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CN107540601B - 5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸酯及其草酸盐的便捷制备方法 - Google Patents

5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸酯及其草酸盐的便捷制备方法 Download PDF

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CN107540601B
CN107540601B CN201610489426.7A CN201610489426A CN107540601B CN 107540601 B CN107540601 B CN 107540601B CN 201610489426 A CN201610489426 A CN 201610489426A CN 107540601 B CN107540601 B CN 107540601B
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Abstract

本发明涉及一种5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯其草酸盐的便捷制备方法。以L‑谷氨酸为起始原料，在酸性试剂存在下经酯化反应制备化合物III，该化合物III在碱性条件下和2‑卤代乙酸酯反应得到化合物IV，化合物IV在强碱作用下经分子内缩合成环得到哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯，哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯于碱存在下，和苄氧基氨盐酸盐缩合得到5‑苄氧亚氨基哌啶‑2S‑甲酸酯，然后经还原、手性拆分得到5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐，经中和得到5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯。本发明还提供制备阿维巴坦的方法。本发明原料价廉易得，操作简便，生产过程绿色环保，收率好，有利于阿维巴坦生产成本降低。

Description

5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯及其草酸盐的便捷制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿维巴坦的关键中间体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯
草酸盐的便捷制备方法，属于医药生物化工领。
背景技术
阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类抑制剂，阿维巴坦能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦(I)的CAS号为1192491-61-4，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸钠，结构式如下式I：
5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)是制备阿维巴坦的关键中间体。专利文件WO2012172368公开了5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)和阿维巴坦的合成方法，美国专利US2010197928、US2013012712专门报道了5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)的合成，见反应路线1。其技术方案是：以N-保护的L-焦谷氨酸酯为起始原料，经三甲基碘化亚砜开环增加碳链，苄氧胺将羰基转换为亚胺，酸性条件下脱去保护基，碱性条件下关环，最后利用还原剂还原、手性拆分得到产品5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)。该方法使用价格较贵的起始原料以及三甲基碘化亚砜，总收率59％。
美国专利US20140275001提供了另外一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)的合成方法(见反应路线2)，其技术方案仍然是以N-保护的L-焦谷氨酸酯为起始原料，三甲基碘化亚砜开环增加碳链；所不同的是该US20140275001专利文件先利用铱催化剂关环，选择性还原得到S-构型的醇，再以N-苄氧基-2-硝基苯磺酰胺实现构型翻转并将羟基转换为氨基；先在氢氧化锂和巯基乙酸作用下脱去2-硝基苯磺酰氯基，再以三氟乙酸脱去N-保护基得到产品。该方法操作繁琐，且用到了昂贵的铱催化剂，总收率仅为15％。
反应路线1和反应路线2均采用价格较贵的起始原料以及三甲基碘化亚砜作为增加碳链的方法，且反应路线2的方法使用了价格昂贵的铱催化剂。两种反应过程需要保护、脱保护，操作极为繁琐，溶剂使用量大，“三废”排放大，原子利用率低，不利于环保。同时上述现有技术方法得到的产品收率低，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种原料价廉易得、流程简洁的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的便捷制备方法，且产品收率高。
本发明还提供由5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)或5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)制备阿维巴坦(I)的方法。
术语说明：
化合物III，L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)；
化合物IV，N-烷氧羰基甲基-L-谷氨酸二酯(IV)；
化合物V，哌啶-5-酮-2S-甲酸酯(V)；
化合物VI，5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯(VI)；
化合物IIa，5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)
化合物IIb，5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明技术方案如下：
一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的制备方法，以L-谷氨酸为初始原料，包括步骤：
L-谷氨酸在酸性条件下经酯化制得化合物III；化合物III不经分离，直接在碱性条件下和2-卤代乙酸酯反应得到化合物IV，化合物IV在强碱作用下缩合成环得到化合物V，化合物V和苄氧基氨盐酸盐于碱性条件下缩合得到化合物VI，化合物VI经选择性还原和手性拆分得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)；
反应式如下：
更为详细的，一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的制备方法，步骤如下：
(1)于酸性试剂存在下，L-谷氨酸和醇经酯化反应制备化合物III(L-谷氨酸二酯盐酸盐)；
所述酸性试剂为氯化亚砜或三光气；所述酯化反应温度为30-100℃；所述醇是C1-6的饱和脂肪醇，或取代的C6-9的芳醇或烷基取代芳醇；
(2)步骤(1)反应完成后，蒸馏回收过量的酸性试剂和醇，再向剩余物中加入与步骤(1)相同的醇，然后加入碱和2-卤代乙酸酯，反应温度为40-65℃反应得到化合物IV；
(3)化合物IV在溶剂和强碱作用下缩合成环得到化合物V；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷，所述溶剂与化合物IV的质量比为4-20:1；所述分子内缩合成环的反应温度为-20至30℃，反应时间为2-5小时。
(4)所得化合物V于溶剂和三乙胺存在下，和苄氧基氨盐酸盐缩合得到化合物VI；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯之一或其组合，所述反应温度为40-80℃；
(5)所得化合物VI在浓硫酸存在下，于乙酸乙酯中，经还原剂还原、草酸手性拆分得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)。
根据本发明优选的，步骤(1)使用氯化亚砜为酸性试剂时，氯化亚砜和L-谷氨酸的摩尔比为(2.1-4.5):1，优选酯化反应温度为40-80℃，反应时间为1-8小时；使用三光气为酸性试剂时，三光气和L-谷氨酸的摩尔比为(0.7-1.5):1，优选酯化反应温度为60-80℃，反应时间为1-8小时。
根据本发明优选的，步骤(1)所述醇与L-谷氨酸的质量比为8:1至30:1。上述C1-6的饱和脂肪醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、叔戊醇、己醇；上述取代的C6-9的芳醇或烷基取代芳醇，选自苄醇、邻甲基苄醇、对甲基苄醇。
步骤(2)所述加入与步骤(1)相同的醇是指醇的种类及质量和步骤(1)相同。
根据本发明优选的，步骤(2)所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；
根据本发明优选的，步骤(2)所述2-卤代乙酸酯为2-氯乙酸甲酯、2-溴乙酸甲酯、2-氯乙酸乙酯、2-溴乙酸乙酯、2-氯乙酸苄酯、2-溴乙酸苄酯，
根据本发明优选的，步骤(2)中，2-卤代乙酸酯、碱和L-谷氨酸的摩尔比为(1.0-2.0)：(2.0-4.0):1；进一步优选酯化反应温度为45-60℃，反应时间为1-5小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述强碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或苄醇钠；进一步优选所述强碱和化合物IV的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述溶剂与化合物V的质量比为4:1至12:1。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述苄氧胺盐酸盐和化合物V的摩尔比为0.9-1.5:1；优选反应时间为2-5小时。
根据本发明优选的，步骤(5)中，所述浓硫酸为质量分数95-98％的硫酸，该浓硫酸与化合物VI的摩尔比为(3.0-6.0)：1。最有选所述浓硫酸为质量分数98％的硫酸。
根据本发明优选的，步骤(5)中，乙酸乙酯与化合物VI的质量比为5-20:1；进一步优选乙酸乙酯与化合物VI的质量比为10-14:1。
根据本发明优选的，步骤(5)中，所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾。所述还原剂与化合物VI的摩尔比为(2.0-4.0)：1。
一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)的制备方法，包括上述步骤(1)-(5)，其特征在于继续进行以下步骤：
(6)将上述方法制备的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)于溶剂中，经碱中和，得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)。
根据本发明优选的，步骤(6)中所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或其混合物；优选所述溶剂与化合物V的质量比为4:1至12:1。
根据本发明优选的，步骤(6)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、氨水之一或组合；优选所述碱和5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的摩尔比为(1.5-3.0):1。
根据本发明优选的，步骤(6)中，所述中和反应温度为10-40℃，反应时间为2-5小时。
由本发明制备的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)或5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)为原料，按照已知方法制备阿维巴坦(I)。以5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)制备阿维巴坦(I)为例，反应式如下(反应路线4)：
化合物IIb经氨解得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(VII)，化合物VII经保护、羰基化试剂羰基化、碱性条件下脱除保护剂并环化得到(2S,5R)-6-苄基氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VIII)，化合物VIII经脱苄基、硫酸酯化及成盐得到{[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛-6-基]氧基}磺酰基四烷基铵盐(IX)，化合物IX经离子交换制得阿维巴坦(I)。
本发明的技术特点和优良效果：
1、本发明涉及一种简便制备5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)和/或5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的方法。本发明以L-谷氨酸为初始原料，价廉易得，所涉及各步反应类型经典，反应条件易于控制，可操作性强，工艺简洁。
2、本发明的方法可减少了废液排放，工艺绿色环保，原子经济性高，5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的总收率可达50％及以上(以L-谷氨酸计，苄酯可达60.3％)，进一步降低中间体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)和/或5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的生产成本，有利于终产品阿维巴坦的成本降低。
3、本发明利用以上方法制得中间体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)和/或5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)后可继续进行阿维巴坦(I)的制备，最终实现阿维巴坦整个过程的工业化清洁生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的％均为质量百分比，有特别说明的除外。
利用气相或液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦公司)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和e.e％值。
实施例1：N-甲氧羰基甲基-L-谷氨酸二甲酯(IV1)的制备
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管(连接30％氢氧化钠水溶液吸收装置)的500毫升四口烧瓶中加入300克甲醇，14.7克(0.10摩尔)L-谷氨酸，30.0克(0.25摩尔)氯化亚砜，加热，60～63℃反应7小时，冷却至20～25℃，氮气置换体系中的氯化氢气体，置换30分钟后，蒸馏回收过量的氯化亚砜和甲醇，然后向剩余物中加入300克新鲜甲醇。再加入34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，12.0克(0.11摩尔)2-氯乙酸甲酯，40～45℃搅拌反应4小时；反应完毕，冷却至20～25℃，过滤，滤饼用甲醇洗涤两次，每次50克，合并滤液，常压蒸馏回收甲醇后，减压蒸馏得到22.8克无色透明液体N-甲氧羰基甲基-L-谷氨酸二甲酯，GC纯度99.5％,收率为92.3％。
实施例2：N-乙氧羰基甲基-L-谷氨酸二乙酯(IV2)的制备
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管(连接30％氢氧化钠水溶液吸收装置)的500毫升四口烧瓶中加入300克乙醇，14.7克(0.10摩尔)L-谷氨酸，25.0克(0.08摩尔)固体光气，加热，70～75℃反应5小时，冷却至20～25℃，氮气置换体系中的氯化氢气体，置换30分钟后。蒸馏回收过量的三光气和乙醇，然后向剩余物中加入300克新鲜乙醇。再加入34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，18.5克(0.11摩尔)2-溴乙酸乙酯，30～35℃搅拌反应4小时；反应完毕，冷却至20～25℃，过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次50克，合并滤液，常压蒸馏回收乙醇后，减压蒸馏得到27.5克无色透明液体N-乙氧羰基甲基-L-谷氨酸二乙酯，GC纯度99.8％,收率为95.0％。
实施例3：N-苄氧羰基甲基-L-谷氨酸二苄酯(IV3)的制备
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管(连接30％氢氧化钠水溶液吸收装置)的500毫升四口烧瓶中加入280克苄醇，14.7克(0.10摩尔)L-谷氨酸，30.0克(0.25摩尔)氯化亚砜，加热，80～85℃反应5小时，冷却至20～25℃，氮气置换体系中的氯化氢气体，置换30分钟后。蒸馏回收过量的氯化亚砜和苄醇，然后向剩余物中加入280克新鲜苄醇。再加入34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，19.5克(0.11摩尔)2-氯乙酸苄酯，50～55℃搅拌反应4小时；反应完毕，冷却至20～25℃，过滤，滤饼用苄醇洗涤两次，每次80克，合并滤液，常压蒸馏回收苄醇后，减压蒸馏得到45.1克淡黄色透明液体N-苄氧羰基甲基-L-谷氨酸二苄酯，GC纯度99.2％,收率为95.0％。
实施例4：哌啶-5-酮-2S-甲酸甲酯(V1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克四氢呋喃，6.0克(0.11摩尔)甲醇钠，冷却至-5～0℃，并于该温度下滴加24.5克(0.1摩尔)N-甲氧羰基甲基-L-谷氨酸二甲酯，滴毕，20～25℃搅拌反应4小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，每次50克，合并滤液，常压蒸馏回收四氢呋喃后，向所得固体中加入100克水，15克30％盐酸，200克1,2-二氯乙烷，20～25℃搅拌反应2小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取，每次50克，合并有机层，常压蒸馏回收溶剂后，减压蒸馏得到13.6克无色透明液体哌啶-5-酮-2S-甲酸甲酯，GC纯度99.6％,收率为86.6％。
实施例5：哌啶-5-酮-2S-甲酸乙酯(V2)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克四氢呋喃，7.5克(0.11摩尔)乙醇钠，冷却至-5～0℃，并于该温度下滴加29.0克(0.1摩尔)N-乙氧羰基甲基-L-谷氨酸二乙酯，滴毕，20～25℃搅拌反应4小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，每次50克，合并滤液，常压蒸馏回收四氢呋喃后，向所得固体中加入100克水，15克30％盐酸，200克1,2-二氯乙烷，20～25℃搅拌反应2小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取，每次50克，合并有机层，常压蒸馏回收溶剂后，减压蒸馏得到15.3克无色透明液体哌啶-5-酮-2S-甲酸乙酯，GC纯度99.8％,收率为89.5％。
实施例6：哌啶-5-酮-2S-甲酸苄酯(V3)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入250克四氢呋喃，4.1克(0.1摩尔)60％氢化钠，冷却至-5～0℃，并于该温度下滴加47.5克(0.1摩尔)N-苄氧羰基甲基-L-谷氨酸二苄酯，滴毕，20～25℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，每次50克，合并滤液，常压蒸馏回收四氢呋喃后，向所得固体中加入100克水，15克30％盐酸，200克1,2-二氯乙烷，20～25℃搅拌反应3小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取，每次50克，合并有机层，常压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和苄醇后，减压蒸馏得到21.6克淡黄色透明液体哌啶-5-酮-2S-甲酸苄酯，GC纯度99.4％,收率为92.5％。
实施例7：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸甲酯(VI1)的制备
向装有搅拌、温度计以及回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中分别加入220克乙酸乙酯，25.0克(0.16摩尔)哌啶-5-酮-2S-甲酸甲酯，27.0克(0.17摩尔)苄氧胺盐酸盐，18.2克(0.18摩尔)三乙胺。50-55℃搅拌反应4小时，冷却，加入100克水，分层，有机层用饱和食盐水洗涤两次，每次25克。有机相回收溶剂后，减压蒸馏得到41.3克淡黄色透明液体5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸甲酯，GC纯度98.9％,收率为98.5％。
实施例8：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸乙酯(VI2)的制备
向装有搅拌、温度计以及回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中分别加入250克1,2-二氯乙烷，26.0克(0.15摩尔)哌啶-5-酮-2S-甲酸乙酯，26.0克(0.16摩尔)苄氧胺盐酸盐，17.2克(0.17摩尔)三乙胺。50-55℃搅拌反应4小时，冷却，加入100克水，分层，有机层用饱和食盐水洗涤两次，每次25克。有机相回收溶剂后，减压蒸馏得到40.8克淡黄色透明液体5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸乙酯，GC纯度98.8％,收率为98.5％。
实施例9：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸苄酯(VI3)的制备
向装有搅拌、温度计以及回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中分别加入250克乙酸乙酯，37.0克(0.16摩尔)哌啶-5-酮-2S-甲酸苄酯，27.0克(0.17摩尔)苄氧胺盐酸盐，18.2克(0.18摩尔)三乙胺。60-65℃搅拌反应4小时，冷却，加入100克水，分层，有机层用饱和食盐水洗涤两次，每次25克。有机相回收溶剂后，减压蒸馏得到50.5克淡黄色透明液体5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸苄酯，GC纯度98.6％,收率为99.5％。
实施例10：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯草酸盐(IIb1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克乙酸乙酯，加入21.0g(0.08摩尔)5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸甲酯(VI1)。在-20℃下，滴加40.3克浓硫酸(0.4摩尔)，滴毕，搅拌1小时。
于-20℃下，加入38.0克(0.18摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，-20℃至-15℃搅拌反应5小时。保持温度10℃以下，加入100克水淬灭反应；用氨水中和。分层，饱和食盐水洗涤有机层两次，每次25克。有机相浓缩回收溶剂，然后向所得剩余物中加入80克乙酸乙酯，40克甲醇，10.4克(0.08摩尔)草酸二水合物，加热至45℃，搅拌1小时后，冷却，过滤。先用60克乙酸乙酯/甲醇(2:1)混合液洗涤滤饼，再以50克乙酸乙酯洗涤。真空干燥，得到18.0克单一异构体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯草酸盐，手性HPLC纯度99.5％,收率为63.5％，以L-谷氨酸计总收率为50.0％。
实施例11：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯草酸盐(IIb2)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克乙酸乙酯，加入22.0g(0.08摩尔)5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸乙酯(VI2)，在-20℃下，滴加40.3克浓硫酸(0.4摩尔)，滴毕，搅拌1小时。
于-20℃下，加入38.0克(0.18摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，-20℃至-15℃搅拌反应5小时。保持温度10℃以下，加入100克水淬灭反应；用氨水中和。分层，饱和食盐水洗涤有机层两次，每次25克。有机相浓缩回收溶剂，然后向所得剩余物中加入80克乙酸乙酯，40克甲醇，10.4克(0.08摩尔)草酸二水合物，加热至45℃，搅拌1小时后，冷却，过滤。先用60克乙酸乙酯/甲醇(2:1)混合液洗涤滤饼，再以50克乙酸乙酯洗涤。真空干燥，得到19.3克单一异构体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯草酸盐，手性HPLC纯度99.6％,收率为65.4％，以L-谷氨酸计总收率为54.7％。
实施例12：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯草酸盐(IIb3)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克乙酸乙酯，加入27.0g(0.08摩尔)5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸苄酯(VI3)。在-20℃下，滴加40.3克浓硫酸(0.4摩尔)，滴毕，搅拌1小时。
于-20℃下，加入38.0克(0.18摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，-20℃至-15℃搅拌反应5小时。保持温度10℃以下，加入100克水淬灭反应；用氨水中和。分层，饱和食盐水洗涤有机层两次，每次25克。有机相浓缩回收溶剂，然后向所得剩余物中加入80克乙酸乙酯，40克甲醇，10.4克(0.08摩尔)草酸二水合物，加热至45℃，搅拌1小时后，冷却，过滤。先用60克乙酸乙酯/甲醇(2:1)混合液洗涤滤饼，再以50克乙酸乙酯洗涤。真空干燥，得到23.8克单一异构体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯草酸盐，手性HPLC纯度99.5％,收率为69.0％，以L-谷氨酸计总收率为60.3％。
实施例13：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯(IIa1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入300克乙酸乙酯，42.5g(0.12摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯草酸盐，100克(0.24摩尔)20％的碳酸氢钠溶液，30-35℃搅拌反应2小时。分层，水层以乙酸乙酯萃取两次，每次60克。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次50克。所得有机相回收溶剂后，减压蒸馏得到30.8克浅黄色的黏性油状物5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸甲酯，GC纯度99.8％,收率为97.3％。
实施例14：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯(IIa2)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入300克乙酸乙酯，44.0g(0.12摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯草酸盐，100克(0.24摩尔)20％的碳酸氢钠溶液，20-25℃搅拌反应2小时。分层，水层以乙酸乙酯萃取两次，每次60克。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次50克。所得有机相回收溶剂后，减压蒸馏得到32.3克浅黄色的黏性油状物5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯，GC纯度99.5％,收率为96.8％。
实施例15：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯(IIa3)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入350克乙酸乙酯，51.0g(0.12摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯草酸盐，100克(0.24摩尔)20％的碳酸氢钠溶液，30-35℃搅拌反应3小时。分层，水层以乙酸乙酯萃取两次，每次100克。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次50克。所得有机相回收溶剂后，减压蒸馏得到39.4克浅黄色的黏性油状物5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯，GC纯度99.6％,收率为96.5％。

Claims (12)

1.一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，以L-谷氨酸为初始原料，包括步骤：
L-谷氨酸在酸性条件下经酯化制得化合物III；化合物III不经分离，直接在碱性条件下和2-卤代乙酸酯反应得到化合物IV，化合物IV在强碱作用下缩合成环得到化合物V，化合物V和苄氧基氨盐酸盐于碱性条件下缩合得到化合物VI，化合物VI经选择性还原和手性拆分得到式IIb所示的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐；
反应式如下：
R为甲基、乙基或苄基。
2.如权利要求1所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于包括步骤如下：
（1）于酸性试剂存在下，L-谷氨酸和醇经酯化反应制备化合物III；所述酸性试剂为氯化亚砜或三光气；所述酯化反应温度为30-100℃；
（2）步骤（1）反应完成后，蒸馏回收过量的酸性试剂和醇，再向剩余物中加入与步骤（1）相同的醇，然后加入碱和2-卤代乙酸酯，反应温度为40-65℃反应得到化合物IV；
（3）化合物IV在溶剂和强碱作用下缩合成环得到化合物V；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷，所述溶剂与化合物IV的质量比为4-20:1；所述缩合成环的反应温度为-20至30℃，反应时间为2-5小时；
（4）所得化合物V于溶剂和三乙胺存在下，和苄氧基氨盐酸盐缩合得到化合物VI；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯之一或其组合，所述反应温度为40-80℃；
（5）所得化合物VI在浓硫酸存在下，于乙酸乙酯中，经还原剂还原、草酸手性拆分得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐（IIb）。
3.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述酸性试剂为氯化亚砜时，氯化亚砜和L-谷氨酸的摩尔比为（2.1-4.5）: 1；所述酸性试剂为三光气时，三光气和L-谷氨酸的摩尔比为（0.7-1.5）: 1。
4.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）所述醇与L-谷氨酸的质量比为8:1至30:1。
5.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合。
6.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）所述2-卤代乙酸酯为2-氯乙酸甲酯、2-溴乙酸甲酯、2-氯乙酸乙酯、2-溴乙酸乙酯、2-氯乙酸苄酯、2-溴乙酸苄酯。
7.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）中，2-卤代乙酸酯、碱和L-谷氨酸的摩尔比为（1.0-2.0）:（2.0-4.0）:1。
8.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所述强碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或苄醇钠；所述强碱和化合物IV的摩尔比为1.0-2.0: 1。
9.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述溶剂与化合物V的质量比为4:1至12:1；所述苄氧胺盐酸盐和化合物V的摩尔比为0.9-1.5: 1。
10.如权利要求2所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，所述浓硫酸为质量分数95-98%的硫酸，该浓硫酸与化合物VI的摩尔比为（3.0-6.0）：1；所述乙酸乙酯与化合物VI的质量比为5-20:1；
步骤（5）中所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾；所述还原剂与化合物VI的摩尔比为（2.0-4.0）：1。
11.一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯（IIa）的制备方法，包括权利要求1-10任一项所述的制备的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐（IIb）的步骤（1）-（5），继续进行以下步骤：
（6）将5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐（IIb）于溶剂中，经碱中和，得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯（IIa）；
所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或其混合物；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、氨水之一或组合。
12.如权利要求11所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯（IIa）的制备方法, 其特征在于所述溶剂与化合物V的质量比为4:1至12:1；所述碱和5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐（IIb）的摩尔比为1.5-3.0: 1。
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Denomination of invention: Convenient preparation method of 5R benzyloxyaminopiperidin-2S formate and its oxalate

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Granted publication date: 20190719

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Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

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