CN106977483A - 一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法 - Google Patents
一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了有机合成领域的一种简便条件下二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素醇类化合物的合成方法，具体地说，是由简单的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素醇化合物和溴二氟膦酸酯出发，高收率地得到二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素醇的方法。该方法使用天然产物提取得到的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素醇和溴二氟膦酸酯化合物为原料，在廉价易得的弱碱存在下，较高收率和选择性的得到目标产物。具有反应条件温和，底物适用范围广，操作简便，反应效率高等优点。所得的结构具有抗肿瘤，抗氧化等生物活性，所得的产物同时也是一类十分重要的中间体，可以用于进一步的化学修饰，在生物医药领域具有较大的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法。
背景技术
黄酮类和香豆素类化合物及其衍生物是广泛存在于植物中的一类天然产物，目前发现这类化合物的结构超过6000种，其中三分之一以上连有羟基结构。研究发现，这类化合物具有十分广泛的生物活性，如抗病毒(木犀草素、黄芩素)、抗肿瘤(如7-羟基香豆素)、抗骨质疏松、抗氧化和抗凝血等作用，使得它们在医药领域中备受关注。然而，由于活性普遍不是很高，导致这类化合物单独成药的数目很少，大部分是作为辅助用药而存在。为了发现新的药物结构，进行化学修饰是一种十分有效的手段。最近，在药物先导分子之中引入氟原子成为新药研发的重要途径之一，但是现有的技术会用到氟利昂，这将会对大气造成污染，而且其操作过程繁琐，效率低。
常规的方法
Heterocycle为连有不同取代基黄酮、异黄酮、香豆素的骨架结构。
发明内容
本发明意在提供一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素醇的合成方法，以解决现有技术无法高效、简洁的合成二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素醇的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下基础技术方案：一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法，于惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物A与化合物B进行反应，从而形成化合物C；
上式中，heterocycle为连有不同取代基的黄酮、异黄酮、香豆素的骨架结构；
R为C1-20烷基、卤代的C1-20烷基、C2-20烯基、卤代的C2-20烯基、C2-20炔基、卤代的C2-20炔基、取代或未取代的苯基中的一种。
本发明的有益效果为：
本发明的有益效果：(1)本发明的方法在室温下反应，绿色，环保。同时反应步骤短，原料和试剂简单易得，且无需经过预活化处理，与现有方法相比，更具经济性和简洁性。
(2)该方法涉及的原料简单、易得，无需催化剂，不需要使用气体，底物适用范围广，操作简便，反应效率高，适合较大量的生产，
(3)本发明制得的二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素醇及其衍生物在生物医药领域有着较为重要的应用前景。
以下是对基础技术方案的优化：
优化方案一，基于基础方案：所述化合物A、碱、化合物B的摩尔比为化合物A：1～8，碱：0.1～8，化合物B：1～8。
优化方案二，优化方案一：所述的反应在0℃～60℃下进行。
优化方案三，基于优化方案一或优化方案二：所述的碱选自：碳酸盐、羧酸盐、磷酸盐、氟盐中的一种。
优化方案四，基于优化方案一或优化方案二：所述的惰性溶剂选自：乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮、1，4-二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合。
表1：试验记录表
上述表1的信息直接反馈优化方案一至优化方案四的优选结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案作进一步说明：
本发明提供了一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法，于惰性溶剂中，一定温度下(如0℃～60℃；较佳地10℃～60℃)，在碱的存在下，将化合物A(即黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物)与化合物B反应一段时间(如1～48h小时)从而形成化合物C(二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物及其衍生物)；
更优选地，化合物A为选自下组的化合物：
各式中，R为C1-20烷基、卤代的C1-20烷基、C2-20烯基、卤代的C2-20烯基、C2-20炔基、卤代的C2-20炔基、取代或未取代的苯基中的一种。
本发明式A和化合物B可通过市售或本发明所属领域技术人员所熟知的方法制备获得，然而该方法的具体条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。
本发明中的碱包括：碳酸盐、磷酸盐、乙酸盐、氟盐中的一种。
所述的惰性溶剂包括选自下组的溶剂：乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)、1，4-二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合。优选地，采用乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。
所述的反应体系中，化合物A或化合物B的反应浓度为0.01～1mmol/mL；优选地，为0.1～0.5mmol/mL。
可以根据需要对本发明制备得到的化合物C进行进一步的修饰从而制备得到各类功能性化合物，如含氟香豆素和黄酮醇，具有抗肿瘤活性的二氟取代的香豆素。
本发明制备方法制得的产物可以通过多种方法进行分离纯化，所述方法包括：重结晶、薄层层析、柱层析等。以上纯化方法均为本领域的常规方法，例如，进行重结晶时，可采用极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，优选为乙酸乙酯-石油醚，乙醇-石油醚等混和溶剂。使用薄层层析和柱层析时，所用的展开剂可单一的溶剂，也可采用混合溶剂，例如石油醚或乙酸乙酯-石油醚的混合溶剂等。
本发明提到的上述特征，或以下的实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中均采用本领域常规的后处理方法进行纯化。
实施例1
向25mL的反应管中，加入107mg(0.4mmo l当量)化合物A-1，170mg(2当量)K3PO4，氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-1，产率为47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(s,1H),7.50(d,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),6.66(t,J＝72.6Hz,1H),3.85(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.0(d,J＝72.2Hz,2F).
实施例2
向25mL的反应管中，加入107mg(0.4mmol，1当量)化合物A-1，110mg(2当量)K2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-1，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(s,1H),7.50(d,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),6.66(t,J＝72.6Hz,1H),3.85(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.0(d,J＝72.2Hz,2F).
实施例3
向25mL的反应管中，加入107mg(0.4mmol，1当量)化合物A-1，261mg(2当量)K2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-1，产率为54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(s,1H),7.50(d,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),6.66(t,J＝72.6Hz,1H),3.85(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.0(d,J＝72.2Hz,2F).
实施例4
向25mL的反应管中，加入70.4mg(0.4mmol，1当量)化合物A-2，110mg(2当量)K2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-2，产率为90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(t,J＝72.6Hz,1H),6.27(s,1H),2.44(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.8(d,J＝72.2Hz,2F).此化合物为新化合物。
实施例5
向25mL的反应管中，加入64.8mg(0.4mmol，1当量)化合物A-3，110mg(2当量)K2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-3，产率为83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(t,J＝72.8Hz,1H),6.40(t,J＝8.4Hz,1H).19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-81.8(d,J＝73.7Hz,2F).此化合物为新化合物。
实施例6
向25mL的反应管中，加入108mg(0.4mmol，1当量)化合物A-4，170mg(2当量)K3PO4,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-4，产率为55％。1H NMR(400MHz,d6-acetone)δ13.11(s,1H),8.60(s,1H),8.34(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(t,J＝73.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(s,1H),6.59(s,1H).19F NMR(376MHz,d6-acetone)δ-84.9(d,J＝73.3Hz,2F).
实施例7
向25mL的反应管中，加入101.6mg(0.4mmol，1当量)化合物A-5，170mg(2当量)K2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-5-a，产率为64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.79(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(m,3H),6.75(s,1H),6.74(s,1H),6.63(t,J＝72.8Hz,1H),6.56(s,1H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-82.3(d,J＝72.2Hz,2F).此化合物为新化合物。
实施例8
向25mL的反应管中，加入101.6mg(0.4mmol，1当量)化合物A-5，522mg(4当量)Cs2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-5-b，产率为50％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.60-7.50(m,3H),7.23(s,1H),6.97(s,1H),6.75(t,J＝75.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.67(t,J＝72.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.8(d,J＝71.8Hz,2F),-83.9(d,J＝74.8Hz,2F).此化合物为新化合物。
实施例9
向25mL的反应管中，加入95.2mg(0.4mmol，1当量)化合物A-6，261mg(2当量)Cs2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-6，产率为63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝8.2Hz,1.4Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),7.74(dt,J＝8.2Hz,1.6Hz,1H),7.60-7.50(m,4H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝77.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.3(d,J＝77.4Hz,2F).此化合物为新化合物。
实施例10
向25mL的反应管中，加入70.4mg(0.4mmol，1当量)化合物A-7，110mg(2当量)K2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-7，产率为60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),6.79(t,J＝71.2Hz,1H),5.94(s,1H),2.44(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.8(d,J＝72.2Hz,2F).此化合物为新化合物。
实施例11
向25mL的反应管中，加入64.8mg(0.4mmol，1当量)化合物A-7，110mg(2当量)K2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-8，产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝7.8Hz,1.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(t,J＝71.2Hz,1H),5.97(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.9(d,J＝72.2Hz,2F).
实施例12
向25mL的反应管中，加入107.2mg(0.4mmol，1当量)化合物A-9，110mg(2当量)K2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-9，产率为63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝77.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.5(d,J＝77.4Hz,2F).此化合物为新化合物。
实施例13
向25mL的反应管中，加入71.6mg(0.4mmol，1当量)化合物A-10，110mg(2当量)K2CO3,氮气置换三次后加入3mL乙腈(MeCN)，注射142μL(0.80mmol)化合物B，，在室温下搅拌48小时后，得化合物C-10，产率为51％。1H NMR(400MHz,d6-acetone)δ8.93(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(s,1H),7.11(t,J＝74.4Hz,1H),6.36(t,J＝10.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,d6-acetone)δ-81.5(d,J＝75.4Hz,2F)..此化合物为新化合物。
实施例1～实施例13合成的化合物C-1、化合物C-2、化合物C-3、化合物C-4、化合物C-5-a、化合物C-5-b、化合物C-6、化合物C-7、化合物C-8、化合物C-9是目前一些药物的相似结构，部分具有明确的生物活性，是重要的中间体，在生物医药领域具有较大的应用前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等 价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (5)
1.一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法，其特征在于，于惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物A与化合物B进行反应，从而形成化合物C；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述化合物A、碱、化合物B的摩尔比为化合物A：1～8，碱：0.1～8，化合物B：1～8。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的反应在0℃～60℃下进行。
4.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述的碱选自：碳酸盐、羧酸盐、磷酸盐、氟盐中的一种。
5.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述的惰性溶剂选自：乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮、1，4-二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合。
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