酸エチルで溶かした後、2 M-塩酸エチルエーテル溶液(14.16mL, 28.31mmol)を添加して、４５℃で１５分間、撹拌した。その後、溶媒をろ過して得たパウダー形態の生成物を、エタノール-メタノールで再結晶して、目的の前記化学式６のベンズアミド化合物(VVZ-005; 6.77g、66%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(クロロホルム/メタノール、 10:1, v/v) 0.5;
HRMS (EI+) calcd for C21H35ClN2O5 ([M+]) 430.2234,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ0.96 (t, 3 H, J = 5.8 Hz), 1.48-1.53 (m, 2 H), 1.65-1.69 (m, 2 H), 1.95-1.98 (m, 4 H), 2.97 (s, 6 H), 3.72-3.77 (m, 2 H), 3.89 (s, 6 H), 3.97-4.02 (m, 6 H), 7.26 (s, 2 H)。
前記で用いられた化学式９５の化合物は、Sigma-Aldrich社で購入したジメチルアミン塩酸塩と、TCI社で購入したテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンとから出発して、下記２ステップの化学反応を介して合成した。
ステップ１: 4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの製造
前記化学式９６のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(10g, 99.88mmol)と、化学式９７のジメチルアミン塩酸塩(8.14g, 99.88mmol)とを混合した後、これにシアン化カリウム水溶液(6.50g, 99.88mmol)５０mLを混ぜ合わせる。この混合物を０℃で１０分間、撹拌した後、常温で１８時間の間、撹拌する。反応終了後、固体炭酸カリウムを添加した後、エチルエーテルと炭酸カリウム水溶液で洗浄・分離して得た有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。これにより、前記化学式９８のニトリル化合物(14.763g, 96%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン、1:1, v/v) 0.6;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ1.69 (dt, 2 H, J = 12.8, 4.0 Hz), 2.11 (dd, 2 H, J = 16.0, 2.5 Hz), 2.34 (s, 6 H), 3.58 (td, 2 H, J = 12.1, 2.2 Hz), 3.99 (dt, 2 H, J = 12.5, 3.7 Hz)。
ステップ２: 4-(アミノメチル)-N,N-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの製造
前記化学式９８の4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(5.79g, 37.54mmol)をエチルエーテル(80mL)で溶かしたものを、水素化リチウムアルミニウム(2.85g, 75.07mmol)のエチルエーテル(300mL)の溶液に常温で添加した。この混合物を還流液で２日間、反応させ、常温に冷却した後、水15mLで焼入れした後、この内容物をろ過して得た液体を減圧下で溶媒を除去した。これにより、前記化学式９５のアミン化合物(4.65g, 78%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/メタノール、 10:1, v/v) 0.01;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ1.51-1.54 (m, 2 H), 1.74-1.79 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.82 (s, 2 H), 3.52-3.57 (m, 2 H), 3.78-3.83 (m, 2 H)。
製造例６: 化学式７の化合物(VVZ-006)の製作
反応式７
まず、トルエン溶媒を使って、前記製造例１で製造した化学式８５の塩化4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(61.30mg, 0.200mmol)と、前記化学式９９の4-(2-アミノエチル)モルホリン(31.22mg, 0.240mmol)とを、0.2M溶液としてそれぞれ用意し、炭酸ナトリウム水溶液１Mと塩化アシル溶液0.2Mとを添加した後、強く振り、室温で１日間、撹拌させる。反応を終了した後、チップ(tip)で水溶液層を取り除き、酢酸エチルを用いて、有機層をカートリッジ管(6mL,ベンゼンスルホン酸、904030-WJ, UCT)に移す。メタノール(15mL)を用いて不純物を除去し、溶離液(酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン、20:2:1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式７のベンズアミド化合物(VVZ-006; 79.10mg、98.8%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 2.56(m, 4H), 2.61(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.72(m, 4H), 3.88(s, 6H), 5.01(s, 2H), 7.17~7.46(m, 7H)。
製造例７: 化学式８の化合物(VVZ-009)の製作
反応式８
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式８のように、前記製造例１で製造した化学式８５の塩化4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(61.340mg, 0.200mmol)と、化学式１００の化合物(48.27mg, 0.240mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式８のベンズアミド化合物(VVZ-009; 57.00mg、71.5%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.38(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.44(s, 3H), 3.43(s, 2H), 2.92(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.89(s, 6H), 5.05(s, 2H), 7.19~7.46(m, 7H)。
製造例８: 化学式９の化合物(VVZ-010)の製作
反応式９
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式９のように、化学式１０１の化合物N,N-ジメチル-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン塩酸塩(40.14mg, 0.200mmol)と、製造例１で製造した前記化学式８９の化合物(57.660mg, 0.200mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式９のベンズアミド化合物(VVZ-010; 52.70mg、55.9%収率)を得た。
製造例９: 化学式１０の化合物(VVZ-011)の製作
反応式１０
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式１０のように、化学式１０２の化合物(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-アミン(300mg, 1.702mmol)と、製造例１で製造した前記化学式８９の化合物4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(539.77mg, 1.872mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式１０のベンズアミド化合物(VVZ-011; 756.00mg、99.5%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (CDCl3) d 1.85(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.57(dd, 1H), 2.63(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 3.71(dd, 2H), 3.87(s, 6H), 4.56(m, 1H), 5.02(s, 2H) 7.15~7.43(m, 12H)。
製造例１０: 化学式１１の化合物(VVZ-012)の製作
反応式１１
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式１１のように、化学式１０３の化合物[(2R)-1-エチルピロリジン-2-イル]メタンアミン(166.4mg, 1.298mmol)と、製造例１で製造した前記化学式８９の化合物4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(411.59mg, 1.428mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式１１のベンズアミド化合物(VVZ-012; 476.20mg、92.1%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (DMSO-d6) d 1.16(t, 3H), 1.70(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.97(m, 1H), 2.26(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.99(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.25(dd, 1H), 3.64(dd, 1H), 3.87(s, 6H), 5.02(s, 2H), 7.15~7.43(m, 7H)。
製造例１１: 化学式１２の化合物(VVZ-013)の製作
反応式１２
前記化学式１０２の1-ベンジルピロリジン-3-アミン(180mg, 1.02mmol)を、室温で、前記製造例１で製造した化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(323.88mg, 1.12mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.71mL, 4.09mmol)のDMF(7mL)溶液にゆっくり添加した。 反応混合物を、０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU, 388.29mg, 1.02mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム(20mL)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得た有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式１２のベンズアミド化合物(VVZ-013; 392.9mg、86%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v) 0.5;
HRMS (EI+) calcd for C27H30N2O4 ([M+]) 446.2206,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 1.80-1.87 (m, 1 H), 2.32-2.40 (m, 1 H), 2.57 (dd, 1 H, J = 16.5 Hz, 8.5 Hz), 2.63 (dd, 1 H, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz), 2.80-2.85 (m, 1 H), 2.89 (dd, 1 H, J = 7.0 Hz, 3.0 Hz), 3.36 (s, 2 H), 3.87 (s, 6 H), 4.53-4.59 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 7.16 (s, 2 H), 7.26-7.38 (m, 8 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.0 Hz)。
製造例１２: 化学式１３の化合物(VVZ-014)の製作
反応式１３
まず、トルエン溶媒を使って、前記化学式８５の塩化4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸と、前記化学式１０３の[(2S)-1-エチルピロリジン-2-イル]メタンアミンとを、0.2M溶液としてそれぞれ用意する。10mLのバイアル(vial)にアミン溶液(1.2mL, 0.240mmol)を入れ、炭酸ナトリウム水溶液(0.4mL, 0.200mmol)を添加する。それから、塩化安息香酸溶液(1.0mL, 0.200mmol)をバイアルに入れた後、強く振り、室温で１８時間の間、撹拌させる。反応が終了した後、酢酸エチルを用いて、有機層を、カートリッジ管(6mL, ベンゼンスルホン酸、904030-WJ, UCT)に移す。メタノール(15mL)を用いて不純物を除去し、溶離液(酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン、20:2:1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式１３のベンズアミド化合物(VVZ-014; 66mg、83%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.22(t, 3H), 1.73(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.98(m, 1H), 2,30(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.76(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.28(m, 2H), 3.65(dd, 1H), 3.88(s, 6H), 35 5.02(s, 2H), 7.17~7.46(m, 7H)。
製造例１３: 化学式１４の化合物(VVZ-015)の製作
反応式１４
前記の製造例１２と同一の方法で行われており、前記反応式１４のように、前記化学式８５の塩化4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸と、前記化学式１０４の化合物2-(4-メトキシフェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミンとを用いて製造され、目的の前記化学式１４のベンズアミド化合物(VVZ-015; 97.00mg、98.9%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.80(m, 4H), 2.52(m, 2H), 2.68(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.79(s, 6H), 2.74(m, 1H), 4.10(dd, 1H), 4.98(s, 2H), 6.85~7.43(m, 11H)。
製造例１４: 化学式１５の化合物(VVZ-016)の製作
反応式１５
前記化学式１０５の1-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-N,N-ジメチルシクロヘキサンアミン (190mg, 0.99mmol)を、室温で、前記化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸 (327.66mg, 1.14mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL, 3.95mmol)のDMF(7mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3, 3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU, 375.75mg,0.99mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム(20mL)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得た有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いてカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式１１の塩基性化ベンズアミド化合物を得た。塩基性化ベンズアミド化合物(360mg, 0.78mmol)のMeOH(5mL)溶液に、HCl in MeOH (1.25M, 0.75mL, 0.93mmol)を室温で加えた。反応混合物を、室温で３時間の間、撹拌し、反応溶媒を減圧下で除去して残った固体物をろ過させ、ヘキサンで洗浄して、目的の前記化学式１５のベンズアミド塩化合物(VVZ-016; 370mg、75%収率)を得た。
得られたベンズアミド塩化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(塩基性のとき、酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v) 0.7;
HRMS (EI+) calcd for C25H33ClF2N2O4 ([M+]) 498.2097,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 1.98-2.23 (m, 8 H), 2.94 (br, 6 H), 3.24 (s, 2 H), 3.90 (s, 6 H), 5.04 (s, 2 H), 7.25 (s, 2 H), 7.27-7.35 (m, 3 H), 7.45 (d, 2 H, J = 9.0 Hz)。
前記で用いられた化学式１０５の化合物は、TCI社で購入した1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オンから出発して、下記４ステップの化学反応を介して合成した。
ステップ１: 8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカンの製造
窒素環境下で、前記化学式１０６の1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オン(2g, 12.81mmol,TCIで購入)のジクロロメタン(7mL)溶液に、デオキソフルオロ(Deoxofluor, 3.07mL, 16.65mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を室温で加え、触媒剤としてエタノール(0.15mL, 2.56mmol)を添加した。反応混合物を、室温で２時間の間、撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた早生成物(3.5g)は、次の反応物質(モノフルオロ化合物と分離困難)として直ぐ用いた。
得られたジフルオロアセタール化合物の分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸 <55> エチル/ヘキサン、1:5) 0.5;
ステップ２: 4,4-ジフルオロシクロヘキサノンの製造
前記化学式１０７の3,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン早生性物(3.5g), p-トルエンスルホン酸一水和物(1.09g, 5.72mmol)のアセトン(60mL)溶液に、水(8mL)を加えた。反応混合物を２４時間の間、還流した後、室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加して、２０分間、撹拌させた。エチルエーテルを添加した後、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、氷水で減圧下で溶媒を除去した。このように得られた早生性物(2.5g)は、次の反応物質(ケトン化合物は、非常に揮発性である)で直ぐ用いた。
得られたジフルオロケトン化合物の分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸 <60> エチル/ヘキサン、1:5) 0.5;
ステップ３: 1-(ジメチルアミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリルの製造
前記化学式１０８の4,4-ジフルオロシクロヘキサノン早生性物(2.5g)、ジメチルアミノ塩酸塩(1.642g, 20.14mmol)に、シアン化カリウム(1.31g, 20.14mmol)の水(50mL)溶液を、０℃で加えた。反応混合物を、室温で２４時間の間、撹拌させた後、炭酸カリウム固体(1g)を入れ、３０分間撹拌させる。反応混合物にエチルエーテルを加えて、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、20:1:0.1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式１０９のアミノニトリル化合物(1.296g、68%収率)を得た。
Rf(酢酸 <65> エチル/ヘキサン、1:5) 0.7;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.94-2.18 (m, 8 H), 2.37 (s, 6 H)。
ステップ４: 1-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-N,N-ジメチルシクロヘキサンアミンの製造
窒素環境下で、リチウムアルミニウムハイドライド(141mg, 3.72mmol)のエチルエーテル(10mL)溶液に、前記化学式１０９の1-(ジメチルアミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル(233.3mg, 1.24mmol)のエチルエーテル(4mL)溶液を、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を３日間、還流させ、０℃でエチルエーテル(20mL)を更に添加して、水(0.8mL)を０℃でゆっくり加え、１時間の間、撹拌させる。反応混合物を、シーライト(Celite)でろ過した後、エチルエーテルで洗浄し、ろ過液を減圧下で溶媒を除去して、目的の前記化学式１０５のジアミン化合物(206.8mg、87%収率)を得た。
得られたジアミン化合物の分析資料は。下記の通りである。
Rf(酢酸 <60> エチル/ヘキサン、1:1) 0.1;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.75-1.87 (m, 4 H), 1.98-2.12 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.55 (s, 2 H)。
製造例１５: 化学式１６の化合物(VVZ-017)の製作
反応式１６
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式１６のように、化学式１１０の化合物2-アミノ-5-メチル-1,3,4-チオジアゾール(76.5mg, 0.764mmol)と、製造例１で製造した前記化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(220.24mg, 0.764mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式１６のベンズアミド化合物(VVZ-017; 196.50mg、76.7%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 2.70(s, 3H), 3.93(s, 6H), 5.07(s, 2H), 7.28~7.46(m, 7H)。
製造例１６: 化学式１７の化合物(VVZ-018)の製作
反応式１７
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式１７のように、化学式１１１の２-モルホリン-4-イル-2-フェニルエタンアミン二塩酸塩(0.137g, 0.491mmol)と、製造例１で製造した前記化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(0.155g, 0.540mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式１７のベンズアミド化合物(VVZ-018; 0.248g、106.1%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 2.51(m, 4H), 3.59(m, 1H), 3.68(m, 4H), 3.72(m, 1H), 3.81(s, 6H), 4..08(dd, 1H), 5.99(s, 2H), 6.91(s, 2H), 7.03~7.44(m, 10H)。
製造例１７: 化学式１８の化合物(VVZ-019)の製作
反応式１８
前記の製造例１２と同一の方法で行われており、前記反応式１８のように、前記製造例１で製造した化学式８５の塩化４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ安息香酸（６１．３５０ｍｇ， ０．２００ｍｍｏｌ）と、前記化学式１１２の化合物１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メタンアミン（５０．７３ｍｇ， ０．２４０ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式１８のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０１９； ６１．５ｍｇ、６３．８％収率）を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.41(m, 6H), 1.65(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.50(m, 4H), 2.79(m, 4H), 3.45(s, 2H), 3.88(s, 6H), 5.03(s, 2H), 7.12~7.46(m, 7H)。
製造例１８: 化学式１９の化合物(VVZ-020)の製作
反応式１９
窒素環境下で、前記化学式１０１のN,N-ジメチル-1-フェニルエタン-1,2-ジアミン(292mg, 1.78mmol, Alfa Aesarで購入)と、トリエチルアミン(0.55mL, 3.95mmol)のTHF(8mL) 溶液とを、０℃に冷却させた後、製造例１で製造した前記化学式８５の塩化4-n-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(606mg, 1.98mmol)のTHF(12mL)溶液をゆっくり加えた。同一の温度で３０分間、撹拌させた後、室温で１８時間の間、放置した。反応中で生成された沈殿物をろ過して除去し、クロロホルムで希釈した溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄・分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式１９のベンズアミド化合物(VVZ-020; 451.3mg、52%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v) 0.1;
HRMS (EI+) calcd for C26H30N2O4 ([M+]) 434.2206,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 2.27 (s, 6 H), 3.61-3.70 (m, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 4.00 (dd, 1 H, J = 12.0 Hz, 5.5 Hz), 4.98 (s, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 7.27-7.43 (m, 10 H)。
製造例１９: 化学式２０の化合物(VVZ-021)の製作
反応式２０
前記化学式１１３の2-モルホリノ-1-フェニルエタンアミン(516.3mg, 2.50mmol、Enamine社で購入)を、室温で、前記製造例１で製造した化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(793.75mg, 2.75mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(1.75mL, 10.01mmol)のDMF(12mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させて、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU,1.05g, 2.75mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム(25mL)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過により得られた有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式２０のベンズアミド化合物(VVZ-021; 355.2mg、30%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v) 0.5;
HRMS (EI+) calcd for C28H32N2O5(［M+］) 476.2311,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 2.50 (m, 2 H), 2.61-2.63 (m, 3 H), 2.91 (t, 1 H, J = 12.0 Hz), 3.68 (m, 4 H), 3.88 (s, 6 H), 5.02 (s, 2 H), 5.31 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.20 (s, 2 H), 7.30-7.35 (m, 6 H), 7.40 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 6.5 Hz)。
製造例２０: 化学式２１の化合物(VVZ-022)の製作
反応式２１
前記の製造例１２と同一の方法で行われており、前記反応式２１のように、前記化学式８５の塩化4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(61.350mg, 0.200mmol)と、前記化学式１１４の化合物2-(4-メチルピペラジニル)-1-フェニルエチルアミン(52.64mg, 0.240mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式２１のベンズアミド化合物(VVZ-022; 50.70mg、51.8%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR(MeOD-d4) d 2.28(s, 3H), 2.32(m, 4H), 2.63(m, 4H), 2.94(m, 2H), 3.88(s, 6H), 5.01(s, 2H), 5.29(m, 1H), 7.00~7.46(m, 12H)。
製造例２１: 化学式２２の化合物(VVZ-023)の製作
反応式２２
前記の製造例１２と同一の方法で行われており、前記反応式２２のように、前記化学式９４の塩化4-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(22.636mg, 0.083mmol)と、前記製造例１４で製造した化学式１０５の化合物(1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-ジメチルアミン(15.96mg, 0.083mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式２２のベンズアミド化合物(VVZ-023; 16.90mg、43.8%収率)を得た。
製造例２２: 化学式２３の化合物(VVZ-024)の製作
反応式２３
前記化学式１１５の1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(134.6mg, 0.69mmol, Enamine社で購入)を、室温で、前記製造例２で製造した化学式９０の4-n-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(193.8mg, 0.76mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.48mL, 2.77mmol)のDMF(6mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU, 289.76mg, 0.76mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム(15mL)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、 再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン, 2:1:0.1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式２３のベンズアミド化合物(VVZ-024; 242.4mg、81%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン, 2:1:0.1, v/v/v) 0.2;
HRMS (EI+) calcd for C24H34N2O5 (［M+］) 430.5372,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 0.95 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.47-1.51 (m, 2 H), 1.63-1.69 (m, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.76-3.81 (m, 9 H), 3.93 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.97 (q, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.90 (s, 2 H), 6.92 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.5 Hz)。
製造例２３: 化学式２４の化合物(VVZ-025)の製作
反応式２４
前記化学式１１０の化合物2-アミノ-5-メチル-1,3,4-チオジアゾール(314.6mg, 2.73mmol, TCI社で購入)を、室温で、前記製造例２で製造した化学式９０の4-n-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(772mg, 3.04mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(1.64mL, 10.92mmol)のDMF(15 mL) 溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU, 1.15g, 3.04mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム(30mL)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン, 2:1:0.1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式２４のベンズアミド化合物(VVZ-025; 545.7mg、56.8%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン, 2:1:0.1, v/v/v) 0.2;
HRMS (EI+) calcd for C16H21N3O4S(［M+］) 351.1253,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 0.98 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.50-1.55 (m, 2 H), 1.67-1.72 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 3.92 (s, 6 H), 4.02 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.41 (s, 2 H)。
製造例２４: 化学式２５の化合物(VVZ-026)の製作
反応式２５
前記の製造例１と同一の方法で行われており、前記反応式２５のように、化学式９３の1-アミノメチル-1-シクロヘキサノール(111.62mg, 0.864mmol)と、前記製造例１で製造した化学式８５の塩化4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(265mg, 0.864mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式２５のベンズアミド化合物(VVZ-026; 216.50g、62.7%収率)を得た。
製造例２５: 化学式２６の化合物(VVZ-027)の製作
反応式２６
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式２６のように、化学式１１６の化合物5-アミノイソキノリン(50.00mg, 0.347mmol)と、前記製造例１で製造した化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(114.98mg, 0.399mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式２６のベンズアミド化合物(VVZ-027; 36.40mg、25.3%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 3.33(s, 6H), 5.02(s, 2H), 7.33~9.37(m, 12H)。
製造例２６: 化学式２７の化合物(VVZ-028)の製作
反応式２７
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式２７のように、化学式１１７の化合物(1-アミノメチル-4-フルオロ-シクロヘク-3-エニル)-ジメチル-アミン(60.00mg, 0.348mmol)と、前記製造例１で製造した化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(115.49mg, 0.401mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式２７のベンズアミド化合物(VVZ-028; 88.00mg、52.7%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 2.15(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.39(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.73(d, 1H), 3.89(s, 6H), 3.99(d, 1H), 5.03(s, 2H), 7.23~7.46(m, 7H)。
製造例２７: 化学式２８の化合物(VVZ-029)の製作
反応式２８
製造例２で製造した化学式９０の3,5-ジメトキシ-4-ブトキシ安息香酸(450mg, 1.77mmol)を、室温で、前記化学式１０３の化合物［(2R)-1-エチルピロリジン-2-イル］メタンアミン(226.91mg, 1.77mmol, TCI社で購入)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.93mL, 5.309mmol)のDMF(20mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム (HATU, 672.84mg, 1.77mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム/メタノール(9:1)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1)で分離精製した。これにより、前記化学式２８のベンズアミド化合物(563.00mg、87%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(クロロホルム/メタノール、10:1, v/v) 0.3;
HRMS (EI+) calcd for C20H32N2O4(［M+］) 746.4830,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ0.98 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.21 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.47-1.54 (m, 2 H), 1.65-1.73 (m, 3 H), 1.76-1.83 (m, 2 H), 1.95-2.01 (m, 1 H), 2.30-2.42 (m, 2 H), 2.76 (br, 1 H), 3.21 (br, 1 H), 3.66 (dd, 1 H, J = 13.3, 4.3 Hz), 3.89 (s, 6 H), 4.01 (t, 2 H, 11.5 Hz), 7.18 (s, 2 H)。
製造例２８: 化学式２９の化合物(VVZ-030)の製作
反応式２９
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式２９のように、化学式９０の3,5-ジメトキシ-4-ブトキシ安息香酸(150.00mg, 0.590mmol)と、前記化学式１１５の1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(114.60mg, 0.590mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式２９のベンズアミド化合物(VVZ-030; 250.40mg、98.6%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.95(t, 3H), 1.49(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.37(s, 6H), 3.62(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.78(s, 6H), 3.95(t, 2H), 3.97(m, 1H), 6.88(s, 2H), 6.89~7.24(dd, 4H)。
製造例２９: 化学式３０の化合物(VVZ-031)の製作
反応式３０
前記の製造例１２と同一の方法で行われており、前記反応式３０のように、前記化学式９４の塩化4-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(54.544mg, 0.200mmol)と、前記化学式１１８の化合物(63.17mg, 0.240mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式３０のベンズアミド化合物(VVZ-031; 68.60mg、80.4%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.95(t, 3H), 1.49(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.82(m, 4H), 2.52(m, 2H), 2.72(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.85(s, 6H), 3.85(t, 2H), 4.06(dd, 1H), 7.27~7.39(m, 7H)。
製造例３０: 化学式３１の化合物(VVZ-032)の製作
反応式３１
前記製造例２で製造した化学式９０の4-n-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(450mg, 1.77mmol)を、室温で、前記化学式１１２の1-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]メタンアミン(374.03mg, 1.77mmol, Chembridge社で購入)と、ジイソプロピルエチルアミン (0.93mL, 5.31mmol)のDMF(20mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU, 672.84mg, 1.77mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム/メタノール(9:1)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1)で分離精製した。これにより、前記化学式３１のベンズアミド化合物(VVZ-032; 672.00mg、85% 収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(クロロホルム/メタノール、10:1, v/v) 0.3;
HRMS (EI+) calcd for C25H41N3O4([M+]) 447.3097, found xxx.xxxx
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ0.98 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.37-1.45 (m, 5 H), 1.50-1.54 (m, 3 H), 1.63-1.72 (m, 4 H), 1.80-1.83 (br, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.80 (br, 3 H), 2.87 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 3.89 (s, 6 H), 3.99 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.14 (s, 2 H)。
製造例３１: 化学式３２の化合物(VVZ-033)の製作
反応式３２
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式３２のように、化学式１０１の化合物N,N-ジメチル-1-フェニルエタン-1,2-ジアミン(150mg, 0.590mmol)と、前記製造例２で製造した化学式９０の3,5-ジメトキシ-4-ブトキシ安息香酸(96.89mg, 0.590mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式３２のベンズアミド化合物(VVZ-033; 182.40mg、77.2%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR(MeOD-d4) d 0.96(t, 3H), 1.50(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.27(s, 6H), 3.66(m, 2H), 3.80(s, 6H), 3.95(t, 2H), 4.01(m, 1H), 6.91(s, 2H), 7.34(m, 5H)。
製造例３２: 化学式３３の化合物(VVZ-034)の製作
反応式３３
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式３３のように、化学式１５８の化合物（＋／−）−Ｎ−エチル−３−アミノメチルピロリジン（７５．６４ｍｇ， ０．５９０ｍｍｏｌ）と、製造例２で製造した化学式９０の ３，５−ジメトキシ−４−ブトキシ安息香酸（１５０ｍｇ， ０．５９０ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式３３のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０３４； １１６．２０ｍｇ、５４％収率）を得た。
(+/-)-N-エチル-3-アミノメチルピロリジン
製造例３３: 化学式３４の化合物(VVZ-035)の製作
反応式３４
前記の製造例１２と同一の方法で行われており、前記反応式３４のように、前記製造例１で製造した化学式８５の塩化4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(0.755mL, 0.2M, 0.181mmol)と、前記化学式１１８の化合物(0.903mL, 0.2M, 0.181mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式３４のベンズアミド化合物(VVZ-035; 47.50mg、68.5%収率)を得た。
製造例３４: 化学式３５の化合物(VVZ-036)の製作
反応式３５
前記の製造例１と同一の方法で行われており、前記反応式３５のように、化学式９５の４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（９９．８７ｍｇ， ０．６３１ｍｍｏｌ）と、前記製造例１で製造した化学式８５の塩化４−ｎ−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ安息香酸（１９３．６００ｍｇ， ０．６３１ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式３５のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０３６； ２６９．１００ｍｇ、９９．５％収率）を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.65(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.47(s, 6H), 3.67(m, 2H), 3.84(m, 2H), 3.85(s, 6H), 5.02(s, 2H), 7.16~7.44(m, 7H)。
製造例３５: 化学式３６の化合物(VVZ-037)の製作
反応式３６
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式３６のように、化学式１１９の化合物(1-アミノメチル-シクロヘキシル)ジメチルアミン(89.70mg, 0.574 mmol)と、前記製造例１で製造した化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(190.31mg, 0.660mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式３６のベンズアミド化合物(VVZ-037; 147.60mg、55.5%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.3~2.0(m, 10H), 2.70(s, 6H), 3.89(s, 6H), 5.02(s, 2H), 7.25~7.45(m, 7H)。
製造例３６: 化学式３７の化合物(VVZ-040)の製作
反応式３７
前記化学式１２０の2-アミノ-1-(4-メチルピペリジン-1-イル)エタノン(24mg, 0.15mmol)を、室温で、前記製造例１で製造した化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸 (48.72mg, 0.17mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL, 0.61mmol)のDMF(3mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU, 58.41mg, 0.15mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム(5mL)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去し、濃縮混合物をクロロホルムとヘキサンから再結晶化して、目的の前記化学式３７のベンズアミド化合物(VVZ-040; 27.2mg、42%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v) 0.7;
HRMS (EI+) calcd for C24H30N2O5 ([M+]) 426.2155,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 0.98 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 1.06-1.14 (m, 1 H), 1.16-1.25 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 2 H), 1.77 (1 H, J = 13.0 Hz), 2.68 (t, 1 H, J = 13.0 Hz), 3.11 (t, 1 H, J = 13.0 Hz), 3.87 (s, 6 H), 3.93 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 4.24 (q, 2 H, J = 16.5 Hz), 4.48 (d, 1 H, J = 13.0 Hz), 5.02 (s, 2 H), 7.20 (s, 2 H), 7.26-7.34 (m, 3 H), 7.44 (d, 2 H, J = 7.0 Hz)。
前記で用いられた化学式１２０の化合物は、TCI, Sigma-Aldrich社で購入した4-メチルピペリジンと、2-(ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)酢酸とから出発して、下記２ステップの化学反応を介して合成した。
ステップ１: ターシャリーブチル-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルカルバメートの製造
窒素環境下で、前記化学式１２２の２−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）酢酸（５００ｍｇ， ２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、０℃で１０分間、放置した後、ＥＤＣヒドロクロライド（６０１．８７ｍｇ， ３．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔハイドレート（４８０．８ｍｇ， ３．１４ｍｍｏｌ）、そして、４−メチルピペリジン（０．３７ｍＬ， ３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間の間、撹拌した後、反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて作った溶液を水で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。 このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル（ＳｉＯ２）を用いたカラムクロマトグラフィー （酢酸エチル／ヘキサン、１：５， ｖ／ｖ）で分離精製して、目的の前記化学式１２３のカルバメート化合物（６９８．５ｍｇ、９６％収率）を得た。
得られたカルバメート化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸 <55> エチル/ヘキサン、1:5) 0.5;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.95 (d, 3 H, J = 6.5 Hz), 1.05-1.13 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.57-1.65 (m, 1 H), 1.66-1.72 (m, 2 H), 2.61 (t, 1 H, J = 12.5 Hz), 2.97 (t, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.65 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.90-3.99 (m, 2 H), 4.53 (d, 1 H, J = 13.0 Hz), 5.57 (br, 1 H)。
ステップ２: 2-アミノ-1-(4-メチルピペリジン-1-イル)エタノンの製造
前記化学式１２３のターシャリーブチル-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルカルバメート(82.3mg, 0.32mmol)のジクロロメタン(3.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA, 0.12mL, 1.61mmol)を、０℃で加えた。反応混合物を、室温で１８時間の間、撹拌した後、０℃で５％重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン(10mL)を添加し、洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去して、目的の前記化学式１２０のアセトアミド化合物(34mg、68%収率)を得た。
得られたアセトアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸 <60> エチル/ヘキサン、2:1) 0.1;
1H NMR (500 MHz CDCl3) d 0.97 (d, 3 H, J = 8.5 Hz), 1.07-1.15 (m, 2 H), 1.59-1.67 (m, 1 H), 1.68-1.74 (m, 2 H), 2.63 (t, 1 H, J = 14.5 Hz), 2.99 (t, 1 H, J = 15.5 Hz), 3.67 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 3.92-4.01 (m, 2 H), 4.55 (t, 1 H, J = 15.0 Hz), 5.59 (br, 2 H)。
製造例３７: 化学式３８の化合物(VVZ-041)の製作
反応式３８
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式３８のように、化学式１２４の化合物4-(アミノメチル)-N-エチル-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.015g, 5.899mmol)と、前記製造例２で製造した化学式９０の3,5-ジメトキシ-4-ブトキシ安息香酸 (1.50g, 5.899mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式３８のベンズアミド化合物(VVZ-041; 1.504g、56.5%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.96(t, 3H), 1.09(t, 3H), 1.52(m, 2H), 1.66(m, 4H), 1.82(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.68(q, 2H), 3.54(s, 2H), 3.64(m, 2H), 3.84(m, 2H), 3.88(s, 6H), 3.97(t, 2H), 7.13(s, 2H)。
製造例３８: 化学式３９の化合物(VVZ-050)の製作
反応式３９
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式３９のように、前記製造例１で製造した化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(33.88mg, 0.118mmol)と、前記化学式１２５の化合物(1-アミノメチル-4-フルオロ-シクロヘクサ-3-エニル)-エチルメチルアミン(19.9mg, 0.107mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式３９のベンズアミド化合物(VVZ-050; 16.00mg、32.8%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.95(t, 3H), 1.67(m, 1H), 1.88(m, 2H), 2.15(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.63(m, 1H), 3.41(dd, 2H), 3.78(s, 6H), 4.92(s, 2H), 5.02(d, 1H), 7.15(s, 2H), 7.16~7.36(m, 5H)。
製造例３９: 化学式４０の化合物(VVZ-067)の製作
反応式４０
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式４０のように、前記製造例２で製造した化学式９０の3,5-ジメトキシ-4-ブトキシ安息香酸(150.00mg, 0.590mmol)と、前記化学式１２６の化合物4-(アミノメチル)-N-ベンジル-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (138.24mg, 0.590mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式４０のベンズアミド化合物(VVZ-067; 158.50mg、57.1%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.98(t, 3H), 1.52(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.29(s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.95(s, 6H), 3.97(m, 2H), 3.99(t, 2H), 7.17~7.38(m, 7H)。
製造例４０:
化学式４１の化合物(VVZ-068)の製作
反応式４１
製造例２で製造した前記化学式９０の4-n-ブトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(1.5g, 5.90mmol)を、室温で、前記化学式１２７の4-(アミノメチル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.85g, 5.90mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(3.09mL, 17.70mmol)のDMF (40mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム (HATU, 2.24g, 5.90mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物に酢酸エチルを加えて作った溶液を、炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1)で分離精製した。これにより得られた有機物をメタノールで溶かした後、1.25M-塩酸メタノール溶液(5.66mL, 7.08mmol)を添加し、４５℃で１５分間、撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去して、前記化学式４１のベンズアミド化合物(VVZ-068;1.54g、63%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(クロロホルム/メタノール、10:1, v/v) 0.1;
HRMS (EI+) calcd for C20H33ClN2O5 ([M+]) 416.2078,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ0.98 (t, 3 H, 7.5 Hz), 1.50-1.54 (m, 2 H), 1.68-1.71 (m, 2 H), 1.85-1.92 (m, 4 H), 2.79 (s, 3 H), 3.75 (t, 2 H, 11.5 Hz), 3.87 (s, 2 H), 3.91 (s, 6 H), 3.94-4.01 (m, 4 H), 7.28 (s, 2 H)。
前記で用いられた化学式１２７の化合物は、Sigma-Aldrich社で購入したN-メチルアミン塩酸塩と、TCI社で購入したテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから出発して、下記２ステップの化学反応を介して合成した。
ステップ１: 4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの製造
前記化学式１２９のN-メチルアミン塩酸塩(8.60mL, 99.88mmol)に、1.25M塩酸メタノール溶液を加えて、常温で一夜の間、撹拌させた後、減圧下で溶媒を除去する。形成されたアミン塩酸塩に、前記化学式１２８のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンを添加し、これにシアン化カリウム水溶液(6.50g, 99.88mmol)50mLを混ぜ合わせる。この混合物を０℃で１０分間、撹拌した後、常温で１８時間の間、撹拌する。反応終了後、固体炭酸カリウムを添加した後、エチルエーテルと炭酸カリウム水溶液で洗浄及び分離して得られた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。これにより、前記化学式１３０のニトリル化合物(9.11g, 65%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン、1:1, v/v) 0.2;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ1.67 (td, 2 H, J = 12.1, 3.8 Hz), 2.02 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 2.45 (s, 3 H), 3.61 (t, 2 H, J = 11.7 Hz), 3.95 (dt, 2 H, J = 12.5, 3.9 Hz)。
ステップ２: 4-(アミノメチル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの製造
前記化学式１３０の4-(メチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(9.28g, 66.25mmol)をエチルエーテル(80mL)で溶かしたものを、リチウムアルミニウムハイドリード (5.03g, 132.50mmol)のエチルエーテル(300mL)に、常温で添加した。この混合物を、還流液で２日間反応させ、常温で冷却してから、水20mLで焼入れした後、この内容物をろ過して得た液体を減圧下で溶媒を除去した。これにより、前記化学式１２７のアミン化合物 (8.02g, 84%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/メタノール、10:1, v/v) 0.01;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ1.51-1.54 (br, 2 H), 1.74-1.79 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (s, 2 H), 3.52-3.57 (m, 2 H), 3.78-3.83 (m, 2 H)。
製造例４１: 化学式４２の化合物(VVZ-071)の製作
反応式４２
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式４２のように、前記製造例１で製造した化学式８９の化合物4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(50.00mg, 0.173mmol)と、前記化学式１３１の化合物(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(37.00mg, 0.173mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式４２のベンズアミド化合物(VVZ-071; 55.40mg、66.1%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.53(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.43(m, 4H), 2.73(m, 4H), 3.41(s, 2H), 3.54(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.77(s, 6H), 4.92(s, 2H), 7.03~7.34(m, 4H)。
製造例４２: 化学式４３の化合物(VVZ-073)の製作
反応式４３
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式４３のように、前記製造例２で製造した化学式９０の3,5-ジメトキシ-4-ブトキシ安息香酸(50.00mg, 0.197mmol)と、前記化学式１３２の化合物(4-モルホリノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(39.38mg, 0.197mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式４３のベンズアミド化合物(VVZ-073; 74.60mg、86.9%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.95(t, 3H), 1.52(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.76(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.68(m, 4H), 3.83(m, 2H), 3,87(s, 6H), 3.96(t, 2H), 7.13(s, 2H)。
前記で用いられた化学式１３２の化合物は、TCI社で購入したモルホリンとテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンとから出発して、下記２ステップの化学反応を介して合成した。
ステップ１: 4-モルホリノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの製造
前記化学式１３４のモルホリン(4.32mL, 49.94mmol)に、1.25 M-塩酸メタノール溶液(39.95mL)を加えて、常温で一夜の間、撹拌させた後、減圧下で溶媒を除去する。形成されたアミン塩酸塩に、前記化学式１３３のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(5.0g, 49.94mmol)を添加し、これにシアン化カリウム水溶液(KCN, 3.25g, 49.94mmol, 40mL)を混ぜ合わせる。この混合物を、０℃で１０分間、撹拌した後、常温で１８時間の間、撹拌する。反応終了後、固体炭酸カリウム(K2CO3)を添加した後、エチルエーテルと炭酸カリウム(K2CO3)水溶液で洗浄及び分離して得られた有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。これにより、前記化学式１３５の二トリル化合物(2.94g, 30%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン、1:1, v/v) 0.42;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4)δ 1.70 (td, 2 H, J = 12.5, 4.0 Hz), 2.13 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 2.64 (s, 4 H), 3.60 (t, 2 H, J = 12.0 Hz), 3.73 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 4.0 (dt, 2 H, J = 12.5, 3.5 Hz)。
ステップ２: (4-モルホリノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンの製造
前記化学式１３５の4-モルホリノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(2.94g, 14.97mmol)を、エチルエーテル/テトラヒドロフラン(20mL/30mL, v/v)で溶かしたものを、リチウムアルミニウムハイドリード(LiAlH4, 1.14g, 29.95mmol)のエチルエーテル(150mL)溶液に、常温で添加した。この混合物を２日間、還流させ、常温で冷却してから水(6 mL)を添加した後、内容物をろ過して得た液体を、減圧下で溶媒を除去した。これにより、前記化学式１３２のアミン化合物(1.83g, 61%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/メタノール、10:1, v/v) 0.01;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4)δ 1.50-1.54 (br, 2 H), 1.77-1.82 (m, 2 H), 2.65 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.76 (s, 2 H), 3.56-3.61 (m, 2 H), 3.67 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 3.81-3.85 (m, 2 H)。
製造例４３: 化学式４４の化合物(VVZ-074)の製作
反応式４４
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式４４のように、前記製造例１で製造した化学式８９の化合物4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(50.00mg, 0.173mmol)と、前記製造例４２で製造した化学式１３２の化合物(4-モルホリノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(34.73mg, 0.173mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式４４のベンズアミド化合物(VVZ-074; 78.80mg、96.6%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR(MeOD-d4) d 1.60(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.76(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.83(m, 2H), 3.87(s, 6H), 5.01(s, 2H), 7.12~7.44(m, 7H)。
製造例４４: 化学式４５の化合物(VVZ-083)の製作
反応式４５
製造例２で製造した化学式９０の3,5-ジメトキシ-4-ブティルオックシ安息香酸(50mg, 0.197mmol)を、室温で、前記化学式１３６の4-(アミノメチル)-N-ベンジルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(43.3mg, 0.197mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.103mL, 0.590mmol)の DMF(5mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム (HATU, 74.8mg, 0.197mmol)を加えた後、室温で１８時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム/メタノール(9:1, v/v)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム(K2CO3)水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1, v/v)で分離精製した。これにより、前記化学式４５のベンズアミド化合物(VVZ-083; 50.7mg、56.5%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(クロロホルム/メタノール、 10:1, v/v) 0.34;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 0.97 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.50-1.54 (m, 2 H), 1.68-1.72 (m, 6 H), 3.60 (s, 2 H), 3.70-3.72 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.88 (s, 8 H), 3.99 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.16 (s, 2 H), 7.21-7.31 (m, 3 H), 7.41-7.43(br, 2 H)。
前記で用いられた化学式１３６の化合物は、Sigma-Aldrich社で購入したベンジルアミン塩酸塩と、TCI社で購入したテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンから出発して、下記２ステップの化学反応を介して合成した。
ステップ１: 4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの製造
前記化学式１３７のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(5g, 49.94mmol)と、化学式１３８のベンジルアミン塩酸塩(7.17g, 49.94mmol)とを混合した後、これにシアン化カリウム水溶液(KCN, 3.25g, 49.94mmol, 50mL)を混ぜ合わせる。この混合物を、０℃で１０分間撹拌した後、常温で １８時間の間、撹拌する。反応終了後、固体炭酸カリウム(K2CO3)を添加した後、エチルエーテルと炭酸カリウム(K2CO3)水溶液で洗浄及び分離して得られた有機層を、硫酸ナトリウム (Na2SO4)で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。これにより、前記化学式１３９の二トリル化合物 (10.79g, 99%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン、1:1, v/v) 0.73;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4)δ 1.74-1.79 (m, 2 H), 2.06 (dd, 2 H, J = 13.5, 1.5 Hz), 3.62 (td, 2 H, J = 11.3, 1.8 Hz), 3.87 (s, 2 H), 3.94-3.97 (m, 2 H), 7.22-7.38 (m, 5 H)。
ステップ２: 4-(アミノメチル)-N-ベンジルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの製造
前記化学式１３９の4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(10.79g, 49.89mmol)をエチルエーテル(80mL)で溶かしたものを、リチウムアルミニウムハイドリード (LiAlH4, 3.79g, 99.78mmol)のエチルエーテル(300mL)溶液に、常温で添加した。この混合物を２日間還流させ、常温で冷却してから水(15mL)を添加した後、内容物をろ過して得た液体を、減圧下で溶媒を除去した。これにより、前記化学式１３６のアミン化合物(9.8g, 89.2%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/メタノール、10:1, v/v) 0.1;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4)δ 1.54-1.66 (m, 4 H), 2.68 (s, 2 H), 3.62-3.67 (m, 4 H), 3.81-3.86 (m, 2 H), 7.21-7.41 (m, 5 H)。
製造例４５: 化学式４６の化合物(VVZ-084)の製作
反応式４６
製造例１で製造した化学式８９の3,5-ジメトキシ-4-ベンジルオキシ安息香酸(50mg, 0.173mmol)を、室温で、前記製造例４４で製造した化学式１３６の4-(アミノメチル)-N-ベンジルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(38.2mg, 0.173mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン (0.091mL, 0.520mmol)のDMF(5mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を、０℃に冷却させ, 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU, 65.9mg, 0.173mmol)を加えた後、室温で１８時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム/メタノール(9:1, v/v)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム(K2CO3)水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1, v/v)で分離精製した。これにより、前記化学式４６のベンズアミド化合物 (VVZ-084; 68.3mg, 80.3% 収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(クロロホルム/メタノール、10:1, v/v) 0.39;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 1.71 (s, 4 H), 3.60 (s, 2 H), 3.70-3.72 (br, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.87-3.90 (br, 8 H), 5.03 (s, 2 H), 7.15 (s, 2 H), 7.22-7.45 (m, 10 H)。
製造例４６: 化学式４７の化合物(VVZ-038)の製作
反応式４７
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式４７のように、化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(148.560mg, 0.651mmol)と、前記化学式９５の4-(アミノメチル)-N,N-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(103.00mg, 0.651mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式４７のベンズアミド化合物(VVZ-038; 164.50mg、68.6%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.63(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.44(s, 6H), 3.63(s, 2H),
3.66(m, 2H), 3.85(m, 2H), 5.15(s, 2H), 7.05~7.79(m, 9H)。
製造例４７: 化学式４８の化合物(VVZ-039)の製作
反応式４８
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式４８のように、化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(50.00mg, 0.219mmol)と、前記化学式９１の化合物(S)-3-アミノキヌクリジン塩酸塩(43.62mg, 0.219mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式４８のベンズアミド化合物(VVZ-039; 66.20mg、89.8%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.53(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.88(m, 1H), 2.07(m, 1H), 2.82(m, 4H), 3.02(m, 2H), 4.13(m, 1H), 5.16(s, 2H), 7.04~7.81(m, 9H)。
製造例４８: 化学式４９の化合物(VVZ-048)の製作
反応式４９
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式４９のように、化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(119.42mg, 0.523mmol)と、前記化学式９３の1-アミノメチル-1-シクロヘキサノール塩酸塩(78.8mg, 0.476mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式４９のベンズアミド化合物(VVZ-048; 142.10mg、88.0%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.32~1.69(m, 10H), 3.40(s, 2H), 5.16(s, 2H), 7.05~7.83(m, 9H)。
製造例４９: 化学式５０の化合物(VVZ-051)の製作
反応式５０
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５０のように、化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸 (137.42mg, 0.602mmol)と、前記化学式１０１の化合物(2-アミノ-1-フェニルエチル)ジメチルアミン(89.9mg, 0.547mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５０のベンズアミド化合物(VVZ-051; 116.70mg、56.9%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 2.26(s, 6H), 3.68(m, 2H), 3.97(dd, 1H), 5.11(s, 2H), 6.97~7.61(m, 14H)。
製造例５０: 化学式５１の化合物(VVZ-052)の製作
反応式５１
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５１のように、化学式１４１の化合物４−ブチルオキシ安息香酸（８２．８６ｍｇ， ０．４２７ｍｍｏｌ）と、前記化学式１０１の化合物（２−アミノ−１−フェニルエチル）ジメチルアミン（６３．７ｍｇ， ０．３８８ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式５１のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０５２； １１６．７０ｍｇ、５６．９％収率）を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.98(t, 3H), 1.50(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.25(s, 6H), 3.66(m, 2H), 3.97(dd, 1H), 4.00(t, 2H), 3.95(t, 2H), 3.97(m, 1H), 6.88(s, 2H), 6.89~7.62(m, 9H)。
製造例５１: 化学式５２の化合物(VVZ-056)の製作
反応式５２
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５２のように、前記化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(54.23mg, 0.238mmol)と、前記化学式１４２の化合物4-(アミノメチル)-1-メチルピペリジン-4-オル二塩酸塩(46.9mg, 0.216 mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５２のベンズアミド化合物(VVZ-056; 56.00mg、73.1%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.67(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.41(m, 2H), 2.62(m, 2H), 3.32(s, 2H), 5.16(s, 2H), 7.05~7.83(m, 9H)。
製造例５２: 化学式５３の化合物(VVZ-060)の製作
反応式５３
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５３のように、化学式１４１の化合物4-ブチルオキシ安息香酸(40.67mg, 0.209mmol)と、前記化学式１０５の化合物(1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-ジメチルアミン(36.6mg, 0.190mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５３のベンズアミド化合物(VVZ-060; 56.40mg、80.4%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.89(t, 3H), 1.41(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.30(s, 6H), 3.4(s, 2H), 3.93(t, 2H), 6.82(d, 2H), 7.66(d, 2H)。
製造例５３: 化学式５４の化合物(VVZ-061)の製作
反応式５４
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５４のように、化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(43.36mg, 0.190mmol)と、前記化学式１０５の化合物(1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-ジメチルアミン(33.2mg, 0.173mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５４のベンズアミド化合物(VVZ-061; 52.30mg、75.2%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.60(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.04(m, 2H), 2.41(s, 6H), 3.50(s, 2H), 5.16(s, 2H),7.06~7.78(m, 9H)。
製造例５４: 化学式５５の化合物(VVZ-064)の製作
反応式５５
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５５のように、化学式１４１の化合物4-ブチルオキシ安息香酸(50.00mg, 0.257mmol)と、前記化学式９５の化合物4-(アミノメチル)-N,N-ジメチルデトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(40.74mg, 0.257mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５５のベンズアミド化合物(VVZ-064; 56.50mg、65.6%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.00(t, 3H), 1.52(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.42(s, 6H), 3.62(s, 2H), 3.67(m, 2H), 3.83(m, 2H), 4.04(t, 2H), 6.67~7.79(dd, 4H)。
製造例５５: 化学式５６の化合物(VVZ-065)の製作
反応式５６
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５６のように、化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(50.00mg, 0.219mmol)と、前記化学式９５の化合物4-(アミノメチル)-N,N-ジメチルデトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(34.67mg, 0.219mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５６のベンズアミド化合物(VVZ-065; 37.40mg、46.3%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.63(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.41(s, 6H), 3.62(s, 2H), 3.65(m, 2H), 3.83(m, 2H), 5.16(s, 2H), 7.06~7.80(m, 9H)。
製造例５６: 化学式５７の化合物(VVZ-066)の製作
反応式５７
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５７のように、化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(153.06mg, 0.671mmol)と、前記化学式１４３の化合物1-ベンジルピペリジン-4-アミン(116mg, 0.610mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５７のベンズアミド化合物(VVZ-066; 148.60mg、60.9%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.67(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.45(s, 2H), 3.87(m, 1H), 5.14(s, 2H), 7.04~7.79(dd, 14H)。
製造例５７: 化学式５８の化合物(VVZ-069)の製作
反応式５８
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５８のように、前記化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(61.77mg, 0.271mmol)と、前記化学式１１２の化合物1-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]メタンアミン(52.00mg, 0.271mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５８のベンズアミド化合物(VVZ-069; 88.40mg。85.2%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.42(m, 6H), 1.65(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.48(m, 4H), 2.78(m, 4H), 3.93(s, 2H), 5.18(s, 2H), 7.07~7.78(m, 9H)。
製造例５８: 化学式５９の化合物(VVZ-072)の製作
反応式５９
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５９のように、化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(40.25mg, 0.176mmol)と、前記化学式１３１の化合物(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(34.20mg, 0.160mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式５９のベンズアミド化合物(VVZ-072; 38.10mg、56.1%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.61(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.53(m, 4H), 2.81(m, 4H), 3.05(s, 2H), 3.63(m, 2H), 3.81(m, 2H), 5.15(s, 2H), 7.04~7.78(m, 9H)。
製造例５９: 化学式６０の化合物(VVZ-076)の製作
反応式６０
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式６０のように、化学式１４０の化合物4-ベンジルオキシ安息香酸(50mg, 0.219mmol)と、前記化学式１３２の化合物(4-モルホリノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(43.87mg, 0.219mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式６０のベンズアミド化合物(VVZ-076; 76mg、84.5%収率)を得た。
製造例６０: 化学式６１の化合物(VVZ-077)の製作
反応式６１
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式６１のように、化学式１４１の化合物4-ブチルオキシ安息香酸(37.10mg, 0.191mmol)と、前記化学式１１２の化合物1-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]メタンアミン(36.70mg, 0.174mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式６１のベンズアミド化合物(VVZ-077; 50.10mg、74.4%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.99(t, 3H), 1.36~1.78(m, 14H), 2.28(s, 3H), 2.49(m, 4H), 2.77(m, 4H), 3.43(s, 2H), 4.03(t, 2H), 6.97(d, 1H), 7.74(d, 1H)。
製造例６１: 化学式６２の化合物(VVZ-081)の製作
反応式６２
前記化学式１４０の4-ベンジルオキシ安息香酸(150mg, 0.657mmol、TCI社で購入)を、室温で、前記化学式１１１の2-モルホリン-4-イル-2-フェニルエタンアミン二塩酸塩(183.5mg, 0.657mmol, Matrix社で購入)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.344mL, 1.972mmol)のDMF (10mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム (HATU, 249.9mg, 0.657mmol)を加えた後、室温で１８時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム/メタノール(9:1, v/v)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム(K2CO3)水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1, v/v)で分離精製した。これにより、前記化学式６２のベンズアミド化合物(VVZ-081; 196mg、71.6%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/n-ヘキサン/トリエチルアミン、2:1/0.1, v/v/v) 0.47;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 2.51 (s, 4 H), 3.57-3.62 (m, 1 H), 3.67-3.73 (m, 5 H), 3.98-4.02 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 7.00-7.02 (m, 2 H), 7.28-7.44 (m, 10 H), 7.61-7.64 (m, 2 H)。
製造例６２: 化学式６３の化合物(VVZ-045)の製作
反応式６３
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式６３のように、化学式９３の1-アミノメチル-1-シクロヘキサノール(49.80mg, 0.301mmol)と、前記化学式１４４の化合物4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(84.75mg, 0.331mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式６３のベンズアミド化合物(VVZ-045; 98.30mg、89.0%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.03~1.66(m, 10H), 2.28(s, 6H), 3.38(s, 2H), 4.83(s, 2H), 7.31~7.54(m, 7H)。
製造例６３: 化学式６４の化合物(VVZ-046)の製作
反応式６４
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式６４のように、化学式１０１の化合物N,N-ジメチル-1-フェニルエタン-1,2-ジアミン(50.20mg, 0.306 mmol)と、前記化学式１４４の化合物4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(86.17mg, 0.336 mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式６４のベンズアミド化合物(VVZ-046; 104.80mg、85.2%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 2.26(s, 12H), 3.65(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.48(s, 2H), 7.29~7.99(m, 12H)。
製造例６４: 化学式６５の化合物(VVZ-053)の製作
反応式６５
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式６５のように、前記製造例７４で製造した化学式１４５の4-ブチルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(45.49mg, 0.205mmol)と、前記化学式１４２の化合物4-(アミノメチル)-1-メチルピペリジン-4-オル二塩酸塩(40.4mg, 0.186 mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式６５のベンズアミド化合物(VVZ-053; 60.20mg、92.8%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.02(t, 3H), 1.58(m, 2H), 1.81(m, 6H), 2.30(s, 6H), 2.54(s, 3H), 2.82(m, 2H), 2.96(m, 2H), 3.43(s, 2H), 3.81(t, 2H), 7.53(s, 2H)。
前記で用いられた化学式１４５の化合物は、株式会社メディジン(medizine)で購入した3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸メチルから出発して、下記２ステップの化学反応を介して合成した。
ステップ１: 4-ブトキシ-3,5-ジメチル安息香酸メチルの製造
前記化学式１４６の3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.72g, 9.52mmol)、1-ブロモブタン(1.13mL, 10.47mmol)、炭酸カリウム(K2CO3, 1.45g, 10.47mmol)、及びヨウ化カリウム (KI, 158mg, 0.95mmol)のDMF(20mL)混合液を、８０℃で２４時間の間、撹拌した。反応混合物の温度を室温に低下し、ろ過により固体物質を除去して(アセトンで洗浄して)得られたろ過額に、酢酸エチルを添加した後、連続して水と5N-塩酸水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して得た濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:5, v/v)で分離精製して、所望する前記化学式１４７のベンジルエーテル化合物(2.1g, 93%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン、1:5, v/v) 0.5;
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1)δ 1.00 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.52-1.56 (m, 2 H), 1.77-1.82 (m, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 3.79 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.88 (s, 3 H), 7.71 (s, 2 H)。
ステップ２: 4-ブトキシ-3,5-ジメチル安息香酸の製造
前記化学式１４７の4-ブトキシ-3,5-ジメチル安息香酸メチル(2.1g, 8.89mmol)を、水酸化カリウム(KOH, 44%, 5mL)水溶液と、メタノール(40mL)で溶かした溶液とを、６５℃で２時間の間、撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。濃縮混合物を再び水で溶かし、エチルエーテルで洗浄した(x3)後、得られた水溶液のpHを、5N-塩酸水溶液を加えて1とし、この過程で生成した沈殿物をろ過により得た。この得られた沈殿物を数回水で洗浄・乾燥した後、 酢酸エチル/ヘキサン溶媒で再結晶化して、所望する前記化学式１４５の安息香酸(907mg, 46%)を得ており、これを確認した分析資料は、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン、1:2, v/v) 0.2;
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1)δ 1.00 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.53-1.57 (m, 2 H), 1.79-1.82 (m, 2 H), 2.32 (s, 6 H), 3.81 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.78 (s, 2 H)。
製造例６５: 化学式６６の化合物(VVZ-054)の製作
反応式６６
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式６６のように、化学式１４２の化合物4-(アミノメチル)-1-メチルピペリジン-4-オル二塩酸塩の化合物(44.30mg, 0.204mmol)と、前記化学式１４４の化合物4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(57.52mg, 0.224mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式６６のベンズアミド化合物(VVZ-054; 72.80mg、93.3%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.82(m, 4H), 2.35(s, 6H), 2.62(s, 3H), 3.05(m, 4H), 3.45(s, 2H), 4.86(s, 2H), 6.33~7.57(m, 7H)。
製造例６６: 化学式６７の化合物(VVZ-057)の製作
反応式６７
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式６７のように。前記製造例７４で製造した化学式１４５の4-ブチルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(54.48mg, 0.245mmol)と、前記化学式１０１の化合物(2-アミノ-1-フェニルエチル)ジメチルアミン(36.6mg, 0.223mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式６７のベンズアミド化合物(VVZ-057; 67.80mg、82.6%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.01(t, 3H), 1.55(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.24(s, 6H), 2.24(s, 6H), 3.65(m, 2H), 3.78(t, 2H), 3.96(dd, 1H), 7.35(m, 7H)。
製造例６７: 化学式６８の化合物(VVZ-058)の製作
反応式６８
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式６８のように、化学式１０５の1-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-N,N-ジメチルシクロヘキサンアミン(33.40mg, 0.174mmol)と、前記化学式１４４の化合物4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(48.98mg, 0.191mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式６８のベンズアミド化合物(VVZ-058; 59.10mg、79.0%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.64(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.96(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.32(s, 6H), 2.41(s, 6H), 3.50(s, 2H), 4.90(s, 2H), 7.33~7.51(m, 7H)。
製造例６８: 化学式６９の化合物(VVZ-059)の製作
反応式６９
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式６９のように、前記製造例６４で製造した化学式１４５の4-ブチルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(39.30mg, 0.177mmol)と、前記化学式１０５の化合物(1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-ジメチルアミン (30.9mg, 0.177mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式６９のベンズアミド化合物(VVZ-059; 50.80mg、79.7%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.02(t, 3H), 1.57(m, 4H), 1.80(m, 4H), 1.95(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.40(s, 6H), 3.50(s, 2H), 3.82(t, 2H), 7.48(s, 2H)。
製造例６９: 化学式７０の化合物(VVZ-063)の製作
反応式７０
前記の製造例１と同一の方法で行われており、前記反応式７０のように、化学式１１２の化合物1-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]メタンアミン(36.60mg, 0.187mmol)と、化学式１４８の化合物塩化4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(56.62mg, 0.206mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式７０のベンズアミド化合物(VVZ-063; 72.30mg、85.8%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.41(m, 6H), 1.65(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.31(s, 6H), 2.48(m, 4H), 2.78(m, 4H), 3.35(s, 2H), 7.35~7.51(m, 7H)。
製造例７０: 化学式７１の化合物(VVZ-070)の製作
反応式７１
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式７１のように、前記製造例７４で製造した化学式１４５の４−ブチルオキシ−３，５−ジメチル安息香酸（６７．２１ｍｇ， ０．３０２ｍｍｏｌ）と、前記化学式１４３の化合物１−ベンジルピペリジン−４−アミン（５２．３０ｍｇ， ０．２７５ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式７１のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０７０； ７５．８０ｍｇ、６９．９％収率）を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.92(t, 3H), 1.49(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.20(s, 6H), 2.87(m, 2H), 3.46(s, 2H), 3.72(t, 2H), 3.77(m, 1H), 4.04(t, 2H), 7.18~7.40(m, 7H)。
製造例７１: 化学式７２の化合物(VVZ-075)の製作
反応式７２
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式７２のように、化学式１３１の化合物(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(47.7mg, 0.224mmol)と、前記化学式１４４の化合物4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸 (63.04mg, 0.246mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式７２のベンズアミド化合物(VVZ-075; 58.80mg、58.2%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.53(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.22(s, 9H), 2.43(m, 4H), 2.72(m, 4H), 3.41(s, 2H), 3.55(m, 2H), 3.73(m, 2H), 4.79(s, 2H), 7.24~7.42(m, 7H)。
製造例７２: 化学式７３の化合物(VVZ-079)の製作
反応式７３
前記化学式１４４の4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(50mg, 0.195mmol、株式会社メディジンで購入)を、室温で、前記製造例４２で製造した化学式１３２の(4-モルホリノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(39.09mg, 0.195mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.102mL, 0.585mmol)のDMF(5mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU, 70.46mg, 0.185mmol)を加えた後、室温で１８時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルムを加えて作った溶液を、炭酸カリウム(K2CO3)水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、トシル酸が存在するシリカゲル(SiO2)のカートリッジ(酢酸エチル/メタノール/アンモニア水溶液, 10:1:0.5, v/v/v)で分離精製した。これにより、前記化学式７３のベンズアミド化合物(VVZ-079; 67.9mg、79.4%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(クロロホルム/メタノール、10:1, v/v) 0.54;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4)δ 1.62 (t, 2 H, J = 11.8 Hz), 1.84-1.87 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.76 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 3.51 (s, 2 H), 3.64-3.70 (m, 6 H), 3.86 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 4.89 (s, 2 H), 7.34-7.40 (m, 3 H), 7.46 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.52 (s, 2 H)。
製造例７３: 化学式７４の化合物(VVZ-080)の製作
反応式７４
前記化学式１１３の2-モルホリノ-1-フェニルエタンアミン(38.4mg, 0.186mmol)を、室温で、前記化学式１４４の4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル安息香酸(52.5mg, 0.205mmol、株式会社メディズンで購入)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL, 0.745mmol)のDMF(3mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム(HATU, 77.9mg, 0.205mmol)を加えた後、室温で２４時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム(2mL)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム(K2CO3)水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、少量の酢酸エチルを用いて、カートリッジ管(6mL, ベンゼンスルホン酸、904030-WJ, UCT)に移す。メタノール(15mL)を用いて不純物を除去し、(酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン, 20:2:1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式７４のベンズアミド化合物(VVZ-080; 31mg、37%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v) 0.3;
HRMS (EI+) calcd for C28H32N2O3([M+])444.2413,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)d 2.32 (s, 6 H), 2.50-2.51 (m, 2 H), 2.58-2.63 (m, 4 H), 3.68-3.72 (m, 4 H), 4.88 (s, 2 H), 5.30 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz, 5.5 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.32-7.40 (m, 7 H), 7.47 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.58 (s, 2 H)。
製造例７４: 化学式７５の化合物(VVZ-082)の製作
反応式７５
前記化学式１４５の3,5-ジメチル-4-ブチルオキシ安息香酸(150mg, 0.675mmol)を、室温で、前記化学式１１１の2-モルホリン-4-イル-2-フェニルエタンアミン二塩酸塩(188.4mg, 0.675mmol、Matrix社で購入)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.344mL, 1.972mmol)のDMF (10mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃に冷却させ、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルユウロピウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニュム (HATU, 256.6mg, 0.675mmol)を加えた後、室温で１８時間の間、撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にクロロホルム/メタノール(9:1, v/v)を加えて作った溶液を、炭酸カリウム(K2CO3)水溶液で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、10:1, v/v)で分離精製した。これにより、前記化学式７５のベンズアミド化合物(VVZ-082; 190.6mg、68.8%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/n-ヘキサン/トリエチルアミン、 2:1/0.1, v/v/v) 0.34;
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 1.02 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.55-1.61 (m, 2 H), 1.77-1.82 (m, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.51 (br, 4 H), 3.56-3.60 (m, 1 H), 3.68-3.74 (m, 5 H), 3.80 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.98-4.02 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 7 H)。
製造例７５: 化学式７６の化合物(VVZ-043)の製作
反応式７６
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式７６のように、化学式１０１の化合物N,N-ジメチル-1-フェニルエタン-1,2-ジアミン(98.10mg, 0.597mmol)と、前記化学式１４９の化合物4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(132.16mg, 0.657mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式７６のベンズアミド化合物(VVZ-043; 77.00mg、37.1%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 2.23(s, 6H), 3.46(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.60(s, 3H), 4.03(dd, 1H), 6.37(s, 1H), 7.48(m, 5H), 7.76(s, 1H)。
製造例７６: 化学式７７の化合物(VVZ-044)の製作
反応式７７
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式７７のように、化学式１５０の化合物C-(オクタヒドロキノリジン-1-イル)メチルアミン二塩酸塩(24.90mg, 0.103mmol)と、前記化学式１４９の化合物4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(22.84mg, 0.114mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式７７のベンズアミド化合物(VVZ-044; 24.40mg、67.2%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.33(m, 1H), 1.46(m, 2H), 1.54(m, 4H), 1.82(m, 3H), 2.06(m, 1H), 2.84(m, 1H), 3.41(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.47(s, 1H), 7.75(s, 1H)。
製造例７７: 化学式７８の化合物(VVZ-047)の製作
反応式７８
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式７８のように、化学式９１の化合物(R)-3-アミノキヌクリジン塩酸塩(44.90mg, 0.225mmol)と、前記化学式１４９の化合物4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(50.01mg, 0.248mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式７８のベンズアミド化合物(VVZ-047; 54.40mg、77.9%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.64(m, 1H), 1.80(m, 3H), 1.99(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.88(m, 5H), 3.95(s, 3H), 4.09(m, 1H), 6.53(s, 1H), 7.79(m, 1H)。
製造例７８: 化学式７９の化合物(VVZ-049)の製作
反応式７９
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式７９のように、化学式９１の化合物(S)-3-アミノキヌクリジン塩酸塩(44.90mg, 0.225mmol)と、前記化学式１４９の化合物4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(50.01mg, 0.248mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式７９のベンズアミド化合物(VVZ-049; 47.50mg、68.0%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.64(m, 1H), 1.80(m, 3H), 1.99(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.86(m, 2H), 2.91(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.09(m, 1H), 6.53(s, 1H), 7.79(s, 1H)。
製造例７９: 化学式８０の化合物(VVZ-055)の製作
反応式８０
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式８０のように、化学式１５１の化合物4-アミノメチル-1-メチルピペリジン-4-オル塩酸塩(58.90mg, 0.271mmol)と、前記化学式１４９の化合物4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(60.02mg, 0.298mmol)とを用いて製造さ、目的の前記化学式８０のベンズアミド化合物(VVZ-055; 44.70mg、50.3%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.75(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.88(m, 2H), 3.45(s, 2H), 3.97(s, 3H), 6.51(s, 1H), 7.83(s, 1H)。
製造例８０: 化学式８１の化合物(VVZ-042)の製作
反応式８１
前記の製造例１と同一の方法で行われており、前記反応式８１のように、化学式１５２の化合物1-(2-フェニルエチル)ピペラジン (95.90mg, 0.504mmol)と、化学式１５３の塩化3-(トリフルオロメチル)安息香酸(105.11mg, 0.504mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式８１のベンズアミド化合物(VVZ-042; 127.00mg、69.5%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 2.43(m, 2H), 2.55(m, 4H), 2.71(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.71(m, 2H), 7.05~7.70(m, 9H)。
製造例８１: 化学式８２の化合物(VVZ-062)の製作
反応式８２
前記の製造例１と同一の方法で行われており、前記反応式８２のように、化学式１０５の化合物1-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-N,N-ジメチルシクロヘキサンアミン(47.00mg, 0.244mmol)と、化学式１５３の塩化3-(トリフルオロメチル)安息香酸(56.09mg, 0.269mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式８２のベンズアミド化合物(VVZ-062; 66.90mg、75.1%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 1.62(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.41(s, 6H), 3.54(s, 2H), 7.68~8.13(m, 4H)。
製造例８２: 化学式８３の化合物(VVZ-078)の製作
反応式８３
前記反応式８３に示しているように、窒素環境下で前記化学式１０１の N,N-ジメチル-1-フェニルエタン-1,2-ジアミン(439.1mg, 2.67mmol, Alfa Aesarで購入)と、トリエチルアミン (0.75mL, 5.35mmol)のTHF(10mL)溶液を、０℃に冷却した後、前記化学式１５３の塩化3-(トリフルオロメチル)安息香酸(613.17mg, 2.94mmol、TCIで購入)のTHF(15mL)溶液をゆっくり加えた。同じ温度で３０分間、撹拌した後、室温で１８時間の間、放置した。反応中で生成された沈殿物をろ過して除去し、クロロホルムで希釈した溶液を、炭酸カリウム(K2CO3)水溶液で洗浄分離し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した。このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル(SiO2)を用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v)で分離精製して、目的の前記化学式８３のベンズアミド化合物(VVZ-078; 632.5mg、70%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
Rf(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン、2:1:0.1, v/v/v) 0.4;
HRMS (EI+) calcd for C18H19F3N2O(［M+］)336.1449,
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 2.27 (s, 6 H), 3.70-3.72 (m, 2 H), 4.00 (dd, 1 H, J = 4.5 Hz, 7.5 Hz), 7.28-7.37 (m, 5 H), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.91 (s, 1 H)。
製造例８３: 化学式１５５の化合物(VVZ-085)の製作
反応式８４
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式８４のように、化学式１５２の化合物1-(2-フェニルエチル)ピペラジン(222.00mg, 1.167mmol)と、前記化学式９０の化合物 3,5-ジメトキシ-4-ブトキシ安息香酸(326.34mg, 1.283mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式１５５のベンズアミド化合物(VVZ-085; 485.0mg、97.5%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4+DMSO-d6) d 0.96(t, 3H), 1.53(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.64(m, 4H), 2.84(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.82(s, 6H), 3.95(t, 2H), 6.70(s, 2H), 7.15~7.27(m, 5H)。
製造例８４: 化学式１５６の化合物(VVZ-086)の製作
反応式８５
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式８５のように、化学式１５４の化合物1-エチルピペラジン(182.00mg, 1.594mmol)と、前記化学式９０の3,5-ジメトキシ-4-ブトキシ安息香酸(445.81mg, 1.753mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式１５６のベンズアミド化合物(VVZ-086; 472.00mg、84.5%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 0.96(t, 3H), 1.12(t, 3H), 1.51(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2,48(q, 2H), 2.55(m, 4H), 3.52(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.82(s, 6H), 3.92(t, 2H), 3.95(m, 1H), 6.70(s, 2H)。
製造例８５: 化学式１５７の化合物(VVZ-087)の製作
反応式８６
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式８６のように、化学式１５２の化合物1-(2-フェニルエチル)ピペラジン(134.5mg, 0.707mmol)と、前記化学式８９の4-ベンジルオキシ-3,4-ジメトキシ安息香酸(234.35mg, 0.813mmol)とを用いて製造され、目的の前記化学式１５７のベンズアミド化合物(VVZ-087; 312.90mg、96.1%収率)を得た。
得られたベンズアミド化合物の分析データは、下記の通りである。
1H-NMR (MeOD-d4) d 2.5(m, 2H), 2.64(m, 4H), 2.82(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.84(s, 6H), 4.98(s, 2H), 6.69(s, 2H), 7.15~7.45(m, 8H)。
実施例２．
マルチターゲット活性(multi-target activity)の確認
本実施例では、本発明の新規の化合物が、疼痛に関わるターゲットとしてよく知られたGlyT2と5HT2Aターゲットとに同時に作用するという事実を確認した。
2-1. GlyT2ターゲット活性確認の実験
GlyT2(Glycine transporter type 2)は、Na+/Cl-イオンの輸送に関与する起電キャリア(electrogenic carrier)であって、疼痛の原因となる脊髄部位に集中分布されており、脊髄レベルの疼痛信号伝達に重要な役目を果たす。
本発明の新規の化合物がGlyT2ターゲット活性を有することを確認するため、膜電位分析法(membrane potential assay)を行った。FLIPR Membrane Potetial Assayは、細胞膜電位の変化による蛍光信号の減少又は増加によるイオンチャンネル変化(ion channel modulation)を測定するものである。(+)イオンが細胞内に入って、細胞膜が脱分極すると、蛍光信号が増加し、(+)イオンが細胞外へ出て過分極すると、蛍光信号が減少するという原理を用いる。
まず、HEK293細胞に、ラット(rat)のGlyT2をエンコードするpcDNA4/TOベクトルをトランスフェクション(transfection)させて、安定的な再組合細胞株(T-rex-293-rGlyT2)を作った。Poly-D-lysineでコーティングされた92clear bottom wall plate(Greiner #655090)を用意し、前記再組合細胞株(T-rex-293-rGlyT2)を、テトラサイクリン15μg/mlが含まれたバッジ(media)を用いて、3.2×104/wellで植えた後、３７℃、５％のCO2条件で、４８時間の間、インキュベーションすることで、GlyT2を発現させた。アッセイ緩衝剤(Assay Buffer; 1X HBSS, 20mM HEPES, pH7.4)10mLを青色着色剤に入れて十分溶かして、膜電位着色剤(membrane potential dye)を作った。 前記GlyT2が発現されたウェルからバッジ(media)を除去し、膜電位着色剤を、ウェルの当り100ulずつ入れて、２０分間、インキュベーションした。
FLIPR Membrane Potential Assay kitのプロトコルにより、FlexStation 3(Molecilar Devices, US)のソフトウェア(SoftMax Pro Software)を設定した。GlyT2発現の程度は、グリシン(Glycine)を処理して、グリシン投与量に対する細胞膜の脱分極程度を相対的発光因子(Relative Fluorescence Units, RFU)で示し、最高数値から最低数値を引いた値であるRFU(Max-Min)として計算する。本発明の新規の化合物10uMを先に処理した後、グリシン(Glycine)を処理して、グリシン投与に対するRFU(Max-Min)を測定し、各化合物の陽性対照群に対比する脱分極抑制の程度 (%inhibition)を分析した。
陽性対照群としては、GlyT2に選択的に強い抑制効能を示す ORG25543(500 nM)を用いた。
2-2. 5HT2Aターゲット活性確認の実験
5HT2Aは、セロトニン受容体群(serotonin receptor family)に属するG-タンパク質連関受容体(GPCR, G protein-coupled receptor)であるので、カルシウムアッセイ(calcium assay)による実験を行った。カルシウムアッセイ(calcium assay)は、リガンド(ligand)が受容体に結合すると、カルシウムイオン(Ca2+)が細胞質(cytoplasm)に放出されて、細胞内の染料(dye)と結合して、蛍光信号が出る原理を用いたものである。
まず、HEK293 細胞を92clear bottom wall plate(Greiner #655090)に、2.0~8.0×104/wellで植えた。２４時間後、lipofectamine 2000(Introgen #11668-019)を用いて、トランスフェクションした。トランスフェクションしてから２４時間経過後、ウェルからバッジ(media)を除去し、カルシウム着色剤をウェルの当り、100ulずつ入れてインキュベーションした。FLIPR Calcium Assay kitのプロトコルにより、FlexStation 3(Molecilar Devices, US)のソフトウェア(SoftMax Pro Software)を設定した。本発明の新規の化合物10uMを先に処理した後、セロトニンを処理して、セロトニン投与に対する細胞内Calcium flux程度のRFU(Max-Min)数値を測定して、各化合物の陽性対照群と対比するCalcium flux抑制の程度(%inhibition)を分析した。
陽性対照群としては、5HT2Aに選択的に強い抑制効能を示すMDL11939(100 nM)を用いた。
2-3. 実験結果:マルチターゲット活性の確認
GlyT2抑制効能は、化合物ORG25543(500nM)の効能を１００％とし、5HT2A抑制効能は、化合物 MDL11939(100nM)の効能を１００％として、各化合物に対するターゲット抑制効能を相対的な数値で示した。
その結果、下記表１に示しているように、本発明の化合物は、２つのターゲットに同時に作用することを確認した。それで、本発明の新規の化合物は、従来における選択的に単一のターゲットに強く作用する物質を含むという薬物の問題点を克服する、新規の疼痛治療剤として使えることが分かる。
表１
実施例３．
神経因性疼痛モデル(Chungモデル)に対する各化合物の疼痛抑制効能の確認
3-1. 実験動物
本実験では、コアテック(KOATECH)(大韓民国京畿道平沢市)で購入した100-120gの雄割卵スプラーグ−ドーリーラット(Sprague-Dawley rat)を用いた。ラットは、恒温恒湿が維持される無菌室で、１２時間の照明下で飼育された。実験が持続される間に、飼料と水は自由に食べるようにした。
3-2. 神経因性疼痛モデル(Chungモデル)に対する各化合物の疼痛抑制効能の確認
Chungモデル(SNLモデル)は、神経因性疼痛に対する動物モデルであって、全世界のグローバル製薬社において、疼痛動物モデルのgold standardとして広く使われている。
実施例3-1の実験動物、即ち、ラットをイソフルランで吸入痲酔させた後、論文(Kim and Chung (1992), Pain 50(3):355-63))により、左側腰推神経 L5とL6を腹側神経節の末端、そして、座骨神経に入る入口前方で、縫合用糸(6-0シルク糸)で強固に縛った。ラットの切開部位を縫合した後、前記で言及した飼育環境で２週間、回復させた。このような手続は、ラットの左側の後ろ足に物理的な異痛を誘発させる。物理的(触覚的)な異痛を測定するため、ラットを、底に鉄網が付着した箱に入れ、神経損傷が誘発された足裏の表面に、強さが逐次増加する刺激(0.41から15.8g 範囲のvon Freyフィラメントを使用)を与えながら、疼痛反応(足を急激に離すか、なめるか、吸う行動)が認められる刺激強度を記録した。 Chaplan など(1994)の研究(Chaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53(1):55-63)に記述されていることにより、疼痛反応しきい値(paw ＷＩＴＨＤＲＡＷＡＬ threshold, PWT)は、連続的に刺激強度を上げ下げして決定しており、Dixonの up-down方式を適用して分析した。運動機能障害(例えは、足を引きずるか、落とすこと)を見せないラットだけを選別して研究に含めており、使われたラットのPWTは、3.16g 以下であった。測定は、施術前と施術２週後に施した。
薬物注入前に、基本反応程度を測定してから、化学式2, 3, 6, 10, 12, 15, 19, 20, 23, 24, 28, 31, 37, 38, 41, 47, 59, 60, 65, 81, 82, 83の各化合物(化学式2, 6, 12, 15, 23, 24, 28, 31, 41の化合物は塩酸塩を用いる)と溶媒を、皮下注射(50mg/kg)や経口投与(100mg/kg)で注入しており、薬物が注入された後、一定の時間間隔(皮下投与の場合、30分と60分、経口投与の場合、60分と120分、又は60分と 90分)で測定を繰り返した。
疼痛反応しきい値を測定する実験者は、どのラットにいずれの薬物が投与されたかを知らない盲検状態で測定を行っており、測定において、ガバペンチン(55〜70mg/kg、腹腔内投与)が投与された対照群のラットもランダムに混ぜていた。測定された疼痛反応しきい値は、下記のような数学式１において、疼痛からの回復率(%reversal)を計算して統計分析を行った。 回復率が高いと、薬物投与後の異痛が大きく減少したことを意味する。
＜数学式１＞
疼痛回復率(%reversal) = ［(薬物投与後の疼痛反応しきい値)-(薬物投与前の疼痛反応しきい値)］*100/［(正常動物の疼痛反応しきい値推定値の15g)-(薬物投与前の疼痛反応しきい値)］
ここで使われた疼痛反応しきい値は、力の測定単位であるグラム(gram)に10,000を掛け、ログを取った値であって、学界で一般的に使用する方法である。
疼痛反応しきい値を測定する間、実験者は、投与薬物の中枢神経系の副作用を測定するために、活性又は覚醒の鈍化(sedation)程度を５点尺度で評価した。０点は、完璧な覚醒程度であって、正常な活動を意味し、５点は、活性や覚醒がよほど鈍化して、ほとんど眠る程度を意味する。
実験毎に、化合物群と化合物の溶媒群、陽性対照群であるガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ， ＧＢＰ）とガバペンチンの溶媒（１００％ ＰＢＳ）群で構成して実験を行っているが、場合によっては、ＰＢＳ群が省略された実験もある。皮下投与の場合、化合物の溶媒として、主に、 ２：８ＤＭＡ／ＰＧ、即ち、ジメチルアセトアミドとプロピレングリコールを２：８で混合した溶媒を用いたが、溶解度によって、５：５ ＤＭＡ／ＰＧ、あるいは１００％ＤＭＳＯを用いた場合もある。経口投与に際して、化合物の溶媒としては、２０％ ＨＰＣＤ（ヒドロキシプロピルメチルセルローズ）、０．５％ ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピル βシクロデキストリン）、又は、ＰＥＣ ４００（ポリエチレングリコール４００）を用いた。
その結果、図１乃至図２２に示しているように、本発明による新規のベンズアミド化合物、又はその塩を皮下投与及び経口投与した結果、有意に異痛が減少することが認められた。特に、化学式６の化合物(VVZ-005)、化学式２３の化合物(VVZ-024)、化学式２４の化合物(VVZ-025)、化学式３１の化合物(VVZ-032)、化学式４７の化合物(VVZ-038)、化学式３７の化合物(VVZ-040)、化学式３８の化合物(VVZ-041)、化学式８２の化合物(VVZ-062)、化学式４１の化合物(VVZ-068)、及び化学式８３の化合物(VVZ-078)は、陽性対照群である GBPと相応するか、より優れた陣痛効能があることが認められた。
更に、本発明による化合物が、神経因性疼痛の他の疼痛に対しても、疼痛抑制効果を発現するかを確認するため、前記優れた効果を示した化合物のうち、化学式６の化合物(VVZ-005)、及び化学式４１の化合物(VVZ-068)に対して、下記のような更なる実験を行った。
実施例４
ホルマリンモデル(Formalin model)に対する各化合物の疼痛抑制効能の確認
ホルマリンモデルは、ホルマリンを直接、ラット(rat)の足裏に皮下注射することで誘発された組職損傷及び炎症反応に連関した侵害受容性疼痛及び痛覚過敏を代表する実験モデルである。このモデルは、各種の疼痛の特性を全て有する疼痛モデルであって、モルヒネの他には効能のある物質がほとんどない程度に強い疼痛を誘発する。
実施例 3-1の実験動物、即ち、ラットの足裏に、5%ホルマリン(Samchun, Korea)50 ulを直接足裏皮下に投与(intra plantar, i.pl. injection)することで、組職損傷と炎症反応を引き起こした。化学式６の化合物(VVZ-005、塩酸塩の形態で用いる)、及び化学式４１の化合物(VVZ-068)をそれぞれ、12.5, 25、及び50mg/kgの濃度で皮下投与し、陽性対照群としてモルヒネ(morphine)3mg/kgを皮下投与して、薬物の効能を観察した。代表的な疼痛行動反応である Licking(なめる)とShaking(足振り)行動を見せる期間を測定して、疼痛の程度を分析した。
その結果、図２３及び図２４に示しているように、本発明による化合物及び塩は、ホルマリンによって誘導されたLickingとShakingで現われる疼痛行動を、容量依存的に軽減させることが分かる。
これは、本発明による化合物、及びこの薬学的に許容可能な塩が、神経因性疼痛だけでなく、侵害受容性疼痛、慢性疼痛など、様々な疼痛の抑制に効果的に作用することを意味する。
本発明による化合物、及びこの薬学的に許容可能な塩が、このように広範囲な疼痛種類に対して優れた陣痛効能を持つ機序が、前記したように、GlyT2ターゲットと5HT2Aターゲットとに同時に作用するマルチターゲット作用による相乗作用(シナジー効果)から始まったことを確認するため、下記のような実験を行った。
実施例５
神経因性疼痛モデル(Chungモデル)において、陣痛効能に対する5HT2AアンタゴニストとGlyT2アンタゴニストの相乗作用
本実施例では、5HT2Aアンタゴニスト(MDL 11,939)と、GlyT2アンタゴニスト(ORG-25543)との併用処置が、神経因性疼痛モデル(Chung モデル)で示される陣痛効能において、相乗作用を起こすことを確認するため、行った。
実施例3-1の実験動物を用いて、実施例3-2の方法により、MDL 11,939とORG-25543を単独処置、あるいは併用処置して、疼痛緩和の効果を観察した。
前記動物モデルに、2:8 DMA/PGで溶解したMDL 11,939(Tocris Bioscience, USA)と、ORG-25543(CBvest inc, Korea)とを単独、又は即座で併行して皮下注射し、投与後、30分と60分でそれぞれ、疼痛抑制程度を分析した。
その結果、図２５に示しているように、神経因性疼痛モデルにおいて、5HT2AアンタゴニストであるMDL 11,939(2 or 5mg/kg, s.c)と、GlyT2アンタゴニストである ORG-25543(10 or 20mg/kg, s.c.)との組み合わせによるシナジー効果が発現することを確認した。ORG-25543の場合、10, 20mg/kg単独処置時には、疼痛抑制効能が発現しなかったが(図２５(a)単独投与)、このように効能のない容量を、MDL 11,939と組み合わせして併用投与することにより、容量依存的に、神経因性疼痛モデルによって誘導された機械的な異痛を緩和する陣痛効能を示した(*p < 0.05; **p < 0.01)(図２５(b)併用投与)。
実施例６
ホルマリン疼痛モデルにおいて、陣痛効能に対する5HT2Aアンタゴニストと、GlyT2アンタゴニストの相乗作用
本実施例では、5HT2Aアンタゴニスト(MDL 11,939, Tocris Bioscience, USA)と、GlyT2アンタゴニスト(ORG-25543)との併用処置が、ホルマリンで誘導された疼痛モデルで示された陣痛効果における相乗作用を確認するため、行った。
実施例 3-1の実験動物と、実施例 4のホルマリン疼痛モデルとを用いて、ホルマリン投与の１０分後に、MDL 11,939とORG-25543とを単独処置、又は併用処置し、疼痛緩和効果を観察した。
その結果、図２６に示しているように、5HT2AアンタゴニストであるMDL 11,939(1, 2 or 5mg/kg, s.c)と、GlyT2アンタゴニストであるORG-25543(20mg/kg, s.c)のそれぞれを、単独で投与した場合(図２６(a))より、併用投与した場合(図２６(b))が、疼痛緩和効果が相乗したことを確認した(*p < 0.05; **p < 0.01; 棒 = 平均)。
また、疼痛とかゆみの２つの感覚間の末梢基剤が緊密に関連していることを用いて、疼痛で確立された機序と治療概念をかゆみ症に適用しており、また、神経因性疼痛治療剤として広く使われているガバペンチン(gabapentin)を、神経因性かゆみ症治療剤に適用した例があるが、効果的なかゆみ症治療剤の開発は足りない実情である。以下では、本発明による新規のベンズアミド誘導体、及びこの薬学的に許容可能な塩が抗掻痒効能を有するかを確認するため、更に実験を行った。
実施例７
掻痒モデル(itching model)に対する各化合物の抗掻痒効能の確認
かゆみ症を誘発させる物質は、ヒスタミン(histamin)と、セロトニン(serotonin)、poly-L-アルギニンなどがある。ラットの背中の肌にセロトニン、あるいは poly-L-アルギニンを皮内注射して、かゆみ症を誘発させる動物モデルを用いた。
実施例 3-1の実験動物を２グループに分けて、それぞれ、セロトニン(25ug/50ul)、あるいはポリ-L-アルギニン(200ug/50ul)を背中の肌に皮内注射して、かゆみ症を誘発させた。次に、化学式６の化合物(VVZ-005、塩酸塩の形態で用いる) 、及び化学式４１の化合物(VVZ-068)をそれぞれ、50mg/kgの濃度で皮下投与するか、陽性対照群として、ナロキソン(naloxone)を 5mg/kg濃度で腹腔投与して、薬物の効能を観察した。かゆみ誘発部位を掻く回数と期間を測定して、かゆみ症の程度を分析した。
その結果、図２７及び図２８に示すように、本発明による化合物及び塩は、セロトニン、あるいは poly-L-アルギニンによって誘導されたかゆみ症を、陽性対照群であるナロキソン (naloxone)に比べて、更に優れた程度に抑制させることが分かった。ここで、各図における(a)は、セロトニンモデルであり、(b)は、ポリ-L-アルギニンモデルである。
これは、本発明による化合物、及びこの薬学的に許容可能な塩が、疼痛抑制だけでなく、かゆみ症を抑制する抗掻痒効能があることを示し、これにより、アトピー性皮膚炎を含む掻痒症の治療又は予防用組成物として有效に作用することを提示する。
以上、本発明の内容の特定部分について詳述したが、当業界における通常の知識を有する者において, このような具体的技術は、単に、好適な実施様態に過ぎず、これが本発明の範囲を制限することではないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求の範囲と、それらの等価物によって定義されると言える。
Acknowledgement
This research was supported by a grant of the Korea Health Technology R&D Project through the Korea Health Industry Development Institute (KHIDI), funded by the Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (grant number : HI13C0912).

Claims (5)

  1. 下記の化学式１で示されるベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩
    (前記式において、R1はNHR6
    であり、
    R2は、水素、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシであり、
    R3 は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されるか、非置換の (C1-C6)アルコキシであり、
    R4は、少なくとも１つの(C 5 -C 6 )の芳香族環を有するヒドロキシルまたは(C 1 -C 6 ) アルコキシまたは(C 1 -C 6 )アルキルアルコキシであり、
    R5は、 (C 1 -C 6 )アルコキシであり、
    R6は、CH2R11であり、
    R11は、テトラヒドロピラニルであり、ここでテトラヒドロピラニル環は、NR 21 R 22 及びモルホルニルからなる群から選ばれた少なくとも１つの置換基に置換され、ここで、前記R 21 及びR 22 は、互いに独立した水素、(C 1 -C 6 )アルキル、又はベンジルである、ベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記化学式１のR2は、水素又はメトキシ(-OCH3)であり、
    R3は、メトキシ(-OCH 3 )であり、
    R4は、ブトキシ(-O(CH2)3CH3)、又はベンジルオキシ(-OCH2C6H5)であり、
    R5は、メトキシ(-OCH 3 )であることを特徴とする請求項１に記載のベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記化学式１の化合物は、下記の化学式６、３５、３８、４０、４１、４３乃至４６で示される群より選ばれることを特徴とする請求項１に記載のベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩。
    [化学式６]
    [化学式３５]
    [化学式３８]
    [化学式４０]
    [化学式４１]
    [化学式４３]
    [化学式４４]
    [化学式４５]
    [化学式４６]
  4. 前記化学式１の化合物は、下記の化学式４２で示される群より選ばれることを特徴とする請求項１に記載のベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩。
    [化学式４２]
  5. 請求項１乃至４のいずれか一項に記載のベンズアミド誘導体、又はこの薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする疼痛又は掻痒症の治療用薬学組成物。
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