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CN113278007B - 一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法 - Google Patents

一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法 Download PDF

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CN113278007B
CN113278007B CN202110624425.XA CN202110624425A CN113278007B CN 113278007 B CN113278007 B CN 113278007B CN 202110624425 A CN202110624425 A CN 202110624425A CN 113278007 B CN113278007 B CN 113278007B
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Yanan University
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Abstract

本发明公开了一种2‑羟基‑吲哚‑3‑酮类化合物的合成方法，以N‑(2‑乙酰基苯基)吡啶啉酰胺及其衍生物为原料，碘化亚铜等铜盐为催化剂，并以乙酸等作为添加剂，在氧气氛围下80～110℃反应，得到2‑羟基‑吲哚‑3‑酮类化合物。本发明方法具有底物适用性好、原子经济、易于操作、避免了底物的制备、试剂廉价、节约成本、反应条件温和、一步即可合成、产率高等特点，为2‑羟基‑吲哚‑3‑酮类化合物的合成提供了新的策略。

Description

一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成，具体涉及使用N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺及其衍生物1为原料，在碘化亚铜催化作用下，制备2-羟基-吲哚-3-酮类化合物，在该反应中，N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺及其衍生物2在碘化亚铜和氧气的氧化作用下，通过吡啶导向，铜的螯合作用关环合成2-羟基-吲哚-3-酮类化合物。
背景技术
吲哚是自然界中最常见的杂环，存在于多种生物活性化合物和吲哚衍生的药物分子中。在众多的吲哚骨架中，吲哚-3-酮是药物和天然产物中普遍存在的结构，同时，它们也广泛用于荧光染料和太阳能电池。特别是，构建在C2位上具有季碳中心的2-羟基-吲哚-3-酮引起了有机化学家的广泛兴趣。它们存在于许多天然产物和具有生物活性的化合物中，例如notoamide O、iboluteine、cephalinone B、melochicorin、matemone、cephalinone、brevianamide A and B、rupicoline。更重要的是，2-羟基-吲哚-3-酮是各种有机转化的通用合成中间体，并用作探针来识别内质网的特异性靶标。从草Melochia corchorifolia中分离出生物碱melochicorin，其具有有效的肝保护和抗氧化活性。Matemone于2000年首次从印度洋海绵紫罗兰(Iotrochota purpurea)中分离出来，对三种癌细胞系表现出轻度的细胞毒性，并抑制了NSCLC-N6 L16菌株的生长(IC50＝30nm)。
近几年很少有文章报道合成2-羟基-吲哚-3-酮类化合物，Foote课题组提出了一种使用2-甲基-1H-吲哚合成2-羟基-吲哚-3-酮化合物，使用二甲基二环氧乙烷(DMD)为氧化剂，但是该方法产率小于10％(J.Am.Chem.Soc.1993,115,8867.)。2019年，Dash课题组以3-羟基-吲哚-2-酮和格氏试剂为原料，合成了2-羟基-吲哚-3-酮化合物(Org.Lett.2019,21,8044.)，该方法需要特殊的原料3-羟基-吲哚-2-酮，需要原料预官能团化，使用格氏试剂，反应条件苛刻，要求高。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、操作简单、反应条件温和、原子经济、底物适用性好、产率高的合成2-羟基-吲哚-3-酮类化合物。
针对上述目的，本发明采用的技术方案是：将化合物1、铜盐、添加剂加入有机溶剂中，在氧气氛围下80～110℃反应，得到目标产物2，即2-羟基-吲哚-3-酮类化合物，反应式如下所示：
Figure BDA0003101570340000021
式中，R1、R2各自独立的代表H、C1～C4烷基、苯环、卤素中任意一种或两种，X代表CH或N.
上述的铜盐为碘化亚铜、氯化铜、溴化亚铜二甲硫醚中任意一种，所述铜盐的加入量为化合物1摩尔量的25％～40％。
上述的添加剂为苯甲酸、乙酸、三甲基乙酸中任意一种，所述添加剂的加入量为化合物1摩尔量的2～3倍。
上述合成方法中，优选在氧气氛围下100℃反应4～6小时。
上述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中任意一种。
本发明的有益效果如下：
本发明以N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺及其衍生物为原料，碘化亚铜等铜盐为催化剂，并以乙酸等为添加剂，高效的合成了2-羟基-吲哚-3-酮类化合物，具有底物适用性好、原子经济、易于操作、避免了底物的制备、试剂廉价、节约成本、反应条件温和、一步即可合成、产率高等特点，为2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成提供了新的策略，可以合成各种类型的2-羟基吲哚及其具有手性的衍生物，为该类药物的合成提供新的策略。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于以下这些实施例。
实施例1
Figure BDA0003101570340000031
在10mL的反应管中加入48.0mg(0.2mmol)N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，11.4mg(0.06mmol)碘化亚铜、24.0mg(0.4mmol)乙酸、1.5mL二甲基亚砜，将反应管抽真空，磁力搅拌，在氧气氛围中，100℃反应5小时。TLC监测反应完全，等反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，柱层析分离(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比5:1的混合液)，得到目标产物2a，化学命名为2-羟基-吲哚-3-酮，其收率为77％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70–8.61(m,2H),8.40(s,1H),8.30(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.04(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.88–7.82(m,1H),7.79–7.72(m,1H),7.65–7.58(m,1H),7.32(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.59(s,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ194.64,164.46,152.84,151.81,147.29,138.85,137.65,127.06,126.74,125.40,124.65,123.24,119.50,81.67；HRMS C14H11N2O3[M+H]+,理论值255.0764,实测值255.0768。
实施例2
Figure BDA0003101570340000032
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基-6-甲基苯基)吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2b，其收率为60％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(d,J＝4.1Hz,1H),8.33(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.65–7.60(m,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.34–7.24(m,2H),5.43(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ195.20,164.88,152.27,151.15,148.02,139.84,138.49,130.77,127.42,126.36,126.19,125.70,122.25,83.12,20.76；HRMS C15H13N2O3[M+H]+,理论值269.0921,实测值269.0922。
实施例3
Figure BDA0003101570340000041
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基-5-甲基苯基)吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2c，其收率为76％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝4.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.38–8.25(m,2H),8.03(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),5.57(s,1H),2.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ193.92,164.45,153.13,151.90,149.65,147.26,138.80,126.97,126.67,124.41,121.04,119.76,82.04,22.84；HRMS C15H13N2O3[M+H]+,理论值269.0921,实测值269.0919。
实施例4
Figure BDA0003101570340000042
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基-4-甲基苯基)吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2d，其收率为78％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68–8.62(m,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.29(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),8.03(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.61–7.58(m,1H),7.56(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),5.58(s,1H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ194.65,164.19,151.92,150.93,147.26,138.79,138.64,135.49,126.93,126.68,124.36,123.35,119.24,81.92,20.83；HRMS C15H13N2O3[M+H]+,理论值269.0921,实测值269.0920。
实施例5
Figure BDA0003101570340000051
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基-4-乙基苯基)吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2e，其收率为76％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝4.9Hz,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.31–8.27(m,1H),8.03(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),5.58(s,1H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ194.70,164.17,151.88,151.07,147.24,141.85,138.76,137.70,126.92,126.64,123.36,123.09,119.31,81.93,28.16,15.31；HRMS C16H15N2O3[M+H]+,理论值283.1077,实测值283.1079。
实施例6
Figure BDA0003101570340000052
本实施例中，用等摩尔量的N-(6-乙酰基-2,3-二甲基苯基)吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2f，其收率为51％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.01(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.67–7.56(m,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(s,1H),5.43(s,1H),2.45(s,3H),2.17(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ194.69,165.26,152.60,151.28,148.47,148.05,138.42,129.24,128.36,127.36,126.30,124.01,121.81,83.73,21.12,17.29；HRMS C16H15N2O3[M+H]+,理论值283.1077,实测值283.1076。
实施例7
Figure BDA0003101570340000061
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基-5-氯苯基)吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2g，其收率为68％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.78–8.59(m,2H),8.44(s,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.32–7.27(m,1H),5.62(s,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ193.28,164.44,153.27,151.30,147.36,144.10,138.97,127.29,126.88,126.00,125.40,121.57,119.80,82.02；HRMS C14H10ClN2O3[M+H]+,理论值289.0375,实测值289.0378。
实施例8
Figure BDA0003101570340000062
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基-4-氯苯基)吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2h，其收率为70％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.60(d,J＝8.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.65–7.60(m,1H),5.62(s,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ193.40,164.30,151.48,151.19,147.37,138.91,137.24,131.05,127.20,126.83,124.57,124.10,120.76,81.98；HRMS C14H10ClN2O3[M+H]+,理论值289.0375,实测值289.0376。
实施例9
Figure BDA0003101570340000071
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基-4-溴苯基)吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2i，其收率为68％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(d,J＝4.9Hz,1H),8.56(d,J＝8.9Hz,1H),8.46(s,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.67–7.61(m,1H),5.61(s,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ193.33,164.33,151.58,151.36,147.36,140.11,138.97,127.27,127.23,126.85,124.85,121.06,118.45,81.79；HRMS C14H10BrN2O3[M+H]+,理论值332.9870,实测值332.9873。
实施例10
Figure BDA0003101570340000072
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基-4-碘苯基)吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2j，其收率为66％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.13(d,J＝1.3Hz,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),8.05(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.66–7.60(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),5.58(s,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ193.81,164.42,152.83,151.48,147.39,138.96,134.87,128.67,127.23,126.87,125.26,122.59,106.32,81.79；HRMS C14H10IN2O3[M+H]+,理论值380.9731,实测值380.9730。
实施例11
Figure BDA0003101570340000081
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基苯基)-6-甲基吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2k，其收率为70％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.77–7.70(m,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),5.56(s,1H),2.69(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ194.81,164.71,156.81,152.88,151.17,138.84,137.57,126.90,125.23,124.57,123.81,123.18,119.43,81.57,23.87；HRMS C15H13N2O3[M+H]+,理论值269.0921,实测值269.0920。
实施例12
Figure BDA0003101570340000082
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基苯基)-3-甲基吡啶啉酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2l，其收率为73％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.46(d,J＝3.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.85–7.78(m,2H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),5.20(s,1H),2.57(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ194.29,165.14,152.48,150.57,144.71,141.28,137.61,135.81,125.93,125.30,124.78,123.16,119.07,81.11,19.43；HRMS C15H13N2O3[M+H]+,理论值269.0921,实测值269.0918。
实施例13
Figure BDA0003101570340000091
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基苯基)-6-氯吡啶甲酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2m，其收率为71％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝4.6Hz,1H),5.68(d,J＝4.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ194.26,162.99,152.71,151.95,149.73,141.02,137.64,127.71,125.64,125.04,124.72,123.21,119.64,81.65；HRMS C14H10ClN2O3[M+H]+,理论值289.0375,实测值289.0377。
实施例14
Figure BDA0003101570340000092
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基苯基)-3-氟吡啶甲酸酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2n，其收率为69％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.65(dt,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ193.76,160.18(d,J＝253Hz),158.99(d,J＝269Hz),152.13,143.35(d,J＝6Hz),140.66(d,J＝10Hz),137.79,128.28(d,J＝5Hz),127.04(d,J＝19Hz),125.65,124.78,123.06,119.19,81.10；HRMSC14H10FN2O3[M+H]+,理论值273.0670,实测值273.0669。
实施例15
Figure BDA0003101570340000101
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰基苯基)-6-氟吡啶甲酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2o，其收率为62％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.23–8.18(m,1H),8.12(q,J＝7.7Hz,1H),7.88–7.81(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.32(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),6.90(d,J＝4.7Hz,1H),5.71(d,J＝4.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ194.23,162.87,161.46(d,J＝246Hz),152.73,149.68(d,J＝10Hz),143.52(d,J＝8Hz),137.64,125.60,124.68,124.01(d,J＝4Hz),123.15,119.64,113.44(d,J＝34Hz),81.54；HRMS C14H10FN2O3[M+H]+,理论值273.0670,实测值273.0667。
实施例16
Figure BDA0003101570340000102
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰苯基)吡嗪-2-甲酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2p，其收率为63％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.52(s,1H),8.92(d,J＝2.6Hz,1H),8.63(dt,J＝5.0,2.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(s,1H),5.64(s,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ193.83,162.75,152.45,148.36,147.80,146.53,141.23,137.82,125.84,124.78,123.10,119.49,81.45；HRMSC13H10N3O3[M+H]+,理论值256.0717,实测值256.0716。
实施例17
Figure BDA0003101570340000111
本实施例中，用等摩尔量的N-(2-乙酰苯基)喹啉-2-酰胺替换实施例1中所用的N-(2-乙酰基苯基)吡啶啉酰胺，其他步骤与实施例1相同，得到目标产物2q，其收率为80％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.86(s,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.92–7.84(m,2H),7.80–7.70(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.75(s,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ194.74,164.72,152.86,151.62,145.09,138.78,137.69,131.35,129.22,129.20,129.08,127.88,125.44,124.70,123.31,122.19,119.48,81.81；HRMS C18H13N2O3[M+H]+,理论值305.0921,实测值305.0920。

Claims (5)

1.一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法，其特征在于：将化合物1、铜盐、添加剂加入有机溶剂中，在氧气氛围下80～110℃反应，得到目标产物2，即2-羟基-吲哚-3-酮类化合物，反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中，R1、R2各自独立的代表H、C1～C4烷基、苯环、卤素中任意一种或两种，X代表CH或N；
所述添加剂为乙酸；所述铜盐为碘化亚铜。
2.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述铜盐的加入量为化合物1摩尔量的25%～40%。
3.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述添加剂的加入量为化合物1摩尔量的2～3倍。
4.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法，其特征在于：在氧气氛围下100℃反应4～6小时。
5.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中任意一种。
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