CN107405337B

CN107405337B - 取代的色满和使用方法

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Publication number: CN107405337B
Application number: CN201580071713.XA
Authority: CN
Inventors: P.R.凯姆; 王学庆; X.B.西尔; 刘波; 杨铭; R.J.阿尔滕巴赫; E.沃伊特; A.博丹; J.R.克尼希; S.N.格莱兹勒
Original assignee: Galapagos NV; AbbVie Inc
Current assignee: Galapagos NV; AbbVie Inc
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-10-28
Publication date: 2021-02-09
Anticipated expiration: 2035-10-28
Also published as: BR112017008790A2; ES2830279T3; US20160120841A1; PL3212189T3; TW201630904A; AU2015339336B2; DOP2017000104A; CA2965981C; UY36379A; LT3212189T; AR102492A1; RU2017118552A3; MX2017005681A; CA3191010A1; EP3212189A4; CR20170227A; RU2718060C2; EP3212189A1; US20190127356A1; IL251996B

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，

其中，R¹、X、Y、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m和R”具有说明书所定义的任何含义，和其可药用盐，所述化合物和其可药用盐用作治疗CFTR介导和调节的疾病和病症的药剂，包括囊性纤维化、Sjögren's综合征、胰腺机能不全、慢性阻塞性肺疾病和慢性阻塞性气道疾病。本发明还提供了由一或多种式(I)的化合物组成的药物组合物。

Description

取代的色满和使用方法

发明背景

本发明涉及作为囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)蛋白的调节剂的取代的色满化合物，用于治疗CFTR介导和调节的疾病和病症。另外，本发明涉及含有本发明的化合物的组合物，以及它们的制备方法。

在高加索人中，囊性纤维化(CF)是一种最常见的常染色体隐性遗传的疾病，起因于位于染色体7上的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因的功能突变的缺失(http://www.cff.org/AboutCF/; Rowe S.M等人，(2005); N Eng J Med.(352), 1992-2001)。分别出生于美国和欧洲的大约1:3500和1:3000的幼儿受到CF的影响，在世界范围内产生大约75,000个病例，其中大约30,000个病例出现在美国。每年诊断出大约1,000个新的CF病例，其中超过75%的患者是2岁的患者。目前，几乎一半的CF人群是18岁以及更年长的人。CFTR蛋白(Gregory，R. J.等人(1990)，Nature 347:382-386；Rich，D.P.等人(1990)，Nature 347:358-362；Riordan，J.R.等人(1989)，Science 245:1066-1073)是cAMP/ATP介导的、在许多类型细胞中表达的离子通道，包括分泌和吸收型的上皮细胞。 . CFTR调节穿过细胞膜的氯离子和碳酸氢根阴离子通量，保持穿过上皮膜的电中性和渗透性(Quinton, P. M.(1990),FASEB J. 4: 2709-2727)。CFTR还负责调节其它离子通道和蛋白的活性(Guggino, W.B.等人(2006), Nat Revs Molecular Cell Biology 7, 426-436)。

CFTR功能的畸变导致呼吸道表面液体的不平衡，引起粘液脱水、炎症、复发性的细菌感染和不可逆转的肺损伤，使得受到影响的患者早亡。除了呼吸系统疾病之外，CF患者还患有胃肠问题和胰腺机能不全。由于输精管改变所引起的精子缺乏症，患有囊性纤维化的大部分男性(95%)无生殖力；这种改变可以是缺失、萎缩或纤维化。在患有囊性纤维化的女性之中，由于子宫颈粘液异常，也会降低生育能力。

大约1900种确定的CFTR多态性的大部分所共有的F508del突变，导致CFTR在内质网(ER)中的有缺陷的加工(http://www.cftr2.org/index.php)。大约90%的CF患者携带至少一个F508del突变的复制品(在508位缺失苯丙氨酸)，50%-60%的患者是这种突变的同型患者。CFTR的有缺陷的加工导致早期CFTR降解，这会引起在膜上蛋白的运输减少或不存在。由于已经确定了100多种引起CF疾病的突变，所以，按照它们的表型结果来将它们分类，并且属于合成、成熟、调节、传导、由于数量而减少的数目和由于稳定性分类而减少的数量。

现在的CF药物研发努力聚焦在研究调节CFTR的两种类型化合物。称为校正剂的一个类别，帮助克服突变CFTR蛋白的折叠缺陷，促进它的成熟，该成熟导致更高的细胞表面表达。称为增效剂的另一个类别的化合物，通过提高膜表面上打开通道的概率，帮助克服蛋白的缺陷性调节和/或传导性。

另外，为了促进合适的蛋白折叠而进行的CFTR蛋白突变的调节，对CF有好处，还有CFTR介导的其它疾病。例如，Sjögren's综合征(SS)，是导致口干症(口干燥)和干燥性角膜结膜炎(KCS，干眼)的症状的自身免疫病症，可能起因于整个身体的产生水分的腺体的失调。慢性阻塞性肺病(COLD)，或慢性阻塞性气道疾病(COAD)，它是在呼吸道中渐进性的和不可逆转的气流受限，是一些生理异常的结果，包括粘液分泌过度以及纤毛分泌减弱.已经表明，CFTR增效剂增加阴离子分泌，通过提高角膜水合作用，并且通过克服COAD中的纤毛分泌减弱，能够克服Sjögren's综合征的这些表型复杂性(Bhowmik A等人(2009)Vol. 103(4),496-502; Sloane P等人，PLOS One(2012)Vol 7(6), 239809(1-13))。

相应地，还需要能够调节CFTR的新的化合物。尤其是，本发明公开了可以充当治疗囊性纤维化的CFTR调节剂的化合物。本发明还提供了制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物和通过给予本发明的化合物来治疗囊性纤维化的方法。

概述

在一方面，本发明提供了式(I)的化合物

或其可药用盐，其中

X是CR²和Y是CR³；或

X是N和Y是CR³；或

X是CR²和Y是N；

m是0、1、2或3；

R”是环丙基环上的任选的取代基，并且在每次出现时，各自独立地是卤素、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R¹和R²各自独立地是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A、-C(O)OR^1B、-NR^1AR^2A或-C(O)NR^1AR^2A；

R^1A和R^2A在每次出现时各自独立地是氢、C₁-C₆卤代烷基、G^1A或C₁-C₆烷基；其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的基团取代：-OR^ZA、-SR^ZA、-S(O)₂R^ZA、-C(O)R^ZA、-C(O)OR^ZA、-C(O)N(R^ZA)₂、-N(R^ZA)₂、-N(R^ZA)C(O)R^ZB、-N(R^ZA)S(O)₂R^ZB、-N(R^ZA)C(O)OR^ZB、-N(R^ZA)C(O)N(R^ZA)₂、-CN和G^1A；或R^1A和R^2A与它们连接的氮原子一起形成4-6元杂环，其中，所述4-6元杂环任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^j和N(R^j)₂；其中

R^ZA在每次出现时独立地是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、G^1A或-(C₁-C₆亚烷基)-G^1A；和

R^ZB在每次出现时独立地是C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、G^1A或-(C₁-C₆亚烷基)-G^1A；

R^1B是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R³和R¹⁴各自独立地是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OH或-O-(C₁-C₆烷基)；

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、-C(O)Ri、-C(O)OH、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(R^h)₂、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的基团取代：-OR^h、-OC(O)N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂和G^2A；或

R⁴和R⁵与它们相连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基或4-6元杂环；其中，所述C₃-C₆环烷基和4-6元杂环各自任选被1、2或3个独立选择的R^p基团取代；

G^2A在每次出现时独立地是环烷基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基，其各自独立地是未取代的，或被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；

R^p和R^q在每次出现时各自独立地是C₁-C₆烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、氧代、NO₂、-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-C(O)N(R^h)S(O)₂R^h、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂或G^A，其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-C(O)N(R^h)S(O)₂R^h、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂、-CN和G^A；

R^h在每次出现时独立地是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^A，其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^j、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、-CN和G^A；

Rⁱ在每次出现时独立地是C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^A，其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的基团取代：-OR^j、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、-CN和G^A；

R⁶是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁷是氢、卤素、-OR^j、-N(R^j)₂、-N(R^j)C(O)R^k、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A；

R⁸是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢、卤素、-OR^j、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²各自独立地是氢、C₁-C₃烷基或卤素；

G^1A、G^3A和G^A在每次出现时各自独立地是环烷基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基，每个独立地是未取代的，或被1、2或3个独立选择的R^s基团取代；其中

R^s在每次出现时独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、氧代、NO₂、-OR^j、-OC(O)R^k、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-S(O)₂R^j、-S(O)₂N(R^j)₂、-C(O)R^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、-N(R^j)C(O)R^k、-N(R^j)S(O)₂R^k、-N(R^j)C(O)O(R^k)、-N(R^j)C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-SR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^j、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^j、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)S(O)₂R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)O(R^k)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)N(R^j)₂或-(C₁-C₆亚烷基)-CN；

R^j在每次出现时独立地是氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；和

R^k在每次出现时独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

本发明的另一个方面涉及包含本发明化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。可以按照本发明的方法给予这种组合物，通常作为用于治疗或预防与囊性纤维化跨膜传导调节蛋白活性相关的病症和障碍的治疗方案的一部分。在一个具体方面中，所述药物组合物可以进一步包含一或多种适合与本发明的化合物联用的治疗活性组分。在一个更具体方面中，其它治疗活性组分是治疗囊性纤维化的药剂。

此外，在本文公开的药物组合物和治疗方法中使用的本发明的化合物或其可药用盐，在制备和使用时，是药学可接受的化合物。

本发明的又一个方面涉及校正突变CFTR蛋白的折叠缺陷的方法，从而促进它的成熟导致更高细胞表面表达。所述方法可用于治疗或预防哺乳动物的与囊性纤维化跨膜传导调节蛋白活性相关的病症和障碍。更尤其是，所述方法可用于治疗或预防与囊性纤维化、Sjögren's综合征、胰腺机能不全、慢性阻塞性肺病或慢性阻塞性气道疾病相关的病症和障碍。相应地，本发明的化合物和组合物用作治疗或预防囊性纤维化跨膜传导调节蛋白调节的疾病的药物。

本文进一步描述所述化合物、含有所述化合物或其可药用盐的组合物、制备所述化合物的方法和通过给予所述化合物来治疗或预防病症和障碍的方法。

在一个具体方面，提供了用于治疗囊性纤维化的本发明的化合物或其可药用盐。在一个具体方面中，提供了用于治疗由I、II、III、IV、V和/或VI类突变所引起的囊性纤维化的本发明化合物或其可药用盐。

本发明还提供了包含本发明化合物或其可药用盐以及药物所使用的合适药物载体的药物组合物。在一个具体方面中，所述药物组合物用于治疗囊性纤维化。

在另一个实施方案中，某些本发明的化合物具有校正剂活性。

在另一个具体方面中，某些本发明的化合物具有提高的效能，除了对于CYP3A4表达显示低的效果之外，这预示着低的药物-药物相互作用的可能性，并且相应地对于多重治疗的患者可能是有益的。

下面的段落描述了本发明的这些及其它目的。不应该将这些目的视为限制本发明的范围。

本发明的详细说明

本文描述的是式(I)的化合物

其中，上面本发明概述和下面的详细说明中定义了R¹、X、Y、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m和R”。进一步的，本文还包括含有这种化合物的组合物以及使用这种化合物和组合物来治疗病症和障碍的方法。

本文所包括的化合物可以包含一个或多个变量，这种变量可以在任何取代基或本文的化学式中出现一次以上。每次出现时的变量的定义与所述变量再出现时的定义无关。进一步的，取代基可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。稳定化合物是可以从反应混合物中分离出来的化合物。

定义

应注意，在本说明书和目标权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，除非上下文另外清楚地规定。由此，例如，“一种化合物”包括单一化合物以及一或多种相同或不同的化合物，“任选的一种可药用载体”是指单一任选的可药用载体以及一或多种可药用载体，等等。

在本说明书和附加的权利要求中使用的下列术语具有指定的下列含义，除非具体说明相反的意思∶

本文使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C₂-C₆烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。C₂-C₆烯基的非限制性实例包括：丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。

本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在有些情况下，烷基部分中的碳原子数用前缀“C_x-C_y”表示，其中，x是取代基中的最小碳原子数，y是取代基中的最大碳原子数。由此，例如，“C₁-C₆烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基，“C₁-C₃烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。C₁-C₆烷基的典型实例包括但不局限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基和1,2,2-三甲基丙基。

术语“亚烷基”（“alkylene”或“alkylenyl”）是指衍生自直链或支链的饱和烃链的二价基，例如，1至10个碳原子或1至6个碳原子的二价基(C₁-C₆亚烷基)，或1至4个碳原子或1至3个碳原子的二价基(C₁-C₃亚烷基)，或2至6个碳原子的二价基(C₂-C₆亚烷基)。C₁-C₆亚烷基的实例包括但不局限于：-CH₂-、-CH₂CH₂-、-C((CH₃)₂)-CH₂CH₂CH₂-、-C((CH₃)₂)-CH₂CH₂、-CH₂CH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

本文使用的术语“C₂-C₆炔基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。 C₂-C₆炔基的典型实例包括但不局限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

本文使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性实例包括：二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。苯基和双环芳基(包括示范性的环)是任选取代的，除非另外说明。苯基和双环芳基通过所述双环系统内的任一碳原子与母体分子部分连接。

本文使用的术语“环烷基”是指是单环环烷基或双环环烷基的基团。单环环烷基是含有三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基。单环和双环环烷基可以进一步含有一或两个亚烷基桥，长度各自包括一个、两个、三个或四个碳原子，每个桥连接环系的两个非相邻碳原子。桥环系统的非限制性实例包括：双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、三环[3.3.1.0^3,7]壬基(八氢-2,5-亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷基)和三环[3.3.1.1^3,7]癸烷(金刚烷基)。单环和双环环烷基，包括示范性的环,是任选取代的，除非另外说明。单环环烷基和双环环烷基通过环系内所含有的任一可取代的碳原子与母体分子部分连接。

本文使用的术语“C₃-C₆环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基，每个是任选取代的，除非另外说明。

本文使用的术语“环烯基”是指单环或二环烃环基团。单环环烯基具有四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五或六元环系统具有一或两个双键，七或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的典型实例包括但不局限于：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环和双环环烯基环可以含有一或两个亚烷基桥，各自包含一个、两个或三个碳原子，每个连接环系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的代表性实例包括但不局限于：4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯(pentalene)。单环和双环环烯基，包括示范性的环,是任选取代的，除非另外说明。单环环烯基和双环环烯基通过环系内所含有的任一可取代的原子与母体分子部分连接。

本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I和F。

本文使用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中的一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代。术语“C₁-C₆卤代烷基”是指本文所定义的C₁-C₆烷基，其中的一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代。术语“C₁-C₃卤代烷基”是指本文所定义的C₁-C₃烷基，其中的一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素替代。C₁-C₆卤代烷基的典型实例包括但不局限于：氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基和三氟丙基。

本文使用的术语“杂环”（“heterocycle”或“heterocyclic”）是指单环杂环和双环杂环的基团。单环杂环是一种三、四、五、六、七或八元碳环，其中，至少一个碳原子被独立地选自O、N和S的杂原子替代。三或四元环含有零或一个双键，以及一个选自O、N和S的杂原子。五员环含有零或一个双键，以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。五元杂环的实例包括环中含有下列的那些杂环∶1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N。5元杂环基团的非限制性实例包括：1,3-二氧戊环基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基和噻唑烷基。六元环含有零个、一个或两个双键，以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。六元杂环的实例包括环中含有下列的那些杂环∶1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；1个O和2个N。6元杂环基团的实例包括：四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,4-二硫杂环己烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢硫吡喃基、硫吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。七和八元环含有零个、一个、两个或三个双键，以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的典型实例包括但不局限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊基、1,3-二硫杂环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基(isoxazolinyl)、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、硫吡喃基和三噻烷基。双环杂环是：与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的典型实例包括但不局限于：苯并吡喃基、苯并硫吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。单环杂环和双环杂环可以进一步含有一或两个亚烷基桥，各自包括至多四个碳原子，每个桥连接环系的两个非相邻的原子。这种桥杂环的实例包括但不局限于：氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧并环戊二烯(pentalene)、六氢-2H-2,5-甲撑环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-甲撑环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)。单环和双环杂环，包括示范性的环,是任选取代的，除非另外说明。单环和双环杂环通过包含在环系内的任一碳原子或任一氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化(例如，1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫吗啉基)，并且氮原子可以任选被季铵化。

本文使用的术语“4-6元杂环”是指本文上面所定义的4、5或6元单环杂环。4-6元杂环的实例包括：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基。 4-6元杂环，包括示范性的环,是任选取代的，除非另外说明。

本文使用的术语“5-6元杂环”是指本文上面所定义的5或6元单环杂环。5-6元杂环的实例包括：1,3-二氧戊环基、吡咯烷基、1,2-噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基。 5-6元杂环，包括示范性的环,是任选取代的，除非另外说明。

本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五员环含有两个双键。五元环可以含有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子，以及任选一个氧原子或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的典型实例包括但不局限于：呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括：与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的典型实例包括但不局限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基，包括示范性的环,是任选取代的，除非另外说明。单环和双环杂芳基通过包含在环系内的任一可取代的碳原子或任一可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂芳基环中的氮原子可以任选被氧化，并且可以任选被季铵化。

本文使用的术语“5-6元杂芳基”是指上述5或6元单环杂芳基。5-6元杂芳基的实例包括：呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。 5-6元杂芳基，包括示范性的环,是任选取代的，除非另外说明。

本文使用的术语“杂原子”是指氮、氧和硫。

本文使用的术语“氧代”是指=O基团。

术语“放射性同位素标记”是指本发明化合物中的至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中，放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如，α-粒子或β粒子，或正电子。这种放射性原子的实例包括但不局限于：³H(氚)、¹⁴C、¹¹C、¹⁵O、¹⁸F、³⁵S、¹²³I和¹²⁵I。

如果一个部分被描述为“取代的”部分，则非氢基团替代所述部分的任何可取代的原子的氢基团。由此，例如，取代的杂环部分是至少一个非氢基团替代该杂环上的氢基团的杂环部分。应该认识到，如果在一个部分上有一个以上的取代，则每个非氢基团可以相同或不同(除非另有说明)。

如果一个部分被描述为“任选取代的”部分，则该部分可以：(1)没有被取代，或(2)被取代。如果一个部分被描述为任选被至多具体数目的非氢基团取代的部分，则该部分可以：(1)没有被取代；或(2)被至多该具体数目的非氢基团或被在该部分的可取代的位置至多最大数目的非氢基团取代，取决于何种情况下的取代基数目更少。由此，例如一个部分被描述为任选被至多3个非氢基团取代的杂芳基，则任何具有少于3个可取代位置的杂芳基可以任选被至多仅仅与杂芳基具有的可取代位置同样多数量的非氢基团取代。例如，四唑基(其仅仅具有一个可取代的位置)可以任选被至多一个非氢基团取代。进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可以任选被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可以任选被至多仅仅1个非氢基团取代。

除非另外说明，否则，术语C₁-C₆烷基、C₁-C₃烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₃卤代烷基不被进一步取代。

术语“治疗”（treat）、“医治”（treating）和“处治”（treatment）指的是减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。

术语“防止”（prevent）、“预防”（preventing）和“阻止”（prevention）指的是防止疾病和/或其伴随症状发作或阻止患者获得疾病的方法。本文使用的“预防”、“防止”和“阻止”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低患者获得疾病的危险。

短语“治疗有效量”是指当单独给予或与一或多种用于治疗具体患者或患者人群的其它治疗剂结合给予时，足以防止病症或障碍的一或多种症状继续发展或足以使其减轻至某种程度的化合物或其可药用盐的数量。例如，在人或其它哺乳动物中，可以在实验室或临床环境下实验测定治疗有效量，或可以是美国食品与药物管理局或同等的国外机构的指南所要求的数量，用于具体疾病和所治疗的患者。

本文所定义的术语“患者”包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于：灵长类(例如，人)、牛、羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠，等等。在优选实施方案中，患者是人。

术语“一个或多个”是指一个至四个。在一个实施方案中，它是指一个或三个。在别一个实施方案中，它是指一个至三个。在进一步的实施方案中，它是指一个至两个。在另一个实施方案中，它是指两个。在另一个进一步的实施方案中，它是指一个。

本文使用的“I类突变”是指妨碍蛋白合成的突变。它们导致过早地发出mRNA中的转译(终止密码子)结束的信号。截短的CFTR蛋白不稳定，并且快速降解，所以，净效果是在顶膜没有蛋白。尤其是，I类突变是指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G>T(621+1G>T)或c.579+1G>T(711+1G>T)突变。更尤其是，I类突变是指G542X；或W1282X突变。

本文使用的“II类突变”是指影响蛋白质成熟的突变。这些导致不能恰当折叠和/或运输至它的顶膜上的功能位点的CFTR蛋白的产生。尤其是，II类突变是指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del或p.Asn1303Lys(N1303K)突变。更尤其是，II类突变是指F508del或N1303K突变。

本文使用的“III类突变”是指改变CFTR通道的调节的突变。突变的CFTR蛋白被恰当地运输至质膜，并在质膜定位，但不能被活化，或它不能起到氯离子通道的作用。尤其是，III类突变是指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突变。更尤其是，III类突变是指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突变。

本文使用的“IV类突变”是指影响氯离子传导的突变。CFTR蛋白被恰当地运输至细胞膜，但氯离子流减少，或产生“门控缺陷”(大部分是位于跨膜域的歧义突变)。尤其是，IV类突变是指p.Arg117His(R117H)、R347P或p.Arg334Trp(R334W)突变。

本文使用的“V类突变”是指在顶膜降低功能正常的CFTR的水平的突变，或导致“传导缺陷”的突变(例如，部分异常剪接的突变或低效的运输歧义突变)。尤其是，V类突变是指c.1210-12T[5](5T等位基因)、c.S3140-26A>G(3272-26A>G)、c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T)突变。

本文使用的“VI类突变”是指降低CFTR的稳定性的突变，其存在于其它通道中，或影响其它通道的调节，导致CFTR蛋白的固有的不稳定性。实际上，虽然它是功能性的，但CFTR蛋白在细胞表面不稳定，且它被快速地除去，并且被细胞机器降解。尤其是，VI类突变是指Rescued F508del、120del23、N287Y、4326dellTC或4279insA突变。更尤其是，VI类突变是指Rescued F508del突变。

化合物

本发明的化合物具有上述通式(I)。

变量基团的具体意义如下。如果对于上文或下文所定义的任何其它意义、定义、权利要求或实施方案合适的话，可以使用这种意义。

在式(I)的某些实施方案中，X是CR²，和Y是CR³。由此，本文包括的是式(I-a)的化合物或其可药用盐

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m和R”如概述和本文下面实施方案所定义。

在式(I)的某些实施方案中，X是N，和Y是CR³。由此，本文包括的是式(I-b)的化合物或其可药用盐

其中，R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m和R”如概述和本文下面实施方案所定义。

在式(I)的某些实施方案中，X是CR²，和Y是N。由此，本文包括的是式(I-c)的化合物或其可药用盐

其中，R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m和R”如概述和本文下面实施方案所定义。

在某些实施方案中，m是0、1、2或3。

在某些实施方案中，m是0。

在某些实施方案中，m是2。

在某些实施方案中，如果存在的话，R”是卤素。在一些这种实施方案中，R”是F。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A、-C(O)OR^1B、-NR^1AR^2A或-C(O)NR^1AR^2A。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B。在一些这种实施方案中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A。在一些这种实施方案中，R^1A是C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R¹是氢、C₁-C₃烷基或-OR^1A。在一些这种实施方案中，R^1A是C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R¹是氢、CH₃或-OCH₃。

在某些实施方案中，R¹是氢。

在某些实施方案中，R¹是卤素。在一些这种实施方案中，R¹是F或Cl。在一些这种实施方案中，R¹是F。

在某些实施方案中，R¹是-OR^1A。在一些这种实施方案中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R^1A是C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R^1A是CH₃。

在某些实施方案中，R¹是C₁-C₆烷基。在一些这种实施方案中，R¹是C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R¹是CH₃。

在某些实施方案中，R¹是-C(O)OR^1B。在一些这种实施方案中，R^1B是氢或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R^1B是氢或CH₃。在一些这种实施方案中，R^1B是氢。在一些这种实施方案中，R^1B是CH₃。

在某些实施方案中，R²是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B。在一些这种实施方案中，R^1A是氢、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被选自下列的一个取代基取代：-OR^ZA、-C(O)OH和G^1A；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，G^1A是任选被1、2或3个R^s基团取代的苯基，其中，每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、卤素或-OCH₃。在一些这种实施方案中，G^1A是未取代的苯基。在一些这种实施方案中，R^ZA是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R²是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A。在一些这种实施方案中，卤素是Br、F或Cl。在一些这种实施方案中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被一个-OR^ZA取代，其中，R^ZA是C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R²是氢、卤素或-OR^1A，其中，R^1A是C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。在一些这种实施方案中，卤素是F或Cl。

在某些实施方案中，R²是氢、F、CF₃、CH₃、-OCH₃、-OCHF₂、-OCH₂CH₂F或-OCH₂CH₂OCH₃。

在某些实施方案中，R²是氢。

在某些实施方案中，R²是卤素。在一些这种实施方案中，卤素是F、Cl或Br。在一些这种实施方案中，卤素是F或Cl。

在某些实施方案中，R²是C₁-C₆卤代烷基。在某些实施方案中，R²是C₁-C₃卤代烷基。在一些这种实施方案中，R²是CF₃。

在某些实施方案中，R²是C₁-C₆烷基。在一些这种实施方案中，R²是C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R²是CH₃。

在某些实施方案中，R²是-OR^1A。

在某些实施方案中，R²是-OR^1A，其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被一个选自下列的取代基取代：-OR^ZA、-C(O)OH和G^1A。在一些这种实施方案中，G^1A是任选被1、2或3个R^s基团取代的苯基，其中，每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、卤素或-OCH₃。在一些这种实施方案中，G^1A是未取代的苯基。在一些这种实施方案中，R^ZA是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R^ZA是C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R²是-OR^1A，其中，R^1A是-CHF₂、-CH₂CH₂F或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被一个-OCH₃取代。

在某些实施方案中，R³是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OH或-O-(C₁-C₆烷基)。

在某些实施方案中，R³是氢或卤素。在一些这种实施方案中，卤素是F或Cl。在一些这种实施方案中，卤素是F。

在某些实施方案中，R³是氢。

在某些实施方案中，R³是卤素。在一些这种实施方案中，卤素是F或Cl。在一些这种实施方案中，卤素是F。

在某些实施方案中，R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；R⁵是氢、-C(O)Rⁱ、-C(O)OH、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(R^h)₂、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A。

在某些实施方案中，R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；和R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A。在一些这种实施方案中，G^2A是苯基、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环或5-6元杂芳基。在一些这种实施方案中，G^2A是苯基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡啶基。在一些这种实施方案中，G^2A是苯基或环己基。在一些这种实施方案中，G^2A是苯基。在一些这种实施方案中，G^2A是单环环烷基。在一些这种实施方案中，G^2A是环丙基、环丁基、双环[1.1.1]戊基或环己基。在一些这种实施方案中，G^2A是C₃-C₆环烷基。在一些这种实施方案中，G^2A是环丙基或环己基。在一些这种实施方案中，G^2A是环己基。在一些这种实施方案中，G^2A是5-6元杂芳基。在一些这种实施方案中，G^2A是噻唑基或吡啶基。在一些这种实施方案中，G^2A是吡啶基。在一些这种实施方案中，G^2A是4-6元杂环。在一些这种实施方案中，G^2A是氮杂环丁烷基或四氢呋喃基。

在某些实施方案中，R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；和R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R⁴是氢、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₃或CH₂CH₃；和R⁵是氢、CH₂F、CHF₂、CH₃或CH₂CH₃。

在某些实施方案中，R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和R⁵是氢或C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R⁴是氢；和R⁵是氢。

在某些实施方案中，R⁴是氢、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R⁵是G^2A。

在某些实施方案中，R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和R⁵是G^2A。

在某些实施方案中，R⁴是氢，和R⁵是G^2A。

在某些实施方案中，G^2A的实例包括：苯基、单环环烷基(例如，环丙基、环丁基、双环[1.1.1]戊基或环己基)、4-6元杂环(例如，氮杂环丁烷基或四氢呋喃基)或5-6元杂芳基(例如，噻唑基或吡啶基)。

在某些实施方案中，G^2A的实例包括：苯基、C₃-C₆环烷基(例如，环丙基、环己基)、4-6元杂环(例如，氮杂环丁烷基、四氢呋喃基)或5-6元杂芳基(例如，吡啶基)。

在某些实施方案中，G^2A是苯基、环丙基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噻唑基或吡啶基。

在某些实施方案中，G^2A是苯基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡啶基。

在某些实施方案中，G^2A是苯基。

在某些实施方案中，G^2A是单环环烷基。

在某些实施方案中，G^2A是C₃-C₆环烷基。

在某些实施方案中，G^2A是4-6元杂环。

在某些实施方案中，G^2A是5-6元杂芳基。

在某些实施方案中，G^2A是苯基或环己基。

在某些实施方案中，G^2A是环丙基或环己基。

在某些实施方案中，G^2A是环己基。

每个G^2A，包括具体实例，任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代。

在某些实施方案中，G^2A，包括具体实例，是未取代的。

在某些实施方案中，G^2A，包括具体实例，被1、2或3个独立选择的R^q基团取代。

在某些实施方案中，G^2A，包括具体实例，被一个R^q基团取代。

在某些实施方案中，当R^q存在时，R^q是：

C₁-C₆烷基，其中，所述C₁-C₆烷基任选被一个-OH基团取代；

卤素，

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；和G^A是任选取代的4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基；

-C(O)N(R^h)₂；其中，在每次出现时，R^h独立地是氢、任选取代的环烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被1或2个独立选自-OH和任选取代的环烷基的取代基取代；

-C(O)N(R^h)S(O)₂R^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，当R^q存在时，R^q是：

卤素，

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；和G^A是任选取代的4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基；

-C(O)N(R^h)₂；其中，在每次出现时，R^h独立地是氢、任选取代的环烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被1或2个-OH基团取代；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，当R^q存在时，R^q是-OR^h，其中，R^h是C₁-C₃烷基，或R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，一个R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，或一个R^q是-C(O)N(H)(R^h)，其中，R^h是环戊基，或R^h是被1或2个-OH基团取代的C₁-C₆烷基；其它任选的R^q基团独立地选自C₁-C₃烷基、卤素和C₁-C₃卤代烷基。

在某些实施方案中，R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R^h是氢。在一些这种实施方案中，R^h是C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，G^2A是

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R^h是氢。在一些这种实施方案中，R^h是C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，G^2A是

在某些实施方案中，G^2A是

在某些实施方案中，G^2A是

在某些实施方案中，R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；R⁵是-C(O)OH、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-C(O)Rⁱ或-C(O)N(R^h)₂。在一些这种实施方案中，Rⁱ是任选取代的单环杂环。在一些这种实施方案中，一个R^h是氢或任选被一或两个-OH取代的C₁-C₆烷基，另一个R^h是任选取代的单环杂环、任选取代的芳基或任选被一或两个独立地选自-OH和任选取代的苯基的取代基取代的C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们相连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基或4-6元杂环。

在某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们相连接的碳原子一起形成4-6元杂环。在一些这种实施方案中，所述4-6元杂环是氮杂环丁烷基或哌啶基。

在某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们相连接的碳原子一起形成任选被1或2个R^p基团取代的C₃-C₆环烷基。

在某些实施方案中，C₃-C₆环烷基是未取代的环丁基或未取代的环戊基。

在某些实施方案中，由R⁴和R⁵以及它们相连接的碳原子形成的所述4-6元杂环任选被1或2个R^p基团取代。

在某些实施方案中，当R^p存在时，各自独立地是：

C₁-C₆烷基，其中，所述C₁-C₆烷基任选被1或2个-OH基团取代；

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R⁶是氢，和R⁷是氢。

在某些实施方案中，R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A。在一些这种实施方案中，R⁷是-(CH₂)-G^3A。

在某些实施方案中，G^3A是任选被1、2或3个独立选择的R^s基团取代的苯基。在一些这种实施方案中，每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基或-OR^j，其中，R^j是氢或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，每个R^s独立地是-OR^j，其中，R^j是C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R⁸是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R⁸是氢。

在某些实施方案中，R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢、卤素、-OR^j、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素。

在某些实施方案中，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在某些实施方案中，R¹¹和R¹²各自独立地是氢、C₁-C₃烷基或卤素。

在某些实施方案中，R¹¹和R¹²各自独立地是氢或卤素。在一些这种实施方案中，卤素是F。

在某些实施方案中，R¹¹和R¹²是氢，或R¹¹和R¹²是卤素。在一些这种实施方案中，卤素是F。

在某些实施方案中，R¹¹和R¹²是氢。

在某些实施方案中，R¹¹和R¹²是卤素。

在某些实施方案中，R¹¹和R¹²是F。

在某些实施方案中，R¹⁴是氢或卤素。

在某些实施方案中，R¹⁴是氢。

上面已经讨论了取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m和R”的各个实施方案。这些取代基实施方案可以结合，形成本发明的各个实施方案。由上述取代基实施方案组合形成的本发明化合物的所有实施方案在申请人的发明范围之内，并且下面提供了本发明化合物的一些说明性的实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；和m是0。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，和R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，和R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素；和R¹¹和R¹²是氢，或R¹¹和R¹²是卤素。在一些这种实施方案中，卤素是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，和R¹¹和R¹²是卤素。在一些这种实施方案中，R¹¹和R¹²是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，R¹¹和R¹²是卤素，和R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R¹¹和R¹²是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(I-c)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基；和

R²是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是氢、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被一个选自-OR^ZA、-C(O)OH和G^1A的取代基取代；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，G^1A是任选被1、2或3个R^s基团取代的苯基，其中，每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、卤素或-OCH₃。在一些这种实施方案中，G^1A是未取代的苯基。在一些这种实施方案中，R^ZA是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(I-b)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R³是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，和

R¹⁴是氢或卤素。

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，G^2A是苯基、C₃-C₆环烷基、5-6元杂芳基或4-6元杂环。在一些这种实施方案中，G^2A是苯基、环丙基、环己基、吡啶基、四氢吡喃基或氮杂环丁烷基。在一些这种实施方案中，G^2A是苯基或环己基。在一些这种实施方案中，G^2A是苯基。在一些这种实施方案中，G^2A是环己基。每个G^2A任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，当R^p存在时，各自独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(I-a)的化合物，其中

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A。

在一些这种实施方案中，R⁷是-(CH₂)-G^3A。在一些这种实施方案中，G^3A是任选被1、2或3个独立选择的R^s基团取代的苯基。在一些这种实施方案中，G^3A是任选被1、2或3个R^s基团取代的苯基，其中，每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、卤素或-OR^j，其中，R^j是C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；和

R¹⁴和R³各自独立地是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；和

R¹⁴和R³各自独立地是氢或卤素。

在一些这种实施方案中，当R^p存在时，各自独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A；和

R¹⁴和R³各自独立地是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中，R⁸是氢；和m是0。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，且R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素；且R¹¹和R¹²是氢，或R¹¹和R¹²是卤素。在一些这种实施方案中，卤素是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，且R¹¹和R¹²是卤素。在一些这种实施方案中，R¹¹和R¹²是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，R¹¹和R¹²是卤素，且R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R¹¹和R¹²是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；R^1B是氢或C₁-C₃烷基；和

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R³是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，和

R¹⁴是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，当R^p存在时，各自独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；和

R¹⁴和R³各自独立地是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；和

R¹⁴和R³各自独立地是氢或卤素。

在一些这种实施方案中，当R^p存在时，各自独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A；和

R¹⁴和R³各自独立地是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中，R⁸是氢；和m是0。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，且R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，且R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素；且R¹¹和R¹²是氢，或R¹¹和R¹²是卤素。在一些这种实施方案中，卤素是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，且R¹¹和R¹²是卤素。在一些这种实施方案中，R¹¹和R¹²是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，R¹¹和R¹²是卤素，和R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R¹¹和R¹²是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R³是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，和

R¹⁴是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；和

R¹⁴和R³各自独立地是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是被一个R^q取代的苯基；其中，R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；

R¹⁴和R³各自独立地是氢或卤素；和

R¹是氢。

在一些这种实施方案中，R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是氢。在一些这种实施方案中，R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；和m是0。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，且R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，且R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素；且R¹¹和R¹²是氢，或R¹¹和R¹²是卤素。在一些这种实施方案中，卤素是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，且R¹¹和R¹²是卤素。在一些这种实施方案中，R¹¹和R¹²是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中，R⁸是氢；m是0，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，R¹¹和R¹²是卤素，且R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。在一些这种实施方案中，R¹¹和R¹²是F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，和

R¹⁴是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；和

R¹⁴是氢或卤素。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-c)的化合物，其中

R⁸是氢；

m是0，

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢，

R¹¹和R¹²是卤素，

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；

R¹⁴是氢或卤素；

R¹是氢；和

R²是氢、卤素或-OR^1A，其中，R^1A是C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

一个实施方案涉及式(I-d)的化合物，

其中

X是CR²和Y是CR³；或

X是N和Y是CR³；或

X是CR²和Y是N；

R¹和R²在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A、-C(O)OR^1B、-NR^1AR^2A或-C(O)NR^1AR^2A；

R^1A和R^2A在每次出现时，各自独立地是氢、C₁-C₆卤代烷基、G^1A或C₁-C₆烷基；其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^ZA、-SR^ZA、-S(O)₂R^ZA、-C(O)R^ZA、-C(O)OR^ZA、-C(O)N(R^ZA)₂、-N(R^ZA)₂、-N(R^ZA)C(O)R^ZB、-N(R^ZA)S(O)₂R^ZB、-N(R^ZA)C(O)OR^ZB、-N(R^ZA)C(O)N(R^ZA)₂、-CN和G^1A；或R^1A和R^2A与它们相连接的氮原子一起形成4-6元杂环，其中，所述4-6元杂环任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^j和N(R^j)₂；其中

R^1B是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R³和R¹⁴各自独立地是氢或卤素；

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、-C(O)Rⁱ、-C(O)OH、-C(O)N(R^h)₂、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^h、-OC(O)N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂和G^2A；或

R^p和R^q在每次出现时各自独立地是C₁-C₆烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、氧代、NO₂、-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂或G^A，其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂、-CN和G^A；

Rⁱ在每次出现时独立地是C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^A，其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^j、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、-CN和G^A；

R⁶是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素；

R^k在每次出现时独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中，R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；R^1B是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；和

R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，R⁴是氢、CH₂F、CHF₂、CH₃或CH₂CH₃；和R⁵是氢、CH₂F、CHF₂、CH₃或CH₂CH₃。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是苯基、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环或5-6元杂芳基；其每个任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代的苯基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是任选被1、2或3个R^q基团取代的苯基；其中，每个R^q独立地是：

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-C(O)N(R^h)₂，其中，R^h在每次出现时，独立地是氢、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被1或2个-OH基团取代；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是任选被1、2或3个R^q基团取代的苯基；其中，一个R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，或一个R^q是-C(O)N(H)(R^h)，其中，R^h是环戊基，或R^h是被1或2个-OH基团取代的C₁-C₆烷基；其它任选的R^q基团独立地选自C₁-C₃烷基、卤素和C₁-C₃卤代烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，R^h是氢。在一些这种实施方案中，R^h是C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是任选被1、2或3个R^q基团取代的C₃-C₆环烷基；其中，每个R^q独立地是：

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是环丙基或环己基，每个任选被一个R^q取代；其中，R^q是：

-OR^h，其中，R^h是C₁-C₃烷基，或

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是被一个R^q取代的环己基；其中，R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代的4-6元杂环；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，G^2A是四氢呋喃基或氮杂环丁烷基，每个任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代。

在一些这种实施方案中，G^2A是四氢呋喃基或氮杂环丁烷基，每个任选被1、2或3个R^q基团取代；其中，每个R^q独立地是：

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代的5-6元杂芳基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，G^2A是任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代的吡啶基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴和R⁵与它们相连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基或4-6元杂环；其中，所述C₃-C₆环烷基和4-6元杂环各自任选被1、2或3个独立选择的R^p基团取代；和

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴和R⁵与它们相连接的碳原子一起形成任选被1或2个R^p基团取代的C₃-C₆环烷基；和

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，所形成的C₃-C₆环烷基是环丁基或环戊基，每个任选被1或2个R^p基团取代。在一些这种实施方案中，所形成的C₃-C₆环烷基是未取代的环丁基或未取代的环戊基。

在一些这种实施方案中，每个R^p独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴和R⁵与它们相连接的碳原子一起形成任选被1或2个R^p基团取代的4-6元杂环；

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，所形成的4-6元杂环是氮杂环丁烷基、哌啶基，每个任选被1或2个独立选择的R^p基团取代。

在一些这种实施方案中，每个R^p独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-d)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；R^1B是氢或C₁-C₃烷基；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是-(CH₂)-G^3A，其中，G^3A是任选被1、2或3个R^s基团取代的苯基；每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基或-OR^j，其中，R^j是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，每个R^s独立地是-OR^j，其中，R^j是C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹³和R¹⁴如式(I-d)所述。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中，R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；R^1B是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；和

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是苯基、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环或5-6元杂芳基；每个G^2A任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是环丙基或环己基，每个任选被一个R^q取代；其中，R^q是-OR^h，其中，R^h是C₁-C₃烷基，或R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴和R⁵与它们相连接的碳原子一起形成任选被1或2个R^p基团取代的C₃-C₆环烷基；

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，每个R^p独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，所形成的4-6元杂环是氮杂环丁烷基或哌啶基，每个任选被1或2个R^p基团取代。

在一些这种实施方案中，每个R^p独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-e)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，

其中，R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹³和R¹⁴如式(I-d)所述。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中，R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；和

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是苯基、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环或5-6元杂芳基；每个任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代的苯基。

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是环丙基或环己基，每个任选被一个R^q取代；其中，R^q是OR^h，其中，R^h是C₁-C₃烷基，或R^q是-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，G^2A是四氢呋喃基或氮杂环丁烷基；每个任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代。

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，每个R^p独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴和R⁵与它们相连接的碳原子一起形成任选被1或2个独立选择的R^p基团取代的4-6元杂环；和

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，每个R^p独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-f)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是-(CH₂)-G^3A，其中，G^3A是任选被1、2或3个R^s基团取代的苯基；和每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基或-OR^j，其中，R^j是氢或C₁-C₃烷基。

一个实施方案涉及式(I-g)的化合物，

其中，R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹³和R¹⁴如式(I-d)所述。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中，R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中，R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；和

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中，G^2A是：

；其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中，R^h是G^A；其中，G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，每个R^p独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

在一些这种实施方案中，每个R^p独立地是：

-C(O)R^h，其中，R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中，R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中，R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-g)的化合物，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

本文描述的化合物可以含有一个或多个不对称取代的原子，由此可以以个别立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)或其混合物的形态存在。例如，某些实施方案涉及式(I-h)的化合物，

其中

R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；

R²是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中，R^1A是氢、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被一个选自-OR^ZA、-C(O)OH和G^1A的取代基取代；其中，G^1A是任选被1、2或3个R^s基团取代的苯基，其中，每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、卤素或-OCH₃；和R^ZA是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；

R^1B是氢或C₁-C₃烷基；

R³和R¹⁴各自独立地是氢或卤素；

R⁴是氢、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A；

G^2A是C₃-C₆环烷基、4-6元杂环、苯基或5-6元杂芳基，每个独立地是未取代的，或被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；

R^q在每次出现时独立地是C₁-C₆烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、氧代、NO₂、-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂或G^A，其中，所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂、-CN和G^A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素；

G^A在每次出现时独立地是环烷基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基，其各自独立地是未取代的，或被1、2或3个独立选择的R^s基团取代；

R^k在每次出现时独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中，R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中，G^2A是苯基、环丙基、环己基、吡啶基、氮杂环丁烷基或四氢呋喃基；每个任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

G^2A是苯基、吡啶基、环丙基、环己基、吡啶基、氮杂环丁烷基或四氢呋喃基；每个任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；和R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R¹是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中，R^1A是C₁-C₃烷基；和

R²是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被一个-OR^ZA取代，其中，R^ZA是C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R¹是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中，R^1A是C₁-C₃烷基；

R²是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被一个-OR^ZA取代，其中，R^ZA是C₁-C₃烷基；和

R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R²是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被一个-OR^ZA取代，其中，R^ZA是C₁-C₃烷基；

R⁴是氢；

R⁶是氢；和

R⁷是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；和

R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R¹是氢、CH₃或-OCH₃；

R²是氢、F、CF₃、CH₃、-OCHF₂、-OCH₂CH₂F或-OCH₂CH₂OCH₃；

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；和

R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；和

G^2A是被1、2或3个R^q基团取代的苯基；其中，一个R^q基团是C(O)OR^h，其中，R^h是氢或C₁-C₆烷基；或一个R^q基团是-C(O)N(H)(R^h)，其中，R^h是环戊基，或R^h是被1或2个-OH基团取代的C₁-C₆烷基：和其它任选的R^q基团独立地选自C₁-C₃烷基、卤素和C₁-C₃卤代烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；

R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；和

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；和

G^2A是苯基或环己基；每个被一个C(O)OR^h取代，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；

R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；和

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；和

G^2A是被一个C(O)OR^h取代的苯基，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；

R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；和

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；和

G^2A是被一个C(O)OR^h取代的环己基，其中，R^h是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-h)的化合物，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；

R⁷是氢；

R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；和

一个实施方案涉及式(I-i)的化合物，

其中

R²是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中，R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中，所述C₁-C₃烷基任选被一个-OR^ZA取代，和R^ZA是C₁-C₃烷基；和

R^h是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-i)的化合物，其中

R¹是氢、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中，R^1A是C₁-C₃烷基；和

R^h是氢。

一个实施方案涉及式(I-j)的化合物，

其中

R^h是氢或C₁-C₃烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I-j)的化合物，其中

R¹是氢、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中，R^1A是C₁-C₃烷基；和

R^h是氢。

一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中

X是CR²和Y是CR³；或

X是N和Y是CR³；或

X是CR²和Y是N；

m是0、1、2或3；

R”是环丙基环上的任选的取代基，且在每次出现时，各自独立地是卤素、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R^1B是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁷是氢、卤素、-ORj、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)R^k、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A；

R⁸是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²各自独立地是氢、C₁-C₃烷基或卤素；

G^1A、G^3A和G^A在每次出现时各自独立地是环烷基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基，其每个独立地是未取代的，或被1、2或3个独立选择的R^s基团取代；其中

R^k在每次出现时独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

示范性的式(I)化合物包括但不局限于∶

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2S,4S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯；

rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环己烷甲酸；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环己烷甲酸；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环己烷甲酸；

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

rac-N-[(2R,4R)-2-环丙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

rac-N-[(2R,4S)-2-环丙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸；

3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酰}氨基)-1-甲基环戊烷甲酸；

(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-甲酸；

4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯；

(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-2-(3-甲氧基环己基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯；

(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]苯甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)苯甲酰胺；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羟甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2-(羟甲基)吗啉-4-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-[(1-羟基环丁基)甲基]苯甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

N-(7-溴-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(2R)-2-[3-(羟甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-[2-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

N-[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺；

N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

N-[2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-[2-(4-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

N-[2-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

N-(3-苄基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

N-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4R)-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,1'-环戊烷]-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

N-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

N-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,1'-环丁烷]-4-基]环丙烷甲酰胺；

N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-1'H-螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7-氟-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基)环丙烷甲酰胺；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-7-(苄氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-7-(羧基甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4R)-7-(苄氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1'-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-7-氟-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基}环丙烷甲酰胺；

4'-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7'-氟-3',4'-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并吡喃]-1-甲酸苄基酯；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[7-氟-1'-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基]环丙烷甲酰胺；

N-(1'-乙酰基-7-氟-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7'-氟-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并吡喃]-4'-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[7'-氟-1-(甲磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并吡喃]-4'-基]环丙烷甲酰胺；

N-(1-乙酰基-7'-氟-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并吡喃]-4'-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1'-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)-7-甲氧基-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基]环丙烷甲酰胺；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环己烷甲酸；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；

rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯；

N-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{7-甲氧基-2-[1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺；

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[7-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[7-甲氧基-2-(四氢呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,1'-环丁烷]-3'-甲酸；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸甲酯；

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯；

2-[(4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸；

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯；

2-[(4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-3-氟苯甲酸甲酯；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-2-氟苯甲酸；

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；

rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；

rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-3-氟苯甲酸；

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯；

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸；

rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯；

rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯；

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环丁烷甲酸乙基酯；

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环丁烷甲酸；

rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；

rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；

rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；

rel-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；

rel-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；

rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸；

rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4R)-N-苄基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[2-(3-羟基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-N-苄基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[2-(3-羟基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]羰基}吡咯烷-3-甲酸；

4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；

4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-甲氧基色满-2-基)苯甲酸甲酯；和

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺。

使用Advanced Chemical Development的Name 2012命名法，或作为CHEMDRAW®ULTRA v. 12.0.2.1076的一部分的Struct=Name命名法，将化合物命名。

本发明的化合物可以以立体异构体形态存在，在其中存在非对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”构型。本文使用的术语“R”和“S”是下列文献所定义的构型： IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。本发明包括各种立体异构体和其混合物，并且这些具体地包括在本发明范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的单一立体异构体可以由商购的包含非对称或手性中心的起始原料来合成制备，或制备外消旋混合物，而后利用本领域普通技术人员众所周知的拆分方法。这些拆分方法可以通过下列来举例说明：(1)使对映异构体的混合物与手性助剂连接，利用重结晶或色谱来分离所得到的非对映异构体的混合物，并且任选从助剂中释放出光学纯的产物，如下列文献所述：Furniss, Hannaford, Smith, 和 Tatchell, "Vogel's Textbook of PracticalOrganic Chemistry", 5th edition(1989), Longman Scientific & Technical, EssexCM20 2JE, England，或(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体的混合物，或(3)分级重结晶方法。

手性中心，其中相对而不是绝对构型是已知的构型，可以任意标记，全名称前用rel-(相对)前缀。例如，rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯是指

或

。

某些名称前用rac-(外消旋)前缀，表示两个对映异构体的比例为大约1:1的外消旋混合物。

本发明的化合物可以以顺式或反式异构体形态存在，其中，环上的取代基可以用下列方式连接：它们相互之间在环的同侧(顺式)，或相互之间在环的对侧(反式)。例如，环丁烷可以存在顺式或反式构型，并且可以以单一异构体或顺式和反式异构体的混合物形式存在。使用选择性的有机转化，可以由购买的起始原料，合成制备本发明化合物的单一顺式或反式异构体，或通过纯化顺式和反式异构体的混合物来制备单一异构形式。本领域普通技术人员熟知这种方法，可以包括通过重结晶或色谱来分离异构体。

应该理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式，以及几何异构体，这些也构成本发明的一个方面。

本公开包括所有可药用同位素标记的式(I)化合物，在这种化合物中，一个或多个原子被原子序数相同但原子量或质量数不同于自然界中占优势的原子量或质量数的原子替代。适合于包含在本公开的化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，例如，²H和³H、碳的同位素，例如，¹¹C、¹³C和¹⁴C、氯的同位素，例如，³⁶Cl、氟的同位素，例如，¹⁸F、碘的同位素，例如，¹²³I和¹²⁵I、氮的同位素，例如，¹³N和¹⁵N、氧的同位素，例如，¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O、磷的同位素，例如，³²P、以及硫的同位素，例如，³⁵S。某些同位素标记的式(I)化合物，例如，引入放射性同位素的式(I)化合物，可用于药物和/或底物组织分配研究。放射性同位素氚，即³H，以及碳-14，即¹⁴C，由于它们容易引入并且检测方法简便，所以尤其用于这种目的。用更重的同位素(例如，氘，即²H)取代，由于代谢稳定性更佳，例如，体内半衰期增加，或剂量要求降低，所以，可以提供某些治疗优势，并由此在一些情况下可以优选。用正电子发射同位素取代，例如，¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N，可用于正电子发射图像(PET)研究，用于检验底物受体占有率。通常可以利用本领域技术人员已知的传统方法，或类似于所附的实施例所描述的方法，使用合适的同位素标记的试剂来代替以前使用的非标记的试剂，制备同位素标记的式(I)化合物。

由此，本说明书中的化学式图可以只代表一种可能的互变异构、几何或立体异构形式。应该理解，本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式，以及它们的混合物，并且不受化学式图所使用的任何一个互变异构、几何或立体异构形式的限制。

可以使用式(I)化合物的药用盐形式。短语“可药用盐”是指：在可靠的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等的那些盐，并且与合理的益处/危险比例相称。

S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977，66∶1-19)中描述了可药用盐。

式(I)的化合物可以含有碱性或酸性官能团，或含有这两种官能团，并且当需要时，使用合适的酸或碱，可以转变为可药用盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物期间，原位制备盐。

酸加成盐的实例包括但不局限于：醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代羟酸盐(isothionate))、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，可以用例如低级卤化烃试剂(例如，但不局限于：甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、长链卤化物(例如但不局限于：癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等等，将包含碱性氮的基团季铵化。由此获得水或油溶的或可分散的产物。可以用于形成可药用酸加成盐的酸的例子包括：无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，等等；有机酸，例如，乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

碱加成盐可以在最终分离和纯化本发明化合物期间原位制备，通过包含羧酸的部分与合适的碱(例如但不局限于：可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或氨，或有机伯、仲或叔胺)进行反应来制备。可药用盐包括但不局限于：基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁和铝盐，等等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺，等等。可用于形成碱加成盐的有机胺的其它实例包括：乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶，哌嗪等等。

本文使用的术语“可药用前体药物”或“前体药物”是指本发明化合物的前体药物，其在可靠的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称，并有效用于目标用途。

本发明包括由合成方法形成的或由前体药物的体内生物转化形成的式(I)的化合物。

本文描述的化合物可以以未溶剂化的以及溶剂化物形式存在，包括水合物形式，例如，半水合物。通常，对于本发明目的，与药用溶剂(例如，水和乙醇，还有其它溶剂)形成的溶剂化物形式等同于未溶剂化形式。

常规合成法

本文在各个实施方案所描述的化合物，包括通式(I)的化合物和具体实施例，可以利用本领域已知的方法制备，例如，通过反应路线1-9描述的反应路线来制备。下面反应路线使用的变量R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R”、G^2A、X、Y和m具有概述和详细说明部分所列出的含义，除非另作说明。

在反应路线和具体实施例的说明中使用的缩写具有下列含义∶n-BuLi：正丁基锂，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲亚砜，dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁，HPLC：高效液相色谱，LC/MS：液相色谱/质谱，Prep HPLC：制备高效液相色谱，MeOH：甲醇，MTBE：甲基叔丁基醚，NMR：核磁共振，SFC：超临界流体色谱，TFA：三氟乙酸，THF：四氢呋喃。

可以使用反应路线1所述的一般方法，制备通式(I)的化合物。在1-[双(二甲基氨基)甲叉基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐和碱(例如但不局限于：二异丙基乙胺)的存在下，在溶剂中，例如但不局限于：DMF，在环境温度下，可以使式(1)的酸与式(2)的胺反应，提供通式(I)的酰胺。

或者，可以如下制备通式(I)的化合物：(a)在催化数量的DMF的存在下，在溶剂中，例如但不局限于：二氯甲烷，在环境温度下，用草酰氯处理酸(1)，提供相应的酰氯(3)，和(b)在碱(例如但不局限于：三乙胺)的存在下，在溶剂(例如但不局限于：二氯甲烷)中，在环境温度下，使酰氯(3)与胺(2)反应。

反应路线1

可以利用本领域普通技术人员选择的几种方法的任何一种和合成中间体，制备所需要的式(2)的胺，如反应路线2-5所述。可以由相应的色满酮制备外消旋的通式(2)的胺，如反应路线2所示。可以用羟胺或烷氧基胺(例如，甲氧胺)处理色满酮(4)，提供式(5)的肟。使用本领域技术人员已知的方法，例如，在氢和催化剂(例如但不局限于：铂/碳，或Raney镍，或氧化铂(IV))的存在下进行氢解，可以还原(5)的肟基团，提供通式(2)的胺。

或者，可以用还原剂(例如但不局限于：硼氢化钠)处理色满酮(4)，提供醇(6)。用磺酰化试剂(例如但不局限于：甲磺酸酐)活化，而后用亲核叠氮化物源(例如但不局限于：叠氮化四丁铵)取代，醇(6)可以被转变为通式(7)的叠氮化物。或者，在碱(例如但不局限于：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)的存在下，用叠氮磷酸二苯酯处理醇(6)，提供叠氮化物(7)。使用合适的水混溶性的有机共溶剂(例如但不局限于：THF)，通过用膦试剂(例如但不局限于：三苯基膦)处理，使叠氮化物(7)还原，可以制备胺(2)。

反应路线2

使用反应路线3和4列出的合成方法，可以制备手性胺。使用反应路线1列出的合成方法，式(8)、(15)和(16)的手性胺可以转变为本文所描述的目标化合物。

可以用本领域技术人员已知的手性氢化物源处理色满酮(4)(Corey，E.J.等人，J.Org. Chem. 1988，53，2861；Kawanami，S.等人，Tetrahedron 2003，59，8411；Corey，E.J.等人，Tetrahedron Asymm. 2002，13，1347)，提供通式(9)的手性醇。使用反应路线2所述的试剂和反应条件，醇(9)可以转变为式(10)的叠氮化物，随后转变为胺(8)。

反应路线3

或者，按照Ellman和同事所描述的一般方法(Tanuwidjaja，J.；Ellman，J.A.等人，J. Org. Chem. 2007，72，626)，可以制备手性胺的盐酸盐，如反应路线4所述。在路易斯酸(例如，乙醇化钛(IV))的存在下，色满酮(4)可以与手性亚磺酰胺(例如，叔丁亚磺酰胺)稠合，提供N-亚磺酰基亚胺中间体(11)和(12)。可以利用色谱，分离(11)和(12)的非对映体的混合物。使用试剂，例如，硼氢化钠，相应的N-亚磺酰基亚胺中间体(11)和(12)随后可以进行还原，提供通式(13)和(14)的亚磺酰胺。用HCl或乙酰氯和甲醇处理亚磺酰胺(13)和(14)，提供胺(15)和(16)的盐酸盐。

反应路线4

在还原剂(例如，铂/碳或氧化铂(IV)/乙酸)的存在下，式(17)的肟(其中，R⁵是G^2A)可以进行立体选择性氢解，如反应路线5所述。这种还原选择性地提供式(18)的单一对映异构体。

反应路线5

通式(6)和(9)的醇，其中，R⁴、R⁶和R⁷是氢，R⁵是烷基或G^2A，可以如反应路线6所示来制备。在溶剂中，例如，THF，在大约-78℃，可以用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理通式(20)的乙酮，而后用式(19)的醛处理，提供式(21)的羟基酮。任选在络合剂(例如，二乙基甲氧基硼烷)的存在下，用还原剂(例如但不局限于：硼氢化钠)还原(21)，提供式(22)的二醇。在DBU的存在下，在高温下(例如，大约60℃至大约90℃)，可以实现二醇(22)的环化。通过(23)的柱色谱，可以获得顺式和反式异构体。

反应路线6

色满酮(4)，其中，R⁴、R⁶和R⁷是氢，和R⁵是烷基或G^2A，可以如反应路线7所示来制备。在溶剂中，例如，THF，在大约-78℃，可以使通式(20)的乙酮与双(三甲基甲硅烷基)氨基锂反应，而后用式(24)的酰氯处理，提供式(25)的中间体。在碱(例如，碳酸钾)的存在下，在溶剂(例如但不局限于：DMF)中，在高温下(例如，大约90℃至大约120℃)，(25)的环化，提供苯并吡喃酮(chromenones)(26)。可以如下完成苯并吡喃酮(chromenones)(26)转化为色满酮(26A)：a)用合适的还原剂还原(26)，提供相应的色满醇(23)，和b)用氧化剂(例如但不局限于：琼斯试剂)氧化所述色满醇。

反应路线7

色满酮(4)，其中，R⁴、R⁶和R⁸是氢，且R⁵是烷基或G^2A，可以如反应路线8所示来制备。在碱(例如，氢氧化钠)的存在下，可以用醛(28)处理羟基乙酮(27)，提供中间体(29)。在高温下(例如，大约100℃)，通过用浓HCl处理，(29)环化为(26A)。

或者，可以如下制备色满酮(26A)：a)用二异丙基胺化锂和醛(28)处理羟基乙酮(27)，提供中间体(30)，和b)在三氟乙酸酐和DBU的存在下，对(30)进行环化。

反应路线8

如反应路线9所示，可以制备手性色满酮(32)，其中，R⁵是芳基或杂芳基。在高温(大约100℃至大约120℃)下或在微波照射下，可以用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺处理羟基乙酮(27)，提供苯并吡喃酮(31)。在(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑和催化剂(例如，双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯)的存在下，用芳基或杂芳基硼酸(或其酯)处理(31)，提供手性色满酮(32)。

反应路线9

每个单一步骤的最佳反应条件和反应时间，可以根据使用的具体反应物和存在于所使用的反应物上的取代基而不同。除非另作说明，否则，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度及其它反应条件。合成实施例部分提供了具体方法。可以用常规方式进一步处理反应，例如，从残余物中除去溶剂，并且按照本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不局限于：结晶、蒸馏、提取、研磨和色谱。除非另外描述，否则，可以购买起始原料和试剂，或可以使用化学文献所描述的方法，利用购买的原料，由本领域技术人员来制备。

常规实验，包括反应条件的合适操作、试剂和合成路线的顺序、与反应条件矛盾的任何化学官能团的保护以及在该方法的反应顺序中的合适点的脱保护，包括在本发明范围内。合适的保护基和使用这种合适保护基的各种取代基的保护和去保护的方法对本领域技术人员来说是众所周知的；其例子可以在下列文献中得到：T. Greene 和 P. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(3^rd ed.), John Wiley & Sons, NY(1999)，本文以引证的方式结合其全部内容。本发明化合物的合成，可以利用类似于上文中所描述的合成反应路线和具体实施例中描述的那些方法来实现。

起始原料(如果不能购买)可以如下制备：利用选自标准有机化学技术中的方法(其类似于已知的合成方法)、结构上类似的化合物或与上述反应路线或合成实施例部分所描述方法类似的方法。

当需要化合物的光学活性形式时，可以如下获得：进行本文描述的一种方法，使用光学活性的起始原料(例如，通过不对称诱导合适反应步骤来制备)，或使用标准方法(例如，色谱分离、重结晶或酶拆分)，拆分所述化合物或中间体的立体异构体的混合物。

类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，可以如下制备：进行一种上述方法，使用纯几何异构体作为起始原料，或使用标准方法，例如，色谱分离，拆分所述化合物或中间体的几何异构体的混合物。

药物组合物

本发明还提供了含有治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。短语“药物组合物”是指适合于医学给药或兽用的组合物。

包含单独的式(I)化合物或与一或多种其它治疗剂联用的药物组合物，可以口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如以粉末、软膏剂或滴剂形式)、经颊或经口或鼻喷入给予患者。本文使用的术语“肠胃外”是指给药模式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。

本文使用的术语“可药用载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、密封物质或任何类型的制剂助剂。可以充当可药用载体的材料的一些实例是，糖，例如但不局限于：乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不局限于：玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如但不局限于：羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如但不局限于：可可脂和栓剂石蜡；油，例如但不局限于：花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如，丙二醇；酯，例如但不局限于：油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不局限于：氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容的润滑剂，例如但不局限于：月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、防粘剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据配方设计师的判断，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。

用于肠胃外注射的药物组合物包含可药用无菌水或非水溶液、分散体、悬浮剂或乳剂，以及用于在临近使用之前重组为无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括：水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇，等等)、植物油(例如，橄榄油)、可注射有机酯(例如，油酸乙酯)以及其合适的混合物。通过利用包衣材料(例如，卵磷脂)，通过在分散体的情况下保持所要求的粒径，并利用表面活性剂，可以保持合适的流动性。

这些组合物还可以包含佐剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。利用各种抗菌和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸，等等，可以防止微生物的作用。合乎需要的是，还可以包含等渗试剂(例如，糖、氯化钠，等等)。通过包括延缓吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶，可以制成延长吸收形式的可注射药物形式。

在某些情况下，为了延长药物的效果，减缓皮下或肌内注射药物的吸收是合乎需要的。这可以通过使用水溶解性差的晶体或非晶形物质的液体悬浮剂来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速度，因而可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，将药物溶解或悬浮在油赋形剂中，可以延迟肠胃外给予的药物形式的吸收。

在可生物降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙交酯)中，通过形成药物的微囊密封的基质来制备可注射长效形式。根据药物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂还可以通过将药物收集在脂质体或微乳剂(其与身体组织相容)中来制备。

可以将可注射制剂消毒，例如，通过保留细菌的过滤器过滤，或结合无菌固体组合物形式的杀菌剂，可以刚好在使用之前将其溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。

口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可以含有1%至95%(w/w)的式(I)化合物。在某些实施方案中，固体剂型中所存在的式(I)的化合物在5%至70%(w/w)的范围。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性可药用赋形剂或载体(例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或下列混合： a)填料或填充剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸； b)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶； c)湿润剂，例如，丙三醇； d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠； e)溶解阻滞剂，例如，石蜡烃； f)吸收促进剂，例如，季铵化合物； g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土；和 i)润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。

所述药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，将制剂再分成含有合适数量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂、含有离散数量的制剂的包装，例如，包装的片剂、胶囊剂和在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可以是包装形式的、合适数量的这些单位剂型的任何一种。在单位剂量制剂中，根据具体应用和活性组分的效能，活性组分的数量可以在0.1 mg至1000 mg、1 mg至100mg，或单位剂量的1%至95%(w/w)之间改变或调节。如果需要的话，所述组合物还可以含有其它治疗剂。

给予患者的剂量可以通过所使用的具体化合物的效果和患者的病症以及所治疗患者的体重或表面积来确定。还可以通过在具体患者中给予具体化合物所伴有的任何不利的副作用的存在、性质和程度来确定剂量的大小。在确定所治疗的病症的治疗或预防过程中给予的化合物的有效量时，医生可以评价许多因素，例如，化合物的血浆循环水平、化合物的毒性和/或疾病的发展，等等。

给药时，可以通过各种因素来确定给予化合物的速度，根据所使用的质量和患者的总体健康情况，这些因素包括但不局限于：化合物的LD50、化合物的药物动力学特性、禁忌的药物以及各种浓度下的化合物的副作用。可以通过单剂量或等分剂量来完成给药。

本发明的制药方法所使用的化合物，可以给予大约0.001 mg/kg至大约100 mg/kg每天的初始剂量。在某些实施方案中，日剂量范围是大约0.1 mg/kg至大约10 mg/kg。然而，剂量可以根据患者的要求、所治疗病症的严重程度和所使用的具体化合物而变化。确定具体情况下的合适剂量在医师的知识范围之内。可以用较小剂量开始治疗，这种剂量小于化合物的最佳剂量。而后，可以通过少量增加来提高剂量，直到在这种情况下达到最佳效果为止。如果需要的话，为方便起见，可以将总的日剂量分开，并在一天期间内分为几份给予。

类似类型的固体组合物也可以在软和硬填充的明胶胶囊中用作填料(使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇这样的载体，等等)。

片剂、糖锭、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如，肠溶衣以及药物配制领域中众所周知的其它包衣。它们可以任选包含遮光剂，并且还可以是组合物，使得它们仅仅释放活性组分，或优选，在肠道的某一部分中释放，任选，以延缓方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和石蜡。

如果合适的话，活性化合物还可以是含有一或多种上述载体的微囊密封的形式。

口服液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。

除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，例如，润湿剂、乳化和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

除了活性化合物之外，混悬剂还可以包含混悬剂，例如，乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶和其混合物。

优选，直肠或阴道给药组合物是栓剂，其可以如下制备：将所述化合物与合适的无刺激性的载体混合，例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡，其在室温下是固体，但在体温下是液体，因此可以在直肠或阴道腔中融化，并且释放活性化合物。

本发明的化合物还可以以脂质体形式给予。脂质体通常可以衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水介质中的单或多层水合液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学可接受的和可代谢的脂质。除了本发明的化合物之外，脂质体形式的本发明组合物还可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂，等等。脂质的实例包括但不局限于：天然和合成的磷脂，以及磷脂酰胆碱(卵磷脂)，可以单独使用或一起使用。

已经描述了形成脂质体的方法，参见，例如，Prescott, Ed., Methods in CellBiology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(l976), p. 33 et seq。

本文描述的化合物的局部给药剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可以在无菌条件下，将活性化合物与可药用载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或发射剂混合。眼制剂、眼膏、粉剂和溶液剂也包括在本发明范围之内。

使用方法

可以使用任何数量和任何给药途径的本发明的化合物和组合物，给予患者，用于治疗或预防囊性纤维化、胰腺机能不全、Sjögren's综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)。

术语“给予”是指化合物与患者接触的方法。由此，可以通过注射来给予所述化合物，即，静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内、肠胃外或腹膜内给予。此外，可以通过吸入方式给予本文描述的化合物，例如，鼻内。另外，可以透皮、局部和通过植入方法来给予所述化合物。在某些实施方案中，可以口服递送所述化合物和其组合物。还可以通过直肠、经颊、阴道内、眼部或吹入方法来递送所述化合物。根据障碍或病症的性质，可以预防性地、紧急地和长期地使用化合物或其可药用盐和其组合物，治疗CFTR调节的障碍和病症。通常，在这些方法的每个方法中，宿主或患者是人，尽管其它哺乳动物也可以受益于给予上文列出的化合物或其可药用盐和其组合物。

本发明的化合物用作CFTR的调节剂。由此，本发明化合物和组合物尤其用于治疗涉及CFTR的机能亢进或无活性的疾病、障碍或病症，或减轻它们的严重程度或进展。相应地，本发明提供了治疗患者的囊性纤维化、胰腺机能不全、Sjögren's综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)的方法，其中，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的上面列出的式(I)，(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)或(I-j)的化合物或其可药用盐或其优选实施方案的步骤，可以使用或不使用可药用载体。尤其是，所述方法用于治疗或预防囊性纤维化。在一个更具体的实施方案中，囊性纤维化起因于I、II、III、IV、V和/或VI类突变。

一个实施方案涉及用作药物的本发明的化合物或其可药用盐，或含有本发明化合物或其可药用盐的药物组合物。

一个实施方案涉及按照式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)或(I-j)的化合物或其可药用盐，或含有本发明的化合物或其可药用盐的药物组合物，用于治疗囊性纤维化、胰腺机能不全、Sjögren’s综合征(SS)、慢性阻塞性肺疾病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)。在一个更具体的实施方案中，囊性纤维化起因于I、II、III、IV、V和/或VI类突变。

在一个实施方案中，本发明提供了含有本发明的化合物或其可药用盐以及一或多种其它治疗剂的药物组合物。在一个具体实施方案中，其它治疗剂是除了本发明化合物以外的囊性纤维化治疗剂。在一个更具体的实施方案中，囊性纤维化起因于I、II、III、IV、V和/或VI类突变。

可以以唯一活性剂的形式给予本发明化合物或其可药用盐，或可以与一或多种其它治疗剂共同给予，包括显示相同或类似治疗活性并且确定这种联合给予是安全和有效的其它化合物。本发明化合物可以共同给予患者。术语“共同给予”是指利用相同药物组合物或分开的药物组合物、通过联用药形式给予患者两种或多种不同治疗剂。由此，共同给予包括同时给予含有两种或多种治疗剂的单一药物组合物，或在相同或不同时间给予相同患者两个或多个不同的组合物。

为了治疗CFTR介导的疾病，本发明的化合物或其可药用盐可以与治疗有效量的一或多种其它治疗剂共同给予，其中，治疗剂的实例包括但不局限于：抗生素(例如，氨基糖苷、多粘菌素E、氨曲南、环丙沙星和阿奇毒素)、祛痰药(例如，高渗盐水、乙酰半胱氨酸、阿法链道酶和地纽福索(denufosol))、胰酶补充剂(例如，胰酶和胰脂肪酶)、上皮的钠通道阻断剂(ENaC)抑制剂、CFTR调节剂(例如，CFTR增效剂、CFTR校正剂)和CFTR增强剂。在一个实施方案中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一或多种选自CFTR调节剂和CFTR增强剂的其它治疗剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一或两种CFTR调节剂和一种CFTR增强剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一种增效剂、一或多种校正剂和一种CFTR增强剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一或多种CFTR调节剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一种CFTR调节剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与两种CFTR调节剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与三种CFTR调节剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一种增效剂和一或多种校正剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一种增效剂和两种校正剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一种增效剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一或多种校正剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与一种校正剂共同给予。在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐可以与两种校正剂共同给予。

增效剂的实例包括但不局限于：依伐卡托(Ivacaftor)(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293和N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。增效剂的实例还公开在下列出版物中∶WO 2005120497、WO2008147952、WO 2009076593、WO 2010048573、WO 2006002421、WO 2008147952、WO2011072241、WO 2011113894、WO 2013038373、WO 2013038378、WO 2013038381、WO2013038386和WO 2013038390；以及美国申请14/271,080和14/451,619。

在一个实施方案中，增效剂可以选自∶

依伐卡托(Ivacaftor)(VX-770，N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺)；

CTP-656；

NVS-QBW251；

FD1860293；

2-(2-氟苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；

2-(2-羟基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺

2-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-(1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

5-叔丁基-N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

2-(2-羟基丙酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1,4,6,7-四氢吡喃基[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；

4-溴-N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

2-(2-羟基-3,3-二甲基丁酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

2-[[(2S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-[[(2R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

2-[(2-羟基-2,3,3-三甲基-丁酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；

[5-[(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]甲基磷酸二氢酯；

[3-[(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]甲基磷酸二氢酯；

N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(1,4-二噁烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

5,5,7,7-四甲基-2-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；和

2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺。

校正剂的非限制性实例包括：鲁玛卡托(Lumacaftor)(VX-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)、VX-983、GLPG2665、VX-152、VX-440、FDL169、FDL304、FD2052160和FD2035659。校正剂的实例还公开在下列出版物中∶US20140274933和WO 2014160478；以及美国申请62/073586。

在一个实施方案中，校正剂可以选自：

鲁玛卡托(Lumacaftor)(VX-809)；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)；

VX-983；

GLPG2665；

VX-152；

VX-440；

FDL169

FDL304；

FD2052160；

FD2035659；

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；

3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；和

4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸。

在一个实施方案中，其它治疗剂是CFTR增强剂。CFTR增强剂提高已知的CFTR调节剂(例如，增效剂和校正剂)的效果。 CFTR增强剂的实例是PTI130。增强剂的实例还公开在下列出版物中∶WO2015138909和WO2015138934。

在一个实施方案中，其它治疗剂是降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)的活性的药剂，其通过直接封闭通道，或通过调节蛋白酶来间接地封闭通道，所述蛋白酶导致ENaC活性增加(例如，seine蛋白酶，活化通道的蛋白酶)。示范性的这种药剂包括：卡莫司他(胰蛋白酶类蛋白酶抑制剂)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、阿米洛利和VX-371。降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)的活性的其它药剂可以在下列文献中得到：例如，PCT出版物WO2009074575和美国专利US8999976。

在一个实施方案中，ENaC抑制剂是VX-371。

本发明还涉及试剂盒，其包含一或多种本发明的化合物和/或盐和任选一或多种其它的治疗剂。

本发明还涉及使用本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒的方法，以便可以在使用或不使用一或多种其它治疗剂的情况下，例如，调节囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)蛋白，并治疗通过调节囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)蛋白能治疗的疾病(包括囊性纤维化、Sjögren's综合征、胰腺机能不全、慢性阻塞性肺疾病和慢性阻塞性气道疾病)。

本发明还涉及本发明的一或多种化合物和/或盐在制备药物中的用途。所述药物任选可以包含一或多种其它的治疗剂。在一些实施方案中，所述药物用于治疗囊性纤维化、Sjögren's综合征、胰腺机能不全、慢性阻塞性肺疾病和慢性阻塞性气道疾病。在一个具体实施方案中，所述药物用于治疗囊性纤维化。在一个更具体的实施方案中，囊性纤维化起因于I、II、III、IV、V和/或VI类突变。

本发明还涉及一或多种本发明的化合物和/或盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗囊性纤维化、Sjögren's综合征、胰腺机能不全、慢性阻塞性肺疾病和慢性阻塞性气道疾病。所述药物任选可以包含一或多种其它的治疗剂。在一个具体实施方案中，本发明涉及一或多种本发明的化合物和/或盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗囊性纤维化。在一个更具体的实施方案中，囊性纤维化起因于I、II、III、IV、V和/或VI类突变。

通过阅读本专利申请，申请人的发明的其它益处对本领域技术人员是显而易见的。

下列实施例可以用于说明性的目的，不应该将其视为限制本发明的范围。

实施例

常规反相纯化方法∶

制备LC/MS方法TFA1

在Phenomenex Luna C8(2)5µm 100Å AXIA柱(50mm×21.2mm)上，通过反相制备HPLC纯化样品。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，流速30 mL/min(0-0.5 min，5%A；0.5-6.5 min，线性梯度5-100% A；6.5-8.5 min，100% A；8.5-9.0 min，线性梯度100-5%A；9.0-10 min，5% A)。将1.0 mL体积的样品从连续反应器物流直接注射到HPLC系统中。使用常规纯化系统，由下列模块组成∶Gilson 305和306泵；Gilson 806测压模块；Gilson UV/Vis 155检测器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204级分收集器；Agilent G1968D Active分离器；Thermo MSQ Plus质谱仪。通过Thermo Xcalibur 2.0.7软件和内部编写的定制应用程序(使用Microsoft Visual Basic 6.0编写)的结合，控制该系统。

制备LC/MS方法TFA2

在Phenomenex Luna C8(2)5µm 100Å AXIA柱(30mm×75mm)上，通过制备HPLC纯化样品。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，流速50mL/min(0-1.0 min，5% A；1.0-8.5 min，线性梯度5-100% A；8.5-11.5 min，100% A；11.5-12.0 min，线性梯度95-5% A)。在1.5 mL DMSO:MeOH(1:1)中，注射样品。使用常规纯化系统，由下列模块组成∶WatersLC4000制备泵；Waters 996二极管阵列检测器；Waters 717+自动进样器；Waters SAT/IN模块，Alltech Varex III蒸发光散射探测器；Gilson 506C接口盒；和两个Gilson FC204级分收集器。使用Waters Millennium32软件，控制该系统，使用Abbott研发的用于级分收集器控制和级分跟踪的Visual Basic应用程序，使该系统自动化。基于UV信号阈收集级分，随后，通过流动注射分析质谱来分析所选择的级分，使用阳性APCI电离，在FinniganNavigator上，使用70:30 MeOH:10 mM NH₄OH(水溶液)，流速0.8 mL/min。使用FinniganNavigator(运行Navigator 1.8软件)和Gilson 215液体处理器(用于级分注射，由Abbott研发的Visual Basic应用程序控制)，获得循环注射质谱。

制备LC/MS方法TFA4

在Phenomenex Luna C8(2)5µm 100Å AXIA柱(50mm×21.2mm)上，通过反相制备HPLC纯化样品。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，流速30 mL/min(0-0.1 min，5%A；0.1-0.5 min，线性梯度5-30% A；0.5-6.5 min，30-70% A；6.5-7.0 min，线性梯度70-100% A；7.0-8.5 min，100% A；8.5-9.0 min，线性梯度100-5% A；9.0-10 min，5% A)。将1.0mL体积的样品从连续反应器物流直接注射到HPLC系统中。使用常规纯化系统，由下列模块组成∶Gilson 305和306泵；Gilson 806测压模块；Gilson UV/Vis 155检测器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204级分收集器；Agilent G1968D Active分离器；Thermo MSQ Plus质谱仪。通过Thermo Xcalibur 2.0.7软件和内部编写的定制应用程序(使用MicrosoftVisual Basic 6.0编写)的结合，控制该系统。

制备LC/MS方法TFA6

在Phenomenex Luna C8(2)5µm 100Å AXIA柱(50mm×21.2mm)上，通过反相制备HPLC纯化样品。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，流速30 mL/min(0-0.5 min，15% A；0.5-8.0 min，线性梯度15-100% A；8.0-9.0 min，100% A；7.0-8.9 min，100% A；9.0-9.1 min，线性梯度100-15% A；9.1-10 min，15% A)。将1.0 mL体积的样品从连续反应器物流直接注射到HPLC系统中。使用常规纯化系统，由下列模块组成∶Gilson 305和306泵；Gilson 806测压模块；Gilson UV/Vis 155检测器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204级分收集器；Agilent G1968D Active分离器；Thermo MSQ Plus质谱仪。通过Thermo Xcalibur2.0.7软件和内部编写的定制应用程序(使用Microsoft Visual Basic 6.0编写)的结合，控制该系统。

制备LC/MS方法TFA8

在Phenomenex Luna C8(2)5µm 100Å AXIA柱(50mm×21.2mm)上，通过反相制备HPLC纯化样品。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，流速30 mL/min(0-0.5 min，35% A；0.5-8.0 min，线性梯度35-100% A；8.0-9.0 min，100% A；7.0-8.9 min，100% A；9.0-9.1 min，线性梯度100-35% A；9.1-10 min，35% A)。将1.0 mL体积的样品从连续反应器物流直接注射到HPLC系统中。使用常规纯化系统，由下列模块组成∶Gilson 305和306泵；Gilson 806测压模块；Gilson UV/Vis 155检测器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204级分收集器；Agilent G1968D Active分离器；Thermo MSQ Plus质谱仪。通过Thermo Xcalibur2.0.7软件和内部编写的定制应用程序(使用Microsoft Visual Basic 6.0编写)的结合，控制该系统。

制备LC/MS方法AA2

在Phenomenex Luna C8(2)5µm 100Å AXIA柱(30mm×75mm)上，通过制备HPLC纯化样品。使用乙腈(A)和10 mM乙酸铵/水(B)的梯度，流速50mL/min(0-1.0 min，5% A；1.0-8.5min，线性梯度5-100% A；8.5-11.5 min，100% A；11.5-12.0 min，线性梯度95-5% A)。在1.5mL DMSO:MeOH(1:1)中，注射样品。使用常规纯化系统，由下列模块组成∶Waters LC4000制备泵；Waters 996二极管阵列检测器；Waters 717+自动进样器；Waters SAT/IN模块，Alltech Varex III蒸发光散射探测器；Gilson 506C接口盒；和两个Gilson FC204级分收集器。使用Waters Millennium32软件，控制该系统，使用Abbott研发的用于级分收集器控制和级分跟踪的Visual Basic应用程序，使该系统自动化。基于UV信号阈收集级分，随后，通过流动注射分析质谱来分析所选择的级分，使用阳性APCI电离，在Finnigan Navigator上，使用70:30 MeOH:10 mM NH₄OH(水溶液)，流速0.8 mL/min。使用Finnigan Navigator(运行Navigator 1.8软件)和Gilson 215液体处理器(用于级分注射，由Abbott研发的Visual Basic应用程序控制)，获得循环注射质谱。

制备LC/MS方法AA7

在Phenomenex Luna C8(2)5µm 100Å AXIA柱(50mm×21.2mm)上，通过反相制备HPLC纯化样品。使用乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B)的梯度，流速30 mL/min(0-0.5 min，25%A；0.5-8.0 min，线性梯度25-100% A；8.0-9.0 min，100% A；7.0-8.9 min，100% A；9.0-9.1min，线性梯度100-25% A；9.1-10 min，25% A)。将1.0 mL体积的样品从连续反应器物流直接注射到HPLC系统中。使用常规纯化系统，由下列模块组成∶Gilson 305和306泵；Gilson806测压模块；Gilson UV/Vis 155检测器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204级分收集器；Agilent G1968D Active分离器；Thermo MSQ Plus质谱仪。通过Thermo Xcalibur 2.0.7软件和内部编写的定制应用程序(使用Microsoft Visual Basic 6.0编写)的结合，控制该系统。

制备LC/MS方法AA8

在Phenomenex Luna C8(2)5µm 100Å AXIA柱(50mm×21.2mm)上，通过反相制备HPLC纯化样品。使用乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B)的梯度，流速30 mL/min(0-0.5 min，35%A；0.5-8.0 min，线性梯度35-100% A；8.0-9.0 min，100% A；7.0-8.9 min，100% A；9.0-9.1min，线性梯度100-35% A；9.1-10 min，35% A)。将1.0 mL体积的样品从连续反应器物流直接注射到HPLC系统中。使用常规纯化系统，由下列模块组成∶Gilson 305和306泵；Gilson806测压模块；Gilson UV/Vis 155检测器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204级分收集器；Agilent G1968D Active分离器；Thermo MSQ Plus质谱仪。通过Thermo Xcalibur 2.0.7软件和内部编写的定制应用程序(使用Microsoft Visual Basic 6.0编写)的结合，控制该系统。

实施例1

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

向实施例6(25 mg，0.047 mmol)的四氢呋喃(233µl)溶液中加入氢氧化锂水合物(233 µl，0.8M水溶液)。将得到的双相混合物在室温下剧烈搅拌16小时，而后加入更多的氢氧化锂水合物(233µL，0.8M溶液)。将该反应混合物在室温下再搅拌5小时，加入6M HCl(0.040 mL)，进行酸化，并将得到的双相混合物直接装载到4g硅胶柱上，用30%乙酸乙酯/庚烷洗脱15分钟，得到标题化合物的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.20(s, 1H),8.06(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.61(m, 1H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.45(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.49(td, J=9.9, 6.0 Hz, 1H), 5.40(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.33-5.22(m, 1H), 3.76(s,3H), 2.58(ddd, J=13.3, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 1.82-1.72(m, 2H), 1.69-1.63(m, 1H),1.09(q, J=2.8 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 522.1(M-H)^-。

实施例2

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

向实施例5E(35 mg，0.065 mmol)的四氢呋喃(326µl)溶液中加入氢氧化锂水合物(326µl，0.8M溶液)。将得到的双相混合物在室温下剧烈搅拌16小时，而后加入更多的氢氧化锂水合物(326µL，0.8M溶液)。将该反应混合物在室温下再搅拌5小时，加入6M HCl(0.050mL)，进行酸化，并将得到的双相混合物直接装载到4g硅胶柱上，用30%乙酸乙酯/庚烷洗脱15分钟，得到标题化合物的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.13(t, J=1.8 Hz,1H), 8.12-8.04(m, 1H), 7.72-7.61(m, 1H), 7.51(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.11(m,2H), 7.04(dd, J=8.4, 4.1 Hz, 2H), 6.53(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.45(d, J=2.6Hz, 1H), 5.60(d, J=6.6 Hz, 1H), 5.01(dd, J=5.5, 2.8 Hz, 1H), 4.84(dd, J=11.6,2.2 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.35(dt, J=14.4, 2.5 Hz, 1H), 2.16(ddd, J=14.4,11.4, 4.5 Hz, 1H), 1.70(q, J=3.7 Hz, 2H), 1.09(q, J=3.7 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z522.1(M-H)^-。

实施例3

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸(CAS 68015-98-5)(120 mg，0.496 mmol)/DMF(1239 µl)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(245 mg，0.644 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，而后加入2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基色满-4-胺(156 mg，0.496 mmol)，而后逐滴加入三乙胺(276 µl，1.982 mmol)。45分钟之后，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并除去水层。将得到的油与水一起研磨，过滤，得到283 mg白色固体。将固体溶于二氯甲烷中，使用24 g硅胶柱纯化，使用5-50%乙酸乙酯/庚烷的梯度，得到189 mg两个非对映异构体的混合物。对该混合物进行制备超临界流体色谱，保持100 bar的背压，使用CHIRALPAK IA®，21×250 mm，5 μ，样品浓度20 mg/ml（在甲醇中）使用16%的甲醇/CO₂，流速70 mL/分钟，保留时间7.2分钟，得到标题化合物(111 mg，0.206 mmol，产率41.5%)的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 7.39(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4 Hz,1H), 7.20(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.13(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.98-6.91(m, 4H),6.50(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.36-5.24(m, 1H), 5.15(dd, J=11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.75(d, J=1.4 Hz, 6H), 3.68(s, 3H), 2.10(q, J=11.8Hz, 1H), 1.99(ddd, J=12.9, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.53-1.46(m, 1H), 1.37(ddd, J=8.4, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 1.05(dtdd, J=12.7, 9.6, 6.4, 3.3 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z402(M+H)⁺。利用X射线衍射分析，确定绝对立体化学。

实施例4

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2S,4S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(120 mg，0.496mmol)/DMF(1239 µl)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(245 mg，0.644 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，而后加入2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基色满-4-胺(156 mg，0.496 mmol)，而后逐滴加入三乙胺(276 µl，1.982 mmol)。45分钟之后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该混合物，除去水层，将得到的油与水一起研磨，过滤，得到283 mg白色固体。将固体溶于二氯甲烷中，使用24g硅胶柱纯化，使用5-50%乙酸乙酯/庚烷的梯度，得到189 mg两个非对映异构体的混合物。对该混合物进行制备超临界流体色谱，保持100 bar的背压，使用CHIRALPAK ®IA，21×250mm，5微米，样品浓度20 mg/ml(在甲醇中)，使用16%甲醇/CO₂，流速70 mL/分钟，保留时间4.5分钟，得到标题化合物(106 mg，0.196 mmol，产率39.7%)的白色固体。 ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 7.39(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.3,1.7 Hz, 1H), 7.13(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.98-6.91(m, 4H), 6.50(dd, J=8.5, 2.6 Hz,1H), 6.36(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.36-5.24(m, 1H), 5.15(dd, J=11.5, 1.9 Hz, 1H),3.75(d, J=1.4 Hz, 6H), 3.68(s, 3H), 2.10(q, J=11.8 Hz, 1H), 1.99(ddd, J=12.9,6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.53-1.46(m, 1H), 1.37(ddd, J=8.4, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 1.05(dtdd, J=12.7, 9.6, 6.4, 3.3 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z 402(M+H)⁺。

实施例5

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

实施例5A

7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮

在微波中，将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.0 mL，7.53 mmol)和1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(1.251 g，7.53 mmol)在115℃下加热15秒钟，得到红色溶液，冷却时凝固。将固体与庚烷一起研磨，得到烯胺中间体的红色晶体。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ14.96(s, 1H), 7.82(dd, J=10.6, 1.6 Hz, 2H), 6.37(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.32(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.84(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.95(s,3H)。将烯胺溶于二氯甲烷(40 mL)中，并在回流下，用HCl(4 mL)处理一小时。除去水层，并用3 x 40mL二氯甲烷提取。将合并的提取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物(0.854 g，4.85 mmol，产率64.4%)的浅黄色晶体。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.22(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.13(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.27(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.90(s, 3H); MS(ESI+)m/z 177(M+H)⁺。

实施例5B

(R)-3-(7-甲氧基-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

在4 mL管瓶中，加入双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(9.44 mg，0.028 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(6.96 mg，0.034 mmol)、六氟磷酸铵(V)(27.8mg，0.170 mmol)和3-甲氧羰基苯基硼酸(204 mg，1.135 mmol)，在二氯乙烷(1.0 mL)中搅拌5分钟，观察到浅黄色。向该悬浮液中加入实施例5A(100 mg，0.568 mmol)和水(0.051mL，2.84 mmol)，并用更多的二氯乙烷(1.0 mL)洗涤管瓶的侧壁。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。通过硅胶塞过滤该混合物，并用二氯甲烷洗脱，而后用乙酸乙酯洗脱。除去溶剂，将粗品色谱分离，使用12g硅胶柱，使用5-50%乙酸乙酯/庚烷的梯度，经过20分钟，得到标题化合物(133 mg，0.426 mmol，产率75%)的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 8.15(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.98(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.84(dt, J=7.9,1.5 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.6 Hz,2H), 5.77(dd, J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.17(dd, J=16.8,13.0 Hz, 1H), 2.80(dd, J=16.8, 3.0 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 313(M+H)⁺。

实施例5C

(R)-3-(7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例5B(100 mg，0.320 mmol)和O-甲基盐酸羟胺(29.4 mg，0.352 mmol)在吡啶(640 µl)中在60℃下搅拌过夜。再加入0.3当量(7 mg)的胺，并在60℃下加热12小时。浓缩该混合物，而后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液顺序洗涤。除去溶剂，使用12g硅胶柱纯化粗品，使用5-20%乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，得到标题化合物(107 mg，0.313 mmol)的浅粉色固体。 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.15(t, J=1.9 Hz,1H), 8.03(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.84(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77-7.63(m, 1H),7.49(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.50(d, J=2.5 Hz, 1H),5.12(dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.48(dd,J=17.2, 3.1 Hz, 1H), 2.65(dd, J=17.1, 12.5 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+。

实施例5D

3-((2R)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)苯甲酸酯

在50 mL耐压瓶中，将实施例5C(50 mg，0.146 mmol)和甲醇(10 mL)加入到Ra-Ni2800水浆液(150 mg，1.150 mmol)中，并在30 psi氢气氛围中和环境温度下搅拌16小时。过滤反应物，并除去溶剂。将残余物(44 mg)溶于甲基-叔丁基醚中。逐滴加入HCl(4.0M，在二噁烷中，0.3 mL)，并将得到的悬浮液过滤，得到标题化合物的盐酸盐的两个非对映异构体的混合物。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 8.48(s, 6H), 8.06(dt, J=6.1, 1.8 Hz, 2H),7.97(ddd, J=9.2, 3.1, 1.4 Hz, 2H), 7.74(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.60(t, J=7.7Hz, 2H), 7.55(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65(ddd, J=8.7, 6.3,2.6 Hz, 2H), 6.55(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.52(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.51(dd, J=11.9,2.3 Hz, 1H), 5.33(dd, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 4.75(dd, J=11.0, 6.4 Hz, 1H), 4.45(dd, J=5.0, 2.4 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.76(s, 3H),2.61(ddd, J=13.1, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 2.46(t, J=2.4 Hz, 1H), 2.31(ddd, J=15.0,11.9, 5.0 Hz, 1H), 2.08(dt, J=13.0, 11.4 Hz, 1H); MS(ESI-)m/z 297.1(M-NH₃)^-。

实施例5E

向实施例5D的产物(90mg，0.257mmol)的1.3 mL二氯甲烷悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(135 µl，0.772 mmol)。获得溶液之后，在环境温度下，逐滴加入1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙羰基氯(如实施例8D所述制备)(84 mg，0.322mmol)的1mL二氯甲烷溶液，并将该反应搅拌1小时。用5 mL甲基-叔丁基醚稀释该反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。搅拌10分钟之后，除去水层，用饱和碳酸氢钠水溶液另外洗涤有机层两次。用硫酸钠干燥有机物，然后浓缩。将残余物色谱分离，使用40 g硅胶柱，用10-20%甲基-叔丁基醚/庚烷洗脱3分钟，然后用20%甲基-叔丁基醚/庚烷洗脱17分钟，然后用20-30%甲基-叔丁基醚/庚烷梯度洗脱10分钟，提供标题化合物(第一个洗脱的异构体)和实施例6(第二个洗脱的异构体)。 ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 8.06(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.01(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59(dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.07-6.99(m, 2H), 6.52(dd, J=8.5,2.6 Hz, 1H), 6.44(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.58(d, J=6.6 Hz, 1H), 5.06-4.96(m, 1H),4.81(dd, J=11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.75(s, 3H), 2.31(dt, J=14.3, 2.5Hz, 1H), 2.15(ddd, J=14.4, 11.5, 4.6 Hz, 1H), 1.71-1.66(m, 2H), 1.10-1.05(m,2H); MS(ESI-)m/z 536.1(M-H)^-。利用H NMR NOE分析，证明相对立体化学。

实施例6

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

如实施例5E所述，从柱色谱中分离出标题化合物，第二个洗脱的异构体。 ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 8.08(s, 1H), 8.00(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58(dt, J=7.8, 1.4 Hz,1H), 7.45(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.7 Hz,1H), 7.00(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.44(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.46-5.38(m, 1H), 5.33(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.21(dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.75(s, 3H), 2.51(ddd, J=13.3, 6.0,2.0 Hz, 1H), 1.86-1.62(m, 3H), 1.11-1.03(m, 2H); MS(ESI-)m/z 536.1(M-H)^-。

实施例7

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

如实施例8D所述，在两个异构体的分离过程中，收集标题化合物(36 mg，0.067mmol，产率21.76%)，第一个洗脱的异构体。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.05(d, J=2.1 Hz,1H), 8.01(dt, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62-7.57(m, 1H), 7.47(dd, J=8.7, 6.8 Hz,1H), 7.22(td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.10(m, 3H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 1H),6.93(t, J=7.5 Hz, 2H), 5.63(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.05(dt, J=6.8, 3.4 Hz, 1H),4.84(dd, J=11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.32(dt, J=14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.19(ddd, J=14.4, 11.3, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.66(m, 2H), 1.12-1.05(m, 2H); MS(ESI+)m/z 508(M+H)⁺。

实施例8

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

实施例8A

(R)-3-(4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

向20 mL管瓶中加入双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(56.9 mg，0.171 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(41.9 mg，0.205 mmol)、六氟磷酸铵(V)(167 mg，1.026 mmol)和3-甲氧羰基苯基硼酸(1231 mg，6.84 mmol)。将该反应在二氯乙烷(5 mL)中搅拌5分钟，观察到浅黄色。向该悬浮液中加入4H-苯并吡喃-4-酮(CAS 11013-97-1)(500mg，3.42 mmol)和水(0.308 mL，17.11 mmol)，并将管瓶的侧壁用更多的二氯乙烷(5 mL)洗涤。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌16小时。通过硅胶塞和硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗脱，得到红色溶液。除去溶剂，将粗品色谱分离，使用40g硅胶柱，使用5-50%乙酸乙酯/庚烷的梯度，经过40分钟，得到标题化合物(329 mg，1.165 mmol，产率34.1%)的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.16(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.98(dt, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 7.84(dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.58(m, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 5.80(dd, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.28(dd, J=16.8, 13.1 Hz, 1H), 2.88(dd, J=16.8, 3.0 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 300(M+NH₄)⁺。

实施例8B

(R)-3-(4-(肟基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例8A(200 mg，0.708 mmol)用盐酸羟胺(59.1 mg，0.850 mmol)和乙酸钠(69.7 mg，0.850 mmol)/乙醇(3542 µl)处理。将该反应在环境温度下搅拌15小时。在氮气流中，除去溶剂。用水(2x2mL)洗涤粗品，在氮气流中干燥，提供标题化合物(210 mg，0.706mmol，产率100%)的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.35(s, 1H), 8.11(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.96(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.82(td, J=7.7, 7.2, 1.6 Hz, 2H),7.59(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31(ddd, J=8.6, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.04-6.97(m, 2H),5.32(dd, J=11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.40(dd, J=17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.72(dd, J=17.0, 11.8 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 298(M+H)⁺。

实施例8C

3-((2R)-4-氨基色满-2-基)苯甲酸甲酯

在50 mL耐压瓶中，将实施例8B(100 mg，0.336 mmol)和甲醇(10 mL)加入到Ra-Ni2800水浆液(350 mg，2.68 mmol)中，并在30 psi氢气氛围中、在环境温度下摇动16小时。过滤该反应，减压除去溶剂，提供标题化合物(94 mg，0.332mmol，产率99%)的褐色粉末。 ¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 8.06-8.01(m, 1H), 7.91(ddt, J=7.8, 2.7, 1.4 Hz, 1H),7.71(ddt, J=7.1, 3.4, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.53(m, 1.5H), 7.33(dd, J=7.7, 1.6Hz, 0.5H), 7.12(dtd, J=13.9, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.95-6.83(m, 1.5H), 6.78(dd, J=8.2, 1.2 Hz, 0.5H), 5.41(dd, J=7.6, 5.7 Hz, 0.5H), 5.29(dd, J=11.6, 2.1 Hz,0.5H), 4.17(dd, J=11.2, 5.8 Hz, 0.5H), 3.95(t, J=3.8 Hz, 0.5H), 3.87(d, J=1.6Hz, 3H), 2.36(ddd, J=13.1, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 2.09-2.05(m, 1H), 1.93-1.84(m,2H)。

实施例8D

向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸(75 mg，0.310mmol)的二氯甲烷(774 µl)溶液中加入四分之一的草酰氯(108 µl，1.239 mmol)的200 µl二氯甲烷溶液，而后加入1滴DMF。该反应剧烈地出现气泡。逐滴加入其余的草酰氯溶液。搅拌该反应30分钟，并在氮气流中除去溶剂。用2 x 0.5mL二氯甲烷吸收残余物，在氮气流中干燥。将该残余物吸收在二氯甲烷(774µL)中，并加入到实施例8C的产物(88 mg，0.310mmol)和三乙胺(129 µl，0.929 mmol)的二氯甲烷(774 µl)混合物中。15分钟之后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该混合物，浓缩，并将得到的油在12 g硅胶柱上纯化，用5-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，得到137 mg两个非对映异构体的混合物。将该非对映异构体的混合物再次色谱分离，使用30% MTBE/庚烷，提供实施例7，为第一个洗脱的异构体，以及标题化合物，为第二个洗脱的异构体(36 mg，0.066 mmol，产率21.30%)的透明泡沫体。 ¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.08(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.00(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.59(dt,J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.45(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.18(td, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.06(m, 2H), 7.01(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.93(td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.50(td, J=10.6, 10.1, 6.2 Hz,1H), 5.39(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.23(dd, J=11.6, 1.9 Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 2.52(ddd, J=13.2, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.82(dt, J=13.2, 11.3 Hz, 1H), 1.77-1.73(m,1H), 1.67-1.62(m, 1H), 1.13-1.05(m, 2H); MS(ESI+)m/z 508(M+H)⁺。

实施例9

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

向实施例8D的四氢呋喃(164 µl)和水(82 µl)悬浮液中加入氢氧化锂(2.124 mg，0.089 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌。2小时之后，再加入氢氧化锂(2.209 mg，0.092 mmol)，并将该反应混合物在环境温度下搅拌72小时。用10滴1M HCl淬灭该反应，将粗品直接色谱分离，使用4 g硅胶柱，使用5-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度，得到标题化合物(15 mg，0.030 mmol，产率61.7%)的白色泡沫体。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 8.19(t, J=1.7Hz, 1H), 8.06(dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.67(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.7Hz, 1H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.14(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.11(d, J=1.6 Hz,1H), 7.08(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96-6.89(m, 2H), 5.56(dd,J=16.7, 9.4 Hz, 1H), 5.45(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.29(d, J=11.3 Hz, 1H), 2.59(ddd,J=13.1, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 1.85-1.76(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.12-1.08(m,2H); MS(ESI+)m/z 494(M+H)⁺。

实施例10

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

使用与实施例1所描述的条件相似的条件，用实施例7替代实施例6，制备标题化合物。 ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 8.12(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.08(dt, J=7.8, 1.4 Hz,1H), 7.65(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.22(td, J=7.7, 1.6 Hz,1H), 7.19-7.12(m, 3H), 7.03(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97-6.91(m, 2H), 5.65(d, J=6.8Hz, 1H), 5.06(t, J=6.8 Hz, 1H), 4.87(dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 2.35(dt, J=14.3, 2.6 Hz, 1H), 2.20(ddd, J=14.0, 11.2, 4.5 Hz, 1H), 1.71(q, J=3.6 Hz,2H), 1.12-1.08(m, 2H); MS(ESI+)m/z 494(M+H)⁺。

实施例11

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

实施例11A

(R)-3-(6-甲基-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

在20 mL管瓶中，将双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(51.9 mg，0.156 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(38.3 mg，0.187 mmol)、六氟磷酸铵(V)(153 mg，0.937 mmol)、(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(1124 mg，6.24 mmol)和二氯乙烷(10 mL)的混合物在室温下搅拌5分钟，而后加入6-甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CAS 314041-54-8，MFCD00218598，500 mg，3.12 mmol)和水(0.26 mL，14 mmol)。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。通过硅藻土塞过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗脱。用盐水洗涤有机物，用MgSO₄干燥，真空除去溶剂，使用40 g硅胶柱将粗品色谱分离，用5-40%乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物(410 mg，44.3%)。¹H NMR(501MHz, DMSO-d ₆)δ 8.33(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.17(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.02(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.74(m, 2H), 7.62(dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.93(dd, J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.42(dd, J=16.8, 13.0 Hz, 1H), 3.04(dd, J=16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.49(s, 3H); MS(ESI+)m/z 297(M+H)⁺。

实施例11B

(R)-3-(4-(肟基)-6-甲基色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例11A(390 mg，1.316 mmol)、盐酸羟胺(183 mg，2.63 mmol)、乙酸钠(216mg，2.63 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤。减压除去溶剂，提供标题化合物(393mg，产率95%)白色固体。¹H NMR(501MHz, DMSO-d ₆)δ 11.51(s, 1H), 8.32(t, J=1.7 Hz,1H), 8.18(dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.02(dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88-7.76(m,2H), 7.35(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.49(dd, J=11.6, 3.1Hz, 1H), 4.10(s, 3H), 3.60(dd, J=17.1, 3.3 Hz, 1H), 2.92(dd, J=17.0, 11.6 Hz,1H), 2.49(s, 3H); MS(ESI+)m/z 312(M+H)⁺。

实施例11C

3-((2R)-4-氨基-6-甲基色满-2-基)苯甲酸甲酯

在100 mL耐压瓶中，将实施例11B(390 mg，1.253 mmol)加入到Ra-Ni 2800水浆液(1.17 g)中。将该混合物充入30 psi的氢气，并在环境温度下搅拌16小时。LC/MS显示反应完成。过滤该混合物，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙基叔丁基醚中，而后逐滴加入二噁烷(2 mL)中的4M HCl。过滤收集沉淀的白色固体，用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到标题化合物的盐酸盐(355 mg，1.063 mmol，产率85%)。LC/MS m/z 281(M-NH₂)⁺。

实施例11D

向在CH₂Cl₂(6 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(332 mg，1.372 mmol)中加入几滴的DMF，而后逐滴加入草酰氯(0.290 mL，3.43 mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。用甲醇作为溶剂，LC/MS显示了完整的甲基酯的峰。真空除去溶剂，通过与二氯乙烷共沸，除去过量的草酰氯，并将CH₂Cl₂(4 mL)中的粗品加入到处于CH₂Cl₂(6 mL)中的实施例11C产物(340 mg，1.143 mmol)和吡啶(543 mg，6.86 mmol)中。将该混合物在室温下搅拌2小时，并加入饱和NaHCO₃水溶液和CH₂Cl₂。分离各相，并用CH₂Cl₂提取水层。 .将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。色谱纯化残余物，使用40 g硅胶柱，用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供实施例12，为第一个洗脱的异构体，以及标题化合物，为第二个洗脱的异构体(133 mg，0.255 mmol，产率22.30%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ8.07(t, J=1.7 Hz, 1H), 7.99(dt, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.58(dt, J=7.8, 1.4 Hz,1H), 7.44(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.18-7.06(m, 2H), 7.05-6.92(m, 2H), 6.88-6.72(m,2H), 5.53-5.29(m, 2H), 5.19(dd, J=11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.53(ddd, J=13.4, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 1.86-1.67(m, 2H), 1.61(d, J=16.1 Hz,1H), 1.17-1.00(m, 2H); MS(ESI+)m/z 522(M+H)⁺。

实施例12

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

如实施例11D所述，分离出标题化合物，其是从色谱中第一个洗脱的异构体(97mg，产率16.27%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.05(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.00(d, J=7.7Hz, 1H), 7.61-7.56(m, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 7.05-6.99(m, 2H), 6.93(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.62(d, J=6.9 Hz, 1H),5.01(ddd, J=7.1, 4.6, 2.8 Hz, 1H), 4.80(dd, J=11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.94(s, 3H),2.34-2.23(m, 4H), 2.17(ddd, J=14.4, 11.1, 4.7 Hz, 1H), 1.74-1.64(m, 2H),1.13-1.04(m, 2H); MS(ESI+)m/z 522(M+H)⁺。

实施例13

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

将实施例12(96 mg，0.184 mmol)和2M LiOH(2 mL)在甲醇(6 mL)中的混合物在35℃下搅拌4小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于水(2 mL)中，用2M HCl将pH值调节至pH1～2。 .过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，干燥，提供标题化合物(83 mg，产率89%)。 ¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.10(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.06(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20-7.13(m, 2H), 7.06-6.99(m, 2H), 6.93(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.82(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.65(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.01(dt, J=7.0, 3.5 Hz, 1H), 4.83(dd, J=11.2, 2.3 Hz, 1H), 2.31(dt, J=14.4, 2.8 Hz, 1H),2.26(s, 3H), 2.18(ddd, J=14.7, 11.1, 4.7 Hz, 1H), 1.74-1.66(m, 2H), 1.14-1.04(m, 2H); MS(ESI+)m/z 508(M+H)⁺。

实施例14

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

将实施例11D(35 mg，0.067 mmol)和2M LiOH(1 mL)在甲醇(4 mL)中的混合物、在35℃下搅拌4小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于水(2 mL)中，用2M HCl将pH值调节至pH1～2。 .过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(30 mg，产率88%)。 ¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.18(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.05(dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65(dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 7.02(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.49(td, J=10.5, 9.8, 6.0 Hz, 1H), 5.42(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25(dd, J=11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.59(ddd, J=13.3, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 2.26(s, 3H),1.85-1.75(m, 2H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.18-1.04(m, 2H); MS(ESI+)m/z 508(M+H)⁺。

实施例15

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

使用与实施例1所描述的条件相似的条件，用实施例17替代实施例6，制备标题化合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.17-7.97(m, 2H), 7.66-7.40(m, 2H), 7.20-6.95(m,4H), 6.74(t, J=3.4 Hz, 2H), 5.64(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.93(ddd, J=70.0, 8.8, 3.0Hz, 2H), 2.32(dt, J=14.4, 2.6 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.17(ddd, J=14.9, 11.1,4.7 Hz, 1H), 1.70(q, J=3.9 Hz, 2H), 1.08(q, J=3.9 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z 508(M+H)⁺。

实施例16

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

将18E(130 mg，0.249 mmol)和2M LiOH(1ml)在甲醇(4 mL)中的混合物在35℃下搅拌4小时，减压除去溶剂，并将残余物溶于水(2 mL)中，用2M HCl调节至pH1-2。滤出沉淀的白色固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(114 mg，产率90%)。 ¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.19(s, 1H), 8.05(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.17-7.04(m, 2H), 6.97(dd, J=25.7, 7.9 Hz, 2H), 6.73(d, J=9.0Hz, 2H), 5.60-5.35(m, 2H), 5.24(d, J=11.3 Hz, 1H), 2.58(dd, J=12.9, 5.9 Hz,1H), 2.27(s, 3H), 1.86-1.70(m, 2H), 1.66(d, J=11.9 Hz, 1H), 1.09(q, J=2.8 Hz,2H); MS(ESI+)m/z 508(M+H)⁺。

实施例17

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

如实施例18E所述，分离出标题化合物(290 mg，产率26.5%%)，其是异构体分离过程中第一个洗脱的异构体。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.05(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.01(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.58(dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H),7.19-7.10(m, 2H), 7.03(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 2H), 6.75(dd, J=6.2, 1.9 Hz, 2H),5.61(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.01(dt, J=7.1, 3.3 Hz, 1H), 4.81(dd, J=11.3, 2.3 Hz,1H), 3.94(s, 3H), 2.34-2.29(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.16(ddd, J=14.2, 11.3, 4.6Hz, 1H), 1.73-1.65(m, 2H), 1.11-1.03(m, 2H). .); MS(ESI+)m/z 522(M+H)⁺。

实施例18

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

实施例18A

将1-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酮(2 mL，14.12 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.063 mL，15.53 mmol)的混合物在120℃下加热2小时，而后冷却。滤出沉淀的橙色固体，用庚烷洗涤，干燥，得到中间体(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮，将其溶于CH₂Cl₂(120 mL)中，并用浓HCl(15 mL)处理。将该混合物回流2小时，LC/MS显示反应完成。取出水层，并用CH₂Cl₂(10 mL x 2)提取。将合并的有机物浓缩，得到粗品橙色固体。在80 g硅胶柱上色谱纯化，用5-40%梯度的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物的白色固体(1.82 g，产率80%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.09(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81(d,J=5.7 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 6.30(d, J=6.1 Hz, 1H), 2.48(s,3H); MS(ESI+)m/z 161(M+H)⁺。

实施例18B

(R)-3-(7-甲基-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

向20ml管瓶中加入双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(0.353 g，1.061 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(0.260 g，1.274 mmol)、六氟磷酸铵(V)(1.038g，6.37 mmol)和(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(3.82 g，21.23 mmol)，并在二氯乙烷(10 mL)中、在室温下搅拌5分钟。向该悬浮液中加入实施例18A(1.70 g，10.61 mmol)和水(0.256mL，14.19 mmol)。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。通过硅藻土塞过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗脱。减压除去溶剂，使用80 g硅胶柱将粗品色谱分离，用5-50%乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物(2.6 g，产率83%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ8.22-8.13(m, 1H), 8.11-8.01(m, 1H), 7.83(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.60(m, 1H),7.52(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.89(d, J=6.8 Hz, 2H), 5.51(dd, J=13.2, 2.9 Hz, 1H),4.13(s, 0H), 3.95(d, J=1.0 Hz, 3H), 3.76(s, 0H), 3.05(ddd, J=16.8, 13.3, 1.0Hz, 1H), 2.88(ddd, J=16.8, 2.9, 0.9 Hz, 1H), 2.38(s, 3H); MS(ESI+)m/z 297(M+H)⁺。

实施例18C

(R)-3-(4-(甲氧亚氨基)-7-甲基色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例18B(1.2 g，4.05 mmol)、乙酸钠(0.664 g，8.10 mmol)和O-甲基羟胺、盐酸(0.676 g，8.10 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，用水洗涤残余物，过滤，干燥，提供标题化合物(1.3g，4.00 mmol，产率99%)的白色固体。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.03(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H),7.90-7.76(m, 1H), 7.67(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.81(dd, J=4.4, 2.6 Hz, 2H), 5.10(dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.93(s,3H), 3.48(dd, J=17.3, 3.1 Hz, 1H), 2.65(dd, J=17.2, 12.5 Hz, 1H), 2.32(s,3H); MS(ESI+)m/z 326(M+H)⁺。

实施例18D

3-((2R)-4-氨基-7-甲基色满-2-基)苯甲酸甲酯

在100 mL耐压瓶中，将实施例18C(820 mg，2.52 mmol)加入到Ra-Ni 2800水浆液(2.5 g)中，并充入30 psi氢气。将该混合物在室温下搅拌16小时。过滤该混合物，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙基叔丁基醚中，而后逐滴加入二噁烷(2 mL)中的4M HCl。过滤收集沉淀的白色固体，用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，提供标题化合物的盐酸盐，大约1:1的顺式/反式异构体(705 mg，2.371 mmol，产率94%)。 LC/MS m/z 281(M-NH₂)⁺。

实施例18E

向DMF(5 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(559mg，2.3 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，1196 mg，3.15 mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟，而后顺序地加入实施例18D的产物(700 mg，2.1 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.461 mL，8.39mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。LC/MS显示反应完成。加入二氯甲烷(40 mL)，并将该溶液用盐水(20 mL x 2)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，减压浓缩。在40 g硅胶柱上色谱纯化所得到的残余物，用0-25%乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供实施例17，其是第一个洗脱的异构体，以及标题化合物，其是第二个洗脱的异构体(400 mg，产率36.6%)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 8.07(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.99(dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58(dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.15-7.05(m, 2H), 6.97(dd, J=21.0,8.0 Hz, 2H), 6.74(d, J=9.5 Hz, 2H), 5.49-5.39(m, 1H), 5.36(d, J=8.7 Hz, 1H),5.20(dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.51(ddd, J=13.2, 6.0, 2.0 Hz,1H), 2.28(s, 3H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.57(d, J=1.1 Hz, 2H), 1.07(td, J=3.6,2.2 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z 522(M+H)⁺。

实施例19

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

将实施例21D(80 mg，0.149 mmol)和LiOH水溶液(2M，1 mL)在甲醇(4 mL)中的混合物、在35℃下搅拌4小时；LC/MS显示反应完成。减压除去溶剂，并加入水(2 mL)。向该混合物中加入2M HCl，将pH值调节至1～2。过滤收集白色固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(55 mg，产率70.6%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.18(s, 1H), 8.05(d, J=7.7 Hz, 1H),7.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.17-7.11(m, 2H), 7.02(dd, J=8.3, 3.7 Hz, 1H), 6.83(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.59(d,J=3.0 Hz, 1H), 5.49(dt, J=18.5, 7.4 Hz, 2H), 5.22(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.74(s,3H), 2.66-2.49(m, 1H), 1.79(ddd, J=11.9, 6.8, 4.0 Hz, 2H), 1.69-1.63(m, 1H),1.11(d, J=5.0 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z 524(M+H)⁺。

实施例20

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

实施例20A

(R)-7-羟基-2-(3-甲氧基苯基)色满-4-酮

向250 mL圆底烧瓶中加入(3-甲氧基苯基)硼酸(1.991 g，13.11 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(0.094 g，0.463 mmol)、双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(0.128 g，0.385 mmol)和六氟磷酸铵(0.377 g，2.313 mmol)，并加入二氯乙烷(15.42 mL)。将该反应在环境温度下搅拌5分钟，此时，在悬浮液中观察到黄色。向该反应混合物中加入7-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(CAS 59887-89-7，MFCD00209371，1.25 g，7.71mmol)和水(0.694 mL，38.5 mmol)，额外的二氯乙烷(10.28 mL)是用于冲洗烧瓶的侧壁。将该反应在60℃下搅拌18小时，冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释，通过硅胶/硅藻土过滤器过滤，开始使用100%二氯甲烷，然后使用20%乙酸乙酯/80%二氯甲烷，以有效地除去硼酸。将合并的滤液浓缩，将粗品装载到40 g硅胶柱上，用5-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱25分钟，提供标题化合物的白色固体。LC/MS m/z 271(M+H)⁺。

实施例20B

(R)-7-羟基-2-(3-甲氧基苯基)色满-4-酮O-甲基肟

将实施例20A(1 g，3.70 mmol)溶于吡啶(3.70 mL)中，并加入O-甲基盐酸羟胺(0.927 g，11.10 mmol)。将得到的悬浮液在60℃下加热2小时，冷却至室温，并减压浓缩。将粗品在饱和氯化铵水溶液和甲基-叔丁基醚之间分配。使用40 g硅胶柱，将浓缩有机层所获得的粗品纯化，用5-20%的乙酸乙酯/庚烷洗脱30分钟，提供标题化合物(505 mg，1.69mmol)的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.80(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31(t, J=8.0Hz, 1H), 7.13-6.96(m, 2H), 6.98-6.82(m, 1H), 6.48(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H),6.43(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.91(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.03(dd, J=12.4, 3.1 Hz, 1H),3.95(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.43(dd, J=17.3, 3.1 Hz, 1H), 2.66(dd, J=17.3, 12.4Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 300.1(M+H)⁺。

实施例20C

(2R,4R)-4-氨基-2-(3-甲氧基苯基)色满-7-醇

将实施例20B(430 mg，1.437 mmol)溶于乙酸(5 mL)中，并加入氧化铂(IV)(48.9mg，0.215 mmol)。将得到的悬浮液在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中再加入15%催化剂，并再搅拌2小时。滤出固体，并将滤液浓缩。将残余物溶于甲基-叔丁基醚(4 mL)中。向该溶液中加入HCl(4M溶液，在二噁烷中，0.718 mL，2.87 mmol)。过滤收集所得到的固体，干燥至恒重，提供标题化合物的盐酸盐(407mg，1.32 mmol)固体。 ¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆)δ 9.71(s, 1H), 8.67(d, J=5.3 Hz, 3H), 7.45(d, J=8.5 Hz, 1H),7.36(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05-6.91(m, 3H), 6.47(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.31(d,J=2.3 Hz, 1H), 5.16(d, J=11.6 Hz, 1H), 4.67(dt, J=11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.78(s,3H), 2.50-2.46(m, 1H), 1.99(q, J=12.0 Hz, 1H); MS(ESI-)m/z 255.1(M-NH₂)。

实施例20D

向DMF(1 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(40mg，0.165 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(82 mg，0.215 mmol)。将该混合物搅拌5分钟，并加入实施例20C的产物(50.8 mg，0.165 mmol)，而后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.115 mL，0.661mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在25 g硅胶上色谱纯化，用5-50%乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物(25 mg，0.050 mmol，产率30.5%)。 ¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆)δ 9.30(s, 1H), 7.38(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.19(dd,J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.98-6.92(m, 2H), 6.88(dd, J=8.1,2.6 Hz, 1H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.34(dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.18(d, J=2.4 Hz,1H), 5.27(td, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 5.16(dd, J=10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.75(s, 3H),2.09-1.95(m, 2H), 1.49(ddd, J=9.0, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 1.41-1.30(m, 1H), 1.10-0.98(m, 2H); MS(ESI-)m/z 494(M-H)^-。

实施例21

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

实施例21A

(R)-3-(6-甲氧基-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

向20 mL管瓶中加入双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(0.377 g，1.135 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(0.278 g，1.362 mmol)、六氟磷酸铵(V)(1.110g，6.81 mmol)和(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(3.06 g，17.03 mmol)。将该混合物在二氯乙烷(5 mL)中、在室温下搅拌5分钟，观察到浅黄色。向该悬浮液中加入6-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(CAS 117408-98-7，2.0 g，11.35 mmol)和水(0.256 mL，14.19 mmol)，并将管瓶的侧壁用更多的二氯乙烷(5 mL)洗涤。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。该反应逐渐地变成黑色，管瓶的侧壁析出Pd。通过硅胶塞和硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗脱，得到红色溶液。减压浓缩滤液，并使用40 g硅胶柱，将粗品色谱分离，用5-50%乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物(1.85 g，5.92 mmol，产率52.2%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.18(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.06(dt, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68(dt, J=7.8,1.5 Hz, 1H), 7.52(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.14(dd, J=9.1,3.1 Hz, 1H), 7.01(d, J=9.0 Hz, 1H), 5.50(dd, J=13.4, 3.0 Hz, 1H), 3.95(s,3H), 3.83(s, 3H), 3.06(dd, J=16.9, 13.4 Hz, 1H), 2.90(dd, J=17.0, 3.0 Hz,1H); MS(ESI+)m/z 329.9(M+NH₄)⁺。

实施例21B

(R)-3-(6-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将21A(1.85 g，5.92 mmol)、乙酸钠(0.972 g，11.85 mmol)和O-甲基羟胺、盐酸(0.989 g，11.85 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，并分配。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。在80g硅胶柱上色谱分离残余物，用5-40%乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物(1.7g，4.98 mmol，产率84%)的白色固体。LC/MS: TFA m/z 342(M+H)⁺。

实施例21C

3-((2R,4R)-4-氨基-6-甲氧基色满-2-基)苯甲酸甲酯

向乙酸(10 mL)中的实施例21B(1.5 g，4.39 mmol)中加入5%铂(857 mg，0.220mmol)/碳。向该反应混合物中充入30 psi氢气，并在环境温度下搅拌24小时，而后过滤。减压蒸发溶剂，并将残余物溶于甲基叔丁基醚(10 mL)中。逐滴加入HCl(4M，在二噁烷中，2.5mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥，提供标题化合物的盐酸盐(842mg，产率54.8%)。LC/MS:m/z 297(M-NH₂)^-。

实施例21D

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-6-甲氧基色满-2-基)苯甲酸甲酯

将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(779 mg，3.22 mmol)和HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐(1427 mg，3.75 mmol)在DMF(4 mL)中的混合物、在室温下搅拌10分钟，并加入实施例21B的产物(840 mg，2.68 mmol)，而后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.868 mL，10.72 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时。LC/MS显示反应完成。在80 g硅胶柱上色谱纯化该混合物，用5-40%的乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物(835 mg，产率57.9%)。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.07(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.99(dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15-7.10(m, 2H), 7.01(d, J=8.0 Hz,1H), 6.83(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.59(d, J=2.9 Hz,1H), 5.49-5.33(m, 2H), 5.20-5.13(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.74(s, 3H), 2.52(ddd,J=13.4, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.66-1.61(m, 1H), 1.11-1.06(m,2H); MS(ESI+)m/z 537.9(M+H)⁺。

实施例22

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

实施例22A

(E)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮

向在1M NaOH水溶液(600 mL)中的1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(10 g，60.2mmol)溶液中加入烟碱醛(16.95 mL，181 mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。逐滴加入1M HCl(大约600 mL)，中和该混合物。过滤收集所得到的沉淀，并溶于乙酸乙酯和甲醇中。真空除去溶剂，然后，将固体与少量的甲醇一起研磨，过滤，提供标题化合物(4.6 g，18.04 mmol，产率30.07%)的黄色固体。 ¹HNMR(400MHz, CDCl₃)δ 13.21(s, 1 H), 8.80(s,1 H), 8.57(d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.73-7.89(m, 3 H), 7.57(d, J=16 Hz, 1 H), 7.30(t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.42-6.45(m, 2 H), 3.80(s, 3 H); MS(ESI+)m/z 256(M+H)⁺。

实施例22B

7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)色满-4-酮

向实施例22A的产物(2.0g，7.83 mmol)的96%乙醇(100 mL)溶液中加入浓HCl(10mL，120 mmol)和水(6 mL)。在回流下，将该混合物加热(在100℃时阻断)72小时，并冷却。真空除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化粗品，用2-3%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，得到标题化合物(1.5g，5.13 mmol，产率65.5%)。 ¹HNMR(400MHz, CDCl₃)δ 9.06(s, 1 H), 8.79(s, 1H), 8.42(d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.88-7.90(m, 1 H), 8.69-8.72(m, 1H), 6.56(s, 1 H), 5.73(d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.89(s, 3 H), 2.98-3.00(m, 2 H);MS(ESI+)m/z 256(M+H)⁺。

实施例22C

7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)色满-4-酮肟

将实施例22B的产物(1.1 g，4.31 mmol)的甲醇(50 mL)溶液用盐酸羟胺(0.359g，5.17 mmol)和乙酸钠(0.424 g，5.17 mmol)处理。将该混合物在40℃下搅拌16小时。真空除去溶剂。用水(2x20mL)洗涤粗品，在氮气流中干燥，提供标题化合物(1.0g，3.31 mmol，产率77%)的褐色固体。MS(ESI+)m/z 271(M+H)⁺。

实施例22D

7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)色满-4-胺

将在氨-甲醇溶液(7M，50 mL)中的实施例22C(500 mg，1.850 mmol)溶液用Raney镍(109 mg，1.850 mmol)处理。将该混合物在室温下、在5个大气压的氢气氛围中搅拌5小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩至干。向残余物中加入乙醚中的1M盐酸。收集沉淀，得到标题化合物的盐酸盐(235 mg，0.917 mmol，产率49.6%)。¹HNMR(400MHz, CD₃OD)δ 8.72-8.95(m, 2 H), 8.40(s, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.39(t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.69-6.73(m, 1H), 6.60-6.62(m, 1 H), 5.43-5.51(m, 1 H), 4.61(s, 1 H), 3.78(d, J=2.4 Hz, 3H), 2.14-2.78(m, 2 H); MS(ESI+): m/z 257(M+H)⁺。

实施例22E

向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(45.5 mg，0.188mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液中加入一半的草酰氯(0.060 mL，0.683 mmol)的1 mL二氯甲烷溶液，而后加入1滴DMF。该反应剧烈出现气泡，然后，逐滴加入其余的草酰氯溶液。将该反应在室温下搅拌30分钟。在氮气流中除去溶剂，然后，用2 x 1 mL的二氯甲烷处理，在氮气流中干燥。将该试剂吸收在二氯甲烷(1 mL)中，并加入到实施例22D的产物(50 mg，0.171mmol)和三乙胺(0.095 mL，0.683 mmol)的二氯甲烷(1 mL)混合物中。在室温下搅拌20分钟之后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该混合物。除去水层，并将有机相浓缩。将得到的油溶于二氯甲烷中，并在12 g硅胶柱上纯化，用5-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱16分钟，提供粗品(71 mg)油。将粗品装载到2 X 0.25 mm板上，并用100%乙酸乙酯洗脱。收集目标级分，浓缩，得到1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)色满-4-基)环丙烷甲酰胺(45 mg，0.094 mmol，产率54.8%)的淡色泡沫体。进一步通过制备超临界流体色谱纯化该物质，保持100 bar的背压，使用CHIRALPAK® OD-H，21×250 mm，5微米，样品浓度10 mg/ml(在甲醇中)，使用16%甲醇/CO₂，流速70 mL/分钟，提供标题化合物(保留时间=3.8分钟，18 mg，0.037 mmol，产率21.94%)和实施例57(保留时间=5.1分钟)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.57(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.55(dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H),7.77(dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.53(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43(dd, J=5.5, 3.1 Hz,2H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.5 Hz,1H), 6.52(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.46(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.30(dd, J=9.5, 2.7Hz, 1H), 4.88(dt, J=8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 2.20(ddd, J=14.4, 9.7, 4.9Hz, 1H), 2.10(dt, J=14.1, 3.6 Hz, 1H), 1.40(td, J=12.8, 9.4 Hz, 2H), 1.04(d,J=2.9 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z 481(M+H)⁺。

实施例23

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

实施例23A

7-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮

将1-(2,4-二羟基苯基)乙酮(12.75 g，84 mmol)溶于原甲酸三乙酯(80 mL，480mmol)中，并用5分钟逐滴加入浓高氯酸(7 mL，116 mmol)。在加入酸期间，温度慢慢地升高，但未超过40℃。逐渐地形成暗红色。将该反应搅拌30分钟，然后用乙醚(300 mL)稀释，形成暗红色固体沉淀。滤出固体，用醚(50 mL)洗涤，不用再进行纯化而使用(存在标题化合物的高氯酸盐复合物和未反应的起始原料的混合物)。向14 g粗品中间体混合物中加入150 mL水，并将得到的悬浮液在室温下搅拌30分钟，在此期间，红色固体变成淡褐色。过滤收集所得到的固体，并用水(50 mL)洗涤。将固体干燥至恒重，提供标题化合物(5.31 g，32.7mmol，39%)的浅紫色固体。 ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆)δ 10.78(s, 1H), 8.15(d, J=6.0Hz, 1H), 7.88(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.85(d, J=2.3Hz, 1H), 6.22(d, J=6.0 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 163(M+H)⁺。

实施例23B

(R)-3-(7-羟基-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

向250 mL圆形烧瓶中加入双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(0.308 g，0.925 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(0.227 g，1.110 mmol)、六氟磷酸铵(V)(0.905 g，5.55 mmol)和3-甲氧羰基苯基硼酸(5.99 g，33.3 mmol)，在二氯乙烷(37 mL)中搅拌5分钟，观察到浅黄色。向该悬浮液中加入实施例23A(3.0g，18.50 mmol)和水(1.667mL，93 mmol)，并用更多的二氯乙烷(25 mL)冲洗烧瓶的侧壁。将该反应混合物在60℃下加热。反应逐渐地变成黑色，沿着烧瓶的侧壁，可以看到Pd黑的沉淀。在相同温度下，将该反应搅拌过夜，总共18小时的反应时间。在转化～50%时，该反应似乎停止，所以，将该反应冷却至室温，通过硅胶/硅藻土塞过滤，使用100%二氯甲烷至90:10二氯甲烷∶乙酸乙酯。将该混合物与甲基叔丁基醚一起加热，得到类白色固体，通过LC-MS提纯，不用再进行额外的纯化(2 g)而使用。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 10.63(s, 1H), 8.12(t, J=1.7 Hz, 1H),7.97(dt, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67(d, J=8.7 Hz,1H), 7.60(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.54(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.40(d, J=2.2 Hz,1H), 5.71(dd, J=12.8, 2.9 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.12(dd, J=16.8, 12.9 Hz,1H), 2.76(dd, J=16.7, 3.0 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z=299.0(M+H)⁺。

实施例23C

(R)-3-(7-羟基-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例23B(2 g，6.70 mmol)溶于13 mL无水吡啶中。加入O-甲基羟胺盐酸盐(1.15 g，13.77 mmol)，并将得到的悬浮液在60℃下加热3小时。减压除去溶剂，并将粗品残余物在乙酸乙酯和1:1的饱和氯化铵水溶液之间分配。将合并的有机提取物浓缩，在80 g硅胶柱上纯化，用20%乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.13(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.03(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H),7.66(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.50(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H),6.44(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.51(d, J=9.5 Hz, 1H), 5.10(dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H),3.96(s, 3H), 3.94(d, J=1.4 Hz, 3H), 3.46(dd, J=17.3, 3.2 Hz, 1H), 2.64(dd, J=17.2, 12.4 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z=300.1(M+H)⁺。

实施例23D

3-((2R,4R)-4-氨基-7-羟基色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例23C(200 mg，0.611 mmol)溶于乙酸(2.5 mL)中，并加入氧化铂(IV)(13.87 mg，0.061 mmol)。将得到的悬浮液在H₂氛围中、在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过针筒式滤器过滤。浓缩滤液，并悬浮在甲基叔丁基醚(6 mL)中，而后加入二噁烷中的2当量HCl，超声处理，确保微悬浮液，然后在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，提供标题化合物的盐酸盐(93 mg)的亮橙色固体，不用再纯化，直接使用。 ¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 9.74(s, 1H), 8.66(br. .s, J=5.5 Hz, 3H), 8.04(d, J=1.8Hz, 1H), 7.98(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62(t, J=7.7 Hz, 1H),7.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.34(d, J=2.4 Hz, 1H),5.32(d, J=11.6 Hz, 1H), 4.69(dt, J=11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.03-1.95(m, 1H); MS(ESI-)m/z=283.0(M-NH₃)^-。

实施例23E

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-羟基色满-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例8D所描述的条件，用实施例23D替代实施例8C，产生标题化合物。 ¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.06(t, J=1.7 Hz, 1H), 7.99(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.07(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.43(dd, J=8.5,2.5 Hz, 1H), 6.38(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.40(td, J=10.2, 9.8, 6.0 Hz, 1H), 5.32(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.22-5.16(m, 1H), 5.04(d, J=2.6 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.49(ddd, J=13.3, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 1.87-1.69(m, 2H), 1.07(q, J=2.4 Hz, 2H); MS(ESI-): m/z=522.2(M-H)^-。

实施例23F

将氢氧化锂水合物(16.16 mg，0.385 mmol)溶于0.170 mL水中，并将得到的溶液加入到实施例23E(48 mg，0.064 mmol)的四氢呋喃(257 µl)溶液中。将该反应在环境温度下剧烈搅拌15小时。将粗品直接装载到12 g硅胶柱上，用10-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，提供标题化合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.13(s, 1H), 8.04(d, J=7.7 Hz, 1H),7.61(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 2H), 7.01(d, J=8.2Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.49-6.37(m, 2H), 5.43(q, J=8.2, 7.0 Hz, 2H),5.21(d, J=11.1 Hz, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 1.79-1.64(m, 3H), 1.09(q, J=2.2 Hz,2H); MS(ESI-)m/z 507.9(M-H)^-。

实施例24

rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯

实施例24A

3-(3-(3-氯代吡啶-4-基)-3-氧代丙酰基)苯甲酸甲酯

在氮气氛围中，在-78℃，将3-乙酰苯甲酸甲酯(2.278 g，12.78 mmol)的四氢呋喃(35 mL)溶液用四氢呋喃(28.1 mL，28.1 mmol)中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理。在-78℃下搅拌15分钟之后，逐滴加入3-氯代异烟酰氯(2.25 g，12.78 mmol)的四氢呋喃(25 mL)溶液。在-78℃下搅拌15分钟之后，立即用1M HCl(50 mL)处理该混合物，并升温至室温。将该混合物用水(200 mL)稀释，并搅拌15分钟。过滤收集固体，用水洗涤，在加热(60℃)下，真空干燥，提供标题化合物(3.1 g，9.76 mmol，产率76%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ ppm 8.84(s, 1H), 8.73(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.36(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.22(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.79(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.74(t, J=7.8 Hz,1H), 7.11(s, 1H), 3.91(s, 3H)。

实施例24B

3-(4-氧代-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例24A的产物(3.1 g，9.76 mmol)和K₂CO₃(1.348 g，9.76 mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中、在氮气氛围中加热至95℃，保持20分钟，加热到110℃，保持20分钟，加热到120℃，保持20分钟。将该混合物冷却至接近0℃，立即用1M HCl(15 mL)处理，用水(150 mL)处理，并在室温下搅拌15分钟。过滤收集固体，用水洗涤，在60℃下真空干燥过夜，提供标题化合物(2.38 g，8.46 mmol，产率87%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ ppm9.27(s, 1H), 8.68(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.39(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.17(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.75(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.25(s, 1H),3.92(s, 3H); MS(ESI)m/z 282(M+H)⁺。

实施例24C

3-(4-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例24B的产物(1.2 g，4.27 mmol)的甲醇(7 mL)和CH₂Cl₂(14 mL)溶液用酞菁钴(II)(0.122 g，0.213 mmol)处理，用NaBH₄(0.646 g，17.07 mmol)处理，在室温下搅拌20分钟，用更多NaBH₄(大约0.3 g)处理，在室温下搅拌20分钟，用1M HCl(30 mL)淬灭，用固体NaHCO₃碱化至大约pH8。将该混合物用乙酸乙酯提取(2次，将第一次提取通过硅藻土过滤)。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用50%-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm8.36-8.16(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.04(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.8 Hz, 1H),7.54-7.46(m, 2H), 5.27(dd, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 5.11(dd, J=10.9, 6.1 Hz, 1H),3.94(s, 3H), 2.57(ddd, J=13.4, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 2.16(q, J=11.9 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 286(M+H)⁺。

实施例24D

3-(4-氧代-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例24C的产物(240 mg，0.841 mmol)的丙酮(10 mL)溶液用琼斯试剂逐滴处理，直到起始原料耗尽为止。在旋转蒸发器上，用最小的热量，将该混合物浓缩至2 mL体积。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯提取水溶液。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用15%-50%乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.63(s,1H), 8.41(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.18(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.12-8.07(m, 1H), 7.71-7.67(m, 2H), 7.55(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.60(dd, J=13.2, 3.0 Hz, 1H), 3.95(s,3H), 3.16(dd, J=17.1, 13.3 Hz, 1H), 3.01(dd, J=17.0, 3.0 Hz, 1H); MS(ESI)m/z284(M+H)⁺。

实施例24E

将实施例24D的产物(67 mg，0.237 mmol)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(43.0mg，0.355 mmol)和乙醇钛(IV)(298 µl，1.419 mmol)的2-甲基-四氢呋喃(1.5 mL)溶液在70℃下加热过夜。将该混合物冷却，并在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用0%-100%乙酸乙酯/[9:1的CH₂Cl₂:乙酸乙酯]的梯度进行洗脱，提供实施例24E，其是第一个洗脱的异构体，以及实施例24F，其是第二个洗脱的异构体。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δppm 8.56-8.49(m, 1H), 8.35-8.29(m, 1H), 8.15(s, 1H), 8.07(d, J=7.8 Hz, 1H),7.78-7.72(m, 1H), 7.67(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.7 Hz, 1H), 5.32(dd, J=12.8, 2.4 Hz, 1H), 4.40(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.97(dd, J=17.7, 2.8 Hz, 1H), 3.37(dd, J=17.7, 12.8 Hz, 1H), 1.41(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.34(s, 9H); MS(ESI)m/z 399(M-H)^-。

实施例24F

如实施例24E所述，由粗品的色谱分离，获得实施例24F，其是第二个洗脱的异构体。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.56-8.49(m, 1H), 8.35-8.28(m, 1H), 8.15(s,1H), 8.07(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78-7.74(m, 1H), 7.64(d, J=7.8 Hz, 1H),7.51(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.41(dd, J=12.3, 2.8 Hz, 1H), 4.41(q, J=7.1 Hz, 2H),4.26(dd, J=17.3, 2.9 Hz, 1H), 3.16(dd, J=17.3, 12.2 Hz, 1H), 1.42(t, J=7.2Hz, 3H), 1.36(s, 9H); MS(ESI)m/z 399(M-H)^-。

实施例24G

将实施例24F的产物(17 mg，0.042 mmol)的乙醇(1 mL)溶液冷却至0℃，用NaBH₄(4 mg)处理，在0℃下搅拌15分钟，并在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供实施例24G。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.35-8.15(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.05(d, J=7.7 Hz, 1H),7.71-7.67(m, 1H), 7.65(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51(t, J=7.7 Hz, 1H), 5.29(d, J=9.4Hz, 1H), 4.89-4.81(m, 1H), 4.41(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.58(d, J=8.3 Hz, 1H), 2.53(ddd, J=13.8, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 2.20(dt, J=13.6, 11.5 Hz, 1H), 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25(s, 9H); MS(ESI)m/z 403(M+H)⁺。

实施例24H

rel-3-((2S,4S)-4-氨基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸乙酯盐酸盐

将实施例24G的产物(17 mg，0.042 mmol)的乙醇(1 mL)溶液用二噁烷(0.5 mL)中的4M HCl处理，并在室温下搅拌20分钟。将该混合物浓缩至干，并在60℃加热下真空干燥30分钟，提供实施例24H。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.26-9.06(m, 3H), 8.60-8.34(m, 2H), 8.09-7.97(m, 3H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65(t, J=7.7 Hz, 1H), 5.60(d, J=11.4 Hz, 1H), 5.04-4.92(m, 1H), 4.35(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.71-2.64(m,1H), 2.20(q, J=12.1 Hz, 1H), 1.34(t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ESI)m/z 299(M+H)⁺。

实施例24I

将实施例24H的产物(14 mg，0.042 mmol)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(10.13 mg，0.042 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(17.49 mg，0.046 mmol)在四氢呋喃(1 mL)中的混合物用三乙胺(17.49 µl，0.125 mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用1M HCl(10mL)洗涤，用饱和NaHCO₃溶液(10 mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离，用50%-100%[1:1的CH₂Cl₂:乙酸乙酯]/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.25(s, 1H), 8.17(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H),7.17-7.02(m, 4H), 5.57-5.45(m, 2H), 5.34-5.26(m, 1H), 4.39(q, J=7.1 Hz, 2H),2.49(ddd, J=13.5, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 1.92(q, J=11.8 Hz, 1H), 1.81-1.62(m, 2H),1.40(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.19-1.08(m, 2H); MS(ESI)m/z 523(M+H)⁺。

实施例25

rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯

实施例25A

将实施例24E的产物(10.6 mg，0.026 mmol)的乙醇(1 mL)溶液冷却至0℃，用NaBH₄(4 mg)处理，在0℃下搅拌15分钟，并在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯提取水层。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，提供实施例25A。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.32-8.29(m, 1H), 8.21(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.04(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.7 Hz, 1H),7.36(d, J=4.9 Hz, 1H), 5.28(dd, J=11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.79(td, J=11.0, 6.0 Hz,1H), 4.40(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.35(d, J=10.6 Hz, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.16(dt, J=13.7, 11.4 Hz, 1H), 1.41(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.32(s, 9H); MS(ESI)m/z 403(M+H)⁺。

实施例25B

rel-3-((2R,4R)-4-氨基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸乙酯盐酸盐

将实施例25A的产物(9.3 mg，0.023 mmol)的乙醇(1 mL)溶液用二噁烷(0.5 mL)中的4M HCl处理，并在室温下搅拌20分钟。将该混合物浓缩至干，并在60℃加热下真空干燥30分钟，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.11(bs, 3H), 8.48(s, 1H),8.39(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.05-7.98(m, 1H), 7.95(d, J=5.4 Hz, 1H),7.78(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65(t, J=7.7 Hz, 1H), 5.57(d, J=11.5 Hz, 1H), 5.01-4.90(m, 1H), 4.35(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.70-2.63(m, 1H), 2.18(q, J=12.1 Hz, 1H),1.34(t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ESI)m/z 299(M+H)⁺。

实施例25C

将实施例25B的产物(7.7 mg，0.023 mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(9.62 mg，0.025 mmol)和1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(5.57 mg，0.023 mmol)在四氢呋喃(1 mL)中的混合物用三乙胺(9.62 µl，0.069 mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用1M HCl(10mL)洗涤，用饱和NaHCO₃溶液(10 mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。将粗品在硅胶上色谱分离，用50%-100%[1:1的CH₂Cl₂:乙酸乙酯]/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.26(s, 1H), 8.17(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06(s,1H), 8.03(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H),7.15(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.10(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.06-7.02(m, 2H), 5.52(td, J=10.8, 10.1, 6.0 Hz, 1H), 5.43(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.28(dd, J=11.7, 1.9Hz, 1H), 4.39(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.50(ddd, J=13.5, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.89(dt,J=13.3, 11.4 Hz, 1H), 1.80-1.63(m, 2H), 1.40(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.17-1.08(m,2H); MS(ESI)m/z 523(M+H)⁺。

实施例26

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环己烷甲酸

实施例26A

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-(二氟甲氧基)色满-2-基)环己烷甲酸甲酯

如实施例27E所述，由粗品的纯化，分离出标题化合物(9.0 mg，0.016 mmol，产率9.04%)，其是第二个洗脱的化合物。 LC/MS m/z 580(M+H)⁺。

实施例26B

将26A(12 mg，0.021 mmol)和2M LiOH(0.5 mL)在甲醇(2 mL)中的混合物、在35℃下搅拌4小时。LC/MS显示反应完成。除去溶剂，并加入水(1 mL)。使用2M HCl，将该混合物的pH值调节至pH1～2。过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，干燥，提供标题化合物(10 mg，0.018 mmol，产率85%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.21-7.10(m, 2H), 7.07-6.92(m,2H), 6.64-6.58(m, 1H), 6.54(q, J=2.1 Hz, 1H), 6.47-6.22(m, 1H), 5.29(dt, J=26.3, 8.2 Hz, 2H), 3.95(t, J=12.4 Hz, 1H), 2.30(d, J=58.5 Hz, 2H), 2.04(d, J=12.1 Hz, 3H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.51-1.23(m, 5H), 1.11(d, J=3.5 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 564.2(M-H)^-。

实施例27

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

实施例27A

7-(二氟甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮

通过注射器，向在乙腈(40 mL)和水(20.00 mL)中的7-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(CAS 59887-89-7，MFCD00209371，2.0 g，12.33 mmol)和(溴二氟甲基)膦酸二乙基酯(4.38mL，24.67 mmol)中逐滴加入50%氢氧化钾水溶液(8.30 g，74.0 mmol)，同时剧烈搅拌。在加入期间，温度升到最高温度38℃。加入之后，LC/MS显示转化完成，同时具有小的副产物峰。将额外的水加入到该混合物中。将该混合物用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取。将合并的有机物用1M HCl(10 mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。在80 g硅胶柱上纯化粗品混合物，用乙酸乙酯/庚烷(5-40%)洗脱，提供标题化合物(1.31 g，6.17 mmol，产率50.1%)。¹H NMR(500MHz, CDCl₃)δ 8.22(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.21-7.10(m, 2H),6.64(t, J=72.5 Hz, 1H), 6.34(d, J=6.0 Hz, 1H); LC/MS m/z 213(M+H)⁺。

实施例27B

(R)-3-(7-(二氟甲氧基)-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

将(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(901 mg，5.01 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(49.1 mg，0.240 mmol)、双(2,2,2-三氟乙酰氧基)-钯(66.6 mg，0.200mmol)和六氟磷酸铵(196 mg，1.20 mmol)在(10ml)二氯乙烷中的混合物、在环境温度下搅拌5分钟，并向其中加入实施例27A(850 mg，4.0 mmol)和水(0.36 mL，20.0 mmol)。将该混合物在60℃下加热过夜。将该反应混合物用二氯乙烷稀释，并通过硅藻土的塞过滤。用盐水洗涤该混合物，并浓缩。将粗品装载到40 g硅胶柱上，用5-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题产物的白色固体。手性分析SFC显示93% ee。 ¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.17(t, J=1.8Hz, 1H), 8.08(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70-7.62(m,1H), 7.53(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.88-6.79(m, 2H), 6.60(t, J=72.8 Hz, 1H), 5.56(dd, J=13.3, 2.9 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.08(dd, J=16.9, 13.4 Hz, 1H), 2.92(dd, J=16.9, 2.9 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 349(M+H)⁺。

实施例27C

(R)-3-(7-(二氟甲氧基)-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例27B(410 mg，1.177 mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(197 mg，2.354 mmol)和乙酸钠(193 mg，2.354 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下加热4小时。LC/MS显示反应完成。真空蒸发溶剂，并加入乙酸乙酯(20 mL)。用水洗涤该混合物，用MgSO₄干燥，真空浓缩，提供标题化合物的白色固体(395 mg，1.047 mmol，产率89%)。 ¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.14(t, J=1.6 Hz, 1H), 8.04(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.97-7.86(m, 1H),7.66(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.79-6.72(m, 2H), 6.71(s,1H), 5.13(dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.50(dd, J=17.3,3.1 Hz, 1H), 2.66(dd, J=17.2, 12.5 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 378(M+H)⁺。

实施例27D

3-((2R,4R)-4-氨基-7-(二氟甲氧基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

在50 mL圆底烧瓶中，将铂/碳(负载量5%，199 mg，0.051 mmol)加入到实施例27C(385 mg，1.02 mmol)的乙酸(5 mL)溶液中。将烧瓶用氢气球充气，并在室温下搅拌48小时。LC/MS显示只有大约60%转化率。过滤反应物，并将滤液浓缩。将得到的残余物在12 g硅胶柱上纯化，用(95%乙酸乙酯/5%甲醇/2%三乙基胺)/庚烷洗脱，梯度10-100%，提供标题化合物(63 mg，34%)，它含有大约15%过度还原的副产物3-((2R,4R)-4-氨基-7-(二氟甲氧基)色满-2-基)环己烷甲酸甲酯。得到的混合物继续使用，不用进一步纯化。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.07(m, 1H), 8.03(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69-7.58(m, 1H),7.56-7.44(m, 2H), 6.75(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.50-6.26(m, 1H), 5.23(dd, J=11.8, 1.9 Hz, 1H), 4.26(dd, J=11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.73-3.66(m, 1H), 2.43(ddd, J=13.4, 5.8, 1.9 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z333(M-NH₂)⁺。

实施例27E

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-(二氟甲氧基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(41.6 mg，0.172mmol)和HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(98 mg，0.258 mmol)在DMF(1 mL)中的混合物搅拌5分钟，并加入实施例27D(60mg，0.172 mmol)，而后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.120 mL，0.687 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，LC/MS显示反应完成。通过制备LC方法TFA2纯化粗品，提供标题化合物(43 mg，43.7%产率)，其是第一个洗脱的化合物，以及实施例26A，其是第二个洗脱的化合物。

实施例27F

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-(二氟甲氧基)色满-2-基)苯甲酸

将实施例27E(40 mg，0.07 mmol)在甲醇(2 mL)和2M LiOH水溶液中的混合物在35℃下搅拌4小时。LC/MS显示反应完成。除去溶剂，加入水(1 mL)，并将该混合物的pH值用2MHCl调节至pH1～2。过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，干燥，提供标题化合物(32 mg，0.057 mmol，产率82%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 7.99(s, 1H), 7.88(d, J=7.9 Hz,1H), 7.53(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48-6.99(m, 7H), 6.74(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65(s,1H), 5.38(d, J=10.8 Hz, 2H), 2.23-2.01(m, 2H), 1.45(ddd, J=44.1, 9.1, 3.1 Hz,2H), 1.06(d, J=3.7 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 558(M-H)^-。

实施例28

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸

将实施例30(23 mg，0.043 mmol)的四氢呋喃(1.5 mL)和甲醇(1.5 mL)溶液用1MNaOH(15滴)处理。将该混合物在50℃下搅拌15分钟，加热到60℃，保持30分钟，冷却，用水(10 mL)稀释，用1M HCl(1 mL)处理，并用乙酸乙酯(30 mL)提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(22 mg，0.042 mmol，产率98%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ ppm 8.17(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.06(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67(d, J=7.7 Hz,1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.2, 1.7 Hz,1H), 7.07(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.41(d, J=8.3 Hz, 1H),5.48(td, J=9.8, 6.2 Hz, 1H), 5.39-5.29(m, 2H), 3.89(s, 3H), 2.58-2.51(m, 1H),1.85(dt, J=13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.78-1.62(m, 2H), 1.13-1.05(m, 2H); MS(ESI)m/z523(M+H)⁺。

实施例29

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸

实施例29A

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯

在硅胶上色谱分离实施例37G的产物，用50%-65%[9:1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物，其是第一个洗脱的异构体。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm8.06(t, J=1.6 Hz, 1H), 8.02(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H),7.47(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H),7.12(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.05(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.41(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.50(d,J=6.9 Hz, 1H), 5.00(ddd, J=7.1, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 4.96(dd, J=11.5, 2.4 Hz,1H), 3.94(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.29(dt, J=14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.19(ddd, J=14.4, 11.3, 4.5 Hz, 1H), 1.68(q, J=3.4 Hz, 2H), 1.09(q, J=3.3 Hz, 2H); MS(ESI)m/z 537(M-H)^-。

实施例29B

使用与实施例28相似的方法，用实施例29A的产物替代实施例30的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.13(s, 1H), 8.08(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.9Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.05(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.41(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.53(d, J=6.9 Hz, 1H), 5.05-4.95(m, 2H), 3.89(s, 3H), 2.32(d, J=14.6 Hz, 1H), 2.28-2.10(m, 1H), 1.69(q, J=3.2 Hz, 2H), 1.10(q, J=3.3 Hz, 2H); MS(ESI)m/z 523(M-H)。

实施例30

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯

在硅胶上色谱分离实施例37G的产物，用50%-65%[9:1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物，其是第二个洗脱的异构体。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ ppm8.08(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.00(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 7.44(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.05(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.40(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.46-5.39(m,1H), 5.32(dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 5.26(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.48(ddd, J=13.5, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.86(dt, J=13.5, 10.9 Hz, 1H),1.75-1.68(m, 1H), 1.68-1.61(m, 1H), 1.12-1.04(m, 2H); MS(ESI)m/z 537(M-H)^-。

实施例31

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸

使用与实施例28所描述的方法相似的方法，用实施例33F的产物替代实施例30的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.31(s, 1H), 8.25(d, J=4.3 Hz,1H), 8.04(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58-7.51(m, 2H), 7.44(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13(dd,J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.10(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.03-6.97(m, 2H), 5.64-5.56(m,1H), 5.51(d, J=9.1 Hz, 1H), 5.44(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.61(ddd, J=13.5, 6.0,2.0 Hz, 1H), 1.89-1.65(m, 3H), 1.18-1.08(m, 2H); MS(ESI)m/z 495(M+H)⁺。

实施例32

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸

使用与实施例28所描述的方法相似的方法，用实施例34的产物替代实施例30的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.28(s, 2H), 8.05(d, J=7.6 Hz,1H), 7.60(dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.7 Hz,1H), 7.16(dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.2 Hz,1H), 6.99(dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.77(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.18-5.08(m, 2H),2.44(dt, J=14.3, 2.6 Hz, 1H), 2.16(ddd, J=15.0, 11.4, 4.6 Hz, 1H), 1.72(q, J=3.6 Hz, 2H), 1.12(q, J=3.7 Hz, 2H); MS(ESI)m/z 495(M+H)⁺。

实施例33

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯

实施例33A

3-(3-(2-氯代吡啶-3-基)-3-氧代丙酰基)苯甲酸甲酯

在氮气氛围中，将3-乙酰苯甲酸甲酯(108 mg，0.606 mmol)的四氢呋喃(1 mL)溶液加入到-78℃的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃(1.3 mL，1.3 mmol)溶液中。在-78℃下搅拌15分钟之后，逐滴加入2-氯代烟酰氯(107 mg，0.606 mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟，并用1M HCl(大约2 mL)淬灭。将该混合物升温至室温，而后用乙酸乙酯(大约30 mL)提取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。静置过夜时，粗品固化。将残余物用1:1的庚烷∶乙酸乙酯处理，并将该混合物用庚烷稀释。过滤收集固体，用5:1的庚烷∶乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，提供标题化合物(55.5mg，0.175 mmol，产率28.8%)。MS(ESI)m/z 318(M+H)⁺。

实施例33B

3-(4-氧代-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例33A的产物(3.06 g，9.63 mmol)和K₂CO₃(1.331 g，9.63 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中的混合物、在100℃下加热30分钟，冷却至接近0℃，立即用1M HCl(15mL)处理，而后用水(150 mL)稀释。将该混合物在室温下搅拌15分钟，过滤收集固体，用水洗涤，在60℃加热下真空干燥2小时，提供标题化合物(2.53 g，9.00 mmol，产率93%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.81(dd, J=4.6, 2.0 Hz, 1H), 8.59(t, J=1.8 Hz, 1H),8.51(dd, J=7.7, 2.1 Hz, 1H), 8.37(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.17(dt, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.74(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.65(dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.21(s, 1H),3.92(s, 3H); MS(ESI)m/z 282(M+H)⁺。

实施例33C

3-(4-氧代-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例33B的产物(0.49 g，1.742 mmol)的甲醇(3 mL)和CH₂Cl₂(6 mL)溶液用酞菁钴(II)(0.050 g，0.087 mmol)处理，用NaBH₄(0.527 g，13.94 mmol)处理，在室温下搅拌10分钟，并在乙酸乙酯(30 mL)和1M HCl(15 mL)之间分配。将该混合物用饱和NaHCO₃溶液中和。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2 x 25 mL)提取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。将该物质溶于CH₂Cl₂(大约10 mL)中，用氯铬酸吡啶(0.751 g，3.48 mmol)处理，并搅拌20分钟。将残余物在饱和NaHCO₃溶液和CH₂Cl₂之间分配。 .通过硅藻土过滤该物质。分离各层，并将水溶液用CH₂Cl₂(2x)提取。将合并的CH₂Cl₂层干燥(MgSO₄)，过滤，用硅胶(大约3 g)处理，并浓缩至干。在硅胶上色谱分离残余物，用30%-100%的乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物(115 mg，0.406 mmol，产率23.30%)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.52(dd, J=4.9, 2.1 Hz, 1H), 8.29(dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H),8.20(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.73(dt, J=7.8, 1.5 Hz,1H), 7.52(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14(dd, J=7.6, 4.7 Hz, 1H), 5.69(dd, J=12.9, 3.2Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.13(dd, J=16.9, 12.8 Hz, 1H), 3.00(dd, J=16.9, 3.2 Hz,1H); MS(ESI)m/z 284(M+H)⁺。

实施例33D

3-(4-(甲氧亚氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例33C的产物(115 mg，0.406 mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(102 mg，1.218mmol)的吡啶(1 mL)溶液在60℃下加热2小时。冷却该混合物，浓缩，并在甲基叔丁基醚和水之间分配。分离甲基叔丁基醚层，并将水层用甲基叔丁基醚提取。将合并的甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用25%-100%的乙酸乙酯/庚烷的梯度进行洗脱，提供标题化合物(99 mg，0.317 mmol，产率78%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δppm 8.31-8.26(m, 2H), 8.17(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.03(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H),7.73(dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.4, 5.0 Hz,1H), 5.30(dd, J=12.1, 3.1 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.53(dd, J=17.2,3.2 Hz, 1H), 2.71(dd, J=17.2, 12.1 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 313(M+H)⁺。

实施例33E

3-(4-氨基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

在50 mL耐压瓶中，将实施例33D的产物(99 mg，0.317 mmol)和甲醇(10 mL)加入到Ra-Ni-2800水浆液(0.5 g，3.83 mmol)中，并在室温下、在30 psi H₂的氛围中摇动16小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩，提供标题化合物。

实施例33F

使用与实施例24I所描述方法相似的方法，用实施例33E的产物替代实施例24H的产物，制备和纯化，由色谱柱分离出标题化合物，其是第二个洗脱的异构体。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.15(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 8.09(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.00(dt,J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64(dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.40(m, 2H), 7.12(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95(dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.54(td, J=10.3, 6.2 Hz, 1H), 5.42-5.35(m, 2H), 3.92(s,3H), 2.51(ddd, J=13.4, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.86(dt, J=13.4, 11.3 Hz, 1H), 1.80-1.62(m, 2H), 1.17-1.04(m, 2H); MS(ESI)m/z 509(M+H)⁺。

实施例34

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯

使用与实施例24I所描述方法相似的方法，用实施例33E的产物替代实施例24H的产物，制备和纯化，由色谱柱分离出标题化合物，其是第一个洗脱的异构体。 ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.19(dd, J=4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.01(dt,J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.61(dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.54(dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1H),7.46(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=1.6 Hz, 1H),7.05(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95(dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.61(d, J=7.2 Hz, 1H),5.13-5.03(m, 2H), 3.93(s, 3H), 2.32(dt, J=14.5, 2.9 Hz, 1H), 2.19(ddd, J=14.8, 10.9, 4.6 Hz, 1H), 1.70(q, J=3.6 Hz, 2H), 1.11(q, J=3.7 Hz, 2H); MS(ESI)m/z 509(M+H)⁺。

实施例35

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环己烷甲酸

实施例35A

3-((2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)环己烷甲酸甲酯

使用与实施例20C所描述的条件，用实施例5C替代实施例20B，制备标题化合物。标题化合物是苯基环的过度还原的副产物。将HCl(2.0当量，4M，在二噁烷中)加入到粗品胺(30 mg)的甲基叔丁基醚(2 mL)溶液中，得到标题化合物的盐酸盐的无色固体，通过形成标题化合物的盐酸盐，分离出标题化合物。过滤收集固体，干燥至恒重，得到标题化合物(15mg，0.047 mmol，53%)。

实施例35B

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-甲氧基色满-2-基)环己烷甲酸甲酯

使用与实施例20D所描述的方法相似的方法，用实施例35A的产物替代实施例20C的产物，制备标题化合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.18-7.11(m, 2H), 7.02(dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.43(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.31(d,J=2.4 Hz, 1H), 5.31(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27-5.11(m, 1H), 3.89(dd, J=11.4, 5.3Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.67(s, 3H), 2.39-0.83(m, 14H); MS(ESI-)m/z 542.2(M-H)^-。

实施例35C

使用与实施例1所描述的条件相似的条件，用实施例35B替代实施例6，制备标题化合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.20-7.07(m, 2H), 7.02(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87(d,J=8.6 Hz, 1H), 6.43(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.31(t, J=1.9 Hz, 1H), 5.34(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.30-5.14(m, 1H), 3.91(td, J=11.5, 5.1 Hz, 1H), 3.73(s, 3H),2.41-1.03(m, 16H); MS(ESI-)m/z 528.3(M-H)^-。

实施例36

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环己烷甲酸

实施例36A

3-((2R,4R)-4-氨基-7-氟色满-2-基)环己烷甲酸甲酯

纯化实施例39E，分离出标题化合物，其是第二个洗脱的化合物(19 mg，产率8.0%)。LC/MS m/z 532(M+H)⁺。

实施例36B

将实施例36A(19 mg，0.036 mmol)和2M NaOH水溶液(0.5 mL)在甲醇(2 mL)中、在35℃下搅拌2小时。除去溶剂，并加入水(1 mL)。使用2M HCl，将该混合物的pH值调节至pH1～2。过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(14.5 mg，产率83%)。 ¹HNMR(501MHz, CDCl₃)δ 7.16(dt, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.12(q, J=1.7 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.55(td, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.46(ddt, J=10.1, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 5.37-5.30(m, 1H), 5.29-5.19(m, 1H), 3.92(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.35(s, 1H), 2.23(dd, J=13.1, 6.2 Hz, 1H), 2.07-1.85(m, 3H),1.77-1.60(m, 4H), 1.35(dt, J=22.7, 14.4 Hz, 4H), 1.17-1.02(m, 3H); MS(ESI+)m/z 517.9(M+H)⁺。

实施例37

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯

实施例37A

3-(3-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-氧代丙酰基)苯甲酸甲酯

使用与实施例24A所描述方法相似的方法，用2,6-二氯烟酰氯替代3-氯代异烟酰氯，制备标题化合物。

实施例37B

3-(7-氯-4-氧代-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例33B所描述的方法相似的方法，用实施例37A的产物替代实施例33A的产物，制备标题化合物。

实施例37C

3-(7-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将KOtBu(889 mg，7.92 mmol)的甲醇(25 mL)溶液用实施例37B的产物(500 mg，1.584 mmol)处理，并将得到的悬浮液在100℃下搅拌10分钟。将该混合物在冰浴中冷却，并立即用1M HCl(20 mL)淬灭。将该混合物用水(80 mL)稀释，并将该混合物搅拌5分钟。过滤收集固体，用水洗涤，在60℃下真空干燥90分钟，提供标题化合物(420 mg，1.349 mmol，产率85%)。

实施例37D

3-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例33C所描述的方法相似的方法，用实施例37C的产物替代实施例33B的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.20(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.16(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.07(dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71(dt, J=7.8, 1.6 Hz, 1H),7.52(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.64(dd, J=13.3, 3.1 Hz, 1H),4.00(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.09(dd, J=17.0, 13.3 Hz, 1H), 2.87(dd, J=16.9, 3.1Hz, 1H); MS(ESI)m/z 314(M+H)⁺。

实施例37E

3-(7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例33D所描述的方法相似的方法，用实施例37D的产物替代实施例33C的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.19-8.11(m, 2H), 8.03(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.70(dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.26(dd, J=12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.94(s, 3H),3.93(s, 3H), 3.47(dd, J=17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.69(dd, J=17.1, 12.3 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 343(M+H)⁺。

实施例37F

3-(4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例33E所描述的方法相似的方法，用实施例37E的产物替代实施例33D的产物，制备标题化合物。MS(ESI)m/z 315(M+H)⁺。

实施例37G

使用与实施例24I所描述的方法相似的方法，用实施例37F的产物替代实施例24H的产物，制备标题化合物。将粗品在硅胶上色谱分离，用30%乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物的顺式和反式异构体的混合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.10-8.05(m, 1H),8.04-7.97(m, 1H), 7.64-7.58(m, 1H), 7.50-7.38(m, 1.5H), 7.37-7.32(m, 0.5H),7.17-6.97(m, 3H), 6.43-6.38(m, 1H), 5.50(d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.47-5.38(m,0.5H), 5.32(d, J=10.7 Hz, 0.5H), 5.26(d, J=8.8 Hz, 0.5H), 5.03-4.93(m, 1H),3.94(s, 1.5H), 3.92(s, 1.5H), 3.88(s, 3H), 2.48(dd, J=12.8, 5.4 Hz, 0.5H),2.29(d, J=14.4 Hz, 0.5H), 2.19(ddd, J=14.8, 11.6, 4.4 Hz, 0.5H), 1.93-1.79(m,0.5H), 1.77-1.57(m, 2H), 1.13-1.05(m, 2H)。

实施例38

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

将实施例39E(90 mg，0.171 mmol)和2M NaOH水溶液(2 mL)在甲醇(6 mL)中的混合物、在35℃下搅拌4小时，除去溶剂，并加入水(1 mL)。将该混合物的pH值用2M HCl调节至1～2，用水洗涤沉淀的白色固体，并干燥，提供标题化合物(64 mg，产率73.1%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.19(s, 1H), 8.07(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64(d, J=7.9 Hz, 1H),7.48(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.18-7.07(m, 2H), 7.02(dt, J=8.5, 3.4 Hz, 2H), 6.71-6.52(m, 2H), 5.61-5.44(m, 1H), 5.40(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.35-5.22(m, 1H), 2.58(dd, J=13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.79(dd, J=12.6, 4.9 Hz, 2H), 1.71-1.61(m, 1H),1.10(q, J=2.2 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z 511.9(M+H)⁺。

实施例39

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

实施例39A

7-氟-4H-苯并吡喃-4-酮

将1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮(⒈g，6.49 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.948 mL，7.14 mmol)的混合物在120℃下加热2小时，并冷却。滤出沉淀的橙色固体，用庚烷洗涤，干燥，得到(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟-2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮，将其溶于二氯甲烷(120 mL)中，并用浓HCl(15 mL)处理。将该混合物回流2小时。除去水层，用盐水(50mL x 2)洗涤有机层。浓缩有机物，通过在80 g硅胶柱上色谱分离，将残余物纯化，用5-30%乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(760 mg，产率71.4%)的白色固体。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.23(dd, J=9.6, 6.2 Hz, 1H), 7.83(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.19-7.08(m, 2H),6.33(d, J=6.1 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 165(M+H)⁺。

实施例39B

(R)-3-(7-氟-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

在管瓶(20 mL)中，将双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(136 mg，0.408 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(100 mg，0.490 mmol)、六氟磷酸铵(V)(399 mg，2.449 mmol)、(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(1102 mg，6.12 mmol)和二氯乙烷(10 mL)的混合物搅拌5分钟，而后加入实施例39A(670 mg，4.08 mmol)和水(0.256 mL，14.19 mmol)。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。通过硅藻土塞过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗脱。真空除去有机层，在80 g硅胶柱上色谱分离粗品，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，梯度5-40%，提供标题化合物(767 mg，产率62.6%)。LC/MS m/z 300(M+H)⁺。

实施例39C

(R)-3-(7-氟-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例39B(760 mg，2.53 mmol)、乙酸钠(415 mg，5.06 mmol)和O-甲基盐酸羟胺(423 mg，5.06 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，用MgSO₄干燥有机层，过滤，并减压浓缩。通过在80 g硅胶柱上色谱分离，将残余物纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，梯度5-35%，提供标题化合物(752 mg，产率90%)的白色固体。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.13(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.04(dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.92(dd, J=8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.66(dt, J=7.8, 1.5 Hz,1H), 7.50(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.77-6.62(m, 2H), 5.13(dd, J=12.4, 3.1 Hz, 1H),3.98(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.49(dd, J=17.2, 3.1 Hz, 1H), 2.66(dd, J=17.2, 12.4Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 330(M+H)⁺。

实施例39D

3-((2R,4R)-4-氨基-7-氟色满-2-基)苯甲酸甲酯

向乙酸(10 mL)中的实施例39C(300 mg，0.911 mmol)中加入5%铂/碳(355 mg，0.091 mmol)。将该混合物用氢气球充气，并在环境温度下搅拌48小时，LC/MS显示2/3的起始原料转变为产物，但检测到还原的苯甲酸环。将该混合物用氮气吹扫，用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土的塞过滤。减压浓缩滤液，并将残余物溶于甲基叔丁基醚中，而后逐滴加入4MHCl(1 mL)。过滤收集沉淀的白色固体，干燥，提供标题化合物(153 mg，产率49.6%)，它含有大约12%的3-((2R,4R)-4-氨基-7-氟色满-2-基)环己烷甲酸甲酯。

实施例39E

将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(108 mg，0.444mmol)和HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(220 mg，0.577 mmol)在DMF(3 mL)中的混合物搅拌5分钟，而后加入实施例39D(150 mg，0.48 mmol)，而后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.31 mL，1.78 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时；LC/MS显示反应完成。加入乙酸乙酯(20 mL)和水(10 mL)。将该混合物分配。用饱和NaHCO₃水溶液和盐水顺序地洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。在40 g硅胶柱上色谱纯化残余物，用0-30%梯度的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物，其是第一个洗脱的化合物(140 mg，产率60.0%)，以及实施例36A，其是第二个洗脱的化合物。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.13-7.91(m, 2H), 7.57(dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-6.99(m, 4H), 6.69-6.58(m, 2H), 5.44(td, J=10.1, 6.4 Hz,1H), 5.33(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.23(dd, J=11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.48(q, J=7.0 Hz, 1H), 2.50(ddd, J=13.4, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.77-1.60(m, 2H),1.10-1.06(m, 2H); MS(ESI+)m/z 525.9(M+H)⁺；¹H NMR和手性分析SFC(5-30%甲醇:CO₂，10分钟，3mL/分钟，150 bar，柱：ChiralCel OJ-H)显示，分离的产物是纯度为94% ee的顺式立体异构体。

实施例40

rac-N-[(2R,4R)-2-环丙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

实施例40A

3-环丙基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮

向1M NaOH溶液(300 mL)中加入1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(5 g，30.1mmol)，而后加入环丙基甲醛(6.33 g，90 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌48小时。用1M HCl将该混合物调节至pH5，用乙酸乙酯(100 mL x 3)提取，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用梯度15-50%的石油醚∶乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(1.5g，22.84%)的白色油状物。MS(ESI+)m/z 219(M+H)⁺。

实施例40B

2-环丙基-7-甲氧基色满-4-酮

向实施例40A(2 g，9.16 mmol)在200 mL乙醇和10 mL水中的溶液中加入浓HCl(21mL)。将该反应回流16小时。减压除去乙醇，并加入50 mL水。用乙酸乙酯(50 mL x 2)提取该混合物。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用梯度10-15%的石油醚∶乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(1.4g，70.0%)的白色固体。 ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 7.80(s, J=8.8 Hz, 1 H), 6.56(dd, J=9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.45(d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.83(s, 3 H), 3.69-3.75(m, 1 H), 2.70-2.83(m, 2 H), 1.20-1.26(m, 1 H), 0.71-0.74(m, 2 H), 0.66-0.69(m, 1 H), 0.62-0.64(m, 1 H); MS(ESI+)m/z 219(M+H)⁺。

实施例40C

2-环丙基-7-甲氧基色满-4-酮肟

向实施例40B(940 mg，4.31 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中加入乙酸钠(424 mg，5.17 mmol)和盐酸羟胺(359 mg，5.17 mmol)。将该混合物在40℃下搅拌16小时。减压除去溶剂。过滤收集得到的白色固体，用水(30 mL)洗涤，减压干燥，提供标题化合物(980 mg，86%)的白色固体。MS(ESI+)m/z 234(M+H)⁺。

实施例40D

2-环丙基-7-甲氧基色满-4-胺

将在氨-甲醇溶液(50 mL)中的实施例40C(500 mg，2.144 mmol)溶液用镍(126mg，2.144 mmol)处理。将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌5小时。过滤该混合物，并浓缩至干。向残余物中加入1M盐酸/醚，而后浓缩有机物，得到标题化合物的盐酸盐(480 mg，1.761 mmol，产率82%)。 ¹HNMR(400 MHz, CD₃OD)δ： 7.25-7.29(m, 1 H), 6.43-6.46(m,1H), 4.48-4.63(m, 1 H), 3.76(d, J=2.4 Hz, 3 H), 3.42-3.53(m, 1 H), 1.88-2.56(m, 2 H), 1.10-1.16(m, 1 H), 0.38-0.71(m, 4 H); MS(ESI+) m/z 203(M-NH₂)⁺。

实施例40E

向在二氯甲烷(1.5 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(142 mg，0.587 mmol)中加入一半的草酰氯(0.205 mL，2.346 mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，而后加入1滴DMF。该反应剧烈出现气泡，然后，逐滴加入其余的草酰氯溶液。将该反应在室温下搅拌30分钟，然后在氮气流中除去溶剂，然后用2 x 1 mL的二氯甲烷吸收，在氮气流中干燥。将该中间体吸收在二氯甲烷(1.5 mL)中，并加入到实施例40D的产物(150mg，0.587 mmol)和三乙胺(0.327 mL，2.346 mmol)的二氯甲烷(1.5 mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌20分钟。将该混合物用饱和碳酸氢盐水溶液淬灭，并除去水层。浓缩有机相，并将得到的油溶于二氯甲烷中，在24 g硅胶柱上纯化，用梯度5-60%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，提供110 mg非对映异构体的混合物。通过制备超临界流体色谱进一步纯化该混合物，保持100 bar的背压，使用Lux Cellulose®(21×250 mm，5微米)，样品浓度为25 mg/mL，在甲醇中，使用16%甲醇/CO₂，流速70 mL/分钟，提供标题化合物(保留时间=4.4分钟，24mg，0.054 mmol，产率9.23%)和实施例41(保留时间=3.7分钟)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 7.38-7.32(m, 2H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.43(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.33(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.93(dt, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.37(td, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 1.89(dt, J=14.0, 3.3 Hz, 1H), 1.81(ddd, J=14.0, 9.6, 5.0 Hz, 1H), 1.41-1.31(m, 2H),1.08-0.97(m, 3H), 0.60-0.46(m, 2H), 0.36-0.28(m, 1H), 0.14(dt, J=9.5, 4.6 Hz,1H); MS(ESI+)m/z 444(M+H)⁺。

实施例41

rac-N-[(2R,4S)-2-环丙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

如实施例40E所述，从制备超临界流体色谱分离出标题化合物(保留时间=3.7分钟，21 mg，0.047 mmol，产率8.07%)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 7.38-7.32(m, 2H),7.29(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 1H),6.43(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.33(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.93(dt, J=8.3, 4.4 Hz,1H), 3.67(s, 3H), 3.37(td, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 1.89(dt, J=14.0, 3.3 Hz, 1H),1.81(ddd, J=14.0, 9.6, 5.0 Hz, 1H), 1.41-1.31(m, 2H), 1.08-0.97(m, 3H), 0.60-0.46(m, 2H), 0.36-0.28(m, 1H), 0.14(dt, J=9.5, 4.6 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 444(M+H)⁺。

实施例42

4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸

向实施例45的产物(25 mg，0.058 mmol)的四氢呋喃(193 µl)和水(97 µl)悬浮液中加入氢氧化锂(2.8 mg，0.117 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在氮气流中除去溶剂，并用10滴1N HCl淬灭该反应。直接在4 g硅胶柱上色谱分离该粗品，用梯度5-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(10 mg，0.024 mmol，产率41.3%)的白色固体。 ¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 7.45-7.37(m, 3H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23-7.18(m,2H), 7.12(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.11(q, J=7.9 Hz, 1H), 4.24-4.10(m, 2H), 2.02-1.85(m, 2H), 1.48(ddd, J=9.8, 6.0, 2.9 Hz, 1H), 1.37(ddd, J=8.6, 5.9, 2.9 Hz,1H), 1.05(dtdd, J=12.6, 9.3, 6.2, 3.3 Hz, 2H).MS(ESI+)m/z 418(M+H)⁺。

实施例43

3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基环戊烷甲酸

实施例43A

3-(3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-甲基色满-2-基)苯甲酰胺基)-1-甲基环戊烷甲酸乙酯

在4 mL管瓶中，将在二甲基乙酰胺中含有实施例16的产物(0.13M，0.039 mmol，1.0 eq)和二异丙基乙胺(0.39M，0.12 mmol，3.0当量)的300μL储备溶液，加入到含有2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.15M，在二甲基乙酰胺中，300µl，0.046 mmol，1.2当量)的储备溶液中。加入3-氨基-1-甲基环戊烷甲酸乙酯的储备溶液(0.40M，在二甲基乙酰胺中，145 µl，0.058 mmol，1.5当量)，并将该反应在室温下搅拌，直到LC确定反应完成为止。将管瓶直接装载到Gilson GX-271自动进样器中，使用制备LC方法TFA8纯化，提供标题化合物。

实施例43B

将实施例43A溶于甲醇(1 mL)中。加入氢氧化钾的储备溶液(4.0M，在水中，100μl)，并将该反应在50℃下加热30分钟，而后通过LC确认反应完成。在氮气流中除去溶剂，并将残余物在乙腈(600µL)和二噁烷(400µL)中的4M HCl中重构。将管瓶直接装载到GilsonGX-271自动进样器中，使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(15.7 mg，产率66%)。 ¹HNMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.88-7.79(m, 1H), 7.76(dt, J=7.7,1.5 Hz, 1H), 7.55(dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27-7.15(m, 2H), 6.95-6.86(m, 2H), 6.71(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H),6.65-6.61(m, 2H), 5.38-5.18(m, 2H), 4.33(p, J=7.7 Hz, 1H), 2.50-2.44(m, 1H),2.26-2.12(m, 4H), 2.11-1.97(m, 3H), 1.76-1.61(m, 2H), 1.55-1.45(m, 2H), 1.42-1.36(m, 1H), 1.30(s, 3H), 1.12-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 633.5(M+H)⁺。

实施例44

(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-甲酸

使用与实施例1所描述的条件相似的条件，用实施例47E替代实施例6，制备标题化合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.00-7.84(m, 2H), 7.29(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.21(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.03(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98-6.81(m, 4H), 5.50(q,J=8.9 Hz, 1H), 5.40(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.26(d, J=11.1 Hz, 1H), 3.81(s, 3H),2.61-2.46(m, 1H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.63(d, J=6.3 Hz, 1H), 1.16-1.07(m, 2H),MS(ESI+)m/z 524(M+H)⁺。

实施例45

4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯

向50 mL耐压瓶中加入实施例56的产物(40 mg，0.088 mmol)、Pd-dppf(Heraeus)(1.294 mg，1.769 µmol)、DMF(2 mL)、甲醇(2 mL)和三乙胺(0.025 mL，0.177 mmol)。将该反应用氩气脱气若干次，而后用一氧化碳脱气。将该混合物在70 psi一氧化碳中、在100℃下加热16小时。向该反应混合物中加入DMF(2 mL)和新鲜催化剂，用氩气和一氧化碳脱气，重复多次，并将该混合物在100℃、在70 psi一氧化碳中加热16小时。减压除去溶剂，得到棕色油。用水淬灭残余物，获得褐色固体。除去水层，并将得到的固体溶于二氯甲烷中，在12 g硅胶柱上色谱分离，用梯度5-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，提供标题化合物(32 mg，0.074 mmol，产率84%)的白色固体。 ¹H NMR(501MHz, DMSO-d₆)δ 7.47-7.38(m, 3H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25-7.19(m, 2H), 7.16(dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.12(td, J=8.6, 6.0 Hz, 1H), 4.22(ddd, J=11.2, 5.1, 3.7 Hz, 1H), 4.16(ddd, J=11.5, 9.5,2.9 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.03-1.86(m, 2H), 1.48(ddd, J=9.9, 6.1, 3.1 Hz,1H), 1.37(ddd, J=9.2, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 1.05(dtdd, J=12.8, 9.4, 6.4, 3.4 Hz,2H); MS(ESI+)m/z 432(M+H)⁺。

实施例46

(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-2-(3-甲氧基环己基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯

实施例46A

(2R,4R)-4-氨基-2-(3-甲氧基环己基)色满-6-甲酸甲酯

作为还原的副产物，从实施例47D获得标题化合物。

实施例46B

按照实施例47E的制备方法，用实施例46A替代实施例47D，获得标题化合物(17mg，0.031 mmol，产率21.78%)。 ¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 7.79(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H),7.73(dd, J=2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.22(dt, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.18(d, J=1.7 Hz,1H), 7.04(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.35(d, J=8.9 Hz,1H), 5.28(td, J=10.2, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 4.03(dddd, J=15.8, 11.7, 5.2, 1.6 Hz,1H), 3.90(s, 3H), 3.36(d, J=3.6 Hz, 3H), 3.15(tq, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 2.30-2.26(m, 1H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.83(dddd, J=30.6, 10.1, 6.9, 3.5 Hz, 3H),1.72-1.61(m, 3H), 1.30-1.23(m, 2H), 1.16-1.02(m, 5H); MS(ESI+)m/z 544(M+H)⁺。

实施例47

(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯

实施例47A

(R)-6-溴-2-(3-甲氧基苯基)色满-4-酮

向20 mL管瓶中加入双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(0.295 g，0.889 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(0.218 g，1.066 mmol)、六氟磷酸铵(V)(0.869g，5.33 mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸(2.70 g，17.77 mmol)，在二氯乙烷(5 mL)中搅拌5分钟，观察到浅黄色。向该悬浮液中加入6-溴-4H-苯并吡喃-4-酮(CAS 51483-92-2，2.0 g，8.89 mmol)和水(0.256 mL，14.19 mmol)，并将管瓶的侧壁用更多的二氯乙烷(5 mL)洗涤。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌16小时。通过硅胶塞和硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色溶液。减压除去溶剂，并使用40 g硅胶柱，将粗品色谱分离，用梯度5-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(2.10 g，6.30 mmol，产率70.9%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.04(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.35(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.08-6.87(m, 4H), 5.45(dd, J=13.1, 3.1 Hz, 1H), 3.84(s, 3H),3.07(dd, J=17.0, 13.1 Hz, 1H), 2.91(dd, J=17.0, 3.1 Hz, 1H)。

实施例47B

(R)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代色满-6-甲酸甲酯

向250 mL不锈钢耐压瓶中加入实施例47A的产物(2.0g，6.00 mmol)、Pd-dppf(Heraeus)(0.088 g，0.120 mmol)、甲醇(20 mL)和三乙胺(1.673 mL，12.01 mmol)。将反应器用氩气脱气若干次，而后用一氧化碳脱气，并在60 psi一氧化碳条件下，将该反应加热到100℃，保持16小时。向该反应混合物中加入DMF(2 mL)和新鲜催化剂，重复用氩气和用一氧化碳脱气，并将该混合物在100℃、在60 psi一氧化碳中加热16小时。过滤该反应，并减压除去溶剂。在40 g硅胶柱上纯化粗品，用5-30%的庚烷/乙酸乙酯洗脱40分钟，提供标题化合物(450 mg，1.441 mmol，产率24.00%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.63(d, J=2.2 Hz, 1H),8.18(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.7 Hz,1H), 7.08-7.00(m, 2H), 6.97-6.89(m, 1H), 5.52(dd, J=13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.11(dd, J=16.9, 13.0 Hz, 1H), 2.95(dd, J=17.0, 3.1 Hz,1H); MS(ESI+)m/z 313(M+H)⁺。

实施例47C

(R)-4-(甲氧亚氨基)-2-(3-甲氧基苯基)色满-6-甲酸甲酯

将实施例47B(450 mg，1.441 mmol)、乙酸钠(236 mg，2.88 mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(120 mg，1.441 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤，浓缩。通过制备LC方法AA2纯化粗品，提供标题化合物(204 mg，0.598 mmol，产率41.5%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.63(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.33(t, J=7.9 Hz,1H), 7.06-6.97(m, 3H), 6.94-6.85(m, 1H), 5.09(dd, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.54-3.46(m, 1H), 2.70(dd, J=17.2, 12.3Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 342(M+H)⁺。

实施例47D

(2R,4R)-4-氨基-2-(3-甲氧基苯基)色满-6-甲酸甲酯

向实施例47C(204 mg，0.598 mmol)的乙酸(3 mL)混合物中加入氧化铂(IV)(13.57 mg，0.060 mmol)。将该混合物用氢气吹扫，并在环境温度下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，而后用水洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤，浓缩。通过制备LC方法AA2纯化粗品，提供标题化合物(105 mg，0.335 mmol，产率56.1%)的白色固体，LC/MS m/z：297(M-NH₂)⁺；以及实施例46A(42 mg，0.131 mmol，产率22.00%)。LC/MS m/z 303(M-NH₂)⁺。

实施例47E

向在DMF(3 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(34.8 mg，0.144 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(82 mg，0.215 mmol)。将该混合物搅拌5分钟，而后加入实施例47D(45 mg，0.144 mmol)，而后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.100 mL，0.574mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时。在12 g硅胶柱上纯化该反应，用梯度5-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，提供标题化合物(45 mg，0.084 mmol，产率58.3%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.91-7.75(m, 2H), 7.29(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.1,1.7 Hz, 1H), 7.13(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97-6.83(m, 4H),5.46(td, J=10.1, 6.0 Hz, 1H), 5.36(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.23(dd, J=11.5, 2.0 Hz,1H), 3.92(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.52(ddd, J=13.3, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 1.89-1.75(m, 2H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.10(dtd, J=9.5, 6.5, 3.2 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z537.9(M+H)⁺。

实施例48

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]苯甲酰胺

实施例48A

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-甲基色满-2-基)-N-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)苯甲酰胺

在4 mL管瓶中，将在二甲基乙酰胺中含有实施例16的产物(0.13M，0.039 mmol，1.0 当量)和二异丙基乙胺(0.39M，0.12 mmol，3.0当量)的300μL储备溶液，加入到含有2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.15M，在二甲基乙酰胺中，300µl，0.046 mmol，1.2当量)的储备溶液中。加入(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺的储备溶液(0.40M，在二甲基乙酰胺中，145 µl，0.058 mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌该反应，直到LC确定反应完成为止。将该物质直接装载到Gilson GX-271自动进样器中，使用制备LC方法TFA8纯化，提供标题化合物。

实施例48B

将实施例48A溶于乙腈(3 mL)中。加入三氟乙酸(100 µl)，LC立即认为反应完成。将该物质直接装载到Gilson GX-271自动进样器中，使用制备LC方法TFA8纯化，得到标题化合物(25.3 mg，产率94%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.87(t, J=1.7 Hz, 1H), 7.78(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.61-7.52(m, 1H), 7.47(t, J=7.7Hz, 1H), 7.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27-7.15(m, 2H), 6.92(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.68-6.60(m, 1H), 5.37-5.19(m, 2H), 3.77-3.63(m,1H), 3.51-3.37(m, 3H), 3.33-3.28(m, 1H), 2.25-2.16(m, 4H), 2.13-2.03(m, 1H),1.53-1.46(m, 1H), 1.43-1.36(m, 1H), 1.15-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 581.5(M+H)⁺。

实施例49

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

在4 mL管瓶中，将二甲基乙酰胺中含有实施例16的产物(0.13M，0.039 mmol，1.0eq)和二异丙基乙胺(0.39M，0.12 mmol，3.0当量)的300μL储备溶液，加入到含有2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)的储备溶液(0.15M，在二甲基乙酰胺中，300µl，0.046 mmol，1.2当量)中。加入(R)-吡咯烷-3-醇的储备溶液(0.40M，在二甲基乙酰胺中，145 µl，0.058 mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌该反应，直到LC确定反应完成为止。将该物质直接装载到Gilson GX-271自动进样器中，使用制备LC AA8纯化，得到标题化合物(21.7 mg，产率97%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.56-7.40(m, 4H), 7.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27-7.15(m, 2H), 6.91(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.63(d, J=1.6 Hz, 1H), 5.36-5.19(m,2H), 4.30(s, 1H), 3.67-3.37(m, 2H), 2.24-2.14(m, 4H), 2.12-2.03(m, 1H), 1.96(dp, J=13.0, 5.3, 4.7 Hz, 1H), 1.83(tt, J=9.2, 3.9 Hz, 1H), 1.54-1.46(m, 1H),1.43-1.36(m, 1H), 1.11-0.98(m, 2H); MS(APCI+)m/z 577.4(M+H)⁺。

实施例50

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)苯甲酰胺

按照制备实施例49的方法，用3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇替代(R)-吡咯烷-3-醇，制备实施例50(23.1 mg，产率97%)。¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.90(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.88-7.76(m, 1H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51(t, J=7.7Hz, 1H), 7.34(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30-7.18(m, 2H), 6.94(d, J=7.7 Hz, 1H),6.79-6.71(m, 1H), 6.66(s, 1H), 5.39-5.22(m, 2H), 4.25(pd, J=7.5, 4.6 Hz, 1H),3.67(dd, J=13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.44(dd, J=14.0, 7.6 Hz, 1H), 2.25(s, 4H),2.15-2.05(m, 1H), 1.57-1.49(m, 1H), 1.45-1.37(m, 1H), 1.17-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 619.4(M+H)⁺。

实施例51

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺

按照制备实施例49的方法，用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代(R)-吡咯烷-3-醇，制备实施例51(19.1 mg，产率86%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.90(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.81(dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.50(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.29-7.20(m, 2H), 6.94(d, J=7.8 Hz, 1H),6.74(dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.66(d, J=1.7 Hz, 1H), 5.39-5.22(m, 2H), 3.32(s,2H), 2.29-2.19(m, 4H), 2.16-2.05(m, 1H), 1.56-1.49(m, 1H), 1.46-1.38(m, 1H),1.17(s, 6H), 1.12-1.01(m, 2H); MS(APCI+)m/z 579.5(M+H)⁺。

实施例52

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羟甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照制备实施例49的方法，以哌啶-3-基甲醇替代(R)-吡咯烷-3-醇，制备实施例52(23.0 mg，产率99%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.55-7.39(m, 3H), 7.38-7.17(m, 4H), 6.94(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.78-6.70(m, 1H), 6.70-6.61(m, 1H), 5.38-5.20(m, 2H), 4.22-3.71(m, 2H), 3.40-3.32(m, 1H), 3.03-2.91(m,1H), 2.78(dd, J=13.0, 10.1 Hz, 1H), 2.28-2.15(m, 4H), 2.15-2.01(m, 2H), 1.84-1.74(m, 1H), 1.74-1.59(m, 2H), 1.56-1.48(m, 1H), 1.48-1.36(m, 2H), 1.36-1.22(m, 1H), 1.17-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 605.5(M+H)⁺。

实施例53

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2-(羟甲基)吗啉-4-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照制备实施例49的方法，用吗啉-2-基甲醇替代(R)-吡咯烷-3-醇，制备实施例53(16.5 mg，产率70%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.55-7.44(m, 4H), 7.38(dt, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.34(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29-7.20(m,2H), 6.94(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.76-6.70(m, 1H), 6.66(s, 1H), 5.36-5.23(m, 2H),4.11-3.92(m, 1H), 3.92-3.75(m, 2H), 3.58-3.35(m, 4H), 3.19-3.05(m, 1H), 2.94-2.84(m, 1H), 2.27-2.16(m, 4H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.56-1.49(m, 1H), 1.46-1.39(m, 1H), 1.15-1.02(m, 2H); MS(APCI+)m/z 607.5(M+H)⁺。

实施例54

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-[(1-羟基环丁基)甲基]苯甲酰胺

按照制备实施例49的方法，以1-(氨甲基)环丁醇替代(R)-吡咯烷-3-醇，制备实施例54(21.7 mg，产率95%)。¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.90(t, J=1.7 Hz, 1H), 7.81(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.59(dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.29-7.17(m, 2H), 6.94(d, J=7.9 Hz,1H), 6.74(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.66(d, J=1.6 Hz, 1H), 5.39-5.22(m, 2H),3.48(s, 2H), 2.29-2.18(m, 4H), 2.16-2.05(m, 3H), 2.01-1.92(m, 2H), 1.78-1.65(m, 1H), 1.62-1.46(m, 2H), 1.46-1.37(m, 1H), 1.14-1.02(m, 2H); MS(APCI+)m/z591.5(M+H)⁺。

实施例55

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照制备实施例49的方法，用(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇替代(R)-吡咯烷-3-醇，并利用制备LC方法AA7纯化，制备实施例54(22.6 mg，产率99%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.70-7.65(m, 1H), 7.57(ddt, J=11.8, 7.9, 1.6 Hz,2H), 7.48(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.28-7.19(m, 2H), 6.94(d,J=7.9 Hz, 1H), 6.73(dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.68-6.64(m, 1H), 5.36-5.24(m,2H), 4.08-3.93(m, 2H), 3.85-3.66(m, 2H), 3.43(s, 2H), 2.29-2.16(m, 4H), 2.16-2.05(m, 1H), 1.56-1.48(m, 1H), 1.46-1.38(m, 1H), 1.24(s, 3H), 1.16-1.00(m,2H); MS(APCI+)m/z 591.5(M+H)⁺。

实施例56

N-(7-溴-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

实施例56A

7-溴色满-4-酮肟

将7-溴色满-4-酮(CAS 18442-22-3，0.523 g，2.303 mmol)用乙醇(5 mL)中的盐酸羟胺(0.192 g，2.76 mmol)和乙酸钠(0.227 g，2.76 mmol)处理。将该反应在30℃下搅拌16小时，然后在100℃下搅拌100小时。在氮气流中除去溶剂，并将粗品与水一起研磨，过滤，用水洗涤，干燥，提供标题化合物(0.429 g，1.772 mmol，产率77%)的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.36(s, 1H), 7.70(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17-7.09(m, 2H),4.20(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.83(t, J=6.2 Hz, 2H)。

实施例56B

7-溴色满-4-胺

在50 mL耐压瓶中，将实施例56A的产物(360 mg，1.487 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液加入到Ra-Ni 2800水浆液(194 mg，1.487 mmol)中。在30 psi氢气氛围中，在室温下，将该混合物摇动32小时。过滤该反应，除去溶剂，提供标题化合物。 ¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 7.33(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93(d, J=2.2Hz, 1H), 4.25(ddd, J=11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 4.16(ddd, J=10.8, 6.8, 3.4 Hz,1H), 3.89(d, J=5.7 Hz, 1H), 2.00(dq, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 1.75(dtd, J=13.4,6.4, 3.0 Hz, 1H)。

实施例56C

向在DMF(826 µl)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(80 mg，0.330 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(163 mg，0.429 mmol)。将该混合物搅拌5分钟，而后加入实施例56B的产物(75 mg，0.330 mmol)，而后逐滴加入三乙胺(184 µl，1.321 mmol)。45分钟之后，用水淬灭该混合物，除去水层，将得到的油溶于二氯甲烷中，在12 g硅胶柱上纯化，用梯度5-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(120 mg，0.265 mmol，产率80%)的白色固体。 ¹H NMR(501MHz, DMSO-d₆)δ 7.39(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5 Hz, 1H),7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.3, 2.0 Hz,1H), 6.96(dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.91(d, J=1.9 Hz, 1H), 5.01(td, J=8.2, 6.0Hz, 1H), 4.20-4.09(m, 2H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.48-1.42(m, 1H), 1.36(ddd, J=8.7, 5.9, 3.0 Hz, 1H), 1.04(dtdd, J=12.7, 9.4, 6.3, 3.2 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z450(M-H)^-。

实施例57

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

如实施例22E所述，利用制备超临界流体色谱，分离出标题化合物，保留时间5.1分钟。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.63(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.55(dd, J=4.7, 1.6 Hz,1H), 7.80(dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.43(dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.40(d, J=1.7Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.9Hz, 1H), 6.96(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.40(d, J=2.5Hz, 1H), 5.41-5.29(m, 2H), 3.69(s, 3H), 2.18-2.03(m, 2H), 1.53-1.45(m, 1H),1.42-1.35(m, 1H), 1.11-1.02(m, 2H); MS(ESI+)m/z 481(M+H)⁺。

实施例58

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(2R)-2-[3-(羟甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺

向3-((2R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)色满-2-基)苯甲酸甲酯(25 mg，0.049 mmol)(作为实施例8D的非对映异构体的混合物)的四氢呋喃(164 µl)和甲醇(82 µl)溶液中加入四氢硼酸钠(1.864 mg，0.049 mmol)。在室温下搅拌该反应。30分钟之后，加入更多的四氢硼酸钠(1.864 mg，0.049 mmol)。2小时之后，大约每8小时，加入更多的硼氢化钠，持续48小时。用2 mL乙酸铵水溶液淬灭该反应，然后用甲基-叔丁基醚提取，在12 g硅胶柱上纯化，用梯度5-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(20 mg，0.042 mmol，产率85%)的比例6:4的非对映异构体混合物。 ¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 7.42-7.36(m, 2H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.23-7.05(m, 5H), 7.01(dd, J=8.2,5.6 Hz, 1H), 6.95-6.87(m, 2H), 5.63(d, J=7.0 Hz, 0.6H), 5.52-5.45(m, 0.4H),5.39(d, J=8.9 Hz, 0.4H), 5.19(dd, J=11.4, 1.9 Hz, 0.4H), 5.05(ddd, J=7.3,4.4, 2.9 Hz, 0.6H), 4.81(dd, J=11.0, 2.4 Hz, 0.6H), 4.75-4.69(m, 2H), 2.50(ddd, J=13.2, 6.0, 2.0 Hz, 0.4H), 2.30(dt, J=14.3, 2.8 Hz, 0.6H), 2.21(ddd, J=14.2, 11.0, 4.7 Hz, 0.6H), 1.72-1.64(m, 2.4H), 1.12-1.03(m, 2H); MS(ESI+)m/z480(M+H)⁺。

实施例59

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)环丙烷甲酰胺

向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(40 mg，0.165 mmol)的DMF(413µL)溶液中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(82 mg，0.215 mmol)。将该混合物搅拌5分钟，而后加入7-甲氧基色满-4-胺硫酸盐(45.8 mg，0.165 mmol)，而后逐滴加入三乙胺(92µL，0.661 mmol)。45分钟之后，将该混合物用饱和碳酸氢盐水溶液淬灭，并除去水层。将得到的油与水一起研磨，得到粉红色粘性物，将其溶于二氯甲烷中，在12 g硅胶柱上纯化，用梯度5-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(61 mg，0.151 mmol，产率92%)的白色固体。 ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 7.39(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.44(dd, J=8.5,2.6 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.98(q, J=7.2 Hz, 1H), 4.18-4.04(m, 2H),3.66(s, 3H), 1.94-1.83(m, 2H), 1.45(ddd, J=9.6, 5.8, 2.7 Hz, 1H), 1.36(ddd, J=8.6, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 1.11-0.97(m, 2H); MS(ESI+)m/z 404(M+H)⁺。

实施例60

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)环丙烷甲酰胺

在4 mL管瓶中，将在二甲基乙酰胺中含有1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(0.25M，0.073 mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(0.74M，0.22 mmol，3.0当量)的300μL储备溶液加入到含有2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)( 0.30M，在二甲基乙酰胺中，300µl，0.089 mmol，1.2当量)的储备溶液中。加入7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐(0.40M，在二甲基乙酰胺中，278 µl，0.111 mmol，1.5当量)的储备溶液，并将该反应在50℃下搅拌，直到LC确定反应完成为止。.将该物质直接装载到Gilson GX-271自动进样器中，使用制备LC方法TFA4纯化，提供标题化合物(27.1 mg，产率76%)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.44-7.25(m,7H), 7.25-7.12(m, 2H), 6.95(dd, J=8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.5, 2.6 Hz,1H), 6.36(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.38-5.27(m, 1H), 5.22(dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H),3.69(s, 3H), 2.19-1.93(m, 2H), 1.50(dt, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 1.44-1.32(m, 1H),1.12-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 480.4(M+H)⁺。

实施例61

N-[2-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(3,4-二氯-苯基)-7-甲氧基-色满-4-基胺盐酸盐替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例61(33.7mg，产率83%)。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.69-7.63(m, 2H), 7.49-7.39(m, 1H), 7.37(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.54(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H),6.41(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.38-5.17(m, 2H), 3.69(s, 3H), 2.16-1.95(m, 2H), 1.50(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 1.42-1.33(m, 1H), 1.15-0.99(m, 2H); MS(APCI+)m/z548.3(M+H)⁺。

实施例62

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(3,4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-色满-4-基胺替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺，制备实施例62的盐酸盐(39.4 mg，产率98%)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.38(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.07-6.90(m, 4H), 6.51(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.35(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.36-5.22(m,1H), 5.19-5.04(m, 1H), 3.77-3.75(m, 6H), 3.68(s, 3H), 2.20-1.95(m, 2H), 1.57-1.46(m, 1H), 1.46-1.32(m, 1H), 1.21-0.98(m, 2H); MS(APCI+)m/z 540.4(M+H)⁺。

实施例63

N-[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-色满-4-基胺盐酸盐替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例63(26.5 mg，产率69%)。 ¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.56-7.39(m, 4H), 7.37(d, J=1.7 Hz, 1H),7.30(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25-7.13(m, 2H), 6.94(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.37(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.38-5.27(m, 1H), 5.27-5.16(m, 1H), 3.69(s, 3H), 2.09-1.99(m, 2H), 1.53-1.46(m, 1H), 1.42-1.35(m, 1H),1.14-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 514.2(M+H)⁺。

实施例64

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(4-三氟甲基-苯基)-色满-4-基胺盐酸盐替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例64(34.8 mg，产率91%)。 ¹HNMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.78(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.0 Hz,2H), 7.38(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.25-7.12(m, 2H),7.12-7.03(m, 1H), 6.98-6.90(m, 1H), 6.90-6.78(m, 1H), 5.49-5.33(m, 2H), 2.21-2.01(m, 2H), 1.55-1.48(m, 1H), 1.44-1.35(m, 1H), 1.11-1.03(m, 2H); MS(APCI+)m/z 518.4(M+H)⁺。

实施例65

N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(2-氯-苯基)-色满-4-基胺盐酸盐替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例65(35.8 mg，产率99%)。使用制备LC方法TFA1，纯化粗品。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.55(dd, J=7.4, 1.9Hz, 1H), 7.48-7.24(m, 4H), 7.24-7.07(m, 4H), 6.98-6.76(m, 2H), 5.38(dd, J=11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.97(t, J=3.8 Hz, 1H), 2.36(d, J=14.0 Hz, 1H), 2.29-2.16(m, 1H), 2.06-1.89(m, 1H), 1.56-1.31(m, 2H), 1.18-0.96(m, 2H)。

实施例66

N-[2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(3,4-二氯-苯基)-色满-4-基胺替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例66(15.2mg，产率39%)。使用制备LC方法TFA1，纯化粗品。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.64-7.51(m, 2H), 7.43-7.28(m, 2H), 7.24-7.01(m, 5H), 6.94-6.76(m, 2H), 5.39-5.28(m, 0.5H), 5.26-5.23(m, 0.5H), 5.19(dd, J=8.6, 4.0 Hz, 0.5H), 4.99-4.86(m, 0.5H), 2.31-1.98(m, 2H), 1.55-1.38(m, 2H), 1.11-0.99(m, 2H); MS(APCI+)m/z 468.3(M+H)⁺。

实施例67

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例67(15.2 mg，产率45%)。使用制备LC方法TFA1，纯化粗品。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.56-7.00(m, 11H), 6.98-6.77(m, 2H), 5.46-5.32(m, 0.7H), 5.30-5.19(m, 1H), 4.90(t, J=3.9 Hz, 0.3H), 2.25-2.00(m, 2H), 1.56-1.33(m, 2H), 1.12-1.02(m, 2H); MS(APCI+)m/z 450.4(M+H)⁺。

实施例68

N-[2-(4-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(4-氯-苯基)-色满-4-基胺盐酸盐替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例68(27.1mg，产率75%)。使用制备LC方法TFA1，纯化粗品。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.59-7.40(m, 4H),7.38(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 2H), 7.22(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.19-7.10(m, 1H), 7.10-7.00(m, 1H), 6.93(td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.2,1.2 Hz, 1H), 5.46-5.32(m, 1H), 5.32-5.21(m, 1H), 2.19-2.00(m, 2H), 1.55-1.48(m, 1H), 1.43-1.35(m, 1H), 1.14-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 484.3(M+H)⁺。

实施例69

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(3,4-二甲氧基-苯基)-色满-4-基胺替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例69(33.4mg，产率88%)。使用制备LC方法TFA1，纯化粗品。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.31(d, J=5.3 Hz,1H), 7.29-7.07(m, 3H), 7.07-6.91(m, 3H), 6.91-6.72(m, 3H), 5.37-5.27(m,0.5H), 5.14(dd, J=11.1, 2.4 Hz, 0.5H), 5.06(dd, J=9.3, 3.3 Hz, 0.5H), 4.94(t,J=4.7 Hz, 0.5H), 3.82-3.72(m, 6H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.59-1.32(m, 2H), 1.14-0.98(m, 2H); MS(APCI+)m/z 510.4(M+H)⁺。

实施例70

N-[2-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(3-氯-苯基)-色满-4-基胺盐酸盐替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例70(31.0mg，产率86%)。使用制备LC方法TFA1，纯化粗品。 .¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.47-7.24(m, 5H),7.24-7.00(m, 4H), 6.95-6.71(m, 2H), 5.30(dd, J=10.9, 6.1 Hz, 0.4H), 5.23(dd,J=11.3, 2.4 Hz, 0.4H), 5.16(dd, J=8.0, 4.5 Hz, 0.6H), 4.90(t, J=4.9 Hz,0.6H), 2.27-1.95(m, 2H), 1.55-1.32(m, 2H), 1.10-0.96(m, 2H); MS(APCI+)m/z484.3(M+H)⁺。

实施例71

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例60所述方法相似的方法，用2-(4-氟-苯基)-色满-4-基胺替代7-甲氧基-2-苯基-色满-4-基胺盐酸盐，制备实施例71(32.8mg，产率95%)。使用制备LC方法TFA1，纯化粗品。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.51-7.35(m, 2H), 7.31(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.27-7.01(m, 6H), 6.96-6.73(m, 2H), 5.32(dd, J=11.1, 6.2Hz, 0.5H), 5.22(dd, J=11.4, 2.3 Hz, 0.5H), 5.15(t, J=6.3 Hz, 0.5H), 4.93(t, J=4.8 Hz, 0.5H), 2.27-2.02(m, 2H), 1.55-1.37(m, 2H), 1.07(dd, J=7.0, 2.9 Hz,2H); MS(APCI+)m/z 468.3(M+H)⁺。

实施例72

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸和N,N-二异丙基乙胺(分别为0.218M和0.654M，在二甲基乙酰胺中，284μl，0.061 mmol的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(1.0当量)和0.18 mmol 的N,N-二异丙基乙胺(3.0当量))的储备溶液、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.26M，在二甲基乙酰胺中，284μl，0.074 mmol，1.2当量)和3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺(Von P.Pfeiffer等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie(1949)，564，208-19)(0.40M，在二甲基乙酰胺中，232μl，0.093 mmol，1.5当量)从它们的各自供应管瓶中吸出，通过PFA(全氟烷氧基)混合管(内径0.2 mm)混合，并填加到注射循环中。将该反应部分注入到设置在100℃的流动反应器(Hastelloy螺旋管，内径0.75 mm，内体积1.8 mL)中，并以180μLmin-¹的速度通过反应器(停留时间10分钟)。排出反应器后，将反应物直接装载到注射循环中，使用制备LC方法TFA1纯化，得到标题化合物(10.69 mg，产率49%)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.42(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.36(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.86(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77-6.61(m, 4H), 6.50(d, J=2.9 Hz, 1H), 4.91-4.79(m, 1H), 4.02-3.93(m, 1H), 3.75(s, 6H), 3.64(s, 3H), 3.46(s, 0H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.36-2.21(m, 2H), 1.51-1.32(m, 2H), 1.15-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 554.1(M+H)⁺。

实施例73

N-(3-苄基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用3-苄基-色满-4-基胺(Von P. Pfeiffer等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie(1949)，564，208-19)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例73(5.56 mg，产率19%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.52-7.40(m, 1H), 7.40-6.96(m, 9H), 6.94-6.82(m, 1H),6.81-6.68(m, 1H), 4.95-4.82(m, 1H), 4.05-3.79(m, 2H), 2.76-2.60(m, 1H), 2.40-2.17(m, 2H), 1.52-1.36(m, 2H), 1.21-0.98(m, 2H); MS(APCI+)m/z 464.2(M+H)⁺。

实施例74

N-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(4R)-2,2-二乙基色满-4-胺(2S,3S)-2,3-二羟基丁二酸(WO 2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例74(2.9 mg，产率11%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.40(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.16-7.05(m, 1H), 7.05-6.94(m, 1H), 6.89-6.77(m, 1H), 6.75-6.66(m, 1H), 5.16-5.03(m, 1H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.64-1.32(m, 6H), 1.16-1.07(m, 1H), 1.07-0.99(m,1H), 0.90-0.76(m, 7H); MS(APCI+)m/z 430.2(M+H)⁺。

实施例75

N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(4R)-2,2-双(氟甲基)色满-4-胺(2S,3S)-2,3-二羟基丁二酸(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例75(10.1 mg，产率42%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.41(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H),7.20-7.10(m, 1H), 7.08-6.98(m, 1H), 6.93(td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.21-5.08(m, 1H), 4.69-4.39(m, 4H), 2.14-1.92(m, 2H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.44-1.36(m, 1H), 1.15-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 438.2(M+H)⁺。

实施例76

N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(4R)-7-氯-2,2-二甲基-色满-4-胺(2S,3S)-2,3-二羟基丁二酸(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例76(3.3 mg，产率12%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.39(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H),7.08-6.97(m, 1H), 6.90(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.75(d, J=2.1 Hz, 1H), 5.07(t,J=9.1 Hz, 1H), 1.83(d, J=9.1 Hz, 2H), 1.56-1.46(m, 1H), 1.42-1.35(m, 1H),1.33(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.13-1.02(m, 2H); MS(APCI+)m/z 436.1(M+H)⁺。

实施例77

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(4R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)色满-4-胺(2S,3S)-2,3-二羟基丁二酸(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例77(1.4 mg，产率5%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.41(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27-7.19(m, 1H), 7.17-7.04(m,1H), 6.98-6.80(m, 2H), 5.23-5.12(m, 1H), 4.74-4.43(m, 4H), 2.19-1.96(m, 2H),1.56-1.46(m, 1H), 1.46-1.35(m, 1H), 1.21-1.03(m, 2H); MS(APCI+)m/z 456.1(M+H)⁺。

实施例78

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4R)-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,1'-环戊烷]-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(4R)-螺[色满-2,1'-环戊烷]-4-胺(2S,3S)-2,3-二羟基丁二酸(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例78(2.9 mg，产率10%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.39(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28-7.17(m, 2H), 7.15-7.05(m,1H), 7.05-6.95(m, 1H), 6.90-6.78(m, 1H), 6.66(dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.11(dd, J=11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.06(t, J=12.2 Hz, 1H), 1.86-1.46(m, 10H), 1.44-1.35(m, 1H), 1.13-1.02(m, 2H); MS(APCI+)m/z 428.2(M+H)⁺。

实施例79

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(4R)-7-氟-2,2-双(氟甲基)色满-4-胺盐酸盐(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例79(4.2 mg，产率15%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.41(d, J=1.6 Hz,1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.12-6.99(m, 1H),6.78(td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.68(dd, J=10.3, 2.6 Hz, 1H), 5.11(dd, J=11.3,6.4 Hz, 1H), 4.71-4.40(m, 4H), 2.14-1.92(m, 2H), 1.55-1.46(m, 1H), 1.44-1.37(m, 1H), 1.15-1.03(m, 2H); MS(APCI+)m/z 456.1(M+H)⁺。

实施例80

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)色满-4-胺盐酸盐(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例80(7.64 mg，产率25%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.41(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28-7.16(m, 3H), 7.10-7.01(m,1H), 5.15(dd, J=11.8, 6.4 Hz, 1H), 4.61-4.46(m, 1H), 4.46-4.32(m, 1H), 2.11(dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1H), 2.02-1.93(m, 1H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.44-1.37(m,1H), 1.33(d, J=2.0 Hz, 3H), 1.15-1.01(m, 2H); MS(APCI+)m/z 488.1(M+H)⁺。

实施例81

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(2R,4R)-2-二氟甲基-2-甲基-色满-4-基胺盐酸盐(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例81(10.7 mg，产率40%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.41(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.3,1.7 Hz, 1H), 7.20-7.10(m, 1H), 7.10-6.98(m, 1H), 6.98-6.87(m, 1H), 6.78(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.02(t, J=55.1 Hz, 1H), 5.26-5.12(m, 1H), 2.11-1.96(m,1H), 1.82(dd, J=12.9, 6.0 Hz, 1H), 1.56-1.48(m, 1H), 1.46-1.37(m, 1H), 1.31(s, 3H), 1.17-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 438.1(M+H)⁺。

实施例82

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(2S,4R)-2-二氟甲基-2-甲基-色满-4-基胺盐酸盐(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例82(9.4 mg，产率35%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.41(d, J=1.6Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28-7.19(m, 2H), 7.19-7.09(m, 1H), 7.06-6.96(m, 1H), 6.96-6.85(m, 1H), 6.79(dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.09(t, J=54.8 Hz,1H), 5.16(dt, J=12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.14(dd, J=14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.07-1.91(m,1H), 1.54-1.46(m, 1H), 1.44-1.36(m, 1H), 1.32(s, 3H), 1.14-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 438.1(M+H)⁺。

实施例83

N-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(2S,4R)-7-氯-2-二氟甲基-2-甲基-色满-4-基胺盐酸盐(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例83(9.7 mg，产率33%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.41(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28-7.19(m, 2H), 7.03(dd, J=8.3,1.0 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.88(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.12(t, J=54.7 Hz, 1H), 5.17-5.04(m, 1H), 2.16(dd, J=14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.09-1.91(m,1H), 1.56-1.45(m, 1H), 1.45-1.36(m, 1H), 1.33(s, 3H), 1.15-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 472.1(M+H)⁺。

实施例84

N-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(2R,4R)-7-氯-2-二氟甲基-2-甲基-色满-4-基胺盐酸盐(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例84(11.2 mg，产率38%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.41(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.12-7.02(m, 1H), 6.99(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.87(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.04(t, J=55.0 Hz, 1H), 5.15(dt, J=12.4, 6.4 Hz, 1H), 2.11-1.96(m, 1H), 1.83(dd, J=13.0, 6.1 Hz, 1H), 1.57-1.46(m, 1H), 1.45-1.37(m, 1H),1.31(s, 3H), 1.17-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 472.1(M+H)⁺。

实施例85

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(2S,4R)-2-甲基-2-三氟甲基-色满-4-基胺盐酸盐(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例85(9.1 mg，产率32%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.43(d, J=1.5Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.12(m,1H), 7.09-7.00(m, 1H), 7.00-6.90(m, 1H), 6.84(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.13(dd, J=12.0, 6.2 Hz, 1H), 2.28(dd, J=14.6, 6.1 Hz, 1H), 2.21-2.05(m, 1H),1.60-1.45(m, 4H), 1.45-1.33(m, 1H), 1.21-1.01(m, 2H); MS(APCI+)m/z 456.1(M+H)⁺。

实施例86

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(R)-7-氟-2,2-二甲基-色满-4-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸盐(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例86(4.1 mg，产率15%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.39(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H),7.09-6.97(m, 1H), 6.69(td, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.52(dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H),5.07(t, J=8.8 Hz, 1H), 1.83(d, J=9.0 Hz, 2H), 1.56-1.45(m, 1H), 1.44-1.35(m,1H), 1.33(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.19-0.99(m, 2H); MS(APCI+)m/z 420.1(M+H)⁺。

实施例87

N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(R)-7-氯-2,2-双氟甲基-色满-4-基胺(2S,3S)-2,3-二羟基-琥珀酸(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例87(2.7 mg，产率9%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.41(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H),7.05(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.90(d, J=2.0 Hz, 1H),5.11(dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.71-4.40(m, 4H), 2.15-1.93(m, 2H), 1.56-1.45(m, 1H), 1.45-1.34(m, 1H), 1.15-1.02(m, 2H); MS(APCI+)m/z 472.1(M+H)⁺。

实施例88

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(S)-6-氟-2,2-二甲基-色满-4-基胺与(2R,3R)-2,3-二羟基-琥珀酸(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例88(1.8 mg，产率7%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.41(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H),6.94(td, J=8.6, 3.3 Hz, 1H), 6.78-6.66(m, 2H), 5.14-5.01(m, 1H), 1.87-1.73(m,2H), 1.56-1.44(m, 1H), 1.43-1.36(m, 1H), 1.32(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.14-1.03(m, 2H); MS(APCI+)m/z 420.1(M+H)⁺。

实施例89

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,1'-环丁烷]-4-基]环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(S)-6-氟螺[色满-2,1'-环丁烷]-4-胺(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例89(2.0 mg，产率8%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.43(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H),6.94(td, J=8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.75(dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 6.71-6.63(m, 1H),5.07(dd, J=11.5, 5.9 Hz, 1H), 2.30-2.19(m, 1H), 2.16-1.96(m, 4H), 1.94-1.62(m, 3H), 1.56-1.45(m, 1H), 1.44-1.37(m, 1H), 1.15-1.05(m, 2H); MS(APCI+)m/z432.1(M+H)⁺。

实施例90

N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

按照与实施例72所述方法相似的方法，用(R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-色满-4-基胺(WO2010045402A1)替代3-(3,4-二甲氧基-苄基)-6-甲氧基-色满-4-基胺，制备实施例90(5.3 mg，产率19%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.39(d, J=1.7 Hz,1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08-6.96(m, 1H),6.90(t, J=8.8 Hz, 1H), 5.10(t, J=9.1 Hz, 1H), 1.93-1.80(m, 2H), 1.56-1.44(m,1H), 1.44-1.35(m, 4H), 1.24(s, 3H), 1.20-1.00(m, 2H); MS(APCI+)m/z 454.1(M+H)⁺。

实施例91

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

在室温下，在4 mL管瓶中，将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸和N,N-二异丙基乙胺(分别为0.218M和0.654M，在二甲基乙酰胺中，284μl，0.061 mmol的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(1.0当量)和0.18 mmol 的N,N-二异丙基乙胺(3.0当量))的储备溶液、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.26M，在二甲基乙酰胺中，284μl，0.074 mmol，1.2当量)和3-(3,4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-色满-4-基胺(Von P.Pfeiffer等人，JustusLiebigs Annalen der Chemie(1949)，564，208-19)(0.40M，在二甲基乙酰胺中，232μl，0.093 mmol，1.5当量)混合。用LC确定反应完成，将该反应混合物直接装载到注射循环中，使用制备LC方法TFA1纯化，提供标题化合物(9.9 mg，产率29%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.38-7.24(m, 3H), 7.19(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.90(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.73(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65(dd, J=8.1,2.0 Hz, 1H), 6.48(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.80(t, J=8.5 Hz, 1H), 4.00(dd, J=11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.74(s, 5H), 3.67(s, 3H), 2.68-2.56(m, 1H), 2.35-2.19(m, 2H), 1.48-1.36(m, 2H), 1.14-1.07(m, 1H), 1.03-0.97(m, 1H); MS(APCI+)m/z 554.0(M+H)⁺。

实施例92

4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-1'H-螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯

实施例92A

7-氟-4-羟基螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯

将7-氟-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯(CAS# 936648-33-8，MFCD12912048)(500 mg，1.491 mmol)的甲醇(7 mL)溶液冷却至0℃，用NaBH₄(113 mg，2.98mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。将该混合物浓缩至大约2 mL体积，并用10%乙酸/水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯提取(2次)。将合并的乙酸乙酯层用饱和NaHCO₃溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度20%-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(0.5 g，1.482 mmol，产率99%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm7.38(dd, J=8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.65(td, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.2,2.5 Hz, 1H), 4.82(t, J=6.7 Hz, 1H), 3.83(bs, 2H), 3.19(dt, J=29.3, 13.2 Hz,2H), 2.29(s, 1H), 2.11(dd, J=13.7, 6.0 Hz, 1H), 1.97-1.91(m, 1H), 1.88(dd, J=13.8, 7.9 Hz, 1H), 1.77(dq, J=13.7, 3.1 Hz, 1H), 1.65(ddd, J=13.5, 11.8, 4.6Hz, 1H), 1.56(ddd, J=13.7, 11.9, 4.8 Hz, 1H), 1.46(s, 9H)。

实施例92B

4-叠氮基-7-氟螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯

将实施例92A的产物(0.5 g，1.482 mmol)的四氢呋喃(8 mL)溶液冷却至0℃，并用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.447 mL，2.96 mmol)处理，而后用叠氮磷酸二苯酯(0.544 mL，2.52 mmol)处理。将该混合物在0℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌2天。将该混合物在甲基叔丁基醚(30 mL)和1M NaOH(10 mL)之间分配。分离各层，并用1M NaOH(10mL)洗涤有机层，用1%柠檬酸水溶液(2 x 20 mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度10%-33%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.39-7.18(m, 2H), 6.69(td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.60(dd,J=10.1, 2.6 Hz, 1H), 4.59(t, J=6.8 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.19(dt, J=22.9,12.3 Hz, 2H), 2.13(dd, J=13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.00(dd, J=13.9, 7.6 Hz, 1H),1.93(dt, J=14.1, 2.9 Hz, 1H), 1.77(dq, J=13.9, 3.0 Hz, 1H), 1.72-1.52(m, 2H),1.47(s, 9H)。

实施例92C

4-氨基-7-氟螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯

将实施例92B的产物(0.23 g，0.635 mmol)溶于四氢呋喃(5 mL)中，用水(0.5 mL)处理，用三苯基膦(0.333 g，1.269 mmol)处理，并在65℃下加热1小时。将该混合物冷却，并浓缩。将残余物溶于甲基叔丁基醚(20 mL)中，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度0%-100%的[3:1的乙酸乙酯∶乙醇]/乙酸乙酯洗脱，然后用75∶25∶2的乙酸乙酯∶乙醇∶饱和NH₄OH溶液洗脱，提供标题化合物(0.15 g，0.446 mmol，产率70.3%)。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.41(dd, J=8.6, 6.7 Hz, 1H), 6.64(td, J=8.4, 2.6 Hz,1H), 6.54(dd, J=10.2, 2.6 Hz, 1H), 4.01(dd, J=10.9, 6.2 Hz, 1H), 3.94-3.77(m,2H), 3.31(t, J=12.4 Hz, 1H), 3.07(t, J=12.3 Hz, 1H), 2.07(dd, J=13.4, 6.2 Hz,1H), 1.85-1.61(m, 6H), 1.54-1.41(m, 10H)。

实施例92D

将实施例92C的产物(0.15 g，0.446 mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.186 g，0.490 mmol)和1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(0.108 g，0.446 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的混合物用三乙胺(0.124 mL，0.892 mmol)处理，并在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(30 mL)稀释该混合物，用5%柠檬酸水溶液(20 mL)洗涤，用饱和NaHCO₃溶液(10 mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度50%-100%的[9:1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]/庚烷洗脱，然后用梯度0%-100%的乙酸乙酯/[9:1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]洗脱，提供标题化合物(220 mg，0.392 mmol，产率88%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.15(dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.11(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.05-6.98(m, 2H), 6.59(td, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.52(dd, J=10.1,2.6 Hz, 1H), 5.33(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.27-5.15(m, 1H), 3.84(s, 2H), 3.26(t, J=12.3 Hz, 1H), 3.12-2.98(m, 1H), 2.11(dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.82(d, J=12.6Hz, 1H), 1.77-1.48(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.16-1.04(m, 2H); MS(ESI)m/z 559(M-H)^-。

实施例93

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7-氟-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基)环丙烷甲酰胺

将实施例92D的产物(210 mg，0.375 mmol)的三氟乙酸(2 mL)溶液在60℃下加热2分钟，浓缩，并在甲基叔丁基醚(30 mL)和1M NaOH(10 mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.14(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.11(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.58(td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.52(dd, J=10.2, 2.6 Hz, 1H), 5.33(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.26-5.18(m, 1H), 3.14-3.04(m, 1H), 2.94-2.79(m, 3H), 2.14(dd, J=13.4, 6.3 Hz,1H), 1.85-1.46(m, 8H), 1.14-1.05(m, 2H); MS(ESI)m/z 461(M+H)⁺。

实施例94

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

向在二氯甲烷(2 mL)中，实施例23E的产物(60 mg，0.115 mmol)和2-甲氧基乙醇(13.08 mg，0.172 mmol)中加入三苯基膦(60.1 mg，0.229 mmol)，而后分为几份加入偶氮二甲酸二叔丁基酯(52.8 mg，0.229 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时。真空除去溶剂，在硅胶柱上纯化残余物，用梯度5-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(60mg，0.103 mmol，产率90%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.07(t, J=1.7 Hz, 1H), 7.99(dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.52(m, 1H), 7.44(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.05(m, 2H), 7.00(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.55(dd, J=8.7, 2.5Hz, 1H), 6.45(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.41(td, J=10.3, 9.8, 6.2 Hz, 1H), 5.31(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.20(dd, J=11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.92(s, 3H),3.72(dd, J=5.6, 3.8 Hz, 2H), 3.43(s, 3H), 2.50(ddd, J=13.3, 6.1, 2.0 Hz, 1H),1.85-1.70(m, 2H), 1.65-1.59(m, 1H), 1.06(q, J=2.4 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 580(M-H)^-。

实施例95

3-[(2R,4R)-7-(苄氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

使用与实施例94所描述的条件相似的条件，用苯甲醇替代2-甲氧基乙醇，制备标题化合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.07(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.00(dt, J=7.6, 1.4Hz, 1H), 7.57(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.28(m, 6H), 7.14-7.06(m, 2H),6.98(dd, J=15.3, 8.4 Hz, 2H), 6.58(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.52(d, J=2.5 Hz,1H), 5.42(td, J=10.3, 9.8, 6.0 Hz, 1H), 5.33(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24-5.16(m,1H), 5.01(s, 2H), 3.92(s, 3H), 2.50(ddd, J=13.4, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 1.83-1.71(m, 2H), 1.66-1.61(m, 1H), 1.07(td, J=3.6, 2.1 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 612(M-H)^-。

实施例96

3-[(2R,4R)-7-(羧基甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

实施例96A

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例94所描述的条件相似的条件，用2-羟基醋酸甲酯替代2-甲氧基乙醇，制备标题化合物。 LC/MS m/z 596(M+H)⁺。

实施例96B

将实施例96A(60 mg，0.10 mmol)和氢氧化锂(24 mg，1.0 mmol)在甲醇(2 mL)和水(0.5 mL)中、在环境温度下搅拌1小时，LC/MS显示反应完成。通过制备LC方法TFA2纯化该混合物，提供标题化合物。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 8.00(s, 1H), 7.91(d, J=7.7Hz, 1H), 7.65(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.39(d, J=1.7 Hz, 1H),7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24-7.11(m, 2H), 6.96(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.35(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.42-5.25(m, 2H), 4.61(s, 2H), 2.16-1.94(m, 2H), 1.53-1.32(m, 2H), 1.05(d, J=3.2 Hz, 2H), MS(ESI-)m/z 566(M-H)^-。

实施例97

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

将实施例94(50 mg，0.086 mmol)和氢氧化锂(12.35 mg，0.516 mmol)在甲醇(2mL)和水(0.5 mL)中的混合物、在环境温度下搅拌1小时，LC/MS显示反应完成。通过制备LC方法AA2纯化该反应混合物，提供标题化合物。 ¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.17(s, 1H),8.04(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.16-7.04(m, 2H), 7.00(d, J=8.2 Hz,1H), 6.94(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 5.46(s, 1H),5.39(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23(s, 1H), 4.13-3.97(m, 2H), 3.71(t, J=4.7 Hz, 2H),3.43(s, 3H), 2.54(s, 1H), 1.76(d, J=9.6 Hz, 2H), 1.08(d, J=3.3 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 566(M-H)^-。

实施例98

3-[(2R,4R)-7-(苄氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

将实施例95(60 mg，0.098 mmol)和氢氧化锂(14.05 mg，0.587 mmol)在甲醇(2mL)和水(0.5 mL)中的混合物、在环境温度下搅拌2小时，LC/MS显示反应完成。通过制备LC方法AA2纯化该反应混合物，提供标题化合物(43 mg，产率73.3%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.15(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.45-7.30(m, 6H), 7.09(t, J=9.0 Hz,2H), 7.02-6.84(m, 2H), 6.51(d, J=30.6 Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.16(s, 1H), 4.97(s, 2H), 2.52(s, 1H), 1.75(s, 2H), 1.26(s, 1H), 1.07(s, 2H); MS(ESI-)m/z 598(M-H)^-。

实施例99

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1'-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-7-氟-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基}环丙烷甲酰胺

将实施例93的产物(9.8 mg，0.021 mmol)的甲醇(0.3 mL)溶液用过量的(S)-缩水甘油(20 mg)处理，在室温下搅拌30分钟，在65℃下加热45分钟。冷却该混合物，用乙酸乙酯(2 mL)稀释，用庚烷(2 mL)稀释，在硅胶上直接色谱分离，用梯度0%-100%的[3:1的乙酸乙酯∶甲醇]/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(5.6 mg，10.48 µmol，产率49.2%)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 7.18-7.10(m, 2H), 7.07-6.97(m, 2H), 6.60(td, J=8.4, 2.5 Hz,1H), 6.52(dd, J=10.2, 2.4 Hz, 1H), 5.37-5.29(m, 1H), 5.21(q, J=8.7 Hz, 1H),3.89-3.82(m, 1H), 3.79-3.74(m, 1H), 3.52(dd, J=11.4, 4.0 Hz, 1H), 2.90-2.78(m, 1H), 2.74-2.53(m, 3H), 2.46(dt, J=12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.42-1.97(m, 5H),1.89(d, J=13.9 Hz, 1H), 1.81-1.65(m, 4H), 1.55(dd, J=13.3, 10.5 Hz, 1H), 1.11(dd, J=3.1, 1.6 Hz, 2H); MS(ESI)m/z 533(M-H)^-。

实施例100

4'-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7'-氟-3',4'-二氢-1H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并吡喃]-1-甲酸苄基酯

实施例100A

3-(2-(4-氟-2-羟基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯

将二异丙胺(1.573 mL，11.04 mmol)的四氢呋喃(11 mL)溶液冷却至-10℃，逐滴用己烷(4.41 mL，11.04 mmol)中的2.5M正丁基锂处理，在-10℃下搅拌5分钟，逐滴用4'-氟-2'-羟苯乙酮(0.81 g，5.26 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液处理，在-10℃和0℃之间搅拌1小时，冷却至-60℃，逐滴用3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(1.402 g，6.83 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液处理15分钟，在-60℃和-50℃之间搅拌10分钟，用10% KH₂PO₄水溶液(50mL)处理，并升温至室温。将该混合物用乙酸乙酯提取(两次)。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度20%-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(1.35 g，3.76 mmol，产率71.5%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm12.08(s, 1H), 7.72(dd, J=8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.40-7.26(m, 5H), 6.71-6.63(m,2H), 5.10(s, 2H), 4.11(d, J=9.5 Hz, 2H), 3.95(d, J=9.4 Hz, 2H), 3.79(s, 1H),3.50(s, 2H); MS(ESI)m/z 342(M+H)⁺。

实施例100B

7'-氟-4'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,2'-色满]-1-甲酸苄基酯

将实施例100A的产物(1.25 g，3.48 mmol)的吡啶(2.81 mL，34.8 mmol)溶液冷却至0℃，逐滴用三氟乙酸酐(0.737 mL，5.22 mmol)处理20分钟，在0℃下搅拌30分钟，逐滴用更多的三氟乙酸酐(0.5 mL)处理，在0℃下搅拌30分钟，用更多的三氟乙酸酐(0.7 mL)处理，并在室温下搅拌2小时。将该混合物用乙醇(10 mL)稀释，用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(6 mL)处理，在50℃下搅拌5分钟，用更多的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1mL)处理，在50℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌过夜。将该混合物用甲基叔丁基醚(75 mL)稀释，用水(25 mL)洗涤，用1M HCl(2 x 25 mL)洗涤，用1M NaOH(2 x 25 mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度15%-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(0.54 g，1.582 mmol，产率45.5%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.89(dd, J=8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.39-7.28(m, 5H), 6.79(td, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.74(dd, J=9.6, 2.3 Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 4.16(d, J=9.7 Hz, 2H), 4.04(d, J=9.7Hz, 2H), 3.02(s, 2H); MS(ESI)m/z 342(M+H)⁺。

实施例100C

7'-氟-4'-羟基螺[氮杂环丁烷-3,2'-色满]-1-甲酸苄基酯

使用与实施例92A所述方法相似的方法，用实施例100B的产物替代7-氟-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm7.37-7.27(m, 6H), 6.69(td, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.62(dd, J=10.0, 2.6 Hz, 1H),5.12(s, 2H), 4.87-4.83(m, 1H), 4.38(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.19(d, J=9.5 Hz, 1H),4.07(d, J=9.5 Hz, 2H), 2.38(dd, J=14.0, 4.9 Hz, 1H), 2.26(dd, J=14.0, 4.6 Hz,1H), 1.77(s, 1H); MS(ESI)m/z 344(M+H)⁺。

实施例100D

4'-叠氮基-7'-氟螺[氮杂环丁烷-3,2'-色满]-1-甲酸苄基酯

使用与实施例92B所述的方法相似的方法，用实施例100C的产物替代实施例92A的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.39-7.29(m, 5H), 7.21(dd, J=8.6, 6.3 Hz, 1H), 6.72(td, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.66(dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1H),5.12(s, 2H), 4.65(t, J=4.8 Hz, 1H), 4.35(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.19(d, J=9.6 Hz,1H), 4.09-4.04(m, 2H), 2.38(dd, J=14.1, 4.6 Hz, 1H), 2.28(dd, J=14.1, 4.9 Hz,1H); MS(ESI)m/z 369(M+H)⁺。

实施例100E

4'-氨基-7'-氟螺[氮杂环丁烷-3,2'-色满]-1-甲酸苄基酯

使用与实施例92C所述的方法相似的方法，用实施例100D的产物替代实施例92B的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.79(bs, 1H), 7.56(bs, 1H),7.41-7.29(m, 6H), 6.67(td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.57(dd, J=10.0, 2.6 Hz, 1H),5.12(s, 2H), 4.24-4.14(m, 2H), 4.08(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.04(dd, J=8.9, 5.4 Hz,1H), 3.99(d, J=9.3 Hz, 1H), 2.36(dd, J=13.4, 5.3 Hz, 1H), 1.99(dd, J=13.3,9.0 Hz, 1H)。

实施例100F

将实施例100E的产物(86 mg，0.251 mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(201 mg，0.528 mmol)和1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(122 mg，0.502 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的混合物用三乙胺(140 µl，1.005mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。将该混合物是用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用10%柠檬酸水溶液(10 mL)洗涤，用饱和NaHCO₃溶液(10 mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度50%-100%的[9:1的CH₂Cl₂:乙酸乙酯]/庚烷洗脱，提供标题化合物(90 mg，0.159 mmol，产率63.2%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.40-7.29(m, 5H),7.16-7.07(m, 2H), 6.97(dd, J=8.6, 6.2 Hz, 2H), 6.63(td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H),6.55(dd, J=9.8, 2.6 Hz, 1H), 5.33-5.27(m, 1H), 5.20-5.09(m, 3H), 4.09-3.95(m,4H), 2.41(dd, J=13.5, 5.7 Hz, 1H), 1.97(dd, J=13.5, 9.1 Hz, 1H), 1.76-1.65(m,2H), 1.15-1.06(m, 2H); MS(ESI)m/z 565(M-H)^-。

实施例101

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[7-氟-1'-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基]环丙烷甲酰胺

将实施例93的产物(11.1 mg，0.024 mmol)的CH₂Cl₂(0.3 mL)溶液用三乙胺(0.03mL)和甲磺酰氯(2滴)处理。将该混合物在室温下搅拌15分钟，并在乙酸乙酯(30 mL)和1MHCl(10 mL)之间分配。分离各层。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO₃溶液(10 mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度25%-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(11.6 mg，0.022 mmol，产率89%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.15(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.11(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.62(td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.53(dd, J=10.0, 2.6 Hz, 1H), 5.32(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.27-5.18(m, 1H), 3.67-3.55(m, 2H), 3.16(dt, J=11.8, 7.4 Hz, 1H), 2.92(td, J=12.0,2.9 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.12(dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.98(d, J=14.0 Hz,1H), 1.84-1.79(m, 2H), 1.77-1.65(m, 3H), 1.15-1.07(m, 2H); MS(ESI)m/z 537(M-H)^-。

实施例102

N-(1'-乙酰基-7-氟-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

将实施例93的产物(11.1 mg，0.024 mmol)的吡啶(0.3 mL)溶液用乙酸酐(2滴)处理，并在室温下搅拌30分钟。将该混合物在甲基叔丁基醚(30 mL)和1M HCl(15 mL)之间分配。分离各层，用1M NaOH(10 mL)洗涤甲基叔丁基醚层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度25%-100%的[3∶1的乙酸乙酯∶乙醇]/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(10 mg，0.020 mmol，产率83%)。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.15(dt, J=8.1,1.8 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.02(dd, J=16.6, 7.1 Hz, 2H), 6.61(td, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.53(ddd, J=10.1, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 5.33(t, J=7.9 Hz, 1H), 5.25-5.18(m, 1H), 4.36(dd, J=18.9, 14.3 Hz, 1H), 3.65-3.51(m, 1.5H), 3.35(ddd, J=13.9,12.1, 3.0 Hz, 0.5H), 3.17-3.09(m, 0.5H), 2.89(td, J=12.8, 3.1 Hz, 0.5H),2.14-2.06(m, 4H), 1.89(ddd, J=19.2, 14.1, 3.0 Hz, 1H), 1.79-1.47(m, 6H),1.14-1.06(m, 2H); MS(ESI)m/z 501(M-H)^-。

实施例103

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7'-氟-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并吡喃]-4'-基)环丙烷甲酰胺

将实施例100F的产物(81 mg，0.143 mmol)、10% Pd/碳(15 mg)和异丙醇(1 mL)的混合物在H₂氛围中(使用球囊)、在室温下搅拌1小时，在60℃下加热5分钟，并在室温下再次搅拌15分钟。过滤该混合物，浓缩滤液，提供标题化合物(63.2 mg，0.146 mmol，产率102%)。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.15(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=1.6 Hz, 1H),7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.60(td, J=8.4, 2.6 Hz,1H), 6.54(dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1H), 5.32(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.21-5.13(m, 1H),3.85-3.72(m, 2H), 3.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.57(d, J=8.2 Hz, 1H), 2.52(dd, J=13.4, 5.7 Hz, 1H), 1.90(dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.65(m, 2H), 1.15-1.06(m, 2H); MS(ESI)m/z 433(M+H)⁺。

实施例104

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[7'-氟-1-(甲磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并吡喃]-4'-基]环丙烷甲酰胺

使用与实施例101所述的方法相似的方法，用实施例103的产物替代实施例93的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.16(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H),7.12(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.6, 6.3 Hz, 1H),6.65(td, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.56(dd, J=9.7, 2.5 Hz, 1H), 5.31(d, J=8.0 Hz,1H), 5.21-5.13(m, 1H), 4.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.91(d, J=8.7 Hz,1H), 2.91(s, 3H), 2.50(dd, J=13.4, 5.7 Hz, 1H), 1.97(dd, J=13.4, 9.5 Hz, 1H),1.77-1.65(m, 2H), 1.13(s, 2H); MS(ESI)m/z 511(M+H)⁺。

实施例105

N-(1-乙酰基-7'-氟-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并吡喃]-4'-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

使用与实施例102所描述的方法相似的方法，用实施例103的产物替代实施例93的产物，制备标题化合物，提供该标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.18-7.11(m,2H), 7.01(ddd, J=25.6, 8.4, 6.2 Hz, 2H), 6.65(td, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.56(dt, J=9.7, 2.9 Hz, 1H), 5.38-5.28(m, 1H), 5.23-5.14(m, 1H), 4.16-3.98(m,4H), 2.47-2.40(m, 1H), 2.01-1.93(m, 1H), 1.89(s, 3H), 1.77-1.64(m, 2H), 1.17-1.07(m, 2H); MS(ESI)m/z 475(M+H)⁺。

实施例106

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

实施例106A

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-(2-氟乙氧基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

向在CH₂Cl₂(2 mL)中的实施例23E(65 mg，0.124 mmol)和2-氟乙醇(11.93 mg，0.186 mmol)中加入三苯基膦(65.1 mg，0.248 mmol)，而后分为几部分加入偶氮二甲酸二叔丁基酯(57.2 mg，0.248 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，LC/MS显示反应完成。除去溶剂，通过在12 g硅胶柱上色谱分离，将残余物纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，梯度5-40%，提供标题化合物(63 mg，90%)。LC/MS m/z 570(M+H)⁺。

实施例106B

将实施例106A(60 mg，0.105 mmol)和2M氢氧化锂水溶液(0.5 mL)在甲醇(2 mL)中、在环境温度下搅拌过夜。除去溶剂，并将水(1 mL)加入到该混合物中。将该混合物的pH值用2M HCl调节至1～2。过滤收集沉淀的白色固体，并干燥，得到标题化合物(43 mg，产率74%)。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.19(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.50(s,1H), 7.16-7.04(m, 2H), 7.00(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.53(d,J=8.6 Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 5.50(s, 1H), 5.39(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28(s, 1H),4.78(d, 1H), 4.66(d, 1H), 4.18(s, 1H), 4.12(s, 1H), 2.6-2.55(m, 2H), 1.76(m,2H), 1.08(m, 2H); MS(ESI-)m/z 554(M-H)^-。

实施例107

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1'-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)-7-甲氧基-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基]环丙烷甲酰胺

实施例107A

1'-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)-7-甲氧基螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮

向在DMF(4 mL)中的3-羟基-2,2-二甲基丙酸(112 mg，0.952 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(543 mg，1.427 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，而后顺序加入7-甲氧基螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮，盐酸(CAS 1031416-37-1，MFCD11973587)(270 mg，0.952 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.663 mL，3.81 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。在硅胶上色谱纯化，用5-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(305 mg，产率92%)。LC/MS m/z348(M+H)⁺。

实施例107B

(E)-3-羟基-1-(7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-基)-2,2-二甲基丙-1-酮

将实施例107A、O-甲基盐酸羟胺(144 mg，1.727 mmol)和乙酸钠(142 mg，1.727mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物吸收在乙酸乙酯中，而后用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。通过制备LC方法AA2纯化，提供标题化合物(300 mg，产率92%)。LC/MS m/z 377(M+H)⁺。

实施例107C

1-(4-氨基-7-甲氧基螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙-1-酮

将乙酸(5 mL)中的实施例107B(300 mg，0.797 mmol)和5%铂(155 mg，0.040mmol)充入30 psi氢气24小时。过滤该反应混合物，并减压除去溶剂。通过制备LC方法TFA2纯化残余物，提供标题化合物的三氟乙酸盐(110 mg，0.316 mmol，产率39.6%)。LC/MS m/z350(M+2H)⁺。

实施例107D

向DMF(4 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(57.6mg，0.238 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(123 mg，0.324 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，而后顺序地加入实施例107C(100 mg，0.216 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.151 ml，0.865mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。LC/MS显示反应完成。在24 g硅胶柱上色谱纯化该反应混合物，用5-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(35 mg，产率28.3%)。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 7.14(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.11(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.02(d,J=8.2 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.36(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.35(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.23-5.11(m, 1H), 4.15(d, J=60.1 Hz, 2H),3.75(s, 3H), 3.50(dd, J=9.9, 5.6 Hz, 2H), 3.27(d, J=69.6 Hz, 2H), 2.56(s,1H), 2.12(dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.93(dq, J=14.2, 2.6 Hz, 1H), 1.81-1.49(m,6H), 1.26(d, J=1.9 Hz, 6H), 1.10(td, J=3.3, 1.8 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z 573(M+H)⁺。

实施例108

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

实施例108A

7-(三氟甲基)-4H-苯并吡喃-4-酮

将1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮(400 mg，1.959 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.286 mL，2.155 mmol)的混合物在120℃下加热2小时，并冷却。过滤收集沉淀的橙色固体，用庚烷洗涤，干燥，得到(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-三氟甲基-2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮，将其溶于二氯甲烷(120 mL)中，并用浓HCl(15 mL)处理。将该混合物回流2小时。除去水层，用盐水(50 mL x 2)洗涤有机层，并浓缩。通过在80 g硅胶柱上色谱分离，纯化残余物，用5-30%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(310 mg，产率73.9%)的白色固体。

实施例108B

(R)-3-(4-氧代-7-(三氟甲基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

在管瓶(20 mL)中，将双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(46.6 mg，0.140 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(34.3 mg，0.168 mmol)、六氟磷酸铵(V)(137 mg，0.841 mmol)、(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(504 mg，2.80 mmol)和二氯乙烷(5 mL)的混合物在室温下搅拌5分钟。将实施例108A(300 mg，1.41 mmol)和水(0.256 mL，14.19 mmol)加入到该混合物中。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。通过硅藻土塞过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗脱。真空除去有机层，使用80 g硅胶柱色谱分离粗品，用5-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(230 mg，产率46.9%)。

实施例108C

(R)-3-(4-(甲氧亚氨基)-7-(三氟甲基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例108B(230 mg，2.53 mmol)、乙酸钠(108 mg，1.31 mmol)和O-甲基盐酸羟胺(110 mg，1.31 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。标题化合物(225 mg，产率90%)不用进一步纯化，继续用于下一步。LC/MS m/z 380(M+H)⁺。

实施例108D

3-((2R,4R)-4-氨基-7-(三氟甲基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

在50 mL耐压瓶中，向实施例108C(270 mg，0.712 mmol)和乙酸(30 mL)的混合物中加入湿润的5%铂/碳(90 mg，0.190 mmol)，并在30 psi氢气氛围中、在环境温度下搅拌32小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。通过制备LC方法TFA2纯化所得到的油，提供标题化合物和3-((2R,4R)-4-氨基-7-(三氟甲基)色满-2-基)环己烷甲酸甲酯。

实施例108E

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-(三氟甲基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(76 mg，0.313 mmol)和HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(162 mg，0.427 mmol)在DMF(4 mL)中的混合物、在室温下搅拌5分钟，而后顺序加入实施例108D(150 mg，0.48 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.198 mL，1.14 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时。LC/MS显示反应完成。在12 g硅胶柱上色谱纯化，用5-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(45 mg，产率27.5%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.07(t, J=1.9 Hz, 1H), 8.05-7.99(m, 1H), 7.59(dt, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.21-7.15(m, 3H), 7.14-7.08(m, 2H), 7.03(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.60-5.48(m, 1H), 5.40(d, J=9.0 Hz, 1H), 5.28(dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.94(s,3H), 3.69-3.63(m, 1H), 2.53(ddd, J=13.5, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.89-1.79(m, 2H),1.12(td, J=6.6, 3.2 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 574(M-H)^-。

实施例108F

将实施例108E(40 mg，0.07mmol)和2M NaOH(0.2 mL)在甲醇(1 mL)中的混合物、在35℃下搅拌2小时，并真空除去溶剂。将水(0.5 mL)加入到残余物中，并将pH值调节至1～2。 .过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，干燥，提供标题化合物(33mg，85%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.18(s, 1H), 8.12-8.03(m, 1H), 7.65(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.8Hz, 1H), 7.20-7.06(m, 6H), 5.71-5.52(m, 1H), 5.45(d, J=9.0 Hz, 1H), 5.32(d, J=10.9 Hz, 1H), 2.58(dd, J=13.3, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.77(m, 1H), 1.73-1.60(m,2H), 1.15-1.07(m, 2H); MS(ESI-)m/z 560(M-H)^-。

实施例109

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环己烷甲酸

实施例109A

3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-(三氟甲基)色满-2-基)环己烷甲酸甲酯

向DMF(1 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(52.2mg，0.215 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(112 mg，0.294 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，而后顺序加入3-((2R,4R)-4-氨基-7-(三氟甲基)色满-2-基)环己烷甲酸甲酯(70 mg，0.196mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.136 mL，0.784 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时。LC/MS显示反应完成。在12g硅胶柱上色谱纯化，用5-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(40 mg，0.069 mmol，产率35.1%)。MS(ESI+)m/z 581.9(M+H)⁺。

实施例109B

将实施例109A(36 mg，0.062 mmol)和NaOH水溶液(2M，0.2 mL)在甲醇(1 mL)中的混合物、在35℃下搅拌2小时。除去溶剂，并加入水(0.5 mL)。将该混合物的pH值调节至1～2。 .过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，干燥，提供标题化合物(28mg，80%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.21-6.97(m, 6H), 5.49-5.24(m, 2H), 3.98(dt, J=11.4, 6.3 Hz, 1H),2.38(d, J=10.9 Hz, 1H), 2.25(dd, J=13.2, 5.3 Hz, 2H), 2.10-1.86(m, 3H), 1.72(ddd, J=27.0, 10.1, 3.8 Hz, 4H), 1.58-1.41(m, 2H), 1.35(q, J=12.8, 11.7 Hz,2H), 1.12(d, J=3.5 Hz, 2H),); MS(ESI+)m/z 567.9(M+H)⁺。

实施例110

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

实施例110A

(R)-4-(7-甲氧基-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

向20 mL管瓶中加入双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(0.264 g，0.795 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(0.195 g，0.954 mmol)、六氟磷酸铵(V)(0.777g，4.77 mmol)和(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(2.86 g，15.89 mmol)。将该反应在二氯乙烷(5mL)中搅拌5分钟，观察到浅褐色悬浮液。向该悬浮液中加入实施例5A(1.4g，7.95 mmol)和水(0.716 mL，39.7 mmol)，并用更多的二氯乙烷(5 mL)洗涤管瓶的侧壁。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。通过硅胶塞和硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗脱，得到红色溶液。减压除去溶剂，使用24 g硅胶柱，色谱分离粗品，使用梯度5-60%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，白色固体沉淀在所采集级分中部，并阻塞了至IR探测部件的管线。清除输出线的堵塞物，滤出白色固体，浓缩滤液，再次使用12 g柱色谱分离，用100%二氯甲烷洗脱，得到白色固体，合并，得到标题化合物(1.6 g，5.12 mmol，产率64.5%)。 ¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 8.02(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 2H), 7.75-7.72(m, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz,2H), 6.72-6.66(m, 2H), 5.77(dd, J=12.9, 3.1 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83(d, J=2.0 Hz, 3H), 3.14(dd, J=16.8, 12.9 Hz, 1H), 2.82(dd, J=16.7, 3.1 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 313(M+H)⁺。

实施例110B

(R)-4-(7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

在20mL管瓶中，将实施例110A的产物(0.6 g，1.921 mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(0.241 g，2.88 mmol)的吡啶(1.921 mL)溶液在环境温度下搅拌5分钟，并和65℃下搅拌1小时。减压除去溶剂。将粗品溶于10%甲醇/二氯甲烷中，并用水洗涤。分离有机层，并真空浓缩。将得到的白色固体用10%二氯甲烷/己烷冲洗，过滤收集固体，得到标题化合物的白色固体(0.581 g，1.702 mmol，产率89%)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.03-7.96(m, 2H),7.71(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 6.62(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.59(d,J=2.5 Hz, 1H), 5.32(dd, J=11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.36(d, J=3.4 Hz, 1H), 2.71(dd, J=17.1, 11.9 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z342(M+H)⁺。

实施例110C

4-((2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)苯甲酸甲酯

在50 mL耐压瓶中，向实施例110B(580 mg，1.69 mmol)和乙酸(20 mL)的混合物中加入铂(180 mg，0.923 mmol)，并在30 psi氢气氛围中、在环境温度下搅拌32小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。将得到的油在24 g柱上通过快速色谱纯化，用5-70%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，提供标题化合物(240 mg，0.766 mmol，产率45.1%)的白色固体。 ¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.06-7.97(m, 2H), 7.64-7.57(m, 2H), 7.47(d, J=8.5 Hz,1H), 6.52(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.38(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.29(dd, J=11.9, 1.7Hz, 1H), 4.07(dd, J=11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.28(ddd, J=13.1, 5.7, 1.9 Hz, 1H), 1.72(dt, J=13.0, 11.4 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 314(M+H)⁺。

实施例110D

向在DMF(1 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(83mg，0.345 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(183 mg，0.483 mmol)。将该溶液在室温下搅拌15分钟，而后顺序加入实施例110C(108 mg，0.345 mmol)和三乙胺(0.144 mL，1.034 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌5小时，并加入水(10 mL)。滤出所得到的白色沉淀，在12 g柱上通过快速色谱纯化，用5-60%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，提供标题化合物(126 mg，0.234 mmol，产率68.0%)的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.00-7.94(m, 2H), 7.58-7.52(m,2H), 7.37(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.4, 1.7 Hz,1H), 7.15(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.39(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.33(q, J=9.5, 8.4 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.67(s, 3H), 2.11-1.99(m, 2H), 1.54-1.41(m, 1H), 1.41-1.29(m, 1H), 1.07-0.96(m,2H); MS(ESI-)m/z 536(M-H)^-。

实施例111

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

向实施例110D的产物(81 mg，0.151 mmol)的乙醇(1 mL)和四氢呋喃(0.4 mL)溶液中加入3N氢氧化钠(0.201 mL，0.603 mmol)。将该反应在室温下搅拌16小时。用HCl(1N，1mL)淬灭该反应，并加入水(2 mL)。在氮气流中取出有机物，得到类白色沉淀。过滤收集沉淀，用水洗涤，而后在12 g硅胶柱上通过快速色谱纯化，用梯度5-90%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，提供标题化合物(65 mg，0.124 mmol，产率82%)的白色固体。 ¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 12.93(s, 1H), 7.95(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21-7.12(m, 2H), 6.93(d, J=8.5 Hz,1H), 6.50(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.39(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.39-5.28(m, 2H),3.67(s, 3H), 2.04(td, J=7.9, 2.3 Hz, 2H), 1.51-1.43(m, 1H), 1.41-1.33(m, 1H),1.03(q, J=2.6 Hz, 2H); MS(ESI+)m/z 522(M-H)^-。

实施例112

rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯

实施例112A

3-(3-(6-氯-2-氟吡啶-3-基)-3-羟丙酰基)苯甲酸甲酯

将3-乙酰苯甲酸甲酯(1 g，5.61 mmol)的四氢呋喃(25 mL)溶液冷却至-78℃，逐滴用四氢呋喃(7.30 mL，7.30 mmol)中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理，在-78℃下搅拌15分钟，逐滴用6-氯-2-氟烟碱醛(0.895 g，5.61 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液处理，在-78℃下搅拌15分钟，用饱和NH₄Cl溶液(30 mL)处理，并将该混合物升温至接近室温。将该混合物用乙酸乙酯(30 mL)提取，并分离各层。用乙酸乙酯(20 mL)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。在硅胶上色谱分离残余物，用梯度20%-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(1.35 g，4.00 mmol，产率71.2%)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.56(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.28(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.15(dt,J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.10-8.05(m, 1H), 7.59(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J=7.8,1.0 Hz, 1H), 5.53(dt, J=9.4, 2.9 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.89(d, J=3.9 Hz, 1H),3.55(dd, J=18.0, 2.4 Hz, 1H), 3.29(dd, J=18.0, 9.3 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 338(M+H)⁺。

实施例112B

在氮气氛围中，将实施例112A的产物(1.35 g，4.00 mmol)的四氢呋喃(40 mL)溶液冷却至-78℃，用四氢呋喃(4.40 mL，4.40 mmol)中的1M二乙基甲氧基硼烷处理，在-78℃下搅拌15分钟，用NaBH₄(0.166 g，4.40 mmol)处理，在-78℃下搅拌30分钟，用乙酸(4 mL)处理，并升温至室温。将该混合物浓缩至接近无水。将残余物在甲基叔丁基醚(大约30 mL)和0.5M NaOH(40 mL)之间分配。分离各层，用1M NaOH洗涤有机层(两次)，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩，提供标题化合物(1.38 g，4.06 mmol，产率102%)的异构体的混合物。主要异构体的NMR∶ ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.05-7.96(m, 2H), 7.96-7.92(m,1H), 7.59-7.54(m, 1H), 7.42(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.23(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.25(t,J=6.2 Hz, 1H), 5.18-5.12(m, 1H), 4.47(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.55(s, 1H), 2.05-2.00(m, 2H); MS(ESI)m/z 340(M+H)⁺。

实施例112C

rac-3-((2R,4R)-7-氯-4-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例112B的产物(1.38 g，4.06 mmol)的2-甲基-四氢呋喃(40 mL)溶液用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(大约3 mL)处理，并在75℃下加热16小时，而后在80℃下加热24小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用10%柠檬酸溶液洗涤。将酸性水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离，用梯度25%-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物，其是第一个洗脱的异构体。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.08(s, 1H), 8.00(dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.85(dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.65(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.99(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.35(dd, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 5.12(dd, J=10.0, 5.8 Hz,1H), 3.92(s, 3H), 2.55(ddd, J=13.4, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.11(ddd, J=13.3, 12.0,10.8 Hz, 1H)。

实施例112D

rac-3-((2R,4S)-7-氯-4-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

如实施例112C所述，从柱色谱中分离出标题化合物，其是第二个洗脱的异构体。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.07(s, 1H), 7.98(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.8Hz, 1H), 7.63(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.95(d, J=7.7 Hz, 1H),5.53(dd, J=11.9, 2.2 Hz, 1H), 4.87(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.25(s,1H), 2.32(dt, J=14.7, 2.5 Hz, 1H), 2.12-2.03(m, 1H)。

实施例112E

rac-3-((2R,4R)-4-叠氮基-7-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

在氮气氛围中，将实施例112D的产物(122 mg，0.382 mmol)的四氢呋喃(2 mL)溶液冷却至0℃，用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(115 µl，0.763 mmol)处理，用叠氮磷酸二苯酯(140 µl，0.649 mmol)处理，并在室温下搅拌度过周末。将该混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液之间分配。用10%柠檬酸溶液洗涤乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。在硅胶上色谱分离残余物，用梯度10%-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(104.7 mg，0.304 mmol，产率80%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.12(s, 1H),8.05(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.06(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.40(d, J=11.4 Hz, 1H), 4.85(dd, J=11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.65(ddd, J=13.5, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 2.33-2.17(m, 1H); MS(ESI)m/z 345(M+H)⁺。

实施例112F

rac-3-((2R,4R)-4-氨基-7-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例112E的产物(104.7 mg，0.304 mmol)和三苯基膦(159 mg，0.607 mmol)的四氢呋喃(1 mL)和水(219 µl，12.15 mmol)溶液在70℃下加热2小时。加入2-甲基-四氢呋喃，并将该反应在90℃下加热，以便从反应中除去四氢呋喃，并将该混合物在90℃下加热过夜。将该混合物冷却，并在甲基叔丁基醚(20 mL)和1M HCl(5 mL)之间分配。分离各层，并用甲基叔丁基醚洗涤水溶液。使用1M NaOH，将乙酸乙酯(20 mL)处理的水层碱化至pH>7，并提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(64 mg，0.201mmol，产率66.1%)。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ ppm 8.11(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.02(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.91(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.69(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.38(dd, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 4.28(dd,J=11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.48(ddd, J=13.5, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 1.94(dt, J=13.5, 11.6 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 319(M+H)⁺。

实施例112G

使用与实施例100F所述的方法相似的方法，用实施例112F的产物替代实施例100E的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.06(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.00(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47-7.40(m, 2H), 7.11(dd, J=8.3,1.6 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96(d, J=7.9 Hz,1H), 5.50(td, J=10.5, 10.1, 6.1 Hz, 1H), 5.38(d, J=3.9 Hz, 1H), 5.36(s, 1H),3.92(s, 3H), 2.50(ddd, J=13.6, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 1.84(dt, J=13.6, 11.4 Hz,1H), 1.77-1.63(m, 2H), 1.16-1.06(m, 2H); MS(ESI)m/z 543(M+H)⁺。

实施例113

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯

实施例113A

3-(3-(2,6-二氟吡啶-3-基)-3-羟丙酰基)苯甲酸甲酯

使用与实施例112A所描述方法相似的方法，用2,6-二氟烟碱醛(CAS# 155601-65-3)替代6-氯-2-氟烟碱醛，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.87(t, J=1.8Hz, 1H), 8.59(dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.54-8.49(m, 1H), 8.47(dt, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.90(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.86(dt, J=9.3,2.8 Hz, 1H), 4.27(s, 3H), 4.18(d, J=3.7 Hz, 1H), 3.85(dd, J=18.0, 2.5 Hz,1H), 3.61(dd, J=18.0, 9.3 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 339(M+NH₄)⁺。

实施例113B

3-(3-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1,3-二羟基丙基)苯甲酸甲酯

使用与实施例112B所述的方法相似的方法，用实施例113A的产物替代实施例112A的产物，制备标题化合物。MS(ESI)m/z 341(M+NH₄)⁺。

实施例113C

rac-3-((2R,4R)-7-氟-4-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

当使用与实施例112C所描述方法相似的方法制备时，用实施例113B的产物替代实施例112B的产物，分离出标题化合物，其是第一个洗脱的异构体。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δppm 8.09(s, 1H), 8.03-7.95(m, 2H), 7.65(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz,1H), 6.59(dd, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.36(dd, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 5.17-5.08(m,1H), 3.92(s, 3H), 2.60(bs, 1H), 2.56(ddd, J=13.4, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 2.12(ddd,J=13.4, 12.0, 10.6 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 304(M+H)⁺。

实施例113D

rac-3-((2R,4S)-7-氟-4-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

当使用与实施例112C所描述方法相似的方法制备时，用实施例113B的产物替代实施例112B的产物，分离出标题化合物，其是第二个洗脱的异构体。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δppm 8.14(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.03(dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.80(t, J=8.0 Hz,1H), 7.70(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.61(dd, J=8.0, 2.8 Hz,1H), 5.55(dd, J=12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.90(q, J=3.3 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.34(dt, J=14.5, 2.5 Hz, 1H), 2.23(d, J=4.0 Hz, 1H), 2.14(ddd, J=14.9, 11.9, 3.4Hz, 1H); MS(ESI)m/z 304(M+H)⁺。

实施例113E

rac-3-((2R,4R)-4-叠氮基-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例112E所述的方法相似的方法，用实施例113D的产物替代实施例112D的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.13(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.06(dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88(td, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.70(d, J=7.7 Hz, 1H),7.51(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.66(dd, J=8.2, 2.8 Hz, 1H), 5.41(dd, J=11.8, 2.0 Hz,1H), 4.84(dd, J=11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.66(ddd, J=13.5, 6.0, 2.1Hz, 1H), 2.26(dt, J=13.4, 11.4 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 329(M+H)⁺。

实施例113F

rac-3-((2R,4R)-4-氨基-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例112F所述的方法相似的方法，用实施例113E的产物替代实施例112E的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.12(s, 1H), 8.05-8.00(m,2H), 7.68(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.1, 2.9 Hz,1H), 5.39(d, J=12.1 Hz, 1H), 4.33-4.23(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.49(ddd, J=13.1,5.3, 1.4 Hz, 1H), 1.94(dt, J=13.7, 11.6 Hz, 1H)。

实施例113G

将实施例113F的产物(3.5 mg，0.012 mmol)的CH₂Cl₂(0.5 mL)溶液用1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙羰基氯(CAS# 1004294-65-8)(3.92 mg，0.015mmol)和三乙胺(4.84 µl，0.035 mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物在甲基叔丁基醚和10%柠檬酸之间分配。分离各层，并将甲基叔丁基醚层用饱和NaHCO₃溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。在硅胶上色谱分离残余物，用梯度50%-100%的[9:1的CH₂Cl₂:乙酸乙酯]/庚烷洗脱，提供标题化合物(1.7 mg，3.23µmol，产率27.9%)。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.07(s, 1H), 8.01(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61(d, J=7.7Hz, 1H), 7.55(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.07(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.57(dd, J=8.1, 2.8Hz, 1H), 5.54-5.46(m, 1H), 5.42-5.30(m, 2H), 3.92(s, 3H), 2.52(ddd, J=13.7,6.1, 2.1 Hz, 1H), 1.86(dt, J=13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.78-1.63(m, 2H), 1.11(q, J=2.5 Hz, 2H); MS(ESI)m/z 525(M-H)^-。

实施例114

rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸

使用与实施例28所描述的方法相似的方法，用实施例112G的产物替代实施例30的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.16(s, 1H), 8.06(d, J=8.2 Hz,1H), 7.68(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J=8.0, 1.1 Hz,1H), 7.13(dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.2 Hz,1H), 6.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.57(td, J=10.3, 6.0 Hz, 1H), 5.47-5.39(m, 2H),2.57(ddd, J=13.5, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.84(dt, J=13.4, 11.3 Hz, 1H), 1.79-1.66(m, 2H), 1.18-1.08(m, 2H); MS(ESI)m/z 527(M-H)^-。

实施例115

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

实施例115A

3-(1-羟基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

使用与实施例100A所描述的方法相似的方法，用1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮替代4'-氟-2'-羟苯乙酮，用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯替代3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 12.47(s, 1H), 7.58(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.47-6.42(m, 2H), 4.37-4.30(m, 1H), 4.04-3.91(m, 3H), 3.85(s, 3H), 3.72(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 3.27(d, J=3.6 Hz, 1H), 3.03(dd, J=17.2,2.6 Hz, 1H), 2.93(dd, J=17.1, 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.60(m, 1H), 1.44(s, 9H); MS(ESI)m/z 350(M-H)^-。

实施例115B

3-(7-甲氧基-4-氧代色满-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

使用与实施例100B所描述的方法相似的方法，用实施例115A的产物替代实施例100A的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.82(d, J=8.8 Hz, 1H),6.60(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.44(d, J=2.3 Hz, 1H), 4.56(q, J=7.7 Hz, 1H),4.15-3.99(m, 4H), 3.84(s, 3H), 2.91-2.81(m, 1H), 2.57(d, J=7.8 Hz, 2H), 1.46(s, 9H); MS(ESI)m/z 665(2M-H)^-。

实施例115C

3-(7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

将实施例115B的产物(54 mg，0.162 mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(40.6 mg，0.486mmol)的吡啶(1 mL)溶液在60℃下加热90分钟，而后浓缩以除去吡啶。将残余物在乙酸乙酯(～30 mL)和水(～10 mL)之间分配。分离各层，用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(57 mg，0.157 mmol，产率97%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm7.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.54(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.41(d, J=2.6 Hz, 1H),4.15(ddd, J=12.1, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 4.08-3.95(m, 3H), 3.94(s, 3H), 3.85(ddd,J=8.9, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.15(dd, J=17.0, 3.0 Hz, 1H), 2.80(qt,J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.22(dd, J=17.0, 12.0 Hz, 1H), 1.45(s, 9H); MS(ESI)m/z307(M-tBu)⁺。

实施例115D

3-(4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

使用与实施例33E所描述的方法相似的方法，用实施例115C的产物替代实施例33D的产物，制备标题化合物(顺式和反式异构体的1:1混合物)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm7.32(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 7.26(s, 0.5H), 7.11(d, J=8.4 Hz, 0.5H), 6.98(s,0.5H), 6.53(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 0.5H), 6.51(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 0.5H), 6.40(d,J=2.5 Hz, 0.5H), 6.36(d, J=2.5 Hz, 0.5H), 4.34(td, J=7.9, 4.6 Hz, 0.5H), 4.20(dd, J=10.3, 7.6 Hz, 0.5H), 4.10-3.80(m, 6H), 3.76(s, 3H), 2.82-2.69(m, 1H),2.11(ddd, J=13.1, 6.0, 1.7 Hz, 0.5H), 1.75-1.69(m, 1H), 1.45(s, 5H), 1.43(s,4H); MS(ESI)m/z 355(M+H)⁺。

实施例115E

使用与实施例100F所述方法相似的方法，用实施例115D的产物替代实施例100E的产物，并将粗品在硅胶上色谱分离，用梯度5%-100%的乙酸乙酯/CH₂Cl₂洗脱，提供标题化合物的顺式和反式异构体的1:1混合物。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.15(dd, J=8.1,1.7 Hz, 0.5H), 7.13-7.09(m, 1H), 7.07(d, J=1.7 Hz, 0.5H), 7.02(d, J=8.2 Hz,0.5H), 7.01-6.96(m, 1H), 6.89(d, J=8.6 Hz, 0.5H), 6.49-6.45(m, 1H), 6.35-6.32(m, 1H), 5.44(d, J=6.5 Hz, 0.5H), 5.33(d, J=8.7 Hz, 0.5H), 5.28-5.20(m,0.5H), 4.92(ddd, J=6.8, 4.6, 2.4 Hz, 0.5H), 4.19(ddd, J=11.6, 6.9, 1.6 Hz,0.5H), 4.06-3.95(m, 2H), 3.93-3.88(m, 1H), 3.86-3.75(m, 1.5H), 3.74(s, 1.5H),3.73(s, 1.5H), 2.78-2.64(m, 1H), 2.22(ddd, J=12.9, 6.0, 1.6 Hz, 0.5H), 2.01(dt, J=14.2, 2.2 Hz, 0.5H), 1.76-1.61(m, 2H), 1.46(s, 4.5H), 1.44(s, 4.5H),1.07(dq, J=11.6, 2.4, 2.0 Hz, 2H);MS(ESI)m/z 557(M-H)^-。

实施例116

N-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

将实施例115E的产物(65.6 mg，0.117 mmol)的三氟乙酸(1 mL)溶液加热至55℃，保持2分钟，并浓缩至干。将残余物在1M NaOH(5 mL)和CH₂Cl₂(25 mL)之间分配。用CH₂Cl₂(10 mL)提取水层。将合并的CH₂Cl₂层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(40 mg，0.087 mmol，产率74.3%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.15(dd, J=8.1, 1.6 Hz,0.5H), 7.12-7.09(m, 1H), 7.08(d, J=1.7 Hz, 0.5H), 7.04-6.96(m, 1.5H), 6.89(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 0.5H), 6.46(ddd, J=8.6, 3.8, 2.6 Hz, 1H), 6.37(d, J=2.6Hz, 0.5H), 6.35(d, J=2.6 Hz, 0.5H), 5.45(d, J=6.7 Hz, 0.5H), 5.33(d, J=8.8Hz, 0.5H), 5.24(td, J=9.8, 8.7, 6.1 Hz, 0.5H), 4.91(ddd, J=6.9, 4.7, 2.6 Hz,0.5H), 4.23(ddd, J=11.7, 7.0, 1.7 Hz, 0.5H), 3.90(ddd, J=11.5, 7.0, 2.0 Hz,0.5H), 3.86-3.55(m, 4H), 3.74(s, 1.5H), 3.74(s, 1.5H), 3.01-2.87(m, 1H), 2.21(ddd, J=12.9, 6.2, 1.6 Hz, 0.5H), 1.97(dt, J=14.3, 2.3 Hz, 0.5H), 1.75-1.60(m, 2H), 1.12-1.01(m, 2H); MS(ESI)m/z 459(M+H)⁺。

实施例117

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{7-甲氧基-2-[1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺

使用与实施例101所描述的方法相似的方法，用实施例116的产物替代实施例93的产物，并在硅胶上色谱分离粗品，用梯度5%-100%的乙酸乙酯/CH₂Cl₂洗脱，制备标题化合物的顺式和反式异构体的1:1混合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.16(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.5H), 7.13-7.10(m, 1H), 7.07(d, J=1.8 Hz, 0.5H), 7.05-6.97(m, 1.5H),6.90(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 0.5H), 6.51-6.47(m, 1H), 6.32(d, J=2.8 Hz, 0.5H),6.31(d, J=2.7 Hz, 0.5H), 5.44(d, J=6.4 Hz, 0.5H), 5.34(d, J=8.7 Hz, 0.5H),5.28-5.21(m, 0.5H), 4.92(ddd, J=6.6, 4.6, 2.3 Hz, 0.5H), 4.22(ddd, J=11.8,6.0, 1.6 Hz, 0.5H), 4.04-3.82(m, 4.5H), 3.74(s, 1.5H), 3.74(s, 1.5H), 2.90(s,1.5H), 2.89(s, 1.5H), 2.87-2.77(m, 1H), 2.22(ddd, J=13.0, 6.1, 1.6 Hz, 0.5H),2.01(dt, J=14.1, 2.2 Hz, 0.5H), 1.76-1.63(m, 2H), 1.12-1.04(m, 2H); MS(ESI)m/ z 535(M-H)^-。

实施例118

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯

实施例118A

rac-3-((2R,4S)-4-叠氮基-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例112E所描述的方法相似的方法，用实施例113C的产物替代实施例112D的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.13(s, 1H), 8.04(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.68(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.8 Hz,1H), 6.66(dd, J=8.1, 2.8 Hz, 1H), 5.46(dd, J=11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.75(t, J=3.1Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.31(dt, J=14.4, 2.5 Hz, 1H), 2.19(ddd, J=14.7, 11.6,3.9 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 329(M+H)⁺。

实施例118B

rac-3-((2R,4S)-4-氨基-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例112F所描述的方法相似的方法，用实施例118A的产物替代实施例112E的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.13(s, 1H), 8.02(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.69(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.8 Hz,1H), 6.59(dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 5.57(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.15(t, J=3.5Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.21-2.07(m, 2H); MS(ESI)m/z 303(M+H)⁺。

实施例118C

使用与实施例100F所述的方法相似的方法，用实施例118B的产物替代实施例100E的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.97(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.93(s, 0H), 7.58(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39(t, J=7.6 Hz, 1H),7.18(dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.06(d, J=8.2 Hz, 1H),6.44(dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.89(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.09-4.96(m, 2H), 3.94(s,3H), 2.28(dt, J=14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.12-1.99(m, 1H), 1.75-1.63(m, 2H), 1.19-1.05(m, 2H); MS(ESI)m/z 525(M-H)^-。

实施例119

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

实施例119A

8-氟-4H-苯并吡喃-4-酮

使用与实施例39A所描述的条件相似的条件，用1-(3-氟-2-羟基苯基)乙酮替代1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮，制备标题化合物。

实施例119B

(R)-3-(8-氟-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例39B所描述的条件相似的条件，用实施例119A替代实施例39A，制备标题化合物。

实施例119C

(R)-3-(8-氟-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例39C所描述的条件相似的条件，用实施例119B替代实施例39B，制备标题化合物。

实施例119D

3-((2R,4R)-4-氨基-8-氟色满-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例39D所描述的条件相似的条件，用实施例119C替代实施例39C，制备标题化合物。

实施例119E

4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-8-氟色满-2-基)苯甲酸甲酯

使用与实施例39E所描述的条件相似的条件，用实施例119D替代实施例39D，制备标题化合物。

实施例119F

使用与实施例38所描述的条件相似的条件，用实施例119E替代实施例39E，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.17(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.19-7.05(m, 3H), 7.02(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86-6.81(m, 2H), 5.56(s,1H), 5.37(dd, J=46.4, 10.0 Hz, 2H), 2.58(s, 1H), 1.82(d, J=30.1 Hz, 2H), 1.66(d, J=15.0 Hz, 1H), 1.10(d, J=3.6 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z=510(M-H)^-。

实施例120

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

实施例120A

(R)-4-(4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

在20 ml管瓶中，将双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(0.341 g，1.026 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(0.252 g，1.232 mmol)、六氟磷酸铵(V)(1.004g，6.16 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(4.04 g，15.40 mmol)和二氯乙烷(8 mL)的混合物在室温下搅拌5分钟，而后加入4H-苯并吡喃-4-酮(CAS 11013-97-1，1.5 g，10.26 mmol)和水(0.256 mL，14.19 mmol)。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。该反应混合物逐渐地变成黑色，同时，管瓶的侧壁析出Pd。通过硅藻土塞过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗脱，得到红色溶液，将其用水洗涤，并用MgSO₄干燥。过滤后，真空除去溶剂。使用100 g硅胶柱，用梯度5-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，色谱分离粗品，得到标题化合物(1.66 g，产率57.3%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.16-8.06(m,2H), 7.94(dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.47(m, 3H), 7.14-7.02(m, 2H), 5.56(dd, J=13.1, 3.1 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.13-2.86(m, 2H); LC/MS(ESI+)=283(M+1)⁺。

实施例120B

(R)-4-(4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例120A(1.65 g，5.85 mmol)、乙酸钠(0.959 g，11.69 mmol)和O-甲基盐酸羟胺(0.976 g，11.69 mmol)在甲醇(20 mL)中的混合物、在60℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。用醚洗涤残余物，提供标题化合物(1.758 g，产率97%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.16-8.04(m, 2H),7.93(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.47(m, 2H), 7.32-7.26(m, 1H), 7.01-6.95(m,2H), 5.13(dd, J=12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.48(dd, J=17.2,3.2 Hz, 1H), 2.66(dd, J=17.2, 12.3 Hz, 1H); MS(ESI+): m/z=312(M+H)⁺。

实施例120C

4-((2R,4R)-4-氨基色满-2-基)苯甲酸甲酯

在乙酸(10 mL)中，将实施例120B的产物(1.75 g，5.62 mmol)用5%铂(0.05当量)/碳处理。将该反应混合物在室温下、在氢气(1大气压)中搅拌24小时。LC/MS显示转化率超过95%，检测到少量过度还原的副产物。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并减压除去溶剂。将甲基叔丁基醚加入到残余物中，而后逐滴加入4M HCl的四氢呋喃溶液(2 mL)。在室温下搅拌该混合物1小时。过滤收集沉淀的白色固体，用醚洗涤，干燥，提供标题化合物的盐酸盐(1.2g，产率66.8%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.08(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.50(dd, J=23.2, 7.8 Hz, 3H), 7.20(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07-6.84(m, 2H), 5.22(d, J=11.4Hz, 1H), 4.36(dd, J=10.8, 5.8 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.46(dd, J=13.2, 5.8 Hz,1H), 2.00-1.85(m, 1H); MS(ESI+)m/z=267(M-NH₂)⁺。

实施例120D

4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

向DMF(2 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(300mg，1.239 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐(642 mg，1.689 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，而后加入实施例120C(319 mg，1.0 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.785 mL，4.50 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，LC/MS显示完全转化。将该反应混合物直接装载在50 g硅胶柱上，用5-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(320 mg，产率56.0%)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 8.07-8.02(m, 2H), 7.50-7.44(m, 2H), 7.21-7.15(m, 1H), 7.14-7.05(m, 3H), 7.00(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96-6.87(m, 2H), 5.53-5.44(m, 1H), 5.38(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24(dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.52(ddd, J=13.3,6.1, 2.1 Hz, 1H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.26(s, 1H), 1.08(td, J=3.5, 2.1 Hz, 2H);MS(ESI-)m/z=506.1(M-H)^-。

实施例121

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

向甲醇(4 mL)和水(1.0 mL)中的实施例120D(300 mg，0.591 mmol)中加入氢氧化锂(85 mg，3.55 mmol)。将该混合物在35℃下搅拌4小时。LC/MS显示反应完成。减压除去溶剂。将水(4 mL)加入到残余物中，并加入2M HCl，将该混合物的pH值调节至pH1～2。过滤收集沉淀的白色固体，干燥，提供标题化合物(252 mg，0.511 mmol，产率86%)。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.11(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.47(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.17(t, J=7.6Hz, 1H), 7.13-6.98(m, 4H), 6.90(dd, J=13.1, 5.7 Hz, 2H), 5.49(s, 1H), 5.42(d,J=8.6 Hz, 1H), 5.23(d, J=11.1 Hz, 1H), 2.53(s, 1H), 1.76(d, J=10.9 Hz, 2H),1.66(d, J=10.4 Hz, 1H), 1.08(s, 2H); MS(ESI-)m/z=492(M-H)^-。

实施例122

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

向甲醇(2 mL)和水(0.5 mL)中的实施例123E(130 mg，0.227 mmol)中加入氢氧化锂(32.6 mg，1.360 mmol)。将该混合物在35℃下搅拌4小时，LC/MS显示完全转化。减压除去溶剂，并加入水(2 mL)。加入2M HCl，将该混合物的pH值调节至pH1～2。过滤收集沉淀的白色固体，干燥，提供标题化合物(110 mg，0.197 mmol，产率87%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ8.17-8.03(m, 2H), 7.49(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16-6.99(m, 4H), 6.73-6.67(m, 2H),6.38(d, J=73.6 Hz, 1H), 5.48(td, J=10.4, 6.1 Hz, 1H), 5.36(d, J=8.8 Hz, 1H),5.31-5.21(m, 1H), 2.52(ddd, J=13.3, 6.0, 2.2 Hz, 1H), 1.86-1.71(m, 2H), 1.68-1.60(m, 1H), 1.10(q, J=3.7, 2.4 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z=558(M-H)^-。

实施例123

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

实施例123A

(R)-4-(7-羟基-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

在20 mL管瓶中，将双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(271 mg，0.816 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(200 mg，0.979 mmol)、六氟磷酸铵(V)(798 mg，4.90mmol)、(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(2203 mg，12.24 mmol)和二氯乙烷(8 mL)的混合物在室温下搅拌5分钟，而后加入7-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(CAS 59887-89-7，MFCD00209371，1323 mg，8.16 mmol)和水(256 mg，14.19 mmol)。将管瓶封盖，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。该反应逐渐地变成黑色，管瓶的侧壁析出Pd。通过硅藻土塞过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗脱，得到红色溶液，将该溶液用盐水洗涤。真空除去溶剂，使用100 g硅胶柱将粗品色谱分离，用梯度5-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(1.62g，产率66.6%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.15-8.04(m, 2H), 7.87(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60-7.49(m, 2H),6.62-6.45(m, 2H), 5.87(s, 1H), 5.53(dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.94(s, 3H),3.07-2.80(m, 2H); MS(ESI+)m/z=299(M+H)⁺。

实施例123B

(R)-4-(7-羟基-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例123A(960 mg，3.22 mmol)、乙酸钠(528 mg，6.44 mmol)和O-甲基盐酸羟胺(538 mg，6.44 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。用醚洗涤残余物，提供标题化合物(810 mg，2.475 mmol，产率77%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.15-8.03(m,2H), 7.81(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58-7.43(m, 2H), 6.50(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H),6.45(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.21(d, J=3.0 Hz, 1H), 5.12(dd, J=12.2, 3.2 Hz, 1H),3.95(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.45(dd, J=17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.63(dd, J=17.2, 12.2Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 328(M+H)⁺。

实施例123C

4-((2R,4R)-4-氨基-7-羟基色满-2-基)苯甲酸甲酯

在乙酸(5 mL)中，将实施例123B(570 mg，1.741 mmol)用5%铂(0.05当量)/碳处理。将该反应在室温下、在氢气氛围(1大气压)中搅拌24小时，LC/MS显示转化率超过95%。通过硅藻土垫过滤该混合物，并减压除去溶剂。通过制备LC方法TFA2纯化残余物，提供标题化合物的三氟乙酸盐(300 mg，产率44%)。LC/MS m/z 283(M-NH₂)⁺。

实施例123D

4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-羟基色满-2-基)苯甲酸甲酯

将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(162 mg，0.668mmol)和HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐，380 mg，1.0 mmol)在DMF(2 mL)中的混合物、在室温下搅拌5分钟，而后加入实施例123C(200 mg，0.334 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.466 mL，2.67 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，LC/MS显示反应完成。将该混合物装载在25 g硅胶柱上，用5-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(204 mg，产率58.3%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ8.11-7.90(m, 2H), 7.42(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16-7.02(m, 2H), 6.94(dd, J=37.7,8.3 Hz, 2H), 6.49-6.32(m, 2H), 5.67(s, 1H), 5.36(dt, J=15.3, 8.7 Hz, 2H),5.18(d, J=10.7 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.56-2.36(m, 1H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.26(d, J=2.2 Hz, 1H), 1.10-1.04(m, 2H); MS(ESI-)m/z=521.9(M-H)^-。

实施例123E

4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-(二氟甲氧基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

通过注射器向实施例123D(190 mg，0.363 mmol)和(溴二氟甲基)膦酸二乙基酯(0.129 mL，0.726 mmol)(在乙腈(2 mL)和水(1 mL)的混合物中)中逐滴加入50%氢氧化钾水溶液(244 mg，2.178 mmol)，同时剧烈搅拌。加入完成之后，LC/MS显示完全转化，具有小的副产物峰。将额外的水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取。将合并的有机提取物用1M HCl(5 mL)和水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。通过制备LC方法TFA2纯化残余物，提供标题化合物(150 mg，产率72%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.09-8.00(m, 2H), 7.49-7.41(m, 2H), 7.15-6.99(m, 4H), 6.75-6.66(m, 2H), 5.50-5.40(m, 1H), 5.33(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.25(dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H),2.50(ddd, J=13.4, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 1.84-1.71(m, 2H), 1.65(d, J=2.8 Hz, 1H),1.11-1.06(m, 2H); MS(ESI-)m/z=572(M-H)^-。

实施例124

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(7-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)环丙烷甲酰胺

实施例124A

7-羟基-2,2-二甲基色满-4-酮O-甲基肟

将7-羟基-2,2-二甲基色满-4-酮(cas# 17771-33-4)(680 mg，3.54 mmol)、乙酸钠(580 mg，7.08 mmol)和O-甲基盐酸羟胺(591 mg，7.08 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到标题化合物(740 mg，95%)。LC/MS(ESI+)m/z 222(M+H)⁺。

实施例124B

4-氨基-2,2-二甲基色满-7-醇盐酸盐

在50 mL耐压瓶中，向实施例124A(740 mg，3.34 mmol)和乙酸(10 mL)中加入湿润的5% Pt/C(240 mg，0.506 mmol)。将该混合物在室温下、在30 psi的氢气氛围中搅拌40小时。过滤该反应混合物，并除去溶剂。将乙醚(10 mL)加入到所得到的残余物中，而后逐滴加入二噁烷(1 mL)中的4N HCl。过滤收集白色固体，干燥，得到标题化合物(460 mg，60%)。LC/MS(ESI+)m/z=177(M-NH₂)⁺。

实施例124C

向N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(CAS 68015-98-5)(485 mg，2.0 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(1142 mg，3.00 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，加入实施例124B，而后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.395 mL，8.01 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。色谱纯化该混合物，用梯度0-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(505 mg，1.210 mmol，产率60.4%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.20-7.07(m, 2H), 7.01(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.36(dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.23(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.41-5.25(m, 2H), 5.23-5.08(m, 1H), 2.11(dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.76-1.63(m, 2H), 1.50(dd, J=13.2,10.5 Hz, 1H), 1.32(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.09(td, J=3.2, 1.5 Hz, 2H); MS(ESI⁺)m/z 417.7(M+H)⁺。

实施例125

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[7-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

在冰-水浴中，将实施例124C的产物(150 mg，0.359 mmol)和(溴二氟甲基)膦酸二乙基酯(0.128 mL，0.719 mmol)(在乙腈(10 mL)和水(5 mL)的混合物中)冷却至<5℃。通过注射器逐滴加入氢氧化钾(0.185 mL，2.156 mmol，50%水溶液)，同时剧烈搅拌。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用水(5 mL)稀释，并用甲基叔丁基醚(3 x 10 mL)提取。将合并的提取物用1M HCl(5 mL)洗涤，并通过LC/MS方法TFA1纯化，提供标题化合物(85mg，50.6%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.15(dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.11(d, J=1.6Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.3, 1.2 Hz, 2H), 6.63-6.59(m, 1H), 6.51(d, J=2.4 Hz,1H), 6.44, (1H), 5.35(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.26-5.17(m, 1H), 2.12(dd, J=13.2,6.2 Hz, 1H), 1.76-1.64(m, 2H), 1.52(dd, J=13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.35(s, 3H),1.29(s, 3H), 1.15-1.05(m, 2H); MS(ESI+)m/z=468(M+H)⁺。

实施例126

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[7-甲氧基-2-(四氢呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

实施例126A

2-乙酰基-5-甲氧基苯基四氢呋喃-2-甲酸酯

在0℃，在氮气氛围中，通过注射器，将草酰氯(14.83 mL，175 mmol)逐滴加入到四氢呋喃-2-甲酸(18.5 g，159 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.116 g，1.593 mmol)的CH₂Cl₂(100 mL)混合物中。将该混合物再搅拌1小时，而后在0℃，通过注射器逐滴加入到1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(CAS 552-41-0)(26.5 g，159 mmol)和三乙胺(66.6 mL，478 mmol)的CH₂Cl₂(100 mL)混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌大约3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。在硅胶上色谱分离残余物，用0-90%的乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物(36.5g，138 mmol，产率87%)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 7.84(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.78(dd, J=8.5, 5.4 Hz, 1H), 4.18-4.09(m, 1H), 4.06-3.98(m, 1H),3.88(s, 3H), 2.54(s, 1H), 2.58-2.45(m, 3H), 2.47-2.33(m, 1H), 2.23-2.08(m,1H), 2.10-1.95(m, 1H); MS(ESI+)m/z 265(M+H)⁺。

实施例126B

1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙烷-1,3-二酮

在氮气氛围中，将实施例126A的产物(18 g，68.1 mmol)的四氢呋喃(200 mL)溶液冷却至-70℃，并用1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(170 mL，170 mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将有机层用饱和NH₄Cl(3 x 20 mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，提供标题化合物(18 g，54.5 mmol，产率80%)。MS(ESI+)m/z 265(M+H)⁺。

实施例126C

7-甲氧基-2-(四氢呋喃-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮

将实施例126B的产物(10g，37.8 mmol)的CH₂Cl₂(100 mL)溶液用氯化铁(III)(18.41 g，114 mmol)处理。将得到的悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤该反应，并浓缩，提供标题化合物(9.32 g，31.0 mmol，产率82%)。MS(ESI+)m/z 247(M+H)⁺。

实施例126D

7-甲氧基-2-(四氢呋喃-2-基)色满-4-酮

在乙酸乙酯(100 mL)中，将实施例126C的产物(12 g，48.7 mmol)用Pd/C(3.37 g)和三乙基胺(34.0 mL，244 mmol)处理。将该反应在室温下搅拌过夜。过滤该混合物，并真空除去溶剂。通过在硅胶上色谱分离，将粗品纯化，用0-90%的乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供标题化合物(1.7 g，6.85 mmol，产率14.05%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.83(d, J=8.8 Hz,1H), 6.59(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.46(d, J=2.3 Hz, 1H), 4.45-4.38(m, 1H),4.20-4.12(m, 1H), 3.98-3.91(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.89-3.82(m, 1H), 2.79(dd, J=16.9, 12.2 Hz, 1H), 2.71(dd, J=16.8, 3.8 Hz, 1H), 2.17-2.08(m, 1H), 2.02-1.86(m, 3H); MS(ESI+)m/z 249(M+H)⁺。

实施例126E

7-甲氧基-2-(四氢呋喃-2-基)色满-4-酮肟

在甲醇(1ml)中，将实施例126D的产物(700 mg，2.82 mmol)用盐酸羟胺(294 mg，4.23 mmol)和乙酸钠(347 mg，4.23 mmol)处理。将该反应在环境温度下搅拌3小时。将该混合物浓缩至干，并通过在硅胶上色谱分离，将残余物纯化，用0-90%的乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供标题化合物(742 mg，2.82 mmol，产率100%)。MS(ESI+)m/z 264(M+H)⁺。

实施例126F

7-甲氧基-2-(四氢呋喃-2-基)色满-4-胺盐酸盐

将甲醇(10 mL)用NH₃气流处理1分钟。加入实施例126E的产物(0.742 g，2.82mmol)，而后加入镍(0.165 g，2.82 mmol)。将该混合物在室温下、在5个大气压的H₂氛围中搅拌24小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩至干。用乙醚中的HCl处理残余物，然后浓缩，提供标题化合物(0.762 g，2.67 mmol，产率95%)。MS(ESI+)m/z 233(M-NH₃)⁺。

实施例126G

将实施例126F的产物(50.7 mg，0.177 mmol)、1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(55.9 mg，0.231 mmol)和HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(101 mg，0.266 mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在氮气氛围中用三乙胺(99 µl，0.710 mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将该混合物在甲基叔丁基醚(30 mL)和10%柠檬酸(15 mL)之间分配。分离各层，并将甲基叔丁基醚层用饱和NaHCO₃溶液(大约15 mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。通过在硅胶上色谱分离，将残余物纯化，用梯度50%-100%的[9:1的CH₂Cl₂:乙酸乙酯]/庚烷洗脱，提供标题化合物(67.9 mg，0.143 mmol，产率81%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.18-7.07(m, 2H), 7.05-6.98(m, 1.5H), 6.93(d, J=8.7 Hz, 0.5H), 6.50-6.43(m, 1.5H),6.40(d, J=2.4 Hz, 0.5H), 5.70(d, J=8.9 Hz, 0.5H), 5.46(d, J=6.8 Hz, 0.5H),5.31-5.22(m, 0.5H), 5.03-4.95(m, 0.5H), 4.10-3.83(m, 2H), 3.82-3.65(m, 4H),2.29(ddd, J=13.2, 6.2, 2.3 Hz, 0.5H), 2.10-1.83(m, 4.5H), 1.77-1.57(m, 3H),1.15-1.00(m, 2H); MS(ESI-)m/z 472(M-H)^-。

实施例127

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸甲酯

如实施例123D所述，制备标题化合物。

实施例128

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

向在甲醇(2 mL)和水(0.5 mL)中的实施例127的产物(33 mg，0.063 mmol)中加入氢氧化锂(15.10 mg，0.630 mmol)。将该混合物在35℃下搅拌4小时。除去溶剂，并加入水(1mL)。使用2M HCl，将该反应混合物的pH值调节至大约1～2。过滤收集沉淀的白色固体，干燥，得到标题化合物(30 mg，产率93%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 9.38(s, 1H), 7.96(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 1H),7.19(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.84(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37(dd,J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.21(d, J=2.9 Hz, 1H), 5.30(q, J=8.8, 7.6 Hz, 2H), 2.08-1.97(m, 2H), 1.49(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 1.40-1.33(m, 1H), 1.06-1.00(m, 2H);MS(ESI-)m/z=508(M-H)^-。

实施例129

4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,1'-环丁烷]-3'-甲酸

实施例129A

7-甲氧基-4-氧代螺[色满-2,1'-环丁烷]-3'-甲酸甲酯

在室温下，向甲醇(10 mL)中的1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(CAS 552-41-0)(500 mg，3.01 mmol)中加入3-氧代环丁烷甲酸甲酯(1157 mg，9.03 mmol)和吡咯烷(0.754mL，9.03 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用CH₂Cl₂提取该反应混合物，用水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0-30%)洗脱，得到标题化合物(200 mg，24%)。

实施例129B

7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)螺[色满-2,1'-环丁烷]-3'-甲酸甲酯

将实施例129A(196 mg，0.709 mmol)、乙酸钠(116 mg，1.419 mmol)和O-甲基盐酸羟胺(118 mg，1.419 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。用MgSO₄干燥有机层，并过滤。减压除去溶剂，得到标题化合物的粗品(203 mg，94%)，其不用进一步纯化，直接使用。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.75(dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 6.51(ddt, J=8.4, 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42(td, J=6.1, 2.8 Hz, 1H), 3.96(t, J=4.4 Hz, 3H), 3.75(dt, J=32.6, 2.8 Hz, 6H),2.95(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28(m, 4H); MS(ESI+)m/z 306(M+H)⁺。

实施例129C

4-氨基-7-甲氧基螺[色满-2,1'-环丁烷]-3'-甲酸甲酯

在50 mL耐压瓶中，向实施例129B(200 mg，0.655 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入Raney镍(1 g，17.04 mmol)。将该混合物在室温下、在30 psi的氢气氛围中搅拌52小时。过滤该反应混合物，并浓缩至干，提供标题化合物(150 mg，83%)。MS(ESI+)m/z 261(M-NH₂)⁺。

实施例129D

4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-甲氧基螺[色满-2,1'-环丁烷]-3'-甲酸甲酯

向在N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(34.9 mg，0.144 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(82 mg，0.216 mmol)。将该混合物搅拌5分钟，而后加入实施例129C(40 mg，0.144 mmol)，而后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.100mL，0.577 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。色谱纯化该混合物，用0-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(60 mg，产率83%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.18-7.07(m,2H), 7.00(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.46(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.34(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.32(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.17-5.05(m, 1H), 3.73(d, J=9.6 Hz, 6H), 3.29(tt, J=9.3, 7.7 Hz, 1H), 2.47-2.32(m, 4H), 2.26(dd, J=13.3, 5.8 Hz, 1H), 1.79(dd, J=13.4, 8.4 Hz, 1H), 1.69(t, J=3.6 Hz, 2H), 1.12-1.05(m, 2H); MS(ESI-)m/z 500.2(M-H)^-。

实施例129E

向实施例129D(58 mg，0.116 mmol)的甲醇(4 mL)和水(1 mL)溶液中加入氢氧化锂(27 mg,1.16 mmol)。将该混合物在35℃下搅拌4小时，并减压除去溶剂，而后加入水(1mL)。使用2N HCl，将该混合物调节至pH1～2。收集沉淀的白色固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物固体(53 mg，产率94%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.19-7.08(m, 2H), 7.01(t,J=7.9 Hz, 1H), 6.95-6.83(m, 1H), 6.46(ddd, J=8.6, 4.4, 2.5 Hz, 1H), 6.33(dd,J=6.9, 2.5 Hz, 1H), 5.39(dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 5.14(dtd, J=17.2, 9.2, 8.6,6.1 Hz, 1H), 3.73(d, J=6.5 Hz, 3H), 3.31(p, J=8.3 Hz, 1H), 2.91-2.58(m, 1H),2.52-2.28(m, 4H), 1.84-1.64(m, 3H), 1.14-1.05(m, 2H); MS(ESI-)m/z=486.2(M-H)^-。

实施例130

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯

实施例130A

7-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯

将1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(CAS 552-41-0)(10 g，60.2 mmol)溶于乙醇(175 mL)中。加入草酸二乙酯(41.1 mL，301 mmol)，而后加入2.5M乙醇钠的乙醇(94 mL，241 mmol)溶液。将该混合物在75℃下加热1小时，冷却至室温，用HCl(7.31 mL，241 mmol)酸化，然后真空浓缩。将该中间体溶于CH₂Cl₂(200 mL)中，用浓HCl(20 mL)处理，并在室温下搅拌3小时。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物与甲基叔丁基醚一起研磨，过滤收集固体，提供标题化合物的类白色固体。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 7.94(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.22(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.88(s, 1H),4.40(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 1.36(t, J=7.1 Hz, 3H)。

实施例130B

7-甲氧基-4-氧代色满-2-甲酸乙酯

在氮气氛围中(球囊)，将实施例130A的产物(2.16 g，8.70 mmol)、甲酸铵(1.646g，26.1 mmol)和10% Pd/C(0.695 g，0.653 mmol)在乙醇(40 mL)中的混合物、在85℃下加热过夜。将该混合物冷却，过滤，取出固体，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用梯度50%-100%的CH₂Cl₂/庚烷洗脱，提供标题化合物(0.8g，3.20 mmol，产率36.7%)。¹H NMR(501MHz,CDCl₃)δ 7.81(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.61(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56(d, J=2.4 Hz,1H), 5.06(dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.27(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.04-2.95(m, 2H), 1.30(t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 251(M+H)⁺。

实施例130C

7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)色满-2-甲酸乙酯

将实施例130B的产物(0.8 g，3.20 mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(0.801 g，9.59mmol)的吡啶(10 mL)溶液在60℃下加热75分钟，冷却，浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(0.8g，2.86 mmol，产率90%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.78(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.7, 2.5 Hz,1H), 6.53(d, J=2.3 Hz, 1H), 4.70(dd, J=9.9, 4.3 Hz, 1H), 4.27(q, J=7.1 Hz,2H), 3.96(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.33(dd, J=17.2, 4.3 Hz, 1H), 2.91(dd, J=17.2,10.0 Hz, 1H), 1.30(t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 280(M+H)⁺。

实施例130D

4-氨基-7-甲氧基色满-2-甲酸甲酯和4-氨基-7-甲氧基色满-2-甲酸乙酯

在50 mL耐压瓶中，将实施例130C的产物的甲醇(20 mL)溶液加入到Ra-Ni 2800水浆液，(6 g，46.0 mmol)中，并在30 psi氢气氛围中、在室温下摇动4小时。过滤该混合物，并浓缩，提供标题化合物。甲酯的MS(ESI+)m/z 220(M-NH₃)⁺，乙基酯的m/z 235(M-NH₃)⁺。

实施例130E

将实施例130D的产物(650 mg，2.59 mmol)、1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(689 mg，2.85 mmol)和HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(1475 mg，3.88 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的混合物在氮气氛围中用三乙胺(1082 µl，7.76 mmol)处理，并在室温下搅拌90分钟。将该混合物在甲基叔丁基醚(30 mL)和1M HCl(15 mL)之间分配。分离各层，并将乙酸乙酯层顺序地用饱和NaHCO₃溶液(10 mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用梯度10至100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物，其为第一个洗脱的产物。通过硅胶色谱进一步纯化该产物，用梯度25-100%的[9∶1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]/庚烷洗脱。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.13(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.10(d, J=1.6 Hz,1H), 7.00(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J=8.4, 2.5 Hz,1H), 6.48(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.42(d, J=6.9 Hz, 1H), 5.02-4.96(m, 1H), 4.44(dd,J=9.2, 3.5 Hz, 1H), 4.29(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 2.31-2.18(m, 2H),1.74-1.65(m, 2H), 1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.12-1.04(m, 2H); MS(ESI-)m/z 474(M-H)^-。

实施例131

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸甲酯

如实施例130E所述，分离出标题化合物，其是从第一次色谱分离中第二个洗脱的异构体。通过硅胶色谱进一步纯化该产物，用梯度25-100%的[9∶1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]/庚烷洗脱。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.15(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12(d, J=1.6 Hz,1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.5, 2.5 Hz,1H), 6.49(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.44(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.02-4.96(m, 1H), 4.48(dd,J=9.7, 3.1 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.36-2.29(m, 1H), 2.22(ddd, J=14.2, 9.7, 4.8 Hz, 1H), 1.71(tq, J=7.3, 4.2 Hz, 2H), 1.09(p, J=6.1, 5.6 Hz,2H); MS(ESI-)m/z 460(M-H)^-。

实施例132

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯

实施例132A

(E)-2-(3-(叔丁氧基)-2-(2-羟基苯甲酰基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯

使用Dean-Starke分水器，将3-(2-羟基苯基)-3-氧代丙酸叔丁基酯(0.704 g，2.98 mmol，CAS# 936182-86-4，Biddle等人，Journal of the American ChemicalSociety，2007，129(13)，p3830-3831)、2-甲酰基噻唑-5-甲酸甲酯(CAS# 1408075-35-3，0.51 g，2.98 mmol)、哌啶(0.015 mL，0.149 mmol)和乙酸(8.53µl，0.149 mmol)在苯中的混合物、在回流下加热过夜。浓缩该混合物，通过硅胶色谱纯化，用梯度15-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(0.26 g，0.668 mmol，产率22.41%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 11.66(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.53-7.46(m, 2H), 7.09-7.06(m, 1H), 6.87-6.82(m, 1H), 3.90(s, 3H), 1.45(s, 9H); MS(ESI-)m/z 388(M-H)^-。

实施例132B

2-(4-氧代色满-2-基)噻唑-5-甲酸甲酯

将实施例132A的产物(0.25 g，0.642 mmol)和1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(二甲基氨基)环己基]硫脲(0.053 g，0.128 mmol)的甲苯(4 mL)溶液在室温下搅拌2天。用DL-10-樟脑磺酸(0.149 g，0.642 mmol)处理该混合物，并在95℃下加热3小时。将该混合物冷却，并在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。将所得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用梯度10至100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(0.14 g，0.484 mmol，产率75%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.38(s, 1H), 7.95(dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58(ddd, J=8.8, 7.3, 1.7Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 5.86(dd, J=10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.33(dd, J=17.0, 4.3 Hz, 1H), 3.24(dd, J=17.0, 10.3 Hz, 1H); MS(ESI⁺)m/z 290(M+H)⁺。

实施例132C

rel-2-((S)-4-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)色满-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯

将实施例132B的产物(70 mg，0.242 mmol)、乙醇钛(IV)(331 mg，1.452 mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(44.0 mg，0.363 mmol)的四氢呋喃(1 mL)溶液在70℃下加热过夜。将该混合物冷却，并在乙酸乙酯(30 mL)和水(15 mL)之间分配。通过硅藻土过滤取出所存在的固体。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化所得到的残余物，用梯度50-100%的[9∶1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]/庚烷洗脱，然后用梯度0-50%的乙酸乙酯/[9∶1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]进一步洗脱，提供标题化合物(35.6 mg，0.088mmol，产率36.2%)，其是第一个洗脱的异构体。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 8.36(s, 1H), 8.02(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07(dd, J=7.8, 3.7 Hz, 2H), 5.59(dd, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 4.39(q, J=7.1 Hz, 2H),4.05(dd, J=17.5, 3.4 Hz, 1H), 3.56(dd, J=17.5, 11.4 Hz, 1H), 1.40(t, J=7.0Hz, 3H), 1.33(s, 9H); MS(ESI+)m/z 407(M+H)⁺。

实施例132D

rel-2-((2S,4S)-4-氨基色满-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯

将实施例132C的产物(35.6 mg，0.088 mmol)的乙醇(2 mL)溶液冷却至0℃，用NaBH₄(3.31 mg，0.088 mmol)处理，在0℃下搅拌15分钟，用更多的NaBH₄(5 mg)处理，并在0℃下搅拌75分钟。将该反应用在二噁烷(219 µl，0.876 mmol)中的4M HCl处理，并在室温下搅拌40分钟。将该混合物在水(10 mL)和甲基叔丁基醚(30 mL)之间分配。用固体NaHCO₃碱化水层，并用乙酸乙酯(30 mL)提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(26.2 mg，0.086 mmol，产率98%)。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 8.38(s, 1H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.05(t, J=7.3 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.53(dd, J=11.0, 2.3 Hz, 1H), 4.41(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.35(dd, J=10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.83(ddd, J=13.1, 5.6, 2.2Hz, 1H), 2.09-1.99(m, 1H), 1.42(t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 305(M+H)⁺。

实施例132E

使用与实施例130E所述的方法相似的方法，用实施例132D的产物替代实施例130D的产物，制备标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.24(s, 1H), 7.21(t, J=7.6 Hz,1H), 7.15-7.10(m, 3H), 7.01(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99-6.96(m, 1H), 6.94(d, J=8.3Hz, 1H), 5.56(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.53-5.45(m, 2H), 4.38(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.87(ddd, J=13.4, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 2.05-1.94(m, 1H), 1.78-1.66(m, 2H), 1.39(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09(d, J=3.0 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 527(M-H)^-。

实施例133

2-[(4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸

将实施例132E的产物(36 mg，0.068 mmol)的四氢呋喃(1 mL)溶液用甲醇(1 mL)稀释，而后用1M NaOH(0.5 mL)处理。将该混合物在室温下搅拌15分钟，并加入1M HCl(2mL)进行酸化。将该混合物用乙酸乙酯(30 mL)提取。分离各层，用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(31 mg，0.062 mmol，产率91%)的2:1比例的顺式∶反式异构体。携带氨基的手性中心的立体化学任意指定为“S”。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ8.46(s, 0.35H), 8.36(s, 0.65H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.19(dd, J=8.2, 1.7 Hz,0.35H), 7.17-7.12(m, 2.65H), 7.05-6.98(m, 2.35H), 6.96(dd, J=8.2, 1.0 Hz,0.65H), 5.63(d, J=7.0 Hz, 0.35H), 5.59-5.49(m, 1.95H), 5.28(dd, J=10.0, 2.8Hz, 0.35H), 5.14-5.10(m, 0.35H), 2.91(ddd, J=13.4, 6.0, 2.7 Hz, 0.65H), 2.67-2.58(m, 0.35H), 2.35(ddd, J=14.5, 10.2, 5.0 Hz, 0.35H), 2.01(dt, J=13.3, 9.9Hz, 0.65H), 1.82-1.68(m, 2H), 1.17-1.08(m, 2H); MS(ESI-)m/z 499(M-H)^-。

实施例134

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸

将实施例130E的产物的四氢呋喃(2 mL)溶液用甲醇(2 mL)稀释，而后用1M NaOH(2 mL)处理。将该混合物在室温下搅拌15分钟，并加入1M HCl进行酸化。将该混合物用乙酸乙酯(30 mL)提取。分离各层，并将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.16(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.13(d, J=1.5Hz, 1H), 7.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 6.49(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.52(d, J=7.1 Hz, 1H), 5.03(q, J=5.5 Hz, 1H),4.58(dd, J=7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.38-2.23(m, 2H), 1.78-1.70(m, 2H),1.16-1.08(m, 2H); MS(ESI-)m/z 446(M-H)^-。

实施例135

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯

实施例135A

rel-2-((R)-4-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)色满-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯

由实施例132C所描述的色谱纯化，分离出标题化合物，其是第二个洗脱的异构体。立体化学构型是人为指定的。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.35(s, 1H), 8.03(dd, J=7.9,1.5 Hz, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.10-7.04(m, 2H), 5.71(dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H),4.38(q, J=7.1 Hz, 1H), 4.15(dd, J=17.1, 4.2 Hz, 1H), 3.66(dd, J=17.1, 8.7 Hz,1H), 1.40(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.36(s, 9H); MS(ESI+)m/z 407(M+H)⁺。

实施例135B

rel-2-((2R,4R)-4-氨基色满-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯

使用与实施例132D所述的方法相似的方法，用实施例135A的产物替代实施例132C的产物，制备标题化合物。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.37(s,1H), 7.54(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.03(t, J=7.0 Hz, 1H),6.96(dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.51(dd, J=11.1, 2.4 Hz, 1H), 4.39(q, J=7.1 Hz,2H), 4.33(dd, J=10.6, 5.7 Hz, 1H), 2.81(ddd, J=13.3, 5.7, 2.4 Hz, 1H), 2.01(dt, J=13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.40(t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 305(M+H)⁺。

实施例135C

使用与实施例130E所述的方法相似的方法，用实施例135B的产物替代实施例130D的产物，制备标题化合物。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.24(s,1H), 7.21(td, J=7.9, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 3H), 7.01(d, J=8.1 Hz,1H), 6.98(dd, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 5.58-5.44(m,3H), 4.38(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.87(ddd, J=13.4, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 2.00(dt, J=13.4, 9.8 Hz, 1H), 1.78-1.65(m, 2H), 1.39(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.13-1.05(m, 2H);MS(ESI+)m/z 529(M+H)⁺。

实施例136

2-[(4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸

使用与实施例133中描述的方法相似的方法，用实施例135C的产物替代实施例132E的产物，分离出标题化合物的2:1比例的顺式∶反式异构体。携带氨基的手性中心的立体化学任意指定为“R”。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.44(s, 0.35H), 8.34(s, 0.65H),7.26-7.10(m, 3.5H), 7.04-6.93(m, 3.5H), 5.60(d, J=6.9 Hz, 0.35H), 5.57-5.46(m, 1.95H), 5.25(dd, J=9.7, 2.1 Hz, 0.35H), 5.14-5.08(m, 0.35H), 2.92-2.85(m,0.65H), 2.64-2.58(m, 0.35H), 2.37-2.29(m, 0.35H), 1.99(dt, J=12.9, 9.7 Hz,0.65H), 1.80-1.66(m, 2H), 1.15-1.07(m, 2H); MS(ESI-)m/z 499(M-H)^-。

实施例137

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯

实施例137A

(R)-2-氟-4-(7-甲氧基-4-氧代色满-2-基)苯甲酸甲酯

在20 mL管瓶中，加入双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(84 mg，0.253 mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(61.9 mg，0.303 mmol)、六氟磷酸铵(V)(247 mg，1.515 mmol)和(3-氟-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(500 mg，2.53 mmol)。将该混合物在二氯乙烷(10 mL)中搅拌5分钟，并加入7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(CAS 5751-52-0)(534 mg，3.03 mmol)和水(0.256 mL，14.19 mmol)。将该混合物在60℃下搅拌过夜，通过硅藻土的塞过滤，并用乙酸乙酯洗脱和洗涤，得到红色溶液。真空除去溶剂，并将粗品在24 g硅胶柱上色谱分离，用梯度0-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(235 mg，0.711 mmol，28.2%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.00(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 1H),7.35-7.27(m, 2H), 6.65(dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.53(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.51(dd, J=12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.03-2.81(m, 2H). .MS(ESI+): m/z=331(M+H)⁺。

实施例137B

(R)-2-氟-4-(7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例137A(230 mg，0.696 mmol)、乙酸钠(114 mg，1.393 mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(116 mg，1.393 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物、在60℃下搅拌4小时。减压除去溶剂。将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，用MgSO₄干燥，并过滤。减压除去溶剂。用乙醚洗涤所得到的白色固体，提供标题化合物(228 mg，0.634 mmol，产率91%)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 7.97(dd, J=8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.83(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32-7.29(m,1H), 7.27(s, 1H), 6.59(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.50(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.11(dd, J=12.2, 3.2 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.46(dd, J=17.1, 3.2 Hz, 1H), 2.60(dd, J=17.2, 12.1 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z=360(M+H)⁺。

实施例137C

4-((2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯，盐酸

将实施例137B(220 mg，0.612 mmol)和铂(119 mg，0.031 mmol)/碳在甲醇(6 mL)中的混合物用氢气球充气，并在室温下搅拌24小时，LC/MS显示转化率为大约50%。将球囊再充满。向该反应混合物中加入更多的铂催化剂(0.05当量)，并再搅拌24小时，此时，LC/MS显示95%转化。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并减压除去溶剂。向残余物中逐滴加入二噁烷中的4M HCl。滤出沉淀的白色固体，并干燥，得到标题化合物(110 mg，48.9%)。MS(ESI+)m/z=315(M-NH₂)⁺。

实施例137D

向在N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(87 mg，0.359 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(186 mg，0.489 mmol)。将该混合物搅拌5分钟，而后加入实施例137C(120 mg，0.326 mmol)，而后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.305 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。硅胶色谱纯化，用梯度5-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(120 mg，产率66.2%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.94(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 7.12-7.03(m, 2H), 7.00(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.44(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.38(td, J=10.0, 9.5, 5.8 Hz, 1H), 5.30(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.19(dd, J=11.1, 2.0Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.51(ddd, J=13.4, 6.1, 2.2 Hz, 1H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.29-1.23(m, 1H), 1.07(d, J=3.8 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 554(M-H)⁺。

实施例138

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-3-氟苯甲酸甲酯

使用与实施例137A-137D所描述的方法相似的方法，用(2-氟-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸替代(3-氟-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸，制备标题化合物(115 mg，产率66.2%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.83(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.72(dd, J=10.7, 1.6 Hz, 1H),7.57(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.12-7.06(m, 2H), 7.01-6.95(m, 2H), 6.53(dt, J=8.7,3.2 Hz, 1H), 6.43(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.51-5.45(m, 1H), 5.42(dt, J=10.2, 4.9Hz, 1H), 5.30(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.94(d, J=2.6 Hz, 3H), 3.76(s, 3H), 2.53(ddd,J=13.4, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.82-1.69(m, 2H), 1.27(d, J=3.6 Hz, 1H), 1.07(q, J=2.4, 1.5 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z=554(M-H)^-。

实施例139

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-2-氟苯甲酸

向实施例137D(105 mg，0.189 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中加入4N LiOH(0.5 mL)。将该混合物在35℃下搅拌2小时。除去溶剂，并将水(0.5 mL)加入到所得到的残余物中。使用2N HCl，将该混合物的pH值调节至pH1～2。 .过滤收集得到的白色固体，干燥，得到标题化合物(97mg，产率95%)。 ¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.00(s, 1H), 7.23(d, J=9.5 Hz,2H), 7.14-7.06(m, 2H), 7.01(dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5 Hz, 1H),6.51(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.44(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.46-5.30(m, 2H), 5.20(d,J=11.1 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.54(d, J=12.6 Hz, 1H), 1.67(s, 1H), 1.09(d, J=3.5 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 540(M-H)⁺。

实施例140

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯

实施例140A

2-(1-羟基-3-(2-羟基苯基)-3-氧代丙基)噻唑-4-甲酸乙酯

在氮气氛围中，将二异丙胺(923 µl，6.48 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液冷却至-78℃，用己烷中的正丁基锂(2.5M，2.246 mL，5.62 mmol)处理，在0℃下搅拌15分钟，用2'-羟苯乙酮(286 µl，2.376 mmol)处理，在0℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，用2-甲酰基噻唑-4-甲酸乙酯(CAS# 73956-17-9)(400 mg，2.160 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液处理，在-78℃下搅拌10分钟，用10% KH₂PO₄水溶液(50 mL)淬灭，并升温至室温。将该混合物用乙酸乙酯提取(两次)。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用梯度25%-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(0.38g，1.183 mmol，产率54.8%)。

实施例140B

2-(4-氧代色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

将40% w/w的偶氮二甲酸二乙基酯的甲苯溶液(0.619 mL，1.360 mmol)和四氢呋喃(10 mL)中的三苯基膦(0.357 g，1.360 mmol)在室温下搅拌15分钟。用10分钟逐滴加入实施例140A的产物(0.38 g，1.183 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时，而后在室温下搅拌30分钟。该反应没有进行。在独立的烧瓶中，在氮气氛围中，将三苯基膦(0.357 g，1.360 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液冷却至0℃，并用40% w/w的甲苯中的偶氮二甲酸二乙基酯(0.619 mL，1.360 mmol)处理3分钟，搅拌15分钟，并用15分钟逐滴转入到初始的反应混合物中。将该混合物在0℃下搅拌1小时。浓缩该混合物。将残余物用硅胶色谱纯化，用梯度10至100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱。将分离的不纯的产物进一步用硅胶色谱纯化，用[9∶1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]/庚烷的梯度洗脱，提供标题化合物(70 mg，0.231mmol，产率19.52%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.24(s, 1H), 7.96-7.92(m, 1H), 7.56(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14-7.08(m, 2H), 5.88(dd, J=11.7, 3.7 Hz, 1H), 4.44(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.34(dd, J=17.0, 3.7 Hz, 1H), 3.19(dd, J=17.0, 11.7 Hz, 1H),1.42(t, J=7.1 Hz, 3H). .; MS(ESI+)m/z 304(M+H)⁺, m/z 321(M+NH₄)⁺。

实施例140C

rel-2-((S)-4-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例132C所描述的方法相似的方法，用实施例140B的产物替代实施例132B的产物，分离出标题化合物，其是第一个洗脱的异构体。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.26(s, 1H), 8.07(dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=8.5, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.07(m, 2H), 5.66(dd, J=12.7, 3.0 Hz, 1H), 4.48(qd, J=7.1, 2.7 Hz, 2H), 4.14(dd, J=17.5, 3.1 Hz, 1H), 3.38(dd, J=17.5, 12.7Hz, 1H), 1.45(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.35(s, 9H); MS(ESI+)m/z 407(M+H)⁺。

实施例140D

rel-2-((2S,4S)-4-氨基色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

将实施例140C的产物(31 mg，0.076 mmol)的乙醇(2 mL)溶液冷却至0℃，用NaBH₄(8.66 mg，0.229 mmol)处理，在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时。将该混合物用二噁烷中的4M HCl(191 µl，0.763 mmol)处理，并在室温下搅拌40分钟。将该混合物在水(10mL)和甲基叔丁基醚(30 mL)之间分配。用固体NaHCO₃碱化水层，并用乙酸乙酯(两次，2 x30 mL)提取。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(20mg，0.066 mmol，产率86%)。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.23(s,1H), 7.57(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.07-7.03(m, 2H), 6.97(dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.60(dd, J=11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.47(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.36-4.30(m, 1H), 2.88(ddd, J=13.0, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 1.45(t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 305(M+H)⁺。

实施例140E

使用与实施例126G所描述的方法相似的方法，用实施例140D的产物替代实施例126F的产物，用硅胶色谱纯化，用梯度0-50%的乙酸乙酯/[9∶1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]洗脱，制备标题化合物。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 8.21(s, 1H),7.27-7.20(m, 1H), 7.17(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 7.04(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00(td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.59(dd, J=11.1, 2.4 Hz, 1H), 5.51(td, J=10.0, 6.2 Hz, 1H), 5.39(d, J=8.9 Hz,1H), 4.48(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.97(ddd, J=13.2, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 1.94(dt, J=13.2, 11.0 Hz, 1H), 1.81-1.77(m, 1H), 1.72-1.68(m, 1H), 1.46(t, J=7.1 Hz,3H), 1.15-1.09(m, 2H); MS(ESI-)m/z 527(M-H)^-。

实施例141

rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯

实施例141A

rel-2-((R)-4-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例132C所描述的方法相似的方法，用实施例140B的产物替代实施例132B的产物，分离出标题化合物，其是第二个洗脱的异构体。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.23(s, 1H), 8.06(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=8.9, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.11-7.06(m, 2H), 5.74(dd, J=10.1, 3.8 Hz, 1H), 4.46(qd, J=7.1, 1.0 Hz, 2H), 4.28(dd, J=17.1, 3.8 Hz, 1H), 3.48(dd, J=17.2, 10.1Hz, 1H), 1.45(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.35(s, 9H); MS(ESI+)m/z 407(M+H)⁺。

实施例141B

rel-2-((2R,4R)-4-氨基色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

和

rel-2-((2R,4S)-4-氨基色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例140D所描述的方法相似的方法，用实施例141A的产物替代实施例140C的产物，提供标题化合物的顺式和反式异构体的4:1混合物。立体化学构型是人为指定的。主要顺式异构体的峰的NMR∶ ¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.23(s, 1H), 7.57(d, J=7.6Hz, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.05(td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 5.60(dd, J=11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.47(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.36-4.29(m,1H), 2.88(ddd, J=13.1, 5.7, 2.2 Hz, 1H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.45(t, J=7.1 Hz,3H); MS(ESI+)m/z 305(M+H)⁺。

实施例141C

使用与实施例126G所述的方法相似的方法，用实施例141B的产物替代实施例126F的产物，制备标题化合物。硅胶色谱纯化，用梯度0-50%的乙酸乙酯/[9∶1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]洗脱，提供标题化合物，其是第一个洗脱的异构体。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 8.23(s, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.22(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H),7.20-7.17(m, 2H), 7.04(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03-6.98(m, 2H), 5.62(d, J=6.7 Hz,1H), 5.30(dd, J=11.2, 2.6 Hz, 1H), 5.14-5.09(m, 1H), 4.49(q, J=7.1 Hz, 2H),2.74(dt, J=14.2, 2.8 Hz, 1H), 2.25(ddd, J=14.3, 11.2, 4.9 Hz, 1H), 1.78(ddd,J=10.0, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.70(ddd, J=9.9, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 1.20(ddd, J=10.3, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 1.07(ddd, J=9.7, 6.8, 3.3 Hz,1H); MS(ESI+)m/z 529(M+H)⁺。

实施例142

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯

如实施例141C所述，分离出标题化合物，其是粗品的色谱分离过程中第二个洗脱的异构体。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.20(s, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.16(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.14-7.10(m, 2H), 7.02(d, J=8.2 Hz,1H), 7.01-6.94(m, 2H), 5.58(dd, J=11.1, 2.4 Hz, 1H), 5.54-5.46(m, 1H), 5.38(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.47(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.96(ddd, J=13.2, 6.0, 2.3 Hz, 1H),1.93(dt, J=13.1, 11.0 Hz, 1H), 1.78(dd, J=10.1, 3.7 Hz, 1H), 1.69(dd, J=9.5,3.5 Hz, 1H), 1.45(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.15-1.07(m, 2H); MS(ESI-)m/z 527(M-H)^-。

实施例143

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸

使用与实施例152所述的方法相似的方法，用实施例140E的产物替代实施例151G的产物，制备标题化合物。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 8.33(s,1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.18(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.12(m, 2H), 7.05(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.98(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.58(dd, J=11.1, 1.7Hz, 1H), 5.56-5.51(m, 1H), 5.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 2.99(dd, J=12.3, 5.0 Hz,1H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.81(dd, J=9.8, 3.2 Hz, 1H), 1.72(dd, J=9.8, 3.1 Hz,1H), 1.19-1.11(m, 2H); MS(ESI-)m/z 499(M-H)^-。

实施例144

rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸

使用与实施例152所述的方法相似的方法，用实施例141C的产物替代实施例151G的产物，制备标题化合物。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.32(s,1H), 7.29-7.25(m, 1H), 7.20(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.18-7.15(m, 2H), 7.03(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.02-6.98(m, 2H), 5.63(d, J=6.8 Hz, 0H), 5.29(dd, J=10.5, 2.6Hz, 1H), 5.15-5.11(m, 1H), 2.69(dt, J=14.3, 3.0 Hz, 1H), 2.33(ddd, J=14.6,10.7, 3.9 Hz, 2H), 1.77(ddd, J=9.7, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 1.72(ddd, J=9.6, 6.3,3.1 Hz, 1H), 1.17(ddd, J=9.9, 6.5, 3.5 Hz, 1H), 1.09(ddd, J=9.2, 6.4, 3.0 Hz,1H); MS(ESI+)m/z 501(M+H)⁺。

实施例145

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸

使用与实施例152所述的方法相似的方法，用实施例142的产物替代实施例151G的产物，制备标题化合物。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 8.33(s, 1H), 7.27-7.23(m, 1H),7.18(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.16-7.12(m, 2H), 7.05(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.98(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.57(dd, J=11.0, 1.8 Hz, 1H), 5.56-5.51(m, 1H), 5.43(d, J=8.7 Hz, 1H), 2.99(ddd, J=13.3, 5.8, 1.8 Hz, 1H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.83-1.78(m, 1H), 1.75-1.70(m, 1H), 1.18-1.11(m, 2H); MS(ESI-)m/z499(M-H)^-。

实施例146

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-3-氟苯甲酸

将实施例138(100 mg，0.180 mmol)和2N LiOH水溶液(0.5 mL)在甲醇(2 mL)中的混合物、在35℃下搅拌2小时。除去溶剂，并加入水(0.5 mL)。使用2N HCl，将该混合物的pH值调节至pH1～2。过滤收集沉淀的白色固体，干燥，得到标题化合物(85 mg，产率87%)。¹HNMR(500 MHz, CDCl₃)δ 7.92(ddd, J=18.8, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79(td, J=10.2, 1.6Hz, 1H), 7.64(dt, J=20.9, 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.07(m, 2H), 7.04-6.95(m, 2H),6.54(ddd, J=8.6, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.45(dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1H), 5.50(dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 5.44(td, J=9.7, 6.1 Hz, 1H), 5.34(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76(d, J=1.6 Hz, 3H), 2.55(ddd, J=13.4, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.82-1.70(m, 2H), 1.66(ddd, J=9.7, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 1.14-1.03(m, 2H); MS(ESI-)m/z 540(M-H)⁺。

实施例147

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯

实施例147A

3-(7-甲氧基-4-氧代色满-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯

使用与实施例129A所描述的方法相似的方法，用3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯替代3-氧代环丁烷甲酸甲酯，制备并纯化标题化合物。

实施例147B

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯

使用与实施例129B所描述的方法相似的方法，用实施例147A替代实施例129A，制备并纯化标题化合物(产率73%)。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 7.76(d, J=8.8 Hz, 1H),6.52(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.40(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.06(dd, J=11.2, 3.5 Hz,1H), 3.96(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.06(dd, J=17.0, 3.5 Hz, 1H),2.43-2.28(m, 1H), 2.13-2.01(m, 6H); MS(ESI+)m/z=332(M+H)⁺。

实施例147C

rac-3-((2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐

将乙酸中的实施例147B(150 mg，0.453 mmol)用氢气球充气，使用5%铂(177 mg，0.045 mmol)/碳作为催化剂，并在室温下搅拌18小时，将其还原成胺。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并减压除去溶剂。向残余物中加入甲基叔丁基醚(2 mL)，而后慢慢加入二噁烷(0.5mL)中的4M HCl。过滤收集沉淀的白色固体，干燥，提供标题化合物(105 mg，0.309mmol，产率68.3%)。MS(ESI+)m/z=287(M-NH₂)⁺。

实施例147D

向在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(78 mg，0.324 mmol)中加入HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐)(168 mg，0.441 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，而后加入实施例147C(100 mg，0.294 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.205mL，1.177 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。色谱纯化，用0-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(68 mg，43.8%)。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 7.19-7.12(m, 2H), 7.03(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.44(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H),6.32(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.32(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.26-5.17(m, 1H), 4.07(dd, J=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.69(s, 3H), 2.21(ddd, J=13.0, 6.2, 1.8 Hz,1H), 2.08-1.99(m, 6H), 1.97-1.84(m, 1H), 1.74(ddd, J=9.0, 5.4, 2.2 Hz, 1H),1.69-1.63(m, 1H), 1.08(tdd, J=9.6, 6.2, 3.0 Hz, 2H); MS(ESI-)m/z 526(M-H)⁺。

实施例148

rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸

在4 mL管瓶中，向实施例147D(23 mg，0.044 mmol)中加入甲醇(1.5 mL)，而后加入4N LiOH水溶液(0.5 mL)。将该混合物在35℃下搅拌2小时。除去溶剂，加入水(1 mL)，而后逐滴加入2N HCl，将pH值调节至1～2。过滤收集沉淀的白色固体，干燥，得到标题化合物(21.5 mg，96%)。1H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 7.17(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.15-7.05(m, 2H), 7.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.47-6.41(m,1H), 6.32(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.33(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27-5.15(m, 1H), 4.08(dd,J=11.7, 1.6 Hz, 1H), 3.74(d, J=1.5 Hz, 3H), 2.22(ddd, J=12.9, 6.2, 1.8 Hz,1H), 2.11-2.02(m, 6H), 1.74(ddd, J=8.9, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 1.65(dpd, J=19.3,7.6, 6.5, 3.1 Hz, 2H), 1.12-1.05(m, 2H), MS(ESI-)m/z 512(M-H)。

实施例149

rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯

实施例149A

3-(2-羟基苯基)-3-氧代丙酸叔丁基酯

在氮气氛围中，在-78℃，向二异丙胺(26.6 mL，190 mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中加入己烷中的正丁基锂(1.6M，110 mL，176 mmol)。将得到的悬浮液搅拌一会儿之后，用15分钟加入乙酸叔丁基酯(20.1 mL，150 mmol)的四氢呋喃(30 mL)溶液。然后，将该溶液在-78℃搅拌大约100分钟之后，用接近20分钟，将水杨酸甲酯(6.45 mL，50.0 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液加入到该反应混合物中。将该反应混合物升温至室温过夜，然后将该反应混合物用1M柠檬酸水溶液(80 mL)淬灭。分离水相，并用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，浓缩，硅胶色谱分离(30至50%的CH₂Cl₂/庚烷)，得到一些纯的物质和仍不纯的其它级分。将不纯的级分浓缩，硅胶色谱分离(用25至50%的CH₂Cl₂/庚烷洗脱)。将两个柱的目标级分合并，浓缩，得到标题化合物(9.55 g)。 ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ ppm1.49(s, 9H), 3.95(s, 2H), 6.95(ddd, J=8.0, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.4,1.1 Hz, 1H), 7.53(ddd, J=8.4, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H),11.95(s, 1H); MS(DCI)m/z 237(M+H)⁺, 254(M+NH₄)⁺。

实施例149B

3-(5-溴代吡啶-2-基)-2-(2-羟基苯甲酰基)丙烯酸叔丁基酯

在连接了Dean-Stark装置的圆底烧瓶中，将实施例149A(1.66 g，7.0 mmol)、5-溴吡啶-2-甲醛(1.33 g，7.15 mmol)、哌啶(30μl，0.30 mmol)和乙酸(17.5μl，0.31 mmol)的混合物在轻微回流下、在无水甲苯(30 mL)中加热40分钟。增加热量，将水很慢地共沸掉。一个小时之后，减少热量，回到轻微回流，并加入3Å分子筛(3.5克)。回流30分钟之后，将该反应混合物冷却至室温。滤出分子筛，用氯仿彻底冲洗，并将滤液浓缩至黑色浆液，将黑色浆液在硅胶上色谱分离(20%甲基叔丁基醚/庚烷)，得到不纯的固体，使其在庚烷中成浆。过滤收集标题化合物，同时用庚烷冲洗，为黄色粉末(1.105 g)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm1.41(s, 9H), 6.74-6.79(m, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.28(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.76-7.80(m, 1H), 8.40(d, J=2.3 Hz, 1H), 11.73(s,1H); MS(ESI)m/z 406(M+H)⁺。

实施例149C

2-(5-溴代吡啶-2-基)色满-4-酮

将实施例149B(1.103 g，2.72 mmol)和1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)硫脲(170 mg，0.41 mmol)的混合物在无水甲苯(15 mL)中、在室温下搅拌3小时，而后在40℃下搅拌过夜。加入(rac)-樟脑磺酸(316 mg，1.36 mmol)，并将该溶液在90℃下加热两天，并冷却至室温。将该反应混合物放在硅胶柱上，并色谱分离(20至35%的甲基叔丁基醚/庚烷)，得到标题化合物(414 mg)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm3.11-3.15(m, 2H), 5.57(dd, J=7.7 Hz, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.50-7.56(m, 2H),7.90(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92-7.95(m, 1H), 8.66-8.68(m, 1H); MS(DCI)m/z306(M+H)⁺。

实施例149D

6-(4-氧代色满-2-基)烟酸乙酯

在50 mL耐压瓶中，向实施例149C(410 mg，1.35 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(49 mg，0.068 mmol)中加入乙醇(10 mL)和三乙胺(0.377 mL，2.70mmol)。将反应器用氩气脱气若干次，然后充满一氧化碳，并在70 psi下、在100℃下加热16小时。浓缩样品，通过硅胶过滤(80%的CH₂Cl₂/庚烷)，将滤液浓缩，并在硅胶上色谱分离(60至100%的CH₂Cl₂/庚烷)，得到标题化合物的橙色固体(242 mg)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δppm 1.42(t, J=7.1 Hz, 3H), 3.12(dd, J=17.0, 11.6 Hz, 1H), 3.20(dd, J=17.0,4.0 Hz, 1H), 4.43(q, J=7.1 Hz, 2H), 5.67(dd, J=11.6, 4.0 Hz, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.54(ddd, J=8.6, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.38(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 9.20(d, J=2.2 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 298(M+H)⁺。

实施例149E

6-(4-(乙氧亚氨基)色满-2-基)烟酸乙酯

将实施例149D(239 mg，0.80 mmol)、O-乙基盐酸羟胺(117 mg，1.20 mmol)和乙酸钾(118 mg，1.20 mmol)的混合物在乙醇(3 mL)中、在50℃下加热90分钟，而后冷却至室温，浓缩，在硅胶上色谱分离(30%的甲基叔丁基醚/庚烷)，得到标题化合物的橙色浆液(262mg)。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ ppm 1.31(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.42(t, J=7.1 Hz, 3H),2.75(dd, J=17.2, 11.8 Hz, 1H), 3.71(dd, J=17.2, 3.5 Hz, 1H), 4.21-4.26(m,2H), 4.43(q, J=7.1 Hz, 2H), 5.26(dd, J=11.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97-7.03(m, 2H),7.29(ddd, J=8.2, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.95(dd, J=7.9, 1.7 Hz,1H), 8.36(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.20(dd, J=2.1, 0.8 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 341(M+H)⁺。

实施例149F

6-(4-氨基色满-2-基)烟酸乙酯

在50 mL耐压瓶中，将实施例149E(259 mg，0.76 mmol)和乙醇(25 mL)加入到Ra-Ni 2800水浆液(2.6 g，20 mmol)中，并在30 psi氢气氛围中和在室温下，搅拌或摇动16小时。过滤该反应混合物，浓缩，并在硅胶上色谱分离(0至3%的浓NH₄OH水溶液/乙腈)，得到标题化合物的浆液(119 mg)。MS(ESI)m/z 299(M+H)⁺。

实施例149G

rac-6-((2R,4S)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)色满-2-基)烟酸乙酯

将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(132 mg，0.55mmol)、羰基二咪唑(89 mg，0.55 mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(8 mg，0.06 mmol)在无水乙腈(1.3 mL)中搅拌100分钟，而后转入含有实施例149F(115 mg，0.39 mmol)的烧瓶中，并用乙腈(0.2 mL)冲洗。几分钟之后，加入二异丙基乙胺(50μl，0.29 mmol)，并将该溶液在室温下搅拌3.5小时。然后，浓缩该溶液，并在硅胶上色谱分离(5至20%的1:1的CH₂Cl₂/庚烷中的甲基叔丁基醚)，得到标题化合物，其是第一个洗脱的异构体(84 mg)，以及实施例150(85 mg)，其是第二个洗脱的异构体。 ¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ ppm 1.04-1.12(m, 2H),1.42(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.66-1.73(m, 2H), 2.23(ddd, J=14.1, 10.3, 4.9 Hz, 1H),2.47(ddd, J=14.1, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 4.43(q, J=7.1 Hz, 2H), 5.01-5.06(m, 2H),5.62(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.91-7.04(m, 4H), 7.13-7.16(m, 2H), 7.18(dd, J=8.2,1.7 Hz, 1H), 7.23(ddd, J=8.6, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.32(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.19-9.21(m, 1H); MS(ESI)m/z 523(M+H)⁺。

实施例150

rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯

如实施例149G所述，获得标题化合物，其是色谱分离中第二个洗脱的异构体。¹HNMR(500 MHz, CDCl₃)δ ppm 1.04-1.11(m, 2H), 1.43(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.64-1.68(m, 1H), 1.73-1.77(m, 1H), 1.84(ddd, J=13.3, 10.9, 10.8 Hz, 1H), 2.78(ddd, J=13.3, 6.2, 2.3 Hz, 1H), 4.43(q, J=7.1 Hz, 2H), 5.33(dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1H),5.41(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.48-5.55(m, 1H), 6.91-7.03(m, 3H), 7.08-7.13(m, 3H),7.17-7.22(m, 1H), 7.63(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.32(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.14(dd, J=2.1, 0.8 Hz, 1H); MS(ESI)m/z 523(M+H)⁺。

实施例151

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环丁烷甲酸乙酯

实施例151A

3-亚甲基环丁烷甲酸乙酯

将3-亚甲基环丁烷甲酸(CAS# 15760-36-8)(2.06 g，18.37 mmol)、乙基碘(1.782mL，22.05 mmol)和Cs₂CO₃(13.17 g，40.4 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)中的混合物、在氮气氛围中、在室温下搅拌过夜。将该混合物慢慢地倾倒在0.2M HCl(500 mL)和甲基叔丁基醚(1000 mL)的搅拌的0℃的混合物中。分离各层，并将甲基叔丁基醚层用水(500 mL x2)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩，提供标题化合物(2.5 g，17.83 mmol，产率97%)。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)δ 4.83(p, J=2.3 Hz, 2H), 4.19(q, J=7.1 Hz, 2H),3.18-3. 11(m, 1H), 3.07-3.00(m, 2H), 2.97-2.89(m, 2H), 1.30(t, J=7.1 Hz, 3H)。

实施例151B

3-(羟甲基)环丁烷甲酸乙酯

将实施例151A的产物(2.5 g，17.83 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液用硼烷-二甲硫醚复合物(4.46 mL，8.92 mmol)处理，并将该混合物在室温下搅拌大约3小时。加入(开始时慢慢地加入)过硼酸钠(1.751 g，21.40 mmol)的水(15 mL)悬浮液，而后加入二噁烷(15mL)。将该混合物加热至65℃，保持2小时，并慢慢地冷却至室温过夜。将该混合物在乙酸乙酯(100 mL)和水(50 mL)之间分配。分离各层，并将水溶液用乙酸乙酯(50 mL)提取。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(2.8g，17.70 mmol，产率99%)的顺式和反式异构体的1:1混合物。MS(DCI+)m/z 176(M+NH₄)⁺。

实施例151C

3-甲酰基环丁烷甲酸乙酯

按照Kasar等人在WO2012154204A1(2012)中所描述的方法，在氮气氛围中，将草酰氯(3.10 mL，35.4 mmol)的CH₂Cl₂(115 mL)溶液冷却至-78℃，逐滴用二甲亚砜(5.02 mL，70.8 mmol)的CH₂Cl₂(10 mL)溶液处理，而后加入实施例151B的产物(2.8 g，17.70 mmol)的CH₂Cl₂(40 mL)溶液。将该混合物在-78℃下搅拌2小时，用三乙胺(24.67 mL，177 mmol)处理，在-78℃下搅拌20分钟，用饱和NH₄Cl溶液(100 mL)淬灭，并升温至室温。分离各层，并将水溶液用CH₂Cl₂提取(两次)。将合并的CH₂Cl₂层干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用梯度0-90%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物。

实施例151D

3-(4-氧代色满-2-基)环丁烷甲酸乙酯

将2'-羟苯乙酮(212 mg，1.560 mmol)和实施例151C的产物(203 mg，1.300 mmol)在乙醇(1 mL)中的混合物用吡咯烷(107 µl，1.300 mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将该混合物在乙酸乙酯(30 mL)和1M HCl(10 mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用梯度10至30%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(0.27 g，0.984 mmol，产率76%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.93-7.88(m, 1H), 7.55-7.47(m, 1H), 7.07-6.99(m, 2H), 4.49-4.37(m, 1H), 4.24-4.14(m,2H), 3.23-3.04(m, 1H), 2.83-2.74(m, 0.5H), 2.70-2.57(m, 2.5H), 2.52-2.24(m,4H), 1.33-1.27(m, 3H); MS(ESI+)m/z 275(M+H)⁺。

实施例151E

3-(4-(甲氧亚氨基)色满-2-基)环丁烷甲酸乙酯

将实施例151D的产物(270 mg，0.984 mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(247 mg，2.95mmol)的吡啶(2 mL)溶液在65℃下加热1小时。将该混合物冷却，浓缩，并在乙酸乙酯(50mL)和水(15 mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，真空干燥，提供标题化合物(0.27 g，0.890 mmol，产率90%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.50(td, J=6.5, 3.1 Hz, 0.1H), 7.90(ddd, J=7.9, 6.5, 1.5 Hz, 0.9H), 7.36-7.22(m, 1H),6.98-6.89(m, 2H), 4.18(dq, J=14.2, 7.1 Hz, 2H), 4.08-3.95(m, 4H), 3.22-2.99(m, 1.5H), 2.78-2.65(m, 0.5H), 2.62-2.21(m, 5H), 1.34-1.25(m, 3H); MS(ESI+)m/z 304(M+H)^-。

实施例151F

3-(4-氨基色满-2-基)环丁烷甲酸乙酯

在50 mL耐压瓶中，将实施例151E的产物(0.27 g，0.890 mmol)的乙醇(20 mL)溶液加入到Ra-Ni 2800水浆液(3 g，23.00 mmol)中，并在室温下、在H₂氛围中、在30磅/平方英寸的压力下搅拌16小时。过滤该混合物，取出固体，浓缩滤液，提供标题化合物(230 mg，0.835 mmol，产率94%)的异构体的混合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.44(t, J=7.4 Hz,0.5H), 7.23(dt, J=7.6, 1.6 Hz, 0.5H), 7.20-7.11(m, 1H), 6.96-6.79(m, 2H),4.23-3.98(m, 4H), 3.21-2.98(m, 1H), 2.65(dt, J=15.0, 7.4 Hz, 0.5H), 2.57-2.21(m, 5H), 2.12(dtd, J=12.8, 6.4, 1.7 Hz, 0.5H), 1.76(ddd, J=7.6, 5.9, 3.1 Hz,1H), 1.32-1.24(m, 3H); MS(ESI+)m/z 259(M-NH₃)⁺。

实施例151G

使用与实施例126G所述的方法相似的方法，用实施例151F的产物替代实施例126F的产物，制备标题化合物。将粗品在硅胶上色谱纯化，用梯度15-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.20-7.07(m, 3.5H), 7.06-6.98(m, 1.5H),6.91-6.77(m, 2H), 5.55-5.50(m, 0.5H), 5.39(dd, J=8.7, 5.4 Hz, 0.5H), 5.36-5.26(m, 0.5H), 5.05-4.98(m, 0.5H), 4.22-3.99(m, 2.5H), 3.74-3.64(m, 0.5H),3.15-2.96(m, 1H), 2.69-2.53(m, 0.5H), 2.51-2.14(m, 4H), 1.96(ddt, J=12.7,7.8, 2.3 Hz, 0.5H), 1.80-1.66(m, 1H), 1.34-1.23(m, 3H), 1.14-1.04(m, 2H),0.93-0.81(m, 3H); MS(ESI+)m/z 500(M+H)⁺。

实施例152

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环丁烷甲酸

将实施例151G的产物(50 mg，0.100 mmol)的四氢呋喃(1.5 mL)溶液用甲醇(1.5mL)稀释，用1M NaOH(1 mL)处理，并在室温下搅拌15分钟。将该混合物用1M HCl(5 ml)处理，并用乙酸乙酯(30 ml)提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(47 mg，0.100 mmol，产率100%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.21-7.08(m,3.5H), 7.06-6.98(m, 1.5H), 6.91-6.78(m, 2H), 5.54(d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.42(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 0.5H), 5.31(s, 0.5H), 5.05-4.98(m, 0.5H), 4.10-4.00(m,0.5H), 3.75-3.63(m, 0.5H), 3.22-3.03(m, 1H), 2.74-2.57(m, 0.5H), 2.55-2.17(m,5H), 2.00-1.92(m, 0.5H), 1.81-1.64(m, 3H), 1.15-1.03(m, 2H); MS(ESI+)m/z 472(M+H)⁺。

实施例153

rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸

将实施例149G的产物(18 mg，35μmol)溶于无水四氢呋喃(140μl)和甲醇(35μl)中，用两滴3M NaOH水溶液(大约40μl)处理，并在室温下搅拌两个小时。浓缩该反应混合物，用一滴浓HCl水溶液酸化，并在盐水和甲基叔丁基醚之间分配。分离水相，并用更多的甲基叔丁基醚提取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。当发现反应未完成时，将该物质再置于反应条件下，搅拌过夜，并如前所述进行后处理，得到标题化合物(17 mg)。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ ppm 1.09-1.16(m, 2H), 1.73-1.78(m, 2H), 2.25-2.34(m, 1H),2.52-2.59(m, 1H), 5.06-5.11(m, 1H), 5.16(bs, 1H), 5.20-5.26(m, 1H), 5.75(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96-7.05(m, 3H), 7.15-7.29(m, 4H), 7.75(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.45(d, J=7.3 Hz, 1H), 9.23-9.28(m, 1H); MS(ESI)m/z 493(M-H)^-。

实施例154

rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸

将实施例150的产物(18 mg，35μmol)溶于无水THF(170μL)和甲醇(70μL)中，用三滴3M NaOH水溶液(大约70μL)处理，并在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，用一滴浓HCl水溶液酸化，并在盐水和甲基叔丁基醚之间分配。分离水相，并用更多的甲基叔丁基醚提取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，用甲基叔丁基醚冲洗。然后，用甲醇洗涤滤片，浓缩滤液，得到标题化合物(6 mg)。MS(ESI)m/z=493(M-H)^-。

实施例155

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯

实施例155A

2-(1-羟基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)噻唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例140A所描述的方法相似的方法，用2'-羟基-4'-甲氧基苯乙酮(269mg，1.620 mmol)的四氢呋喃溶液替代2'-羟苯乙酮，并用饱和NH₄Cl溶液代替10%的KH₂PO₄水溶液来进行淬灭，提供标题化合物。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 12.33(s, 1H), 8.19(s,1H), 7.68(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.48(dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.45(d, J=2.5 Hz,1H), 5.61(ddd, J=8.7, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 4.45(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.30(d, J=4.7Hz, 1H), 3.90(dd, J=17.9, 2.8 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.49(dd, J=17.8, 8.8 Hz,1H), 1.43(t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 352(M+H)⁺。

实施例155B

2-(7-甲氧基-4-氧代色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

将实施例155A的产物(0.38 g，1.081 mmol)和三苯基膦(0.567 g，2.163 mmol)的四氢呋喃(12 mL)溶液冷却至0℃，分为几份用40% w/w甲苯(0.739 mL，1.622 mmol)中的偶氮二甲酸二乙基酯处理20分钟，在室温下搅拌1小时，用硅胶(3 g)处理，并浓缩至干。将该硅胶悬浮液在硅胶上色谱分离，用梯度15-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供不纯的产物。将不纯的产物进一步用硅胶色谱纯化，用梯度50-100%的[9:1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]/庚烷洗脱，提供标题化合物(0.15g，0.450 mmol，产率41.6%)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.26(s,1H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57(d, J=2.4 Hz,1H), 5.89(dd, J=11.5, 3.8 Hz, 1H), 4.46(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.28(dd, J=17.0, 3.8 Hz, 1H), 3.14(dd, J=17.0, 11.6 Hz, 1H), 1.44(t, J=7.1 Hz,3H); MS(ESI+)m/z 334(M+H)⁺。

实施例155C

rel-2-((R)-4-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-7-甲氧基色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例132C所描述的方法相似的方法，用实施例155B的产物替代实施例132B的产物，用(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺替代(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，制备标题化合物。硅胶色谱纯化，用梯度0-100%的[9:1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]/[1:1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]洗脱，提供标题化合物，其是第一个洗脱的异构体。该化合物含有一些杂质，进一步通过硅胶色谱纯化，用梯度20-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.26(s, 1H), 8.01(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.67(dd, J=9.0, 2.5 Hz,1H), 6.54(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.66(dd, J=12.6, 3.1 Hz, 1H), 4.48(qd, J=7.1, 3.2Hz, 2H), 4.06(dd, J=17.4, 3.1 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.34(dd, J=17.4, 12.6 Hz,1H), 1.45(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.34(s, 9H); MS(ESI+)m/z 437(M+H)⁺。立体化学构型是人为指定的。

实施例155D

rel-2-((2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例140D所描述的方法相似的方法，用实施例155C的产物替代实施例140C的产物，提供标题化合物。 MS(ESI+)m/z 318(M-NH₃)⁺。立体化学构型是人为指定的。

实施例155E

使用与实施例126G所描述的方法相似的方法，用实施例155D的产物替代实施例126F的产物，用硅胶色谱纯化，用梯度0-50%的乙酸乙酯/[9∶1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.19(s, 1H), 7.17-6.97(m, 4H), 6.57(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.48(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.55(dd, J=10.8, 2.2 Hz, 1H), 5.46-5.37(m, 1H), 5.31(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.47(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.93(ddd, J=13.3, 5.9, 2.2 Hz, 1H), 1.99-1.87(m, 1H), 1.79-1.62(m, 2H), 1.45(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09(m, 2H); MS(ESI-)m/z 557(M-H)^-。

实施例156

rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸

使用与实施例152所描述的方法相似的方法，用实施例155E的产物替代实施例151G的产物，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.30(s, 1H), 7.17-7.10(m,2H), 7.05-6.98(m, 2H), 6.58(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.49(d, J=2.2 Hz, 1H),5.54(d, J=10.9 Hz, 1H), 5.48-5.40(m, 1H), 5.35(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.80(s, 3H),2.95(dd, J=13.2, 5.8 Hz, 1H), 1.98-1.87(m, 1H), 1.81-1.63(m, 2H), 1.16-1.07(m, 2H); MS(ESI-)m/z 529(M-H)^-。

实施例157

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯

实施例157A

rel-2-((S)-4-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-7-甲氧基色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

如实施例155C所述，获得不纯的标题化合物，其是第一次色谱分离中第二个洗脱的异构体。将该物质进一步通过硅胶色谱纯化，用梯度20-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.23(s, 1H), 8.02(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.65(dd,J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.53(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.73(dd, J=10.1, 3.8 Hz, 1H),4.52-4.40(m, 2H), 4.20(dd, J=17.1, 3.8 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.41(dd, J=17.1,10.1 Hz, 1H), 1.45(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.32(s, 9H); MS(ESI+)m/z 437(M+H)⁺。立体化学构型是人为指定的。

实施例157B

rel-2-((2S,4S)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯

使用与实施例140D所描述的方法相似的方法，用实施例157A的产物替代实施例140C的产物，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.21(s, 1H), 7.44(d, J=8.5Hz, 1H), 6.61(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.50(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.56(d, J=9.8Hz, 1H), 4.45(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.29-4.21(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.86-2.79(m,1H), 2.00-1.89(m, 1H), 1.43(t, J=7.1 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 318(M-NH₃)⁺。

实施例157C

使用与实施例126G所描述的方法相似的方法，用实施例157B的产物替代实施例126F的产物，用硅胶色谱纯化，用梯度0-50%的乙酸乙酯/[9∶1的CH₂Cl₂∶乙酸乙酯]洗脱，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.19(s, 1H), 7.15-7.07(m, 2H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.57(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.48(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.55(dd, J=10.8,1.8 Hz, 1H), 5.45-5.38(m, 1H), 5.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.47(q, J=7.1 Hz, 2H),3.80(s, 3H), 2.93(ddd, J=13.3, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 1.99-1.86(m, 1H), 1.82-1.64(m, 2H), 1.45(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.14-1.05(m, 2H); MS(ESI-)m/z 557(M-H)^-。

实施例158

rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸

使用与实施例152所描述的方法相似的方法，用实施例157C的产物替代实施例151G的产物，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 8.29(s, 1H), 7.17-6.97(m,4H), 6.57(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.49(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.53(d, J=11.0 Hz,1H), 5.48-5.39(m, 1H), 5.34(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.94(dd, J=12.1,4.7 Hz, 1H), 2.00-1.87(m, 1H), 1.81-1.66(m, 2H), 1.15-1.06(m, 2H); MS(ESI-)m/z 529(M-H)^-。

实施例159

rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯

实施例159A

3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸叔丁基酯

在氮气氛围中，在-78℃，向二异丙胺(36.3 mL，259 mmol)的无水四氢呋喃(130mL)溶液中加入己烷中的正丁基锂(1.6M，150 mL，240 mmol)。将得到的悬浮液搅拌15分钟之后，用15分钟加入乙酸叔丁基酯(28.2 mL，210 mmol)的四氢呋喃(40 mL)溶液。然后，将该溶液在-78℃搅拌100分钟之后，用20分钟，将4-甲氧基水杨酸甲酯(12.75 g，70.0 mmol)的THF(70 mL)溶液加入到该反应混合物中。将该反应混合物升温至室温过夜，将烧瓶放入水浴中，并将该反应混合物用1M柠檬酸水溶液(110 mL)淬灭。分离水相，并用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。将得到的残余物在硅胶上色谱分离(25至60%的CH₂Cl₂/庚烷)，得到不纯的产物，将其在硅胶上色谱分离(25至70%的CH₂Cl₂/庚烷)，得到标题化合物的轻油(4.88 g)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 1.48(s,9H), 3.85(s, 2H), 3.87(s, 3H), 6.44-6.51(m, 2H), 7.60(d, J=8.8 Hz, 1H), 12.42(s, 1H); MS(DCI)m/z 267(M+H)⁺, 284(M+NH₂)⁺。

实施例159B

2-(5-溴代吡啶-2-基)-7-甲氧基-4-氧代色满-3-甲酸叔丁基酯

将实施例159A(799 mg，3.0 mmol)、5-溴吡啶-2-甲醛(558 mg，3.0 mmol)、哌啶(30μl，0.30 mmol)和乙酸(18μl，0.31 mmol)在室温下、在无水乙睛(9.0 mL)和无水甲醇(3.0 mL)中搅拌4.5小时，而后浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离两次(15%，甲基叔丁基醚/庚烷)，得到836 mg(E/Z)-3-(5-溴代吡啶-2-基)-2-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰)丙烯酸叔丁基酯和环化产物的混合物。将该混合物与哌啶(30μl，0.30 mmol)在甲醇(6 mL)和乙腈(3mL)中一起搅拌，一个小时之后，加入水(3 mL)。过滤收集白色沉淀，用1:1的甲醇/水洗涤，类似地分离第二批产物。将两批产物真空干燥，得到标题化合物(836 mg)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 1.40(s, 9H), 3.84(s, 3H), 4.22(d, J=10.2 Hz, 1H), 5.80(d, J=10.2 Hz, 1H), 6.48(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83-7.89(m, 2H), 8.67-8.68(m, 1H); MS(DCI)m/z 434/436(M+H)⁺。

实施例159C

2-(5-溴代吡啶-2-基)-7-甲氧基色满-4-酮

将实施例159B(792 mg，1.8 mmol)和(rac)-樟脑磺酸(210 mg，0.90 mmol)在氮气氛围中、在无水甲苯(10 mL)中、在85℃下加热过夜，并调到室温。将该反应混合物用庚烷(2mL)稀释，直接在硅胶上色谱分离(1:1的CH₂Cl₂/庚烷中的20%甲基叔丁基醚)，得到标题化合物的白色粉末(350 mg)。 1H NMR(501MHz, CDCl₃)δ ppm 3.02-3.12(m, 2H), 3.85(s,3H), 5.56(dd, J=10.1, 5.4 Hz, 1H), 6.52(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.63(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.51(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 8.67(d, J=2.3 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 334/336(M+H)⁺。

实施例159D

6-(7-甲氧基-4-氧代色满-2-基)烟酸甲酯

在50 mL Hast C反应器中，向实施例159C(349 mg，1.044 mmol)和二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(15 mg，0.021 mmol)中加入甲醇(10 mL)和三乙胺(0.29 mL，2.1 mmol)。将反应器用氩气脱气若干次，然后充满一氧化碳，并在60 psi下、在100℃下加热11小时。将样品浓缩，并在水和甲基叔丁基醚之间分配。分离水相，用甲基叔丁基醚提取，并将合并的有机相再次用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，色谱分离(25至50%的甲基叔丁基醚/庚烷)，得到不纯的标题化合物(79 mg)。1H NMR(500 MHz, CDCl₃)δppm 3.07(dd, J=17.0, 11.6 Hz, 1H), 3.12(dd, J=17.0, 4.1 Hz, 1H), 3.86(s, 3H),3.97(s, 3H), 5.65(dd, J=11.6, 4.1 Hz, 1H), 6.56(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.38(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.20-9.21(m, 1H); MS(DCI)m/z 314(M+H)⁺。

实施例159E

6-(4-(乙氧亚氨基)-7-甲氧基色满-2-基)烟酸甲酯

将实施例159D的不纯的6-(7-甲氧基-4-氧代色满-2-基)烟酸甲酯(77 mg，<0.25mmol)、O-乙基盐酸羟胺(22 mg，0.23 mmol)和乙酸钾(36 mg，0.37 mmol)在乙醇(1 mL)中、在50℃下加热20分钟。加入额外的O-乙基盐酸羟胺(13 mg，0.13 mmol)，并将该混合物在50℃下再加热3小时。将该悬浮液调到室温，浓缩，用硅胶色谱分离(30%的甲基叔丁基醚/庚烷)，得到标题化合物的不纯的固体(大约75 mg)。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 1.30(t,J=7.1 Hz, 3H), 2.72(dd, J=17.2, 11.8 Hz, 1H), 3.68(dd, J=17.2, 3.5 Hz, 1H),3.81(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.20(d, J=7.1 Hz, 2H), 5.26(dd, J=11.8, 3.5 Hz,1H), 6.53(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.2 Hz,1H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.36(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.19-9.22(m, 1H); MS(DCI)m/z 357(M+H)⁺。

实施例159F

6-(4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)烟酸甲酯

在50 mL耐压瓶中，将实施例159E的不纯的6-(4-(乙氧亚氨基)-7-甲氧基色满-2-基)烟酸甲酯(72 mg，0.2 mmol)和甲醇(10 mL)加入到Ra-Ni 2800水浆液(700 mg，5.4mmol)中，并在氢气氛围中、在30 psi和室温下摇动36小时。过滤样品，浓缩，在硅胶上色谱分离(0至5%的浓NH₄OH水溶液/乙腈)，得到标题化合物的琥珀色浆液(38 mg)。MS(DCI)m/z315(M+H)⁺。

实施例159G

将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(40 mg，0.16 mmol)、羰基二咪唑(27 mg，0.17 mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.4 mg，18μmol)的混合物在无水乙腈(350μl)中搅拌100分钟，而后转入含有实施例159F(大约37 mg，0.12 mmol)的烧瓶中，并用乙腈(100μL)冲洗。几分钟之后，加入二异丙基乙胺(16μL，92μmol)，并将该溶液在室温下搅拌四个小时，而后浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(在1:1的CH₂Cl₂/庚烷中的5至25%的甲基叔丁基醚)，得到非对映异构体的混合物。将合适的级分合并，浓缩，进行制备超临界流体色谱，保持10 MPa的最大背压，使用Whelk-O S.S(21 x 250 mm)柱，样品浓度为5mg/mL(在甲醇中)，使用15%甲醇和0.1%二乙胺的共溶剂，在CO₂中，流速70 mL/分钟，提供实施例159G(保留时间=11.50分钟)。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(400 MHz, CD₂Cl₂)δppm 1.04-1.09(m, 2H), 1.60-1.64(m, 2H), 2.16(ddd, J=14.2, 10.4, 4.8 Hz, 1H),2.44(ddd, J=14.2, 3.8, 2.6 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.92(ddd, J=7.1, 4.8, 3.8 Hz, 1H), 5.01(dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1H), 5.56(d, J=7.1 Hz, 1H),6.46(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.62(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.30(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 9.14(d, J=2.1 Hz, 1H); MS(ESI)m/z=537(M-H)-。

实施例160

rel-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯

由实施例159G所描述的制备超临界流体色谱，分离出标题化合物(保留时间=14.20分钟)。立体化学构型是人为指定的。¹H NMR(400 MHz, CD₂Cl₂)δ ppm 1.05-1.08(m,2H), 1.60-1.63(m, 2H), 2.16(ddd, J=14.1, 10.4, 4.8 Hz, 1H), 2.44(ddd, J=14.1,3.9, 2.7 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.92(ddd, J=7.1, 4.8, 3.9 Hz,1H), 5.01(dd, J=10.4, 2.7 Hz, 1H), 5.55(d, J=7.1 Hz, 1H), 6.46(d, J=2.6 Hz,1H), 6.50(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.01-7.05(m, 2H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.62(d,J=8.2 Hz, 1H), 8.30(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 9.14-9.15(m, 1H); MS(ESI)m/z 537(M-H)^-。

实施例161

rel-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯

由实施例159G所描述的制备超临界流体色谱，分离出标题化合物(保留时间=16.19分钟)。 MS(ESI)m/z 537(M-H)^-。立体化学构型是人为指定的。

实施例162

rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯

由实施例159G所描述的制备超临界流体色谱，分离出标题化合物(保留时间=19.80分钟)。 MS(ESI)m/z 537(M-H)^-。立体化学构型是人为指定的。

实施例163

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯

实施例163A

rac-(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-甲酸乙酯盐酸盐

将实施例130C的产物(1.5 g，5.37 mmol)的乙酸(5 mL)溶液用氧化铂(IV)(0.244g，1.074 mmol)处理。用氮气吹扫烧瓶，然后在H₂球囊的条件下、在室温下搅拌过夜。过滤除去固体，并浓缩滤液。将得到的无色油溶于甲基叔丁基醚(10 mL)中，并用环戊基甲基醚中的3M HCl(0.326 mL，10.74 mmol)酸化。浓缩该混合物，并在50℃下，放在真空条件下过夜，提供顺式∶反式的13∶1比例的标题化合物。NMR仅仅报道了主要顺式异构体的峰∶¹H NMR(501MHz, DMSO-d ₆)δ 7.44(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.43(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.87(dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.30(dd, J=9.8, 5.8 Hz, 1H),4.20(qd, J=7.1, 1.4 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 2.46(ddd, J=13.1, 5.7, 2.6 Hz, 1H),1.94-1.85(m, 1H), 1.24(t, J=7.1 Hz, 3H)。

实施例163B

在0℃，将实施例163A的产物(2.1 g，7.30 mmol)和三乙胺(3.05 mL，21.89 mmol)的CH₂Cl₂(29 mL)溶液逐滴用1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙羰基氯(如实施例8D所述制备)的CH₂Cl₂(5 mL)溶液处理，而后在0℃下搅拌30分钟。将该混合物在1M HCl(10 mL)和CH₂Cl₂之间分配。 .分离各层，并用CH₂Cl₂提取水溶液。将合并的CH₂Cl₂层浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用梯度0-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供产物，它是14:1的顺式和反式异构体的混合物。从乙酸乙酯/庚烷中沉淀出1.5 g这种产物，提供非对映体纯的标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.10(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08(s, 1H),7.00(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H),6.44(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.56(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.21(q, J=7.3 Hz, 1H), 4.71(dd,J=8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.22-4.07(m, 2H), 3.74(s, 3H), 2.53(ddd, J=13.8, 6.0, 3.7Hz, 1H), 1.99(dt, J=15.1, 7.8 Hz, 1H), 1.74-1.68(m, 1H), 1.66-1.61(m, 1H),1.26(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.13-1.02(m, 2H); MS(ESI-)m/z 474(M-H)^-。

实施例164

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸

使用与实施例152所描述的方法相似的方法，用实施例163B的产物替代实施例151G的产物，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.14(dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H),7.12(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.51(dd,J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.47(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.48(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.21(q, J=7.7 Hz, 1H), 4.80(dd, J=8.6, 3.5 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 2.59(ddd, J=13.6, 5.7,3.5 Hz, 1H), 2.14-2.06(m, 1H), 1.80-1.71(m, 1H), 1.71-1.62(m, 1H), 1.14-1.06(m, 2H); MS(ESI-)m/z 446(M-H)^-。

实施例165

rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸

实施例165A

(S)-N-(1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将2'-羟基-4'-甲氧基苯乙酮(1 g，6.02 mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.802 g，6.62 mmol)的2-甲基-四氢呋喃(10 mL)溶液用乙醇钛(IV)(5.15 g，22.57mmol)处理，在氮气氛围中、在90℃下加热2小时，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。通过硅藻土过滤该混合物，并除去固体。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离，用梯度30%至100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物(377 mg，1.400mmol，产率23.26%)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 13.62(s, 1H), 7.55(d, J=8.9 Hz, 1H),6.48-6.43(m, 2H), 3.84(s, 3H), 2.76(s, 3H), 1.32(s, 9H); MS(ESI+)m/z 435(M+H)⁺;MS(ESI-)m/z 433(M-H)^-。

实施例165B

rel-6-((S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-1-羟基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基)烟酸甲酯

在氮气氛围中，在-20℃，将二异丙胺(163 µl，1.143 mmol)的四氢呋喃(2 mL)溶液用2.5M正丁基锂的己烷(437 µl，1.091 mmol)溶液处理，并搅拌15分钟。在独立的烧瓶中，在氮气氛围中，在-20℃，将实施例165A的产物(140 mg，0.520 mmol)的四氢呋喃(2 mL)溶液用二异丙胺锂溶液处理1分钟。将得到的混合物在-20℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，用6-甲酰基烟酸甲酯(86 mg，0.520 mmol)的四氢呋喃(1.5 mL)溶液处理，升温至0℃，冷却至-30℃，用10%的乙酸的四氢呋喃溶液(大约1.5 mL)溶液处理，并升温至室温。将该混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，在硅胶上色谱分离(乙酸乙酯/庚烷)，提供标题化合物(52 mg，产率23%)，其是第二个洗脱的异构体。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 13.25(s, 1H), 9.19(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.22(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.40(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.28(dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.34(q, J=5.1 Hz, 1H), 4.92(d, J=5.2 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.82-3.71(m, 2H), 1.39(s, 9H);MS(ESI+)m/z 435(M+H)⁺。立体化学构型是人为指定的。

实施例165C

rel-6-((R)-4-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-7-甲氧基色满-2-基)烟酸甲酯

在0℃，将实施例165B的产物(52 mg，0.120 mmol)和三苯基膦(31.4 mg，0.120mmol)的CH₂Cl₂(1 mL)溶液逐滴用40重量%的偶氮二甲酸二乙基酯的甲苯(54.5 µl，0.120mmol)溶液处理3分钟，在0℃下搅拌10分钟，在环境温度下搅拌1小时，浓缩，直接在硅胶上色谱分离，用庚烷中的乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(18 mg，0.043 mmol，产率36.1%)。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ 9.20-9.18(m, 1H), 8.37(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.98(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.53(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.40(dd, J=12.5, 3.0 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.92(dd, J=17.5, 3.1Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.28(dd, J=17.5, 12.5 Hz, 1H), 1.30(s, 9H); MS(ESI+)m/z417(M+H)⁺。立体化学构型是人为指定的。

实施例165D

rel-6-((2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)烟酸甲酯

将实施例165C的产物(17.4 mg，0.042 mmol)的甲醇(1 mL)溶液冷却至0℃，用NaBH₄(4.74 mg，0.125 mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，用4M二噁烷(209µl，0.836 mmol)中的HCl处理，在0℃下搅拌5分钟，而后在环境温度下搅拌30分钟。将该混合物在甲基叔丁基醚(30 mL)和水(15 mL)之间分配。用固体NaHCO₃将水层碱化至pH8，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，提供标题化合物(12 mg，0.038 mmol，产率91%)。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 9.18(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.36(dd, J=8.2, 2.1 Hz,1H), 7.72(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.59(d, J=8.5 Hz, 1H),6.50(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.32(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.29(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.68(dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.83(q, J=11.5 Hz, 1H)。立体化学构型是人为指定的。

实施例165E

rel-6-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-甲氧基色满-2-基)烟酸甲酯

使用与实施例126G所描述的方法相似的方法，用实施例165D的产物替代实施例126F的产物，用硅胶色谱纯化，用梯度30-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供标题化合物。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃)δ 9.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.31(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.06(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.01(d, J=4.6 Hz, 1H), 6.99(d, J=4.3 Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.43(dt, J=9.4, 4.3 Hz, 1H), 5.36-5.30(m, 2H), 3.98(s,3H), 3.77(s, 3H), 2.76(ddd, J=13.3, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 1.85(dt, J=13.3, 10.4Hz, 1H), 1.77-1.62(m, 2H), 0.92-0.80(m, 2H); MS(ESI-)m/z 537(M-H)^-。

实施例165F

使用与实施例152所描述的方法相似的方法，用实施例165E的产物替代实施例151G的产物，提供标题化合物。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 9.24(s, 1H), 8.40(d, J=8.2Hz, 1H), 7.68(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.10(d, J=1.5Hz, 1H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.56(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.50(d, J=2.4 Hz,1H), 5.52-5.32(m, 3H), 3.80(s, 3H), 2.82(ddd, J=13.4, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 1.91-1.67(m, 3H), 1.15-1.06(m, 2H); MS(ESI-)m/z 523(M-H)^-。

实施例166

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

将实施例164和二异丙基乙胺的储备溶液(分别为0.089M和0.26M，在二甲基乙酰胺中，344μl，0.031 mmol实施例164(1.0当量)，0.092 mmol二异丙基乙胺(3.0当量))、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.11M，在二甲基乙酰胺中，344μl，0.037 mmol，1.2当量)和2-丙氨基-乙醇(0.40M，在二甲基乙酰胺中，117μl，0.046 mmol，1.5当量)从它们各自的来源管瓶中吸出，通过PFA混合管(内径0.2 mm)混合，并输入到注射循环中。将反应部分注入到设置在75℃的流动反应器(Hastelloy螺旋管，内径0.75 mm，内体积1.8mL)中，以180μL min-¹的速度通过反应器(停留时间10分钟)。排出反应器后，将反应物直接装载到注射循环中，使用制备LC方法TFA1纯化，得到标题化合物(11.4 mg，产率70%)。 ¹H NMR(400 MHz, 120℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.27(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.25-7.12(m, 2H), 6.95(dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.46(dd, J=8.5,2.6 Hz, 1H), 6.29(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.11(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.60-3.18(m, 6H), 2.23-2.11(m, 1H), 2.11-1.96(m, 1H), 1.74-1.33(m, 4H), 1.14-0.90(m, 2H), 0.82(t, J=7.5 Hz, 3H); MS(APCI+)m/z 533.1(M+H)⁺。

实施例167

rac-(2R,4R)-N-苄基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照制备实施例166的方法制备实施例167，用2-苄基氨基-乙醇替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(7.3 mg，产率41%)。 ¹H NMR(400 MHz,120℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.35-7.12(m, 8H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36-6.09(m, 1H), 5.23-5.05(m, 2H), 4.73-4.36(m,2H), 3.68(s, 3H), 3.59-3.46(m, 3H), 3.47-3.23(m, 1H), 2.30-1.95(m, 2H), 1.55-1.34(m, 2H), 1.13-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 581.0(M+H)⁺。

实施例168

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例168，用2-甲基氨基-1-苯基-乙醇替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(15.5 mg，产率87%)。 ¹H NMR(400 MHz, 120℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.42-7.12(m, 8H), 6.94(td, J=8.5, 0.9Hz, 1H), 6.46(dt, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.28(dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1H), 5.05(s,2H), 4.80(dd, J=7.2, 5.3 Hz, 1H), 3.69(d, J=3.4 Hz, 3H), 3.63-3.36(m, 2H),2.92(s, 3H), 2.17-1.90(m, 2H), 1.44(tdd, J=12.2, 7.3, 3.3 Hz, 2H), 1.05(tt, J=5.2, 2.6 Hz, 2H); MS(APCI+)m/z 581.0(M+H)⁺。

实施例169

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例169，用2-哌嗪-1-基-乙醇替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(15.2 mg，产率73%)。 ¹H NMR(400MHz, 120℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.27(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24-7.14(m, 2H),6.94(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.48(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.31(d, J=2.5 Hz,1H), 5.20-5.07(m, 2H), 3.91-3.72(m, 6H), 3.68(s, 3H), 3.29(s, 4H), 3.25-3.19(m, 2H), 2.24-2.11(m, 1H), 2.11-1.95(m, 1H), 1.55-1.34(m, 2H), 1.15-0.99(m,2H); MS(APCI+)m/z 560.0(M+H)⁺。

实施例170

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例170，用2-氨基-2-甲基-丙-1-醇替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(5.6 mg，产率35%)。 ¹H NMR(400MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.28-7.15(m, 2H),6.93(dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.40(d, J=2.5 Hz,1H), 5.09(dd, J=9.3, 6.5 Hz, 1H), 4.54(dd, J=10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.70(s, 3H),3.45-3.30(m, 2H), 2.23(ddd, J=13.5, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 1.91(dt, J=13.5, 9.8Hz, 1H), 1.55-1.33(m, 2H), 1.21(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.14-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 519.1(M+H)⁺。

实施例171

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例171，用2-氨基-2-苯基-乙醇替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(14.2 mg，产率81%)。 ¹H NMR(400MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.33(d, J=4.4 Hz, 2H), 7.29-7.06(m, 6H),7.01-6.82(m, 1H), 6.55-6.47(m, 1H), 6.45(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.10(dd, J=9.1,6.2 Hz, 1H), 4.85(td, J=5.9, 2.7 Hz, 1H), 4.77-4.62(m, 1H), 3.76-3.60(m, 5H),2.32-2.15(m, 1H), 2.06-1.87(m, 1H), 1.52-1.29(m, 2H), 1.10-0.93(m, 2H); MS(APCI+)m/z 567.0(M+H)⁺。

实施例172

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例172，用1,1-二氧代噻烷-4-胺替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(9.0 mg，产率51%)。 ¹H NMR(400MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.32(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.2 Hz,1H), 7.20(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.48(dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 6.43(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.09(dd, J=9.5, 6.2 Hz, 1H), 4.60(dd, J=10.1,3.0 Hz, 1H), 3.92(p, J=7.3, 6.9 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.24-2.96(m, 4H), 2.29-2.17(m, 1H), 2.14-1.86(m, 5H), 1.53-1.36(m, 2H), 1.13-0.99(m, 2H).\; MS(APCI+)m/z 578.2(M+H)⁺。

实施例173

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例173，用3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(2.3 mg，产率13%)。 ¹HNMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.32(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28-7.14(m,2H), 6.94(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.46(d, J=2.6 Hz,1H), 5.12(dd, J=9.6, 6.2 Hz, 1H), 4.82-4.60(m, 5H), 3.71(s, 3H), 2.30-2.18(m,1H), 2.07-1.87(m, 1H), 1.54-1.34(m, 2H), 1.15-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 571.0(M+H)⁺。

实施例174

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺

按照制备实施例166的方法制备实施例174，用4,4-二氟哌啶盐酸盐替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(7.3 mg，产率41%)。 ¹H NMR(400MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25(d, J=8.3 Hz,1H), 7.19(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.32(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.21-5.06(m, 2H), 3.69(d, J=0.9 Hz, 3H), 3.61(s, 4H), 2.26-1.83(m, 6H), 1.54-1.35(m, 2H), 1.15-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z551.0(M+H)⁺。

实施例175

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照制备实施例166的方法制备实施例175，用1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)盐酸盐替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(14.1 mg，产率86%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.30(d, J=1.7 Hz, 1H),7.24(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.6 Hz, 1H),6.48(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.30(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.12(t, J=7.2 Hz, 2H),3.85-3.40(m, 11H), 2.21-1.98(m, 2H), 1.98-1.68(m, 2H), 1.53-1.32(m, 2H),1.14-0.96(m, 2H); MS(APCI+)m/z 531.0(M+H)⁺。

实施例176

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例176，用N-甲基氧杂环丁烷-3-胺替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(16.2 mg，产率>99%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.32(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.3Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.6,2.6 Hz, 1H), 6.36(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.14(dd, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.89(dd, J=10.7, 2.8 Hz, 1H), 4.51-4.20(m, 2H), 3.81-3.61(m, 5H), 3.44(d, J=6.5 Hz, 1H),2.68(s, 3H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.16-1.97(m, 1H), 1.58-1.29(m, 2H), 1.14-0.98(m, 2H); MS(APCI+)m/z 517.1(M+H)⁺。

实施例177

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照制备实施例166的方法制备实施例177，用吗啉替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(10.2 mg，产率64%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.30(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.48(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H),6.31(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.16-5.05(m, 2H), 3.87(s, 0H), 3.69(s, 3H), 3.65-3.55(m, 4H), 3.49(s, 4H), 2.22-2.09(m, 1H), 2.09-1.96(m, 1H), 1.54-1.35(m, 2H),1.15-0.96(m, 2H); MS(APCI+)m/z 517.1(M+H)⁺。

实施例178

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例178，用2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(5.5 mg，产率30%)。 ¹HNMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))谱包含非对映体峰δ 7.35-7.07(m, 4H),7.07-6.80(m, 4H), 6.56-6.48(m, 1H), 6.48-6.38(m, 1H), 5.21-5.03(m, 2H), 4.69(ddd, J=16.6, 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.89-3.78(m, 3H), 3.76-3.68(m, 3H), 3.68-3.47(m, 2H), 2.31-2.17(m, 1H), 2.06-1.84(m, 1H), 1.53-1.31(m, 2H), 1.10-0.95(m, 2H); MS(APCI+)m/z 597.0(M+H)⁺。

实施例179

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[2-(3-羟基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例179，用3-(2-氨乙基)苯酚盐酸盐替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(11.8 mg，产率68%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.30(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27-7.13(m,2H), 7.06(td, J=7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.66-6.55(m,3H), 6.48(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.39(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.15-5.01(m, 1H),4.57(dd, J=10.0, 3.1 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.30(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.66(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.28-2.14(m, 1H), 1.96-1.80(m, 1H), 1.55-1.32(m, 2H), 1.16-0.97;MS(APCI+)m/z 567.0(M+H)⁺。

实施例180

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例180，用2-氨基-丙烷-1,3-二醇替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(11.3 mg，产率71%)。 ¹H NMR(400MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.32(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28-7.15(m, 2H),6.92(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.41(d, J=2.6 Hz,1H), 5.10(dd, J=9.8, 6.3 Hz, 1H), 4.62(dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1H), 3.77(p, J=5.5Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.60-3.37(m, 4H), 2.32-2.18(m, 1H), 2.01-1.84(m, 1H),1.55-1.34(m, 2H), 1.15-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 521.0(M+H)⁺。

实施例181

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例166的制备方法制备实施例181，用1-氨基-茚满-2-醇替代2-丙氨基-乙醇，并使用制备LC方法TFA6纯化，提供标题化合物(11.3 mg，产率70%)。 ¹H NMR(400MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))谱包含非对映体峰δ 7.34-6.77(m, 8H), 6.57-6.44(m, 1H), 6.41-6.31(m, 1H), 5.20-5.06(m, 2H), 4.86-4.73(m, 1H), 4.52-4.36(m,1H), 3.72-3.62(m, 3H), 3.15-3.01(m, 1H), 2.92-2.79(m, 1H), 2.44-2.26(m, 1H),2.15-1.96(m, 1H), 1.56-1.36(m, 2H), 1.15-0.96(m, 2H); MS(APCI+)m/z 579.0(M+H)⁺。

实施例182

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

将实施例134和二异丙基乙胺的储备溶液(分别为0.089M和0.26M，在二甲基乙酰胺中，344μl，0.031 mmol实施例134(1.0当量)，0.092 mmol二异丙基乙胺(3.0当量))、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.11M，在二甲基乙酰胺中，344μl，0.037 mmol，1.2当量)和 2-氨基苯酚(0.40M，在二甲基乙酰胺中，117μl，0.046 mmol，1.5当量)从它们各自的来源管瓶中吸出，通过PFA混合管(内径0.2 mm)混合，并输入到注射循环中。将该反应部分注入到设置在75℃的流动反应器(Hastelloy螺旋管，内径0.75 mm，内体积1.8 mL)中，并以180μL min-¹的速度通过反应器(停留时间10分钟)。排出反应器后，将反应物直接装载到注射循环中，使用制备LC方法TFA6纯化，得到标题化合物(5.7 mg，产率34%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.93(dd,J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28-7.13(m, 2H), 7.05-6.91(m,2H), 6.88(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.79(td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.54(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.49(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.96-4.90(m, 1H), 4.81(dd, J=8.4,3.7 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.31-2.07(m, 2H), 1.53-1.33(m, 2H), 1.15-0.97(m,2H); MS(APCI+)m/z 539.0(M+H)⁺。

实施例183

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例183，用2-丙氨基-乙醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(9.6 mg，产率59%)。 ¹H NMR(400 MHz, 120℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.25(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22-7.12(m, 2H), 6.95(dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.45(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.30(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.05-4.86(m, 2H), 3.68(s,3H), 3.63-3.20(m, 6H), 2.15-1.91(m, 2H), 1.70-1.45(m, 2H), 1.45-1.31(m, 2H),1.13-0.89(m, 2H), 0.82(t, J=7.4 Hz, 3H); MS(APCI+)m/z 533.1(M+H)⁺。

实施例184

rac-(2R,4S)-N-苄基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例184，用2-苄基氨基-乙醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(7.4 mg，产率41%)。 ¹H NMR(400 MHz, 120℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.39-7.11(m, 8H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.31-6.20(m, 1H), 5.15-5.07(m, 1H), 4.99(t, J=4.9 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.68(s,3H), 3.56(t, J=5.9 Hz, 2H), 3.49-3.31(m, 2H), 2.20-1.97(m, 2H), 1.41(td, J=11.4, 10.5, 8.1 Hz, 2H), 1.11-0.95(m, 2H); MS(APCI+)m/z 581.0(M+H)⁺。

实施例185

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例185，用2-甲基氨基-1-苯基-乙醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(11.2 mg，产率63%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.44-7.06(m, 8H), 6.96(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.48(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H),6.37-6.24(m, 1H), 5.10-4.86(m, 2H), 4.81(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.60-3.34(m, 2H), 2.91(d, J=23.4 Hz, 3H), 2.07-1.89(m, 2H), 1.56-1.13(m, 2H),1.07-0.99(m, 2H); MS(APCI+)m/z 581.0(M+H)⁺。

实施例186

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例186，用哌啶-4-醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(6.8 mg，产率42%)。¹H NMR(400 MHz, 120℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.26(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.22-7.12(m, 2H), 6.94(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45(dd, J=8.5,2.6 Hz, 1H), 6.30(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.05-4.91(m, 2H), 3.86-3.73(m, 3H), 3.68(s, 3H), 3.26-3.11(m, 2H), 2.14-1.91(m, 2H), 1.83-1.66(m, 2H), 1.39(dt, J=11.7, 9.5 Hz, 4H), 1.11-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 531.0(M+H)⁺。

实施例187

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例187，用2-哌嗪-1-基-乙醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(15.9 mg，产率77%)。 ¹H NMR(400 MHz, 120℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.27(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.22-7.13(m, 2H), 7.03-6.92(m, 1H), 6.48(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.34(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.03(dd, J=8.1, 3.7 Hz, 1H), 4.97(t,J=5.5 Hz, 1H), 3.93-3.74(m, 6H), 3.69(s, 3H), 3.31(t, J=5.3 Hz, 4H), 3.27-3.20(m, 2H), 2.21-1.92(m, 2H), 1.54-1.31(m, 2H), 1.13-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 560.0(M+H)⁺。

实施例188

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例188，用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(9.0 mg，产率56%)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ7.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28-7.13(m, 2H), 6.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.50(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.45(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.89(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.61(dd, J=8.6, 3.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.19-3.00(m, 2H), 2.22-1.95(m, 2H), 1.51-1.32(m, 2H), 1.13-0.97(m, 8H); MS(APCI+)m/z 519.1(M+H)⁺。

实施例189

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例189，用2-氨基-2-甲基-丙-1-醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(8.8 mg，产率55%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.30(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.27-7.13(m, 2H), 6.96(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.50(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.43(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.87(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.47(dd, J=8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.45-3.33(m, 2H), 2.18-1.90(m, 2H),1.51-1.32(m, 2H), 1.25(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.19-0.95(m, 2H); MS(APCI+)m/z519.1(M+H)⁺。

实施例190

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例190，用2-氨基-2-苯基-乙醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(11.4 mg，产率65%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))谱包含非对映体峰δ 7.37-6.91(m, 9H), 6.57-6.43(m, 2H), 4.95-4.80(m, 2H),4.74-4.53(m, 1H), 3.76-3.59(m, 5H), 2.21-1.93(m, 2H), 1.51-1.31(m, 2H), 1.12-0.94(m, 2H); MS(APCI+)m/z 567.0(M+H)⁺。

实施例191

按照实施例182的制备方法制备实施例191，用1,1-二氧代噻烷(thian)-4-胺替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(9.8 mg，产率55%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.30(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28-7.13(m, 2H), 6.96(d, J=8.6 Hz, 1H),6.55-6.39(m, 2H), 4.88(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.54(dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.99(p,J=7.2 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.24-3.10(m, 2H), 3.10-2.92(m, 2H), 2.19-1.90(m,6H), 1.52-1.32(m, 2H), 1.14-0.96(m, 2H); MS(APCI+)m/z 579.0(M+H)⁺。

实施例192

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例192，用3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(3.3 mg，产率19%)。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.30(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28-7.13(m, 2H), 6.98(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.49-6.42(m, 1H), 4.90(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.80(d, J=7.9 Hz, 2H), 4.69(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.63(dd, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.71(s, 3H),2.22-1.93(m, 2H), 1.52-1.32(m, 2H), 1.13-0.96(m, 2H); MS(APCI+)m/z 571.0(M+H)⁺。

实施例193

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}环丙烷甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例193，用4,4-二氟哌啶盐酸盐替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(9.8 mg，产率58%)。 ¹H NMR(400 120℃, MHz, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.33-7.26(m, 1H), 7.26-7.13(m, 2H), 6.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.35(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.03(dd, J=8.7, 3.4 Hz, 1H), 4.98(t,J=5.1 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.68-3.60(m, 4H), 2.22-1.93(m, 6H), 1.53-1.31(m,2H), 1.12-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 551.0(M+H)⁺。

实施例194

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例194，用1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)盐酸盐替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(8.7 mg，产率53%)。 ¹H NMR(400 MHz, 120℃,DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.28(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.25-7.12(m, 2H), 6.98(d, J=8.5Hz, 1H), 6.48(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.33(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.04-4.93(m,2H), 3.70(s, 7H), 3.64-3.55(m, 4H), 2.17-1.93(m, 2H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.49-1.33(m, 2H), 1.12-0.96(m, 2H); MS(APCI+)m/z 531.0(M+H)⁺。

实施例195

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例195，用N-甲基氧杂环丁烷-3-胺替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(13.7 mg，产率86%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.31(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.29-7.14(m, 2H), 6.94(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.37(d, J=2.6 Hz, 1H), 4.99-4.83(m, 2H), 4.47-4.27(m, 2H), 3.80-3.55(m, 5H), 3.55-3.34(m, 1H), 2.72-2.60(m, 3H), 2.21(d, J=5.8Hz, 2H), 1.53-1.32(m, 2H), 1.21-0.98(m, 2H); MS(APCI+)m/z 517.1(M+H)⁺。

实施例196

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例196，用吗啉替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(9.5 mg，产率60%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.31(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.27-7.14(m, 2H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.5, 2.6 Hz,1H), 6.34(d, J=2.6 Hz, 1H), 5.07-4.93(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.60(td, J=4.8,1.6 Hz, 4H), 3.51(t, J=4.9 Hz, 4H), 2.14-1.92(m, 2H), 1.52-1.32(m, 2H), 1.13-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 517.1(M+H)⁺。

实施例197

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例197，用2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(11.3 mg，产率70%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))谱包含非对映体峰δ 7.33-7.12(m, 5H), 7.04-6.85(m, 3H), 6.56-6.41(m, 2H), 5.22-5.10(m, 1H), 4.94-4.76(m, 1H), 4.70-4.51(m, 1H), 3.80(d, J=17.0 Hz, 3H), 3.75-3.68(m, 3H), 3.68-3.49(m, 2H), 2.23-1.92(m, 2H), 1.51-1.32(m, 2H), 1.13-0.97(m, 2H); MS(APCI+)m/z 597.0(M+H)⁺。

实施例198

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-[2-(3-羟基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例198，用3-(2-氨基乙基)苯酚盐酸盐替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(12.7 mg，产率73%)。 ¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.30(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.27-7.13(m, 2H), 7.05(t, J=7.7 Hz, 1H),6.96(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.65-6.55(m, 3H), 6.49(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.42(d,J=2.6 Hz, 1H), 4.86(t, J=5.1 Hz, 1H), 4.51(dd, J=9.2, 3.4 Hz, 1H), 3.71(s,3H), 3.35(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.68(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.12(dt, J=14.0, 4.1 Hz,1H), 2.05-1.87(m, 1H), 1.51-1.32(m, 2H), 1.21-0.95(m, 2H); MS(APCI+)m/z 567.0(M+H)⁺。

实施例199

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例199，用2-氨基-丙-1,3-二醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(10.7 mg，产率67%)。¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))δ 7.30(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28-7.13(m, 2H), 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.50(dd,J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.44(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.88(t, J=4.9 Hz, 1H), 4.55(dd, J=9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.80(h, J=5.3 Hz, 1H), 3.71(d, J=1.0 Hz, 3H), 3.59-3.36(m,4H), 2.15(dt, J=14.0, 4.2 Hz, 1H), 2.07-1.90(m, 1H), 1.51-1.32(m, 2H), 1.21-0.95(m, 2H); MS(APCI+)m/z 521.0(M+H)⁺。

实施例200

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺

按照实施例182的制备方法制备实施例200，用1-氨基-茚满-2-醇替代2-氨基苯酚，提供标题化合物(11.3 mg，产率70%)。¹H NMR(400 MHz, 90℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))谱含有非对映异构体峰 δ 7.37-6.90(m, 8H), 6.57-6.45(m, 1H), 6.39(dd, J=6.5,2.6 Hz, 1H), 5.23(d, J=5.3 Hz, 1H), 5.04-4.89(m, 1H), 4.83-4.67(m, 1H), 4.54-4.40(m, 1H), 3.69(d, 3H), 3.10(dd, J=16.4, 5.2 Hz, 1H), 2.92-2.78(m, 1H),2.32-1.98(m, 2H), 1.55-1.34(m, 2H), 1.22-0.97(m, 2H).; MS(APCI+)m/z 579.0(M+H)⁺。

实施例201

rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]羰基}吡咯烷-3-甲酸

将实施例134和二异丙基乙胺的储备溶液(分别为0.044M和0.13M，在二甲基乙酰胺中，1.0 mL，0.044 mmol实施例134(1.0当量)和0.13 mmol二异丙基乙胺(3.0当量))和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.054M，在二甲基乙酰胺中，1.0 mL，0.054 mmol，1.2当量)混合，并在室温下搅拌10分钟。加入吡咯烷-3-甲酸(0.40M，在二甲基乙酰胺中，167μl，0.067 mmol，1.5当量)，并将该反应在75℃下搅拌30分钟。将反应物直接装载到注射循环中，使用制备LC方法TFA6纯化，得到标题化合物(5.7 mg，产率34%)。 ¹H NMR(400 MHz, 120℃, DMSO-d ₆:D₂O=9:1(v/v))谱包含非对映体峰δ 7.26(s, 1H), 7.20-7.14(m, 2H), 6.95(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.46(dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 6.32(t, J=2.5 Hz, 1H), 4.94(s, 1H), 4.80(dd, J=7.9, 4.2 Hz, 1H),3.68(s, 3H), 3.62-3.34(m, 4H), 2.07(d, J=39.1 Hz, 5H), 1.43-1.37(m, 2H),1.04-0.99(m, 2H); MS(APCI+)m/z 545.4(M+H)⁺。

实施例202

4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸

实施例202A

(R)-4-(4-((苄氧基)亚氨基)-7-甲氧基色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例110A(29.52 g，95 mmol)溶于190 mL无水吡啶中。加入O-苄基羟胺盐酸盐(15.84 g，99 mmol)，并将该溶液在50℃下加热16小时。将反应烧瓶冷却至室温，真空浓缩，并在乙酸乙酯(300 mL)和饱和氯化铵水溶液(150 mL)之间分配。用1M HCl(3x100 mL)和盐水(100 mL)洗涤有机层，然后浓缩，与庚烷一起研磨，得到固体，滤出固体，然后用研钵/研棒捣碎，干燥至恒重，得到35 g标题化合物，不用纯化，直接使用。本文给出了主要异构体的分析数据。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.06(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.8 Hz,1H), 7.54-7.46(m, 2H), 7.40-7.28(m, 5H), 6.57(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.48(d,J=2.5 Hz, 1H), 5.19(d, J=2.0 Hz, 2H), 5.11(dd, J=12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.92(s,3H), 3.78(s, 3H), 3.48(dd, J=17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.67(dd, J=17.2, 12.2 Hz,1H); MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)⁺。

实施例202B

4-((2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基色满-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐

在300 mL不锈钢反应器中，将实施例202A(20 g 47.9 mmol)溶于300 mL乙酸和湿润的5% Pt/C(湿重1.5 g，58.9%水，0.884 g，或4.42%，按干物质计算)中。使用氩气，使顶部空间变成惰性，而后用氢气加压至30 psi。将该混合物在室温下、在30 psi的氢气氛围中摇动18小时。用HPLC监测该反应的起始原料消失状况。一旦转化率达到大约95%(18小时，用LC-MS监测)，排空反应器，并通过0.45µm GHP Acrodisc膜过滤该反应混合物。真空除去溶剂，得到60 g粗品。在70℃，在250 mL的4:1的甲基叔丁基醚∶庚烷中，将粗品加热，直到得到澄清溶液为止。在相同温度下，逐滴加入HCl(3M，在环丙基甲基醚中，47.9 mL，144 mmol)，从反应混合物中沉淀出白色固体。用1小时将烧瓶冷却至室温，并使用玻璃漏斗，过滤取出所得到的类白色固体。将固体用甲基叔丁基醚(2 x 100 mL)洗涤，并在漏斗中干燥。在70℃，在甲苯(20 mL)中，将得到的白色固体进一步加热30分钟，除去额外的杂质。冷却至室温后，使用玻璃漏斗，滤出所得到的固体，用75 mL甲苯和100 mL庚烷洗涤，然后干燥至恒重，得到19.8 g标题化合物(产率79%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 8.67(s, 3H), 8.08-7.95(m, 2H), 7.58(dd, J=8.4, 6.1 Hz, 3H), 6.62(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.50(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.33(dd, J=11.8, 1.6 Hz, 1H), 4.70(dd, J=11.1, 6.2 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.60-2.50(m, 1H), 1.96(q, J=11.8 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z297.1(M-NH₃)⁺。

实施例202C

1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸甲酯

将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸(2 g，8.26 mmol)悬浮在乙腈(16.52 mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.911 g，10.74 mmol)，而后加入氯化铁(III)(0.670 g，4.13 mmol)。将该反应在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水、饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，而后浓缩，得到黑色粗品油。将粗品溶于四氢呋喃和甲醇的2:1混合物(总共20 mL)中，并逐滴加入TMS-重氮甲烷(2M，在乙醚中，5.37 mL，10.74 mmol)。完成加入之后，TLC显示完全转化为甲基酯。真空除去溶剂，并将得到的粗品残余物用40 g硅胶柱快速柱色谱纯化，用0-10%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，得到1.56 g标题化合物的无色油。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.29(s, 1H), 7.04(s,1H), 3.64(s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.21-1.09(m, 2H)。

实施例202D

1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酸

将实施例202C(1.354 g，4.04 mmol)溶于四氢呋喃(10.10 mL)中，并加入三甲基硅烷醇钾(0.778 g，6.06 mmol)。将得到的浅黄色溶液在40℃下加热2小时。将烧瓶冷却至室温，与1M HCl(10 mL)一起搅拌5分钟，并在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤，浓缩，得到1.25g标题化合物的白色固体。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 7.29(s,1H), 7.04(s, 1H), 1.97-1.73(m, 2H), 1.27(br s, 2H); MS(ESI+)m/z 338.3(M+H₂O)⁺。

实施例202E

1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙羰基氯

将实施例202D(1 g，3.11 mmol)溶于二氯甲烷(7.79 mL)中。将所得到的溶液用草酰氯(0.791 mL，9.34 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4.55 mg，0.062 mmol)处理。将该溶液在室温下搅拌1小时，并浓缩。将得到的粗品油溶于10 mL二氯甲烷中，并真空浓缩。在将化合物在5 mL无水二氯甲烷中制备为溶液之后，将所获得的酰氯立即用于酰胺偶合反应。

实施例202F

4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-甲氧基色满-2-基)苯甲酸甲酯

在冰-水浴中，在100 mL圆底烧瓶中，将实施例202B(1.092 g，3.12 mmol)的二氯甲烷(15.61 mL)溶液冷却至<5℃，并加入三乙胺(1.305 mL，9.37 mmol)。通过注射器逐滴加入新制备的实施例202E(1.06 g，3.12 mmol)的2 mL二氯甲烷溶液，并将该反应在相同温度下搅拌15分钟。将该反应混合物用甲基叔丁基醚(30 mL)稀释，并在室温下，与1M HCl(10mL)一起搅拌5分钟。标准水处理之后，在75℃下，将得到的粗品固体与热的乙酸乙酯/庚烷混合物(1:4，10 mL)一起成浆30分钟，然后冷却至室温。使用玻璃漏斗，过滤收集得到的白色固体，干燥至恒重，得到1.25 g标题化合物。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60-7.43(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.12(d, J=24.1 Hz, 2H), 6.55(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.47(td, J=9.7, 6.2 Hz, 1H), 5.32-5.16(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.79(s, 3H), 2.56(ddd, J=13.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H),1.93(br s, 1H), 1.83(dt, J=13.4, 11.0 Hz, 2H), 1.12(br s, 2H); MS(ESI+)m/z297.1(M-酰胺 +H)⁺。

实施例202G

4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-羟基色满-2-基)苯甲酸甲酯

将实施例202F(1 g，1.622 mmol)和碘化四丁铵(1.798 g，4.87 mmol)溶于10 mL无水二氯甲烷中，并将该溶液在丙酮-干冰浴中冷却至<-20℃。用5分钟逐滴加入三氯化硼(1M，在二氯甲烷中，4.87 mL，4.87 mmol)溶液，并将该反应在相同温度下保持1小时。将得到的溶液倒入冰水中，并用二氯甲烷(3 x 20 mL)提取。将合并的提取物真空浓缩至大约5mL，然后用20 mL甲基叔丁基醚稀释。真空除去挥发物，并将得到的粗品与15 mL甲基叔丁基醚一起成浆，部分地真空浓缩，然后加入甲基叔丁基醚，再次浓缩，并与甲基叔丁基醚一起成浆。用水(2 x 20 mL)洗涤浆液，然后真空浓缩有机层，并通过1英寸的硅胶垫过滤，用甲基叔丁基醚洗脱。真空除去溶剂，得到粗品白色固体，不用额外纯化，直接使用。¹H NMR(501MHz, CDCl₃)δ 8.05(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32(s, 1H),7.09(br s, 2H), 6.49(d, J=0.7 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 6.00-5.78(br s, 1H), 5.44(q, J=8.8 Hz, 1H), 5.29(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.20(dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.53(ddd, J=13.3, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.93(br s, 1H), 1.81(dt, J=13.1,10.8 Hz, 2H), 1.11(br s, 2H); MS(ESI+)m/z 283.1(M-酰胺 +H)⁺。

实施例202H

4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-7-(二氟甲氧基)色满-2-基)苯甲酸

将实施例202G(0.980 g，1.627 mmol)悬浮在乙腈(8.13 mL)中。在丙酮-干冰浴中，将该悬浮液冷却至<-25℃，加入(溴二氟甲基)膦酸二乙基酯(0.434 mL，2.440 mmol)，而后逐滴加入氢氧化钾水溶液(4M，8.13 mL，32.5 mmol)，加入速度应该使温度保持低于-15℃。加入完成之后(2分钟)，将该反应再搅拌15分钟，此时，将该反应升温至室温。加入甲醇(5 mL)，并将该反应在40℃下加热15分钟。将烧瓶冷却至室温，用10 mL乙酸异丙酯稀释，用KOH(2M，3 X 10 mL)、20 mL的1M HCl和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过40 g硅胶柱快速柱色谱纯化残余物，用0-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱20分钟，得到275 mg标题化合物的白色固体。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆; 90℃)δ 7.96(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.52(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.21(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05(t, J =72Hz, , 1H; CF₂H)7.01(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.63(d,J=2.6 Hz, 1H), 5.46-5.30(m, 2H), 2.22-1.95(m, 2H), 1.68(dt, J=9.7, 3.0 Hz,1H), 1.57(dt, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 1.08(s, 2H); MS(ESI+)m/z=636.0(M-H)^-。

实施例203

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺

将实施例122的产物(0.100 g，0.178 mmol)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐)(0.086 g，0.268 mmol)和三乙胺(0.080 mL，0.572 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的混合物、在室温下搅拌90分钟，此时，观察到浑浊的白色混合物。然后，用氯化锂(2.5 mg，0.059 mmol)和甲磺酰胺(22 mg，0.228 mmol)处理该混合物，并将该反应在室温下搅拌过夜。此后，真空浓缩该反应混合物，并在Phenomenex® Luna®C8(2)5µm 100ÅAXIA™柱(30mm×75mm)上，通过反相制备HPLC纯化残余物。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，流速50 mL/分钟(0-0.5分钟，10% A；0.5-7.0分钟，线性梯度10-95% A；7.0-10.0分钟，95% A；10.0-12.0分钟，线性梯度95-10% A)，得到标题化合物的白色固体(45mg，产率40%)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)δ 12.15(s, 1H), 7.97(d, J=8.3 Hz, 2H),7.61-7.17(m, 6H), 7.09-7.01(m, 2H), 6.77-6.68(m, 2H), 5.50-5.32(m, 2H), 3.38(s, 3H), 2.13-2.02(m, 2H), 1.52-1.34(m, 2H). .1.06(m, 2H); MS(ESI⁺)m/z 636.9(M+H)⁺。

生物活性的测定

细胞试验

细胞表面表达-辣根过氧化物酶(CSE-HRP)试验∶

在人类肺衍生的上皮细胞系(CFBE41o-)中，用以在用试验化合物校正之后进行测定F508delCFTR细胞表面表达的细胞试验(Veit G等人，(2012) Mol Biol Cell. 23(21):4188-4202)。这通过表达F508delCFTR突变以及第四个外表面（exofacial）循环中的辣根过氧化酶( HRP)，而后使用这些细胞( CFBE41o - F508delCFTR - HRP，用试验校正化合物培养过夜)荧光读数，测定HRP活性来实现。简要地说，对于这个原代试验，将CFBE41o-F508delCFTR-HRP细胞与0.5µg/mL多西环素一起涂覆在384孔板上(Greiner Bio-one；Cat781080)，4,000个细胞/孔，诱导F508delCFTR-HRP表达，并在37℃、5% CO₂中进一步培养72小时。然后，加入所需要的浓度的试验化合物，并在33℃下进一步培养18-24小时。试验的最高浓度是20µM，使用3倍稀释，具有8个点的浓度响应曲线。为了测定一个EC₅₀值，进行三个重复的板。所有的板包含阴性对照(二甲亚砜，DMSO)和阳性对照(3µM的3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸)以及阳性对照的板上浓度响应。培养后，用Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水(DPBS)将板洗涤5次，而后加入HRP底物鲁米诺(50µL)，并在EnVision® Multilabel平板读数器(Perkin Elmer；产品号码：2104-0010)上，使用荧光读数来测定HRP活性。使用Accelrys® Assay Explorer v3.3，分析该实验的原始读数。

Z'大于0.5，作为通过平板的质量控制标准。

Z'定义为∶

1-[3*SD_阳性对照+ 3*SD_阴性对照/绝对值(平均_阳性对照–平均_阴性对照)]

其中，“SD”是标准偏差。

使用下列公式，将在试验化合物的8个试验浓度的每个浓度下测定的%活性，对于板上阳性对照归一化∶

%活性=[(试验化合物响应-DMSO响应)/(阳性对照响应-DMSO响应)]* 100。

在试验化合物的任何试验浓度下获得的最大%活性，与EC₅₀值一起提供于表1中，使用具有可变的Hill斜率方程的下列常规S形曲线来计算EC₅₀值(在Accelrys® AssayExplorer v3.3软件中，被描述为Model 42)∶

y=(a-d)/(1 +(x/c)^b)+ d。

具有浓度、响应、顶部、底部、EC₅₀值和Hill斜率的常规S形曲线。

这个模型描述了具有可调基线a的S形曲线。该方程可用于拟合曲线，其中响应相对于自变量“x”升高或降低。

“x”是试验中的药物浓度。

“y”是响应。

“a”是最大响应，“d”是最小响应。

“c”是曲线的拐点(EC₅₀值)。也就是说，当x=c时，“y”是下渐近线和上渐近线之间的中间值。

“b”是斜率因子或Hill系数。当响应随着剂量增加而升高时，符号b是正的，当响应随着剂量增加而降低时，b是负的(抑制作用)。

表1. CSE-HRP数据

人类支气管上皮细胞传导试验上的经上皮箝位电路∶

使用原代人类支气管上皮细胞(hBE)的基于细胞的试验，用作检验新的F508delCFTR校正剂对于带有F508del/F508del CFTR突变的原代hBE细胞的活性的二级试验。该试验使用TECC-24(24孔的经上皮箝压电路)仪器，通过测定极化的上皮细胞产生的等量短路电流(Ieq)来测定突变的通道的功能。仪器通过测定开式电路中的经上皮电位差(Vt)和经上皮电阻(Rt)来进行工作，并使用欧姆定律(Ieq=Vt/Rt)来计算Ieq。用24孔格式进行该试验，并在该试验给出更高通过量的同一时点测定所有的24孔。

将F508del/F508delCFTR患者的原代人类支气管上皮(hBE)细胞从1×10⁶个细胞扩增至250×10⁶个细胞(Neuberger T, Burton B, Clark H 和 VanGoor F; Cystic Fibrosis, Methods in Mole Biol 741; eds. Amaral MD 和 Kunzelmann K, 2011)。为了该目的，将从CF患者中分离出的、带有同型突变的细胞播种到24孔Corning(Cat # 3378)滤板上，滤板上涂有3T3条件培养基，并且使用Ultroser® G补充的分化培养基，在空气-液体界面培养35天。在实验之前72小时，使用3 mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的二硫苏糖醇(DTT)，除去顶端表面粘液。在实验之前24小时，使用PBS，再次洗涤顶端表面。在37℃，在5%CO₂中，用目标剂量反应的校正剂化合物培养细胞18-24小时。 .将校正剂化合物仅仅加在上皮细胞的基底外侧。

在测定校正剂对于TECC的活性的当天，将细胞转接到不含碳酸氢盐和血清的F-12Coon's培养基中，并在不含CO₂的培养箱中平衡90分钟。在测定的时候，用F-12 Coon's改性培养基(含有20 mM的4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH7.4(使用1M三（羟基甲基）氨基甲烷(Tris))冲洗过滤器的顶端和基底外侧，并在36.5℃下进行测定。使用24通道经上皮电流钳(TECC-24)，测定经上皮电压(Vt)和经上皮电阻(Rt)。测定电流对于顺序加入苯扎明(benzamil)(顶端加入6μM；抑制上皮ENaC通道)、毛喉素(顶端和基底外侧加入10μM；活化CFTR通道)、对照增效剂(N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；顶端和基底外侧加入1μM；增强CFTR通道)和布美他尼(基底外侧加入20μM；抑制Na:2Cl:K共同转运体，间接测定抑制CFTR通道驱动的Cl-分泌)的响应。

将包含阴性对照(二甲亚砜，DMSO)(与对照增效剂(N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)结合)的所有板设定为不响应，阳性对照(3µM的3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸)(与对照增效剂结合)的所有板设定为100%响应，测定突变的CFTR通道的校正效果。相对于阳性对照值，报道最大百分比活性。

使用下列公式，将在试验化合物的6个试验浓度的每个浓度下测定的%活性，对于板上阳性对照归一化∶

使用下列log(激动剂)相对于四参数可变斜率的响应来计算EC₅₀值(Prism v 5软件中的4 PL)∶

F(x)=D +(A-D)/(1+(x/C)^B)

其中∶

“x”是试验中的药物浓度。

“F(x)”是响应。

“a”是最大响应，和“D”是最小响应。

“C”是曲线的拐点(EC₅₀值)。也就是说，当x=C时，“F(x)”是下和上渐近线之间的中间值。

试验的校正剂化合物的最大百分比活性和EC₅₀值提供于表2中。

表2. hBE-TECC数据

CYP3A4诱导∶

将冷藏保存的原代人的肝细胞解冻，并在处理之前培养过夜。将培养的肝细胞用试验化合物(10µM)、赋形剂对照物(0.1% v/v DMSO)或CYP3A4的原型诱导剂(利福平，10µM)处理48小时，每24小时更新一次培养基。处理48小时之后，采集肝细胞，进行RNA分离和逆转录，而后使用RT-PCR(实时可逆的转录聚合酶链式反应)，进行CYP3A4 mRNA定量。

CYP3A4 mRNA水平用作肝细胞中CYP3A4表达的量度标准，预计在用赋形剂对照物(0.1% v/v DMSO)处理的肝细胞中没有变化，但预计在用原型诱导剂(利福平)处理的肝细胞中会显著地提高。在用化合物处理的肝细胞中测定的CYP3A4 mRNA水平，用阳性对照(利福平，10µM)的响应的百分数来表示。

折叠诱导=处理的折叠/赋形剂对照物的折叠

%阳性对照=(处理的折叠诱导-1)/(原型诱导剂的折叠诱导-1) 。

在试验化合物处理的肝细胞中，如果CYP3A4 mRNA水平的增加小于阳性对照(利福平)的响应的20%，则认为CYP3A4诱导的危险低。

表3

应当理解上述的详细说明和附有的实施例仅仅是说明性的，且不被认为是对本发明的范围的限制，本发明的范围仅通过附加的权利要求书和它们的同等物加以限定。对实施方案的各种变化和改进对本领域技术人员是显而易见的。这种变化和改进，包括但不限于那些与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂或方法有关的变化和改进，或本发明使用的这种变化和改进的任何组合，可在不背离本发明的精神和范围的条件下进行。

Claims

1.式(I)的化合物或其可药用盐∶

其中

X是CR²和Y是CR³；或

X是N和Y是CR³；或

X是CR²和Y是N；

m是0；

R¹和R²，各自独立地是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A、-C(O)OR^1B、-NR^1AR^2A或-C(O)NR^1AR^2A；

R^1A和R^2A，在每次出现时，各自独立地是氢、C₁-C₆卤代烷基、G^1A或C₁-C₆烷基；其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^ZA、-SR^ZA、-S(O)₂R^ZA、-C(O)R^ZA、-C(O)OR^ZA、-C(O)N(R^ZA)₂、-N(R^ZA)₂、-N(R^ZA)C(O)R^ZB、-N(R^ZA)S(O)₂R^ZB、-N(R^ZA)C(O)OR^ZB、-N(R^ZA)C(O)N(R^ZA)₂和G^1A；或R^1A和R^2A与它们相连接的氮原子一起形成4-6元杂环，其中所述4-6元杂环任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^j和N(R^j)₂；其中

R^ZA，在每次出现时，独立地是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、G^1A或-(C₁-C₆亚烷基)-G^1A；和

R^ZB，在每次出现时，独立地是C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、G^1A或-(C₁-C₆亚烷基)-G^1A；

R^1B是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R³和R¹⁴，各自独立地是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OH或-O-(C₁-C₆烷基)；

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、-C(O)Rⁱ、-C(O)OH、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(R^h)₂、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^h、-OC(O)N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂和G^2A；或

R⁴和R⁵，与它们相连接的碳原子一起，形成C₃-C₆环烷基或4-6元杂环；其中所述C₃-C₆环烷基和4-6元杂环各自任选被1、2或3个独立选择的R^p基团取代；

G^2A，在每次出现时，独立地是C₃-C₈环烷基、具有至少一个选自O、N和S的杂原子的3-8元单环杂环、苯基或5-6元杂芳基，其各自独立地是未取代的，或被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；

R^p和R^q，在每次出现时，各自独立地是C₁-C₆烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、氧代、NO₂、-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-C(O)N(R^h)S(O)₂R^h、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂或G^A，其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-C(O)N(R^h)S(O)₂R^h、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂和G^A；

R^h，在每次出现时，独立地是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^A，其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^j、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂和G^A；

Rⁱ，在每次出现时，独立地是C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^A，其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^j、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂和G^A；

R⁶是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁸是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素；

R¹¹和R¹²各自独立地是卤素；

G^1A、G^3A和G^A，在每次出现时，各自独立地是C₃-C₈环烷基、C₄-C₈环烯基、具有至少一个选自O、N和S的杂原子的3-8元单环杂环、苯基、双环芳基或5-6元杂芳基，其每个独立地是未取代的，或被1、2或3个独立选择的R^s基团取代；其中

R^s在每次出现时独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、氧代、NO₂、-OR^j、-OC(O)R^k、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-S(O)₂R^j、-S(O)₂N(R^j)₂、-C(O)R^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、-N(R^j)C(O)R^k、-N(R^j)S(O)₂R^k、-N(R^j)C(O)O(R^k)、-N(R^j)C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-SR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^j、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^j、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)S(O)₂R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)O(R^k)或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)N(R^j)₂；

R^j，在每次出现时，独立地是氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；和

R^k，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

2.具有式(I-a)的权利要求1的化合物或其可药用盐：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m如权利要求1所述。

3.具有式(I-b)的权利要求1的化合物或其可药用盐：

其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m如权利要求1所述。

4.具有式(I-c)的权利要求1的化合物或其可药用盐：

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、m如权利要求1所述。

5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R⁸是氢。

6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

R⁸是氢；

m是0；和

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

R⁸是氢；

m是0；

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R¹¹和R¹²是卤素；和

R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。

8.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

R⁸是氢；

m是0；

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R¹¹和R¹²是卤素；

R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基；和

R²是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中R^1A是氢、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基任选被一个选自-OR^ZA、-C(O)OH和G^1A的取代基取代；和R^1B是氢或C₁-C₃烷基。

9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

R⁸是氢；

m是0；

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R¹¹和R¹²是卤素；

R³是氢或卤素。

10.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

R⁸是氢；

m是0；

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢；

R¹¹和R¹²是卤素；和

R¹⁴是氢或卤素。

11.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

12.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

13.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A。

14.具有式(I-d)的权利要求1的化合物或其可药用盐

其中

X是CR²和Y是CR³；或

X是N和Y是CR³；或

X是CR²和Y是N；

R^1B是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R³和R¹⁴各自独立地是氢或卤素；

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、-C(O)Rⁱ、-C(O)OH、-C(O)N(R^h)₂、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^2A；其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^h、-OC(O)N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂和G^2A；或

G^2A，在每次出现时，独立地是C₃-C₈环烷基、具有至少一个选自O、N和S的杂原子的3-8元单环杂环、苯基或5-6元杂芳基，其各自独立地是未取代的或被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；

R^p和R^q，在每次出现时，各自独立地是C₁-C₆烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、氧代、NO₂、-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂或G^A，其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂、和G^A；

R^h，在每次出现时，独立地是氢、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^A，其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^j、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、和G^A；

Rⁱ，在每次出现时，独立地是C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或G^A，其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^j、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、和G^A；

R⁶是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹³，各自独立地是氢或卤素；

G^1A、G^3A和G^A，

在每次出现时，各自独立地是C₃-C₈环烷基、C₄-C₈环烯基、具有至少一个选自O、N和S的杂原子的3-8元单环杂环、苯基、双环芳基或5-6元杂芳基，其每个独立地是未取代的或被1、2或3个独立选择的R^s基团取代；其中

R^s，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、氧代、NO₂、-OR^j、-OC(O)R^k、-OC(O)N(R^j)₂、-S(O)₂R^j、-S(O)₂N(R^j)₂、-C(O)R^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、-N(R^j)C(O)R^k、-N(R^j)S(O)₂R^k、-N(R^j)C(O)O(R^k)、-N(R^j)C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-SR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^j、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^j、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)S(O)₂R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)O(R^k)或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)N(R^j)₂；

15.具有式(I-e)的权利要求14的化合物或其可药用盐，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹³和R¹⁴如权利要求14所述。

16.具有式(I-f)的权利要求14的化合物或其可药用盐，

其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹³和R¹⁴如权利要求14所述。

17.具有式(I-g)的权利要求14的化合物或其可药用盐，

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹³和R¹⁴如权利要求14所述。

18.权利要求14的化合物或其可药用盐，其中

R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

19.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中

20.权利要求19的化合物或其可药用盐，其中

R⁴是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

21.权利要求19的化合物或其可药用盐，其中

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A，其中G^2A是苯基、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环或5-6元杂芳基；其每个任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是氢或C₁-C₃烷基。

22.权利要求21的化合物或其可药用盐，其中G^2A是任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代的苯基。

23.权利要求21的化合物或其可药用盐，其中G^2A是任选被1、2或3个R^q基团取代的苯基；其中每个R^q独立地是：

C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个-OH取代；

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中R^h是G^A；其中G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-C(O)N(R^h)₂，其中R^h在每次出现时，独立地是氢、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基；其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被1或2个-OH基团取代；或

-SO₂R^h，其中R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

24.权利要求21的化合物或其可药用盐，其中G^2A是任选被1、2或3个R^q基团取代的C₃-C₆环烷基；其中每个R^q独立地是：

C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个-OH取代；

卤素；

C₁-C₆卤代烷基；

-OR^h，其中R^h是氢或C₁-C₃烷基，

-C(O)R^h，其中R^h是G^A；其中G^A是4-6元杂环；

-C(O)OR^h，其中R^h是氢或C₁-C₆烷基，

-SO₂R^h，其中R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

25.权利要求21的化合物或其可药用盐，其中G^2A是环丙基或环己基，其每个任选被一个R^q取代，其中R^q是

-OR^h，其中R^h是C₁-C₃烷基，或

-C(O)OR^h，其中R^h是氢或C₁-C₆烷基。

26.权利要求21的化合物或其可药用盐，其中

G^2A是被一个R^q取代的环己基；和

R^q是-C(O)OR^h，其中R^h是氢或C₁-C₃烷基。

27.权利要求21的化合物或其可药用盐，其中

G^2A是任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代的4-6元杂环。

28.权利要求21的化合物或其可药用盐，其中

G^2A是任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代的5-6元杂芳基。

29.权利要求19的化合物或其可药用盐，其中

R⁴和R⁵，与它们相连接的碳原子一起，形成C₃-C₆环烷基或4-6元杂环；其中所述C₃-C₆环烷基和4-6元杂环各自任选被1、2或3个独立选择的R^p基团取代；和

R⁶和R⁷各自独立地是氢或C₁-C₃烷基。

30.权利要求29的化合物或其可药用盐，其中

R⁴和R⁵，与它们相连接的碳原子一起，形成任选被1或2个R^p基团取代的C₃-C₆环烷基，其中每个R^p独立地是

C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被1或2个-OH基团取代，

-C(O)R^h，其中R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

31.权利要求29的化合物或其可药用盐，其中

R⁴和R⁵，与它们相连接的碳原子一起，形成任选被1或2个R^p基团取代的4-6元杂环，其中每个R^p独立地是

-C(O)R^h，其中R^h是C₁-C₆烷基；

-C(O)OR^h，其中R^h是氢、C₁-C₆烷基或-CH₂-苯基；或

-SO₂R^h，其中R^h是C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷基。

32.权利要求19的化合物或其可药用盐，其中

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁷是-(C₁-C₆亚烷基)-G^3A。

33.权利要求32的化合物或其可药用盐，其中

R⁷是-(CH₂)-G^3A，其中G^3A是任选被1、2或3个R^s基团取代的苯基；和每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基或-OR^j，其中R^j是氢或C₁-C₃烷基。

34.具有式(I-h)的权利要求1的化合物或其可药用盐，

其中

R¹是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；

R²是氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、-OR^1A或-C(O)OR^1B；其中R^1A是氢、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基任选被一个选自-OR^ZA、-C(O)OH和G^1A的取代基取代；其中G^1A是任选被1、2或3个R^s基团取代的苯基，其中每个R^s独立地是C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、卤素或-OCH₃；和R^ZA是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；

R^1B是氢或C₁-C₃烷基；

R³和R¹⁴各自独立地是氢或卤素；

R⁴是氢、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基；

R⁵是G^2A；

G^2A是C₃-C₆环烷基、4-6元杂环、苯基或5-6元杂芳基，其每个独立地是未取代的或被1、2或3个独立选择的R^q基团取代；

R^q，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、氧代、NO₂、-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂或G^A，其中所述C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷基各自任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：-OR^h、-OC(O)Rⁱ、-OC(O)N(R^h)₂、-SR^h、-S(O)₂R^h、-S(O)₂N(R^h)₂、-C(O)R^h、-C(O)OR^h、-C(O)N(R^h)₂、-N(R^h)₂、-N(R^h)C(O)Rⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)、-N(R^h)C(O)N(R^h)₂、和G^A；

R⁶是氢或C₁-C₃烷基；

R⁷是氢或C₁-C₃烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹³各自独立地是氢或卤素；

G^A，在每次出现时，独立地是C₃-C₈环烷基、C₄-C₈环烯基、具有至少一个选自O、N和S的杂原子的3-8元单环杂环、苯基、双环芳基或5-6元杂芳基，其各自独立地是未取代的，或被1、2或3个独立选择的R^s基团取代；其中R^s，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、氧代、 NO₂、-OR^j、-OC(O)R^k、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-S(O)₂R^j、-S(O)₂N(R^j)₂、-C(O)R^j、-C(O)OR^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、-N(R^j)C(O)R^k、-N(R^j)S(O)₂R^k、-N(R^j)C(O)O(R^k)、-N(R^j)C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-SR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^j、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^j、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^j、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)₂、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)S(O)₂R^k、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)O(R^k)或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^j)C(O)N(R^j)₂；

35.权利要求34的化合物或其可药用盐，其中

G^2A是苯基、环丙基、环己基、吡啶基、氮杂环丁烷基或四氢呋喃基，其每个任选被1、2或3个独立选择的R^q基团取代。

36.权利要求34的化合物或其可药用盐，其中

R¹是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中R^1A是C₁-C₃烷基；和

R²是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中R^1A是C₁-C₃卤代烷基，或R^1A是C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基任选被一个-OR^ZA取代，其中R^ZA是C₁-C₃烷基。

37.权利要求36的化合物或其可药用盐，其中

R⁴是氢；

R⁶是氢；和

R⁷是氢。

38.权利要求37的化合物或其可药用盐，其中G^2A是被1、2或3个R^q基团取代的苯基；其中，

一个R^q基团是C(O)OR^h，其中R^h是氢或C₁-C₆烷基；或一个R^q基团是-C(O)N(H)(R^h)，其中R^h是环戊基，或R^h是被1或2个-OH基团取代的C₁-C₆烷基；和

其它任选的R^q基团独立地选自C₁-C₃烷基、卤素和C₁-C₃卤代烷基。

39.权利要求37的化合物或其可药用盐，其中

G^2A是苯基或环己基；其各自被一个C(O)OR^h取代，其中R^h是氢或C₁-C₃烷基。

40.权利要求37的化合物或其可药用盐，其中

G^2A是被一个C(O)OR^h取代的苯基，其中R^h是氢。

41.权利要求37的化合物或其可药用盐，其中

G^2A是被一个C(O)OR^h取代的环己基，其中R^h是氢。

42.权利要求41的化合物或其可药用盐，其中

R³、R¹⁴、R⁹、R¹⁰和R¹³是氢。

43.具有式(I-i)的化合物或其可药用盐，

其中

R²是氢、卤素、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中R^1A是C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基任选被一个-OR^ZA取代，和R^ZA是C₁-C₃烷基；和

R^h是氢或C₁-C₃烷基。

44.具有式(I-j)的化合物或其可药用盐，

其中

R^h是氢或C₁-C₃烷基。

45.权利要求43的化合物或其可药用盐，其中

R¹是氢、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中R^1A是C₁-C₃烷基；和

R^h是氢。

46.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：

3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基环戊烷甲酸；

1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(4R)-3,4-二氢螺[苯并吡喃-2,1 '-环戊烷]-4-基]环丙烷甲酰胺；

3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]环丁烷甲酸乙酯；

rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4R)-N-苄基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-(2R,4S)-N-苄基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-N-(2-羟乙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；

rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]环丙烷甲酰胺；

4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-7-甲氧基色满-2-基)苯甲酸甲酯；和

47.药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1的式（I）化合物或其可药用盐，结合可药用载体。

48.按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗患者的囊性纤维化的药物中的用途。

49.包含权利要求1的化合物或其可药用盐、以及一或多种其它治疗剂的药物组合物。

50.权利要求49的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自CFTR调节剂和CFTR增强剂。

51.权利要求49的药物组合物，其中所述其它治疗剂是CFTR调节剂。

52.包含权利要求1的化合物或其可药用盐、一种CFTR增效剂、和一或多种CFTR校正剂的药物组合物。

53.按照权利要求1的化合物或其可药用盐以及一或多种其它治疗剂在制备用于治疗患者的囊性纤维化的药物中的用途。

54.权利要求53的用途，其中所述其它治疗剂选自CFTR调节剂和CFTR增强剂。

55.权利要求53的用途，其中所述其它治疗剂是CFTR调节剂。

56.权利要求1的化合物或其可药用盐、一种CFTR增效剂以及一或多种CFTR校正剂在制备用于治疗患者的囊性纤维化的药物中的用途。

57.权利要求44的化合物或其可药用盐，

其中：

R¹是氢、C₁-C₃烷基或-OR^1A；其中R^1A是C₁-C₃烷基；和

R^h是氢。

58.3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸。

59.3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸。

60.3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸。

61.3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸。

62.rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸。

63.4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸。

64.4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸。

65.4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-3-氟苯甲酸。

66. 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]苯甲酸或其可药用盐。