CN107540600B - 一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，以阿维巴坦中间体5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐IIb生产过程中所产生的废液为起始原料，经过氧化生成5‑苄氧亚氨基哌啶‑2S‑甲酸酯III，III经选择性还原、手性结晶拆分、过滤得到固体5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐IIb，所得滤液再重复以上氧化、还原、拆分过程。化合物IIb经中和制备5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯IIa，利用所得化合物IIa或化合物IIb可制备阿维巴坦I。本发明操作简便，提高了原子利用率，化合物IIb最终总收率可达99.0％以上，有利于降低成本，有利于减少阿维巴坦的废液，有利于环境保护。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，尤其是一种由阿维巴坦中间体废液制备5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
阿维巴坦具有广谱抗菌活性，与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶，对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的具有显著活性。阿维巴坦(I)的CAS号为1192491-61-4，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸钠，结构式如下式I：
5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)是制备阿维巴坦的关键中间体。专利文件WO2012172368、US2010197928、US2013012712报道了5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯的合成方法，参见反应路线1。以N-保护的L-焦谷氨酸酯为起始原料，经三甲基碘化亚砜开环、苄氧胺和羰基缩合制备相应亚胺、酸性条件下脱去N-保护基、碱性条件下分子内脱氯化氢关环、选择性还原、手性拆分得到产品IIb，IIb经中和制备IIa。
该方法所用原料N-保护的L-焦谷氨酸酯和三甲基碘化亚砜价格较高，并且选择性还原得到两种对映异构体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯和5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯的比例为3:1，由化合物III经还原、手性拆分得到产品IIb的收率只有65％，滤液中含有35％总量的对映异构体，其中5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯和5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯的比例为2:5，原子利用率低。同时反应过程需要保护、脱保护，操作要求高并且繁琐，溶剂使用量大，“三废”排放大，原子利用率低，不利于环保。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，尤其是利用阿维巴坦中间体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的生产废液(含有5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐、或不同对映异构体比例的(5S,5R)-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的滤液)制备5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)，实现阿维巴坦中间体生产废液的回收利用，提高原子利用率，并解决“三废”排放大的问题。
术语说明：
阿维巴坦中间体废液：是指5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)生产过程中所产生的废液。
废液中含有5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)或不同对映异构体比例的(5S,5R)-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐。化合物IIb的生产过程为本领域常规技术。
化合物IIb：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)。
化合物IIa：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)。
化合物III：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯(III)。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明的技术方案如下：
一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，包括如下步骤：
(1)利用氧化剂氧化阿维巴坦中间体废液，使之转化为化合物III：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯；
(2)化合物III经选择性还原、手性结晶拆分、过滤，得到化合物IIb：固体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐；
滤液再重复以上氧化、还原、拆分过程。
本发明中化合物IIb为固体盐，经过滤得到，该固体光学纯度高，可以满足使用，步骤(2)的收率为65％左右。有约35％的原料转化为不同对映异构体比例的(5S,5R)-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐，存在于滤液中，因其光学纯度不合格而不能有效利用，造成废料多，原子利用率低。利用本发明的方法，可以将不同对映异构体比例的(5S,5R)-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐制备出高光学纯度的化合物IIb，生产上，该步滤液经多次重复以上氧化、还原、拆分过程，化合物IIb的最终利用率接近定量，总收率可达99.0％以上。
本发明的反应式如下(反应路线2)：
可由本发明所得5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)或5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)按照已知方法制备阿维巴坦(I)，反应式如下(反应路线3)：
更为详细的，一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，步骤如下：
(1)蒸馏阿维巴坦中间体废液，回收乙酸乙酯和甲醇，然后加入有机溶剂、无机碱水溶液中和后，分出水相，得有机相；向有机相中加入氧化剂，氧化5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯和5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯对映异构体，使之转化为5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯(III)；
(2)化合物III在95-98wt％浓硫酸存在下，于乙酸乙酯中，经还原剂还原、加入草酸、手性结晶拆分、过滤，得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)；步骤(2)滤液再重复以上氧化、还原、拆分过程。
根据本发明，优选的，还包括如下步骤(3)：
(3)化合物IIb溶于溶剂中，经碱中和得到化合物IIa：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯，
根据本发明，优选的，步骤(1)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或其混合物，所述溶剂与所用废液的质量比为0.1:1至1:1。
根据本发明，优选的，步骤(1)所述无机碱水溶液为碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或/和氨水；无机碱总量和所含对映异构体(5R,5S)-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐总量的摩尔比为(1.5-3.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)所述中和反应温度为10-40℃，反应时间为2-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)所述氧化所用的氧化剂为双氧水或叔丁基过氧化氢，氧化剂和所含对映异构体(5R,5S)-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐总量的摩尔比为(1.0-2.0)：1，所述氧化反应温度为0-60℃，反应2-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)所述浓硫酸与化合物III的摩尔比为(3.0-6.0)：1，步骤(2)乙酸乙酯与化合物III的质量比为5:1至20:1。
根据本发明，优选的，步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或/和三丙酰氧基硼氢化钾，所述还原剂与化合物III的摩尔比为(2.0-4.0)：1。
根据本发明，优选的，步骤(3)所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或/和甲苯，所述溶剂与化合物IIb的质量比为4:1至12:1。
根据本发明，优选的，步骤(3)所述碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、氨水或以上碱的混合物；碱和化合物IIb的摩尔比为(1.5-3.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述中和反应温度为10-40℃，反应时间为2-5小时。
本发明的技术特点和优良效果：
1、本发明针对阿维巴坦中间体生产废液进行回收利用，利用氧化剂氧化阿维巴坦中间体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐生产过程中所产生的废液，使之转化为5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯(III)，化合物III经选择性还原、手性结晶拆分、过滤得到固体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)，滤液再重复以上氧化、还原、拆分过程，化合物IIb经中和得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)，利用所得化合物IIa或化合物IIb可制备阿维巴坦(I)。
2、本发明利用简便方法，使阿维巴坦中间体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的生产废液得到合理利用，提高了原子利用率，化合物IIb总收率可达99.0％以上，有利于降低成本，有利于减少阿维巴坦的三废和环境保护。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的％均为质量百分比，有特别说明的除外。
实施例中所用浓硫酸均为浓度为95-98wt％的浓硫酸，氨水均为浓度为10-30wt％的氨水。
利用气相或液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦公司)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和e.e％值。
实施例1：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯草酸盐(IIb1)的制备
向装有搅拌、温度计的2000毫升四口烧瓶中加入500克乙酸乙酯，加入105.0g(0.4摩尔)5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸甲酯(III1)。保持负20℃至负15℃之间，滴加201.0克浓硫酸(2.0摩尔)，滴毕，搅拌1小时。
于负20℃下，加入190.0克(0.9摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，-20℃至-15℃搅拌反应5小时。保持温度0℃以下，加入200克水淬灭反应；用氨水中和至体系pH值为7-8。分层，用饱和食盐水洗涤有机层两次，每次100克。有机相浓缩回收溶剂，然后向所得剩余物中加入320克乙酸乙酯，160克甲醇，52.0克(0.42摩尔)草酸二水合物，加热至45℃，搅拌2小时后，冷却，过滤。滤饼用100克乙酸乙酯/甲醇(2:1)混合液洗涤滤饼，再以50克乙酸乙酯洗涤，合并所有滤液，滤液中含有35.3％总摩尔量的对映异构体，其中5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯和5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯的摩尔比例为2:5，用于实施例4。滤饼真空干燥，得到91.6克单一异构体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯草酸盐，手性HPLC纯度99.3％,收率为64.7％。
实施例2：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯草酸盐(IIb2)的制备
向装有搅拌、温度计的2000毫升四口烧瓶中加入500克乙酸乙酯，加入110.0g(0.4摩尔)5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸乙酯(III2)，保持负20℃至负15℃之间，滴加201.0克浓硫酸(2.0摩尔)，滴毕，搅拌1小时。
于负20℃下，加入190.0克(0.9摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，-20℃至-15℃搅拌反应5小时。保持温度0℃以下，加入200克水淬灭反应；用氨水中和至体系pH值为7-8。分层，用饱和食盐水洗涤有机层两次，每次100克。有机相浓缩回收溶剂，然后向所得剩余物中加入320克乙酸乙酯，160克甲醇，52.0克(0.42摩尔)草酸二水合物，加热至45℃，搅拌2小时后，冷却，过滤。滤饼用100克乙酸乙酯/甲醇(2:1)混合液洗涤滤饼，再以50克乙酸乙酯洗涤，合并所有滤液，用于实施例5。滤饼真空干燥，得到96.3克单一异构体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯草酸盐，手性HPLC纯度99.6％,收率为65.4％。
实施例3：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯草酸盐(IIb3)的制备
向装有搅拌、温度计的2000毫升四口烧瓶中加入500克乙酸乙酯，加入135.0g(0.4摩尔)5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸苄酯(III3)，保持负20℃至负15℃之间，滴加201.0克浓硫酸(2.0摩尔)，滴毕，搅拌1小时。
于负20℃下，加入190.0克(0.9摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，-20℃至-15℃搅拌反应5小时。保持温度0℃以下，加入200克水淬灭反应；用氨水中和至体系pH值为7-8。分层，用饱和食盐水洗涤有机层两次，每次100克。有机相浓缩回收溶剂，然后向所得剩余物中加入320克乙酸乙酯，160克甲醇，52.0克(0.42摩尔)草酸二水合物，加热至45℃，搅拌2小时后，冷却，过滤。滤饼用100克乙酸乙酯/甲醇(2:1)混合液洗涤滤饼，再以50克乙酸乙酯洗涤，合并所有滤液，用于实施例6。滤饼真空干燥，得到118.8克单一异构体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯草酸盐，手性HPLC纯度99.7％,收率为69.0％。
实施例4：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸甲酯(III1)的制备
向装有搅拌、温度计以及蒸馏装置的2000毫升玻璃烧瓶中，加入实施例1所得滤液，蒸馏出乙酸乙酯、甲醇和水，将所得剩余物冷却至0-5℃，加入300克1,2-二氯乙烷，140克10％氢氧化钠，于0-5℃搅拌反应3小时。分层，水相用1,2-二氯乙烷萃取，每次100克(萃取后的水层含有草酸盐，用于另行回收)，将合并的有机相层转移到另一带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中，加入25克30％双氧水，30-35℃搅拌反应3小时。分层，水相用1,2-二氯乙烷萃取，每次50克，合并有机相，蒸馏回收溶剂后，减压蒸馏得到36.5克淡黄色透明液体5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸甲酯，GC纯度99.1％,收率为99.2％。
实施例5：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸乙酯(III2)的制备
向装有搅拌、温度计以及蒸馏装置的2000毫升玻璃烧瓶中，加入实施例2所得滤液，蒸馏出乙酸乙酯、甲醇和水，将所得剩余物冷却至0-5℃，加入300克1,2-二氯乙烷，140克10％氢氧化钠，于0-5℃搅拌反应3小时。分层，水相用1,2-二氯乙烷萃取，每次100克(萃取后的水层含有草酸盐，用于另行回收)，将合并的有机相层转移到另一带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中，加入20.5克70％过氧化叔丁醇，20-25℃搅拌反应3小时。分层，水相用1,2-二氯乙烷萃取，每次50克，合并有机相，蒸馏回收溶剂后，减压蒸馏得到37.5克淡黄色透明液体5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸乙酯，GC纯度99.4％,收率为98.3％。
实施例6：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸苄酯(III3)的制备
向装有搅拌、温度计以及蒸馏装置的2000毫升玻璃烧瓶中，加入实施例3所得滤液，蒸馏出乙酸乙酯、甲醇和水，将所得剩余物冷却至0-5℃，加入400克1,2-二氯乙烷，170克15％碳酸钠，于10-15℃搅拌反应3小时。分层，水相用1,2-二氯乙烷萃取，每次100克(萃取后的水层含有草酸盐，用于另行回收)，将合并的有机相层转移到另一带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中，加入27克30％双氧水，30-35℃搅拌反应4小时。分层，水相用1,2-二氯乙烷萃取，每次50克，合并有机相，蒸馏回收溶剂后，减压蒸馏得到46.5克淡黄色透明液体5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸苄酯，GC纯度99.3％,收率为98.5％。
实施例7：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯(IIa1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入300克乙酸乙酯，42.5g(0.12摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯草酸盐，100克(0.24摩尔)20％的碳酸氢钠溶液，30-35℃搅拌反应2小时。分层，水层以乙酸乙酯萃取两次，每次60克。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次50克。所得有机相回收溶剂后，减压蒸馏得到浅黄色的黏性油状物5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯，GC纯度99.8％,收率为97.3％。
实施例8：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯(IIa2)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入300克乙酸乙酯，44.0g(0.12摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯草酸盐，100克(0.24摩尔)20％的碳酸氢钠溶液，20-25℃搅拌反应2小时。分层，水层以乙酸乙酯萃取两次，每次60克。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次50克。所得有机相回收溶剂后，减压蒸馏得到浅黄色的黏性油状物5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯，GC纯度99.5％,收率为96.8％。
实施例9：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯(IIa3)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入350克乙酸乙酯，51.0g(0.12摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯草酸盐，100克(0.24摩尔)20％的碳酸氢钠溶液，30-35℃搅拌反应3小时。分层，水层以乙酸乙酯萃取两次，每次100克。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次50克。所得有机相回收溶剂后，减压蒸馏得到浅黄色的黏性油状物5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯，GC纯度99.6％,收率为96.5％。
Claims (17)
1.一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，所述阿维巴坦中间体废液是指：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐（IIb）生产过程中所产生的废液；废液中含有5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐（IIb）或不同对映异构体比例的（5S,5R)-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐；
包括如下步骤：
（1）利用氧化剂氧化阿维巴坦中间体废液，使之转化为化合物III：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯；
，
（2）化合物III经选择性还原、手性结晶拆分、过滤，得到化合物IIb：固体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐；
，
滤液再重复以上氧化、还原、拆分过程。
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，步骤如下：
（1）蒸馏阿维巴坦中间体废液，回收乙酸乙酯和甲醇，然后加入有机溶剂、无机碱水溶液中和后，分出水相，得有机相；向有机相中加入氧化剂，氧化5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯和5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯对映异构体，使之转化为5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯（III）；
（2）化合物III在95-98wt%浓硫酸存在下，于乙酸乙酯中，经还原剂还原、加入草酸、手性结晶拆分、过滤，得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐（IIb）；步骤（2）滤液再重复以上氧化、还原、拆分过程。
3.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或/和甲苯。
4.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（1）所述溶剂与所用废液的质量比为0.1:1至1:1。
5.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（1）所述无机碱水溶液为碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或/和氨水。
6.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（1）无机碱总量和所含对映异构体（5R,5S）-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐总量的摩尔比为（1.5-3.0）: 1。
7.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（1）所述中和反应温度为10-40℃，反应时间为2-5小时。
8.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（1）所述氧化所用的氧化剂为双氧水或叔丁基过氧化氢，氧化剂和所含对映异构体（5R,5S）-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐总量的摩尔比为（1.0-2.0）：1，所述氧化反应温度为0-60℃，反应2-6小时。
9.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（2）所述浓硫酸与化合物Ⅲ的摩尔比为（3.0-6.0）：1，步骤（2）乙酸乙酯与化合物III的质量比为5:1至20:1。
10.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（2）所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或/和三丙酰氧基硼氢化钾。
11.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（2）所述还原剂与化合物III的摩尔比为（2.0-4.0）：1。
12.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，还包括如下步骤（3）：
（3）化合物IIb溶于溶剂中，经碱中和得到化合物IIa：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯，
。
13.根据权利要求12所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（3）所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或/和甲苯。
14.根据权利要求12所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（3）所述溶剂与化合物IIb的质量比为4:1至12:1。
15.根据权利要求12所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（3）所述碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、氨水或以上碱的混合物。
16.根据权利要求12所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（3）所述碱和化合物IIb的摩尔比为（1.5-3.0）: 1。
17.根据权利要求12所述的阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，其特征在于，步骤（3）中，所述中和反应温度为10-40℃，反应时间为2-5小时。
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Denomination of invention: A method for recycling and utilizing waste liquid from the production of avibactam intermediates Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20190709 Pledgee: Hengfeng bank Limited by Share Ltd. Dongying branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069314 |
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