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CN113234113B - 一种构建1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和半乳糖糖苷的方法 - Google Patents

一种构建1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和半乳糖糖苷的方法 Download PDF

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CN113234113B CN202110598797.XA CN202110598797A CN113234113B CN 113234113 B CN113234113 B CN 113234113B CN 202110598797 A CN202110598797 A CN 202110598797A CN 113234113 B CN113234113 B CN 113234113B
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林希锷
薛云霞
孙建松
王黎明
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吴晓培
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Jiangxi Normal University
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Abstract

本发明公开一种高效构建1,2‑顺式‑2‑硝基‑葡萄糖苷和1,2‑顺式‑2‑硝基‑半乳糖糖苷的方法，属于有机合成技术领域。本发明提供的制备方法经过一步合成即可高效的制备1,2‑顺式‑2‑硝基‑葡萄糖苷和1,2‑顺式‑2‑硝基‑半乳糖糖苷。本申请将有机催化的立体选择性糖苷化方法成功地应用在糖化学全合成当中，解决了最为关键的糖单元之间构建1,2‑顺式糖苷键的问题，为后续多聚O‑抗原全合成的完成奠定了基础。这些工作对未来相关的免疫学研究和疫苗开发具有重要的参考价值。

Description

一种构建1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和半乳糖糖苷的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种高效构建1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和半乳糖糖苷的方法。
背景技术
虽然生物体存在着大量的的多糖，然而直接从生物体内提取高纯度的多糖却是一件很困难的事情，因为生物体内的多糖种类繁多，直接进行生物提纯常常会得到长度不一种类不同的糖链。因此目前生物体内的多糖的主要的获取方法是通过体外合成的，而合成的方法主要有两种：生物合成法和化学合成法。生物合成法是在体外的生物培养条件下用酶催化合成后通过一系列的分离得到，但此方法底物普适性差，对外界环境敏感，培养花费很大，工业化生产的成本昂贵且操作难度高。因此生产方便、条件可控、成本较低的化学合成方法依旧是合成多糖类化合物的主要手段。糖疫苗的化学合成研究至今已有几十年的历史了，在糖化学家们的不断努力下，新的糖基化方法和糖链组装策略不断出现，糖类疫苗研发的技术难点正不断地被克服，有越来越多的糖化学家们投入到了糖疫苗的合成研究中去，糖疫苗抗原的化学合成技术已日渐成熟，拥有广阔的发展空间和良好的发展前景。
变形杆菌属肠杆菌科，是世界卫生组织2017年列出的三大“关键优先”抗生素耐药性病原体之一，其中的奇异变形杆菌和普通变形杆菌是具有重要公共卫生意义的人畜共患病原体。因为它们在自然界分布广泛，存在于土壤、污水和动植物中，肉制品、水产品和豆制品极易受其感染，而且在一般情况下被污染的食物感官和性状无明显改变，很容易被人误食引起食物中毒。同时它们也存在于医源性感染和继发性感染，尤其是奇异变形杆菌，通常与尿路感染和创伤感染有关，甚至可以引发高致死率的败血症。长期以来人们对抗生素的广泛使用，已经使它们具有较强的抗生素耐药性，所以人们迫切需要找到对抗这些病原体的新手段，于是针对这些病原体的疫苗研制变得十分关键。
变形杆菌的脂多糖是其主要的表面抗原和重要的毒力因子，对于疫苗研发而言是具有重要性。奇异变形杆菌OE和普通变形杆菌TG 103的脂多糖被发现存在相同的三糖重复单元{→6)-α-D-GlcpNAc-(1→3)-β-D-Galp-(1→3)-α-D-GalpNAc-(1→}，对于疫苗而言该三糖重复单元可能是一个合适的共同抗原表位，对免疫评估和疫苗的研发具有相当的价值。
奇异变形杆菌OE和寻常变形杆菌TG 103共同O-抗原(三聚体到十二聚体)的核心结构是一个三糖单元，可以由三糖1和Linker 5连接后还原硝基再乙酰化得到，而核心三糖1可以拆分成作为给体的硝基葡萄糖烯2，作为受体的半乳糖烯4以及处于中间连接2和4的半乳糖硫苷3。该三糖单元的合成难点在于硝基葡萄糖烯2和三糖硝基糖烯1的立体选择性糖苷化。Galan和McGarrigle及其同事已经报道了利用有机催化剂进行高立体选择性的1,2-顺式糖苷化的新兴方法；Kiso团队用4,6-二叔丁基硅氧烷半乳糖进行高α选择性的糖苷化是合成1,2-顺式半乳糖苷的有力手段。但是上述方法反应产物复杂且产率不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效构建1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和半乳糖糖苷的方法。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和1,2-顺式-2-硝基-半乳糖糖苷，具体结构如下：
式中，Cy为环己基，Ac为乙酰基，Bn为苄基，Bz为苯甲酰基，iPr为异丙基，Lev为乙酰丙酰基，tBu为叔丁基，Fmoc为AII为
上述1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和1,2-顺式-2-硝基-半乳糖糖苷的高效构建方法，合成路线如下：
PG为保护基，
合成步骤如下：
将H-OR、催化剂加入反应瓶中，在氮气氛围下加入溶剂甲苯或氟代苯，80℃反应完全，旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到目标化合物，其中，H-OR、催化剂的摩尔比为1:1.5:(0.1～0.2)。
进一步地，具体为H-OR具体为
优选地，具体为时，溶剂为氟代苯，H-OR、催化剂的摩尔比为1:1.5:0.1；具体为时，溶剂为甲苯，H-OR、催化剂的摩尔比为1:1.5:0.2。
其中，所述化合物的合成路线如下：
合成过程如下：
S1.将化合物8和咪唑加入反应瓶中，加入DMF，冰浴下加入叔丁基二甲基氯硅烷，随后升至室温反应，TLC检测底物反应完全，反应体系加入DCM稀释，用水萃取，饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物15的粗产物；
S2.将化合物15的粗产物和DMAP加入反应瓶中，加入DCM，冰浴下加入乙酰丙酸和EDCl，再加入DIPEA后升至室温反应，TLC检测底物反应完全，反应体系加入DCM稀释，用水萃取，饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物16的粗产物；
S3.将化合物16的粗产物加入反应瓶中，加入THF，冰浴下加入四丁基氟化铵，随后升至室温反应，TLC检测底物反应完全，将反应体系旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到化合物17；
S4.将化合物17和咪唑加入反应瓶中，加入DMF，冰浴下滴加1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚，随后升至室温反应，TLC检测底物反应完全，反应体系加入DCM稀释，用水萃取，饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到化合物12；
S5.将化合物12、四丁基硝酸铵和4-甲基2,6-二叔丁基吡啶置于反应瓶中，加入DCM，-70℃下往反应体系中滴加三氟乙酸酐后反应，TLC检测底物反应完全，将反应体系升至0℃，加入体积比为2:1的吡啶和乙酸酐，随后升至室温反应，TLC检测反应完全，于是将反应体系用1M盐酸萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到化合物2。
进一步地，S1中化合物8、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:4:2.2；S2中化合物15、DMAP、乙酰丙酸、EDCl、DIPEA的摩尔比为1:0.2:2:2.4:2.8；S3中化合物16、四丁基氟化铵1:2.4；S4中化合物17、咪唑、1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚的摩尔比为1:4:1.1；S5中化合物12、四丁基硝酸铵、4-甲基2,6-二叔丁基吡啶、三氟乙酸酐的摩尔比为1:2:4:2，每7.2mmol化合物12需要加入2mL吡啶。
其中，所述化合物的合成路线如下：
合成过程如下：
(1)将化合物S1、Bu2SnO、TBAB混合，70℃加入DIPEA、BnBr，N2保护下反应完全，反应结束后，冷却至室温，加入甲醇淬灭反应，旋干，柱层析分离，得到化合物S15；
(2)将化合物S15溶于DMF中，加入吡啶搅拌均匀，-20℃加入tert-Bu2Si(OTf)2N2保护下反应完全，DCM萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析分离，得到白色固体2-7；
(3)将化合物2-7、TBAN和DTBMP溶于干燥的DCM中，体系中加入分子筛，氮气保护，在室温下搅拌25～35min后，将反应体系置于-30℃，加入Tf2O反应，TLC监测反应完全；加入体积比为2:1的吡啶和乙酸酐室温下反应2h，将反应体系用DCM稀释，抽滤，用盐酸、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析纯化，得到化合物2-9。
其中，步骤(1)中，化合物S1、Bu2SnO、TBAB、DIPEA和BnBr的摩尔比为1:0.1:0.3:2:2；步骤(2)中，化合物S15、吡啶、tert-Bu2Si(OTf)2的摩尔比为1:4:1.1；步骤(3)中化合物2-7、TBAN、DTBMP和Tf2O的摩尔比为1:2:2:4，每0.8mmol化合物2-7需要加入2mL吡啶。
本申请将有机催化的立体选择性糖苷化方法成功地应用在糖化学全合成当中，解决了最为关键的糖单元之间构建1,2-顺式糖苷键的问题，为后续多聚O-抗原全合成的完成奠定了基础。这些工作对未来相关的免疫学研究和疫苗开发具有重要的参考价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
表1催化剂的筛选
从表1的反应结果可以看出，虽然使用催化剂28的反应产率是最高的达到近50％，然而其立体选择性却不是特别好(Entry 1)。催化剂29，31～38的反应产率都较低，但α立体选择性十分良好；其中催化剂29和36的反应产率相对较高(Entry 2，9)。而催化剂30和39得到的β立体选择性产物居多(Entry 3，12)。各种催化剂的条件下，反应产率大多在20％～30％，产率较低的原因是有不少原料剩余；空白对照中没有催化剂时，反应产率仅为10.7％(Entry 13)。根据表1的结果，本申请对催化剂29和36进行进一步的条件探究。
表2催化剂29的溶剂种类及浓度的探究
从表2的结果看出，使用催化剂29，以甲苯和氟代苯作为溶剂时，反应的产率有了明显的提升，氟代苯作为溶剂的产率比甲苯的稍高；α立体选择性有所下降，甲苯作为溶剂的立体选择性比氟代苯的稍高(Entry 3，4)。随后我们将反应底物的浓度从0.2M提升至0.5M，反应产率都提升了20％左右；立体选择性却进一步下降，甲苯作为溶剂的立体选择性变得比氟代苯的不佳(Entry 5，6)。
表3催化剂36的溶剂种类的探究
从表3的结果上看，使用催化剂36时，氟代苯作为溶剂时的反应产率和α立体选择性最佳(Entry 4)，然而对比表2中催化剂29在同样的溶剂条件下，催化剂36的反应效果明显较差。之后我们研究了温度对反应结果的影响，降低反应温度不仅会使反应速度变慢导致单位时间内反应产率下降，而且也会让α立体选择性降低(表4)。根据以上结果，催化剂29是接下来糖苷化反应的最佳选择；浓度的提升虽然可以减少原料剩余提升产率，不过会使反应的α立体选择性下降，较低浓度的条件下可以通过延长反应时间来使原料反应完以提高产率，同时保持较好的立体选择性；甲苯和氟代苯作为溶剂的反应结果各有优劣，考虑到较低浓度下甲苯作为溶剂的α立体选择性较好，加上氟代苯的毒性较大，我们认为在三糖的合成中用甲苯作为溶剂更加合适；反应的温度则是80℃比较合适。另外，催化剂当量的提升会使反应加快，并不影响立体选择性。
表4温度对反应的影响
根据以上结果，本申请用一些常见的糖和醇作为受体对糖苷化反应的底物进行了一些拓展。从表5的结果可以看出，该方法对于多数底物来说具有较好的产率和α立体选择性；其中当化合物43,44,48,49和50作为糖苷化受体时，反应具有很好的产率和极佳的立体选择性(Entry 4，5，9，10，11)；化合物45，47和52作为糖苷化受体时，反应产率良好，立体选择性欠佳(Entry 6，8，13)；由于半乳糖烯4在此条件下可能是结构不稳定，因此反应体系混乱(Entry 1)；化合物42作为糖苷化受体时不反应以及化合物41,46和51作为糖苷化受体时反应产率低，可能是受体羟基活性较弱所致(Entry 2，3，7，12)。
表5糖苷化底物拓展
表5中各受体的结构式如下：
将化合物6(25g，64mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL干燥的DCM，冰浴下将33％HBr/AcOH(60mL)用恒压滴液漏斗缓慢滴入瓶中，随后缓慢升至室温反应3h，TLC检测底物反应完全，旋蒸浓缩得到溴苷粗产物溶液。将锌粉(30g，459mmol)、无水乙酸钠(27g，329mmol)和无水硫酸铜(0.7g，4.4mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入100mL冰醋酸和60mL水，冰浴下将溴苷粗产物溶液用恒压滴液漏斗快速滴入瓶中，随后缓慢升至室温反应7h，TLC检测底物反应完全，反应体系加入乙酸乙酯稀释，用硅藻土进行抽滤，乙酸乙酯清洗滤渣3次，随后滤液用水萃取滤液3次，饱和碳酸氢钠溶液萃取至无大量气泡产生，饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(PE/EA＝5:1)纯化后得到化合物7(13.8g，50.7mmol，84％)白色固体，具体可参考R.Ashique,R.V.Chirakal,D.W.Hughes,G.J.Schrobilgen,Carbohydr.Res.2006,341,457-466。
将化合物7(13.8g，50.7mmol)和碳酸钾(0.74g，5.35mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入100mL无水甲醇，室温下反应4h，TLC检测底物反应完全，将反应体系旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝5:1→3:1)纯化后得到化合物8(7.2g，49.3mmol，97％)白色固体，具体过程可参考V.D.Bussolo,M.Caselli,M.Pineschi,P.Crotti,Org.Lett.2003,5,2173-2176。
将化合物8(2.92g，20mmol)和咪唑(5.44g，80mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入25mL干燥的DMF，冰浴下加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.88g，44mmol)，随后缓慢升至室温反应3h，TLC检测底物反应完全，反应体系加入DCM稀释，用水萃取8次，饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物15的粗产物。
将化合物15的粗产物和DMAP(0.49g，4mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入100mL干燥的DCM，冰浴下加入乙酰丙酸(4.64g，40mmol)和EDCI(9.2g，48mmol)，再加入DIPEA(10mL，56mmol)后升至室温反应5h，TLC检测底物反应完全，反应体系加入DCM稀释，用水萃取6次，饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物16的粗产物。
将化合物16的粗产物置于250mL圆底烧瓶中，加入100mL干燥的THF，冰浴下加入四丁基氟化铵(12.55g，48mmol)，随后缓慢升至室温反应3h，TLC检测底物反应完全，将反应体系旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(PE/EA＝2:1→1:2)纯化后得到化合物17(3.66g，15mmol，75％，3steps)白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.31(dd,J＝6.1,1.5Hz,1H),4.71(dd,J＝6.1,2.3Hz,1H),4.42(dd,J＝12.0,2.3Hz,1H),4.30(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),4.11(dt,J＝7.0,1.8Hz,1H),3.90(ddd,J＝9.5,5.6,2.3Hz,1H),3.56(dd,J＝9.7,7.1Hz,1H),2.80(t,J＝6.4Hz,2H),2.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.17(s,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ208.3,173.0,143.2,103.4,76.3,69.3,68.8,63.0,37.2,28.3,27.4.
将化合物17(5.15g，21.1mmol)和咪唑(5.7g，84.4mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入25mL干燥的DMF，冰浴下滴加1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚(7.4mL，23.2mmol)，随后缓慢升至室温反应1h，TLC检测底物反应完全，反应体系加入DCM稀释，用水萃取8次，饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(PE/EA＝50:1)纯化后得到化合物12(9.8g，20.1mmol，95％)无色油状物。
将化合物12(3.5g，7.2mmol)、四丁基硝酸铵(4.4g，14.4mmol)和4-甲基2,6-二叔丁基吡啶(5.9g，28.7mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入180mL干燥的DCM，-70℃下往反应体系中滴加三氟乙酸酐(2.4mL，14.4mmol)后反应10min，TLC检测底物反应完全，将反应体系升至0℃，加入2mL干燥的吡啶和1mL乙酸酐，随后缓慢升至室温反应3h，TLC检测反应完全，于是将反应体系用1M盐酸萃取5次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(PE/EA＝10:1)纯化后得到化合物2(3.2g，6.0mmol，83％)浅黄色固体。
将化合物24(2.5g，7.5mmol)和三苯基膦(2.6g，9.8mmol)置于250mL圆底烧瓶中，经过抽气充气的换气操作后对瓶内进行氮气保护，用注射器注入30mL干燥的THF，冰浴下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9mL，9.4mmol)后反应20min，再滴加叠氮膦酸二苯酯(2mL，9.0mmol)，随后反应体系升至室温反应过夜，TLC检测底物反应完全，往反应体系中加入3mL干燥的吡啶、2mL水和溶于10mL THF的三苯基膦(8.1g，30mmol)，将反应体系升至70℃回流5h，TLC检测反应完全，将反应体系降至室温，旋蒸除去THF，加入DCM，用水萃取3次，饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(DCM/MeOH/TEA＝100:2:1)纯化后得到化合物25(1.9g，5.9mmol，79％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝4.5Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.37(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),5.78(ddd,J＝17.4,10.2,7.4Hz,1H),5.03(t,J＝13.5Hz,2H),4.70(d,J＝6.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.48–3.28(m,3H),3.10–2.86(m,2H),2.37(s,1H),1.64(t,J＝7.6Hz,1H),1.49(t,J＝9.9Hz,1H),1.30(t,J＝7.3Hz,1H),0.82(dd,J＝13.5,7.1Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝157.9,147.8,146.1,144.60,140.59,131.7,128.4,121.5,115.1,101.8,61.7,55.8,55.5,45.9,41.0,39.0,27.3,27.2,25.5,9.1.
将化合物25(157mg，0.49mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入3mL干燥的THF，冰浴下加入3,5-二三氟甲基苯异氰酸酯(26)(0.11mL，0.61mmol)和三乙胺(68μL，0.49mmol)，随后反应体系升至室温反应过夜，TLC检测底物反应完全，旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30:1)纯化后得到化合物28(189mg，0.33mmol，67％)白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝4.6Hz,1H),8.01–7.92(m,3H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.61–7.52(m,1H),7.50–7.39(m,2H),6.00–5.81(m,1H),5.63(d,J＝8.2Hz,1H),5.05(dd,J＝19.2,13.9Hz,2H),4.03(s,3H),3.59–3.31(m,3H),2.92–2.76(m,2H),2.40(s,1H),1.79–1.52(m,4H),0.90(dd,J＝12.0,5.9Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ158.5,155.2,146.9,146.0,143.8,141.8,141.0,132.2,131.9,131.5,131.2,130.0,128.6,127.4,124.7,122.4,122.0,119.3,117.6,114.2,113.9,101.7,67.5,59.3,55.4,54.9,40.9,39.2,27.4,26.9,26.1,25.1.
该步实验的具体操作参考化合物28的合成，由化合物25(1.9g，5.9mmol)和3,5-二三氟甲基苯硫代异氰酸酯(27)(1.4mL，7.1mmol)制得化合物29(2.3g，3.8mmol，64％)白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝4.7Hz,1H),8.10(s,3H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.57(d,J＝4.7Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.36(d,J＝10.9Hz,1H),5.86(ddd,J＝17.5,10.3,7.5Hz,1H),5.08–5.01(m,1H),4.99(dd,J＝10.4,1.1Hz,1H),4.03(s,3H),3.68–3.53(m,1H),3.42(dd,J＝17.5,10.2Hz,1H),3.35–3.23(m,2H),2.96–2.73(m,2H),2.37(s,1H),1.75–1.59(m,3H),1.47(dd,J＝12.9,10.4Hz,1H),0.97–0.79(m,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ181.1,158.3,146.9,146.2,143.8,141.7,141.1,131.8,131.5,131.1,130.8,129.8,128.8,124.7,122.4,122.3,122.0,119.8,116.4,113.7,102.8,60.1,55.3,55.1,41.5,39.3,27.4,27.2,25.6,13.1.
由化合物24合成化合物29的过程具体可参考Sandra Medina,Matthew J.Harper,Edward I.Balmond,Silvia Miranda,Giacomo E.M.Crisenza,Diane M.Coe,EoghanM.McGarrigle,M.Carmen Galan,Org.Lett.2016,18,4222-4225.
将化合物2(64mg，0.12mmol)和化合物29(7mg，0.012mmol)置于Schlenk管中，油泵抽真空1小时后进行氮气置换保护，在充氮气的氛围下加入环己醇(25μL，0.24mmol)和0.6mL干燥的氟代苯，反应体系在80℃下反应48h后冷却至室温，旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(PE/EA＝10:1)纯化后得到化合物40α/40β(43mg，0.068mmol，57％，α/β＝5.1:1)无色油状物。40α:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.44(d,J＝4.2Hz,1H),4.81(dd,J＝9.9,4.2Hz,1H),4.70(dd,J＝9.8,8.2Hz,1H),4.51(dd,J＝11.8,2.1Hz,1H),4.16(dd,J＝11.8,5.8Hz,1H),4.03(ddd,J＝9.5,5.7,2.0Hz,1H),3.85(dd,J＝9.7,8.2Hz,1H),3.69–3.62(m,1H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.58–2.52(m,2H),2.13(s,3H),1.92–1.83(m,1H),1.75–1.56(m,3H),1.50–1.39(m,2H),1.38–1.22(m,4H),1.19–0.93(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.4,172.0,94.3,87.7,76.2,73.3,72.7,69.8,62.6,37.2,32.8,30.5,28.8,27.5,25.3,23.4,23.1,17.2,16.93,16.86,16.79,16.78,16.60,16.52,12.9,12.6,12.3,12.1.
40β:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.16(d,J＝7.8Hz,1H),4.51–4.43(m,3H),4.24–4.17(m,1H),3.91–3.81(m,2H),3.77–3.68(m,1H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.63–2.47(m,2H),2.14(s,3H),1.90–1.80(m,1H),1.79–1.71(m,1H),1.70–1.57(m,2H),1.51–1.34(m,2H),1.33–1.18(m,4H),1.15–0.94(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.4,171.9,97.6,90.8,77.0,76.6,73.7,73.0,62.5,37.3,32.9,30.9,28.8,27.6,25.3,23.4,23.2,16.85,16.75,16.73,16.71,16.68,16.57,16.56,12.7,12.6,12.10,12.05.
将化合物2(133mg，0.25mmol)和化合物43(77mg，0.166mmol)以及化合物29(10mg，0.0166mmol)置于Schlenk管中，油泵抽真空1小时后进行氮气置换保护，在充氮气的氛围下加入0.5mL干燥的氟代苯，反应体系在80℃下反应48h后冷却至室温，旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(PE/EA＝10:1)纯化后得到化合物43’α/43’β(121mg，0.122mmol，73％，α/β＝8.3:1)白色固体。43’α:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.42–7.19(m,15H),5.45(d,J＝3.8Hz,1H),4.95(d,J＝11.2Hz,1H),4.90(d,J＝11.3Hz,1H),4.84–4.76(m,4H),4.73(s,2H),4.65(d,J＝11.4Hz,1H),4.51(dd,J＝11.7,2.0Hz,1H),4.13(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),4.00(ddd,J＝9.5,5.3,1.9Hz,1H),3.91–3.77(m,4H),3.70–3.63(m,1H),3.53(dd,J＝9.6,3.5Hz,1H),3.43(dd,J＝9.9,9.0Hz,1H),3.36(s,3H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.61–2.47(m,2H),2.12(s,3H),1.18–0.92(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.6,172.0,139.3,139.0,138.9,128.2,128.1,127.73,127.68,127.65,127.4,127.3,97.6,95.7,87.5,81.7,80.5,77.6,74.9,74.6,73.0,72.7,72.2,70.2,69.9,65.8,62.3,54.3,37.3,28.8,27.6,17.2,16.89,16.87,16.80,16.75,16.54,16.49,12.9,12.6,12.2,12.1.
该步实验的具体操作参考化合物43’α/43’β的合成，由化合物2(140mg，0.264mmol)和化合物44(89mg，0.176mmol)制得化合物44’α/44’β(128mg，0.123mmol，70％，α/β＝13.2:1)无色油状物。44’α:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.99–7.92(m,4H),7.91–7.85(m,2H),7.63–7.57(m,2H),7.53-7.41(m,5H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),6.12(t,J＝9.8Hz,1H),5.66(t,J＝9.9Hz,1H),5.46(d,J＝3.1Hz,1H),5.33(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),5.26(d,J＝3.6Hz,1H),4.94–4.82(m,2H),4.46(d,J＝9.6Hz,1H),4.35–4.27(m,1H),4.10–3.96(m,3H),3.87(t,J＝8.6Hz,1H),3.79(dd,J＝11.3,1.4Hz,1H),3.52(s,3H),2.79–2.72(m,2H),2.49(t,J＝6.4Hz,2H),2.14(s,3H),1.26–0.98(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.5,171.9,165.4,165.2,164.9,133.5,133.3,129.6,129.5,129.41,129.37,129.26,129.25,128.59,128.56,128.43,96.9,95.5,87.5,73.1,72.5,71.9,70.8,70.0,69.0,68.4,65.8,62.4,54.8,37.3,28.8,27.5,17.2,16.90,16.86,16.84,16.78,16.58,16.54,12.9,12.6,12.3,12.1.
该步实验的具体操作参考化合物43’α/43’β的合成，由化合物2(160mg，0.301mmol)和化合物45(49mg，0.201mmol)制得化合物45’α/45’β(103mg，0.133mmol，66％，α/β＝2.7:1)无色油状物。45’α:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.94(ddd,J＝22.5,10.8,5.6Hz,1H),5.49(d,J＝4.1Hz,1H),5.34–5.26(m,1H),5.17(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.95(s,1H),4.86(dd,J＝10.0,4.1Hz,1H),4.71(dd,J＝9.9,8.3Hz,1H),4.59(dd,J＝11.9,2.2Hz,1H),4.24–4.09(m,5H),4.04–3.94(m,2H),3.58(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),3.37(dd,J＝10.0,6.4Hz,1H),2.78(t,J＝6.25Hz,2H),2.64–2.50(m,2H),2.14(s,3H),1.50(s,3H),1.33(s,3H),1.21–0.92(m,31H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.4,172.0,134.3,116.5,109.0,96.3,95.9,87.6,82.0,76.7,76.0,72.57,72.55,69.8,67.6,64.3,61.5,37.3,28.8,27.6,27.5,25.8,17.2,17.0,16.83,16.79,16.77,16.72,16.63,16.55,16.4,12.9,12.7,12.3,12.1.
45’β:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.93(ddd,J＝22.5,10.8,5.6Hz,1H),5.51(d,J＝7.95Hz,1H),5.35–5.22(m,1H),5.16(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),4.97(s,1H),4.60(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),4.54–4.41(m,2H),4.24–4.08(m,3H),4.05–3.96(m,2H),3.94–3.86(m,1H),3.84–3.78(m,1H),3.68(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.59(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),2.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.62–2.50(m,2H),2.14(s,3H),1.52(s,3H),1.32(s,3H),1.23–0.94(m,31H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.4,172.0,134.3,116.4,109.2,97.4,95.9,90.8,78.3,77.6,76.4,76.0,74.0,73.0,67.5,63.5,62.3,59.7,37.3,27.6,27.5,25.7,17.0,16.8,16.73,16.69,16.68,16.58,16.55,12.64,12.56,12.02,11.98.
该步实验的具体操作参考化合物43’α/43’β的合成，由化合物2(137mg，0.257mmol)和化合物46(77mg，0.171mmol)制得化合物46’α(47mg，0.048mmol，28％)无色油状物。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.48–7.44(m,4H),7.38–7.26(m,9H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.08(d,J＝4.0Hz,1H),5.72(s,1H),5.03(d,J＝11.1Hz,1H),4.90(dd,J＝10.2,4.1Hz,1H),4.78–4.71(m,2H),4.69(d,J＝9.7Hz,1H),4.38–4.27(m,2H),4.12(dd,J＝12.1,2.0Hz,1H),3.95–3.60(m,8H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),2.52–2.43(m,2H),2.10(s,3H),1.23–0.94(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.5,171.7,138.3,138.2,137.9,133.0,129.7,129.0,128.7,128.2,128.1,128.0,127.6,126.2,101.0,94.4,87.8,87.5,81.9,80.1,75.8,74.2,72.7,72.6,70.1,69.5,68.2,61.6,37.3,28.8,27.6,20.3,17.2,16.92,16.88,16.83,16.69,16.64,16.56,12.9,12.6,12.3,12.1.
该步实验的具体操作参考化合物40α/40β的合成，由化合物2(133mg，0.25mmol)和化合物47(12mg，0.167mmol)制得化合物47’α/47’β(69mg，0.114mmol，68％，α/β＝2.2:1)无色油状物。47’α:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.78(ddt,J＝17.1,10.2,6.8Hz,1H),5.34(d,J＝4.1Hz,1H),5.08(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.01(dd,J＝10.3,0.8Hz,1H),4.83(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),4.70(dd,J＝9.8,8.1Hz,1H),4.52(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),4.16(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),4.00–3.94(m,1H),3.87(dd,J＝9.7,8.2Hz,1H),3.79(dt,J＝9.9,6.7Hz,1H),3.52(dt,J＝9.9,6.6Hz,1H),2.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.56(td,J＝6.3,3.5Hz,2H),2.32(q,J＝6.6Hz,2H),2.13(s,3H),1.18–0.94(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.5,172.0,134.7,116.3,95.5,87.5,73.1,72.6,69.8,67.4,62.5,37.3,33.4,27.6,17.2,16.91,16.83,16.78,16.76,16.75,16.58,16.51,12.9,12.6,12.2,12.1.
47’β:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.77(ddt,J＝17.1,10.3,6.7Hz,1H),5.12–5.04(m,2H),5.02–4.97(m,1H),4.56–4.43(m,3H),4.21(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),3.93–3.82(m,3H),3.63(dt,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.57(td,J＝6.4,3.9Hz,2H),2.30(q,J＝6.7Hz,2H),2.14(s,3H),1.19–0.91(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.6,172.0,134.6,116.2,99.1,90.5,76.5,73.8,72.9,68.9,62.4,37.3,33.6,27.6,16.82,16.72,16.70,16.68,16.65,16.53,12.7,12.6,12.1,12.0.
该步实验的具体操作参考化合物43’α/43’β的合成，由化合物2(183mg，0.344mmol)和化合物48(100mg，0.229mmol)制得化合物48’α/48’β(162mg，0.167mmol，73％，α/β＝12.5:1)无色油状物。48’α:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.49(d,J＝7.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.1Hz,2H),7.39–7.26(m,11H),5.72(d,J＝3.6Hz,1H),5.55(d,J＝1.3Hz,1H),4.97–4.81(m,4H),4.76(d,J＝11.8Hz,1H),4.68(d,J＝11.2Hz,1H),4.52–4.47(m,1H),4.35–4.29(m,1H),4.26(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),4.08–4.02(m,1H),3.99(dd,J＝12.0,4.4Hz,1H),3.91(dd,J＝9.5,8.1Hz,1H),3.86(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),3.57(t,J＝9.3Hz,1H),2.73(t,J＝6.5Hz,2H),2.52(t,J＝6.5Hz,2H),2.12(s,3H),1.31–0.92(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.4,171.9,138.7,138.3,134.3,131.6,129.1,128.4,128.2,128.0,127.54,127.48,127.35,92.7,87.4,84.0,80.1,79.2,74.9,73.3,72.8,72.5,71.8,70.1,69.0,62.1,37.3,27.6,17.3,16.96,16.95,16.92,16.89,16.71,16.55,16.51,13.0,12.7,12.3,12.2.
该步实验的具体操作参考化合物43’α/43’β的合成，由化合物2(141mg，0.266mmol)和化合物49(46mg，0.177mmol)制得化合物49’α(123mg，0.155mmol，88％)无色油状物。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.45(d,J＝4.9Hz,1H),5.35(d,J＝3.9Hz,1H),4.82(dd,J＝9.9,3.9Hz,1H),4.73(dd,J＝9.9,8.2Hz,1H),4.63(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),4.49(dd,J＝11.7,1.9Hz,1H),4.34(dd,J＝4.9,2.4Hz,1H),4.23–4.16(m,2H),4.13(ddd,J＝9.6,4.8,1.8Hz,1H),3.98–3.93(m,1H),3.89(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),3.77(dd,J＝10.5,7.0Hz,1H),3.68(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),2.78(t,J＝6.6Hz,2H),2.57(td,J＝6.5,2.9Hz,2),2.14(s,3H),1.48(s,3H),1.37(s,3H),1.32(s,3H),1.30(s,3H),1.18–0.97(m,28H)；13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.5,172.0,108.9,108.3,96.2,95.7,87.6,73.0,72.7,71.0,70.64,70.59,69.7,67.5,66.8,62.4,37.3,28.8,27.6,25.49,25.46,24.4,23.6,17.2,16.9,16.82,16.79,16.76,16.74,16.6,16.5,12.9,12.7,12.3,12.1.
该步实验的具体操作参考化合物43’α/43’β的合成，由化合物2(133mg，0.25mmol)和化合物50(57mg，0.167mmol)制得化合物50’α(122mg，0.14mmol，84％)无色油状物。1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.87(d,J＝7.5Hz,2H),7.71(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(tt,J＝7.4,1.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(d,J＝4.1Hz,1H),4.87(dd,J＝9.9,4.2Hz,1H),4.72(dd,J＝9.8,8.3Hz,1H),4.60–4.52(m,2H),4.41–4.23(m,3H),4.17(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),4.12–4.04(m,2H),3.94–3.84(m,2H),3.71(s,3H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.60–2.50(m,2H),2.11(s,3H),1.19–0.91(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.7,172.0,170.0,156.0,144.1,141.2,127.7,127.1,125.3,125.3,120.0,96.2,87.3,73.0,72.3,70.0,68.5,66.6,62.4,54.2,51.8,47.1,37.3,27.6,17.2,16.92,16.85,16.78,16.76,16.6,16.5,12.8,12.6,12.3,12.0.
该步实验的具体操作参考化合物43’α/43’β的合成，由化合物2(141mg，0.266mmol)和化合物51(27mg，0.177mmol)制得化合物51’α(45mg，0.066mmol，37％)白色固体。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.70(d,J＝4.0Hz,1H),4.81–4.66(m,2H),4.49(d,J＝9.8Hz,1H),4.22–4.07(m,2H),3.81(dd,J＝9.3,8.0Hz,1H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(td,J＝6.4,3.0Hz,2H),2.13(s,3H),1.81(d,J＝11.4Hz,2H),1.75–1.57(m,13H),1.19–0.96(m,28H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.4,172.0,90.0,89.3,88.1,80.6,77.2,75.2,73.5,72.6,69.5,62.8,41.6,37.2,35.8,30.6,27.6,17.2,16.91,16.84,16.77,16.57,16.50,12.9,12.6,12.3,12.1.
该步实验的具体操作参考化合物43’α/43’β的合成，由化合物2(136mg，0.256mmol)和化合物52(66mg，0.171mmol)制得化合物52’α/52’β(122mg，0.133mmol，78％，α/β＝3.5:1)白色固体。52’α:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.48(d,J＝4.2Hz,1H),5.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.83(dd,J＝9.9,4.2Hz,1H),4.69(dd,J＝9.9,8.2Hz,1H),4.54(dd,J＝11.7,2.0Hz,1H),4.17(dd,J＝11.7,6.0Hz,1),4.11–4.02(m,1H),3.85(dd,J＝9.7,8.2Hz,1H),3.49(ddd,J＝16.0,11.2,4.7Hz,1H),2.78(t,J＝6.7Hz,2H),2.56(t,J＝6.5Hz,2H),2.46–2.26(m,2H),2.14(s,3H),2.01–1.95(m,1H),1.90–1.82(m,2H),1.77(d,J＝12.5Hz,1H),1.64–1.26(m,16H),1.21–0.83(m,46H),0.72(s,3H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.4,172.0,140.3,122.0,94.6,87.8,78.9,73.3,72.7,69.8,62.7,56.7,56.2,50.2,42.2,39.7,39.7,39.4,37.3,36.8,36.5,36.1,35.7,31.8,31.7,28.8,28.0,27.8,27.6,27.3,24.1,23.7,22.2,21.2,20.9,18.8,18.3,17.2,16.9,16.84,16.77,16.6,16.5,12.9,12.6,12.3,12.1,11.4.
52’β:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ5.36(d,J＝5.2Hz,1H),5.21(d,J＝7.8Hz,1H),4.51–4.39(m,3H),4.24–4.17(m,1H),3.9-3.84(m,2H),3.58(tt,J＝11.4,4.5Hz,1H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.63–2.48(m,2H),2.29(ddd,J＝12.8,4.6,2.0Hz,1H),2.14(s,3H),2.10(s,1H),2.00–1.81(m,4H),1.64–1.25(m,14H),1.24–0.84(m,48H),0.72(s,3H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ205.4,171.9,140.1,122.0,97.7,90.8,79.0,76.6,73.7,73.0,62.5,56.7,56.2,50.2,42.2,39.8,39.4,38.1,37.3,37.1,36.5,36.1,35.7,31.82,31.75,28.1,27.8,27.7,24.1,23.7,22.2,22.0,20.9,18.8,18.3,16.8,16.74,16.68,16.57,12.7,12.6,12.11,12.05,11.4.
将化合物S1(5g，34.2mmol)、Bu2SnO(851.4mg，3.42mmol，0.1eq)、TBAB(3.3075g，10.26mmol，0.3eq)混合，将体系置于70℃油浴中，加入DIPEA(11.3mL，68.4mmol，2eq)、BnBr(8.1mL，68.4mmol，2eq)，N2保护下反应7h。反应结束后，冷却至室温，加入甲醇淬灭反应，旋干，并用(PE:EA＝5:1-3:1)过柱，得到化合物S15，白色固体(5.4677g，72.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝5.4Hz,5H),6.46(d,J＝6.3Hz,1H),4.73(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),4.63(d,J＝4.8Hz,2H),4.26–4.19(m,1H),4.12(d,J＝4.2Hz,1H),4.02(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),3.91(dd,J＝9.4,3.7Hz,2H).
将化合物S15(2g，8.52mmol)溶于10mL DMF中，加入吡啶(2.7mL，34.08mmol，4eq)搅拌均匀，将其置于-20℃下加入tert-Bu2Si(OTf)2(3.1mL，9.37mmol，1.1eq)N2保护下反应1h。DCM萃取，用大量的水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(PE:EA＝50:1)过柱，得到白色固体2-7(2.4867g，77.5％)。[α]D 25＝+71.5(c 1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.27(m,5H),6.35(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),4.80(d,J＝11.5Hz,1H),4.73(dt,J＝6.4,1.8Hz,1H),4.63(d,J＝3.5Hz,1H),4.57(d,J＝11.5Hz,1H),4.33–4.22(m,3H),3.85(s,1H),1.11(s,9H),1.05(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.4,138.4,128.4,127.9,127.7,100.8,73.2,70.9,69.5,67.6,66.2,27.8,27.1,23.5,21.0.HRMS(ESI)calcd for C21H32O4Si[M+K]+415.1707,found 391.1700.
将化合物2-7(300mg，0.8mmol)、TBAN(485.1mg，1.6mmol，2eq)和DTBMP(657.1mg，3.2mmol，4eq)溶于干燥的DCM中，体系中加入氮气保护，在室温下搅拌30min后，将反应体系置于-30℃，加入Tf2O(0.3mL，1.6mmol，2eq)反应5min。TLC监测反应完全，加入Py(2ml)、Ac2O(1ml)室温下反应2h，将反应体系用DCM稀释，抽滤，用1N HCl洗，饱和食盐水洗无水Na2SO4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(PE:EA＝20:1-8:1)过柱，得到化合物2-9，白色固体(254.6mg，75.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.48–7.43(m,2H),7.38–7.29(m,3H),4.85–4.77(m,2H),4.65(d,J＝4.9Hz,1H),4.55(d,J＝4.6Hz,1H),4.37(dd,J＝12.9,2.0Hz,1H),4.24(dd,J＝12.9,1.5Hz,1H),3.95(s,1H),1.08(s,9H),1.02(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.5,137.9,132.5,128.6,128.3,128.1,72.6,69.8,66.9,66.1,27.7,27.1,23.5,21.0.
给体：化合物2-9(0.12mmol，1eq)、受体：HOR(1.5eq)和催化剂29(0.2eq)置于封管中，换气，冲入氮气，加入PhMe(7mL)80℃反应24h，冷却至室温，旋出溶剂，过柱子，具体参考43’α/43’β的操作过程。
化合物31[α]D 25＝+107.0(c 0.85,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.27(m,5H),5.71(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.35(d,J＝4.1Hz,1H),5.14–5.00(m,2H),4.91(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),4.72(s,2H),4.50(d,J＝2.8Hz,1H),4.32(dd,J＝10.5,3.1Hz,1H),4.20(ddd,J＝32.7,12.6,1.6Hz,2H),3.77–3.64(m,2H),3.50(dt,J＝9.8,6.6Hz,1H),2.28(q,J＝6.6Hz,2H),1.05(s,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.9,134.2,128.7,128.2,128.1,117.3,96.3,83.5,73.8,71.9,69.9,68.1,67.6,67.0,33.6,29.8,27.7,27.4,23.56,20.8.HRMS(ESI)calcd for C25H39NO7Si[M+K]+532.2133,found 532.2128.
化合物32[α]D 25＝+86.8(c 0.4,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(dd,J＝7.3,2.9Hz,2H),7.46–7.39(m,4H),7.39–7.30(m,5H),5.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.34(d,J＝4.2Hz,1H),4.91(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),4.72(s,2H),4.57–4.50(m,2H),4.47(dd,J＝10.5,7.1Hz,1H),4.36(dd,J＝10.5,7.2Hz,1H),4.29(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),4.24(t,J＝7.0Hz,1H),4.12(s,2H),4.01(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),3.92(dd,J＝10.3,3.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.67(s,1H),1.05(d,J＝1.8Hz,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,155.9,143.8,143.7,141.4,137.7,128.6,128.13,128.10,127.9,127.21,127.17,125.2,125.1,120.2,97.1,83.3,73.6,71.7,69.6,69.5,68.1,67.4,66.7,54.2,53.1,47.1,27.6,27.3,23.5,20.8.HRMS(ESI)calcd for C40H50N2O11Si[M+K]+801.2821,found801.2828.
化合物33[α]D 25＝+31.5(c 1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.27(m,17H),7.25–7.20(m,3H),5.42(d,J＝4.1Hz,1H),4.96(d,J＝11.0Hz,1H),4.92–4.83(m,2H),4.78(dd,J＝11.4,7.3Hz,2H),4.67(dt,J＝11.9,10.0Hz,3H),4.51(t,J＝7.1Hz,2H),4.42(d,J＝2.9Hz,1H),4.23(dd,J＝10.5,3.1Hz,1H),4.08(qd,J＝12.8,1.6Hz,2H),3.93(t,J＝9.3Hz,3H),3.73–3.57(m,2H),3.38–3.32(m,1H),3.31(s,3H),1.02(d,J＝5.5Hz,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.9,138.5,138.3,137.8,128.7,128.6,128.5,128.3,128.2,128.1,128.0,127.9,127.7,127.7,98.1,96.8,83.5,81.9,80.2,75.7,75.0,73.7,73.4,71.6,70.2,69.7,67.4,66.9,66.2,55.2,27.7,27.4,23.5,20.8.HRMS(ESI)calcdfor C49H63NO12Si[M+K]+924.3757,found 924.3762.
化合物34[α]D 25＝+103.6(c 0.85,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,2H),7.92(d,2H),7.87(d,2H),7.53(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),7.47–7.27(m,12H),6.11(t,J＝9.9Hz,1H),5.49(t,J＝9.9Hz,1H),5.39(d,J＝4.1Hz,1H),5.25(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),5.17(d,J＝3.6Hz,1H),4.93(dd,J＝10.5,4.1Hz,1H),4.86–4.69(m,2H),4.51(d,J＝2.9Hz,1H),4.40(dd,J＝10.5,3.1Hz,1H),4.19–4.12(m,1H),4.05(ddd,J＝31.5,12.8,1.6Hz,2H),3.84(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),3.72(s,1H),3.57(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H),3.42(s,3H),1.03(d,J＝8.2Hz,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.90,165.89,165.5,137.8,133.8,133.5,133.2,130.1,129.9,129.8,129.3,129.1,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3,128.1,96.9,96.5,83.4,73.6,72.1,71.8,70.5,69.7,69.2,68.3,67.7,66.8,66.4,55.6,27.7,27.4,23.5,20.8.HRMS(ESI)calcd for C49H63NO15Si[M+K]+966.3135,found 966.3134.
化合物35[α]D 25＝+80.2(c 1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(dd,J＝7.3,2.9Hz,2H),7.44(dd,J＝9.7,5.0Hz,4H),7.40–7.29(m,5H),5.51(d,J＝4.2Hz,1H),5.40(d,J＝9.6Hz,1H),4.96(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),4.75(s,2H),4.56(d,J＝2.8Hz,1H),4.54–4.46(m,1H),4.42(dt,J＝6.7,5.0Hz,1H),4.38–4.28(m,3H),4.28–4.16(m,3H),3.77(s,1H),1.50(s,9H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.08(s,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,156.8,144.,143.8,141.3,137.7,128.6,128.2,128.1,128.0,127.8,127.21,127.18,125.45,125.36,120.1,120.0,96.2,83.5,83.2,75.5,73.8,71.7,69.7,68.0,67.4,66.7,59.0,47.2,28.1,28.0,27.6,27.3,23.5,20.8,19.0.HRMS(ESI)calcd for C44H58N2O11Si[M+K]+817.3737,found 817.3742.
化合物36[α]D 25＝+67.8(c 1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,Acetone)δ7.33(ddt,J＝9.8,7.1,5.6Hz,5H),5.44(t,J＝4.3Hz,2H),4.89(dd,J＝9.4,5.3Hz,2H),4.82(d,J＝11.4Hz,1H),4.65(d,J＝11.4Hz,1H),4.61(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.45(dd,J＝10.6,3.1Hz,1H),4.39–4.32(m,2H),4.22–4.15(m,2H),4.04(s,1H),3.98–3.89(m,1H),3.75(dd,J＝10.5,6.9Hz,1H),3.67(dd,J＝10.5,5.5Hz,1H),1.47(s,3H),1.36(s,3H),1.32(s,3H),1.30(s,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,18H).13C NMR(100MHz,Acetone)δ139.3,129.3,128.8,128.6,109.8,109.2,97.3,97.2,84.9,74.5,71.8,71.6,71.5,71.4,70.2,68.6,68.4,67.8,67.4,28.1,27.9,26.5,26.4,25.3,24.6,24.0,21.4.HRMS(ESI)calcd forC33H51NO12Si[M+Na]+704.3078,found 704.3068.
化合物37[α]D 25＝+70.7(c 0.35,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.28(m,5H),5.97–5.81(m,1H),5.43(d,J＝4.1Hz,1H),5.29(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.22(dd,J＝10.3,1.1Hz,1H),4.97(s,1H),4.93(dd,J＝10.5,4.1Hz,1H),4.71(d,J＝1.8Hz,2H),4.54(d,J＝3.0Hz,1H),4.32(dd,J＝10.5,3.1Hz,1H),4.22(ddd,J＝13.7,12.6,1.6Hz,2H),4.12(dd,J＝14.4,5.5Hz,2H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),3.61(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),3.39(dd,J＝10.1,7.4Hz,1H),1.50(s,3H),1.29(s,3H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),1.05(s,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.8,133.5,128.6,128.2,128.1,118.2,109.3,96.3,95.9,83.5,80.1,76.2,73.9,71.7,69.7,68.2,67.5,67.0,64.7,28.2,27.7,27.4,26.4,23.5,20.8,17.4.HRMS(ESI)calcd for C33H51NO12Si[M+H]+682.3259,found 682.3243.
化合物381H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.27(m,5H),5.71(d,J＝4.2Hz,1H),4.89(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),4.72(d,J＝1.8Hz,2H),4.52(d,J＝3.1Hz,1H),4.34(dd,J＝10.5,3.2Hz,1H),4.24(dd,J＝12.5,1.9Hz,1H),4.10(dd,J＝12.5,1.5Hz,1H),3.88(s,1H),2.12(s,3H),1.76–1.55(m,12H),1.05(s,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.2,128.6,128.1,128.0,90.0,84.3,75.5,75.0,71.7,70.0,67.3,67.2,41.9,36.2,30.6,27.7,27.5,23.6,20.8.
化合物39[α]D 25＝+52.0(c 1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.27(m,5H),5.47(d,J＝4.3Hz,1H),5.32(d,J＝5.0Hz,1H),4.90(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),4.72(s,2H),4.50(d,J＝2.9Hz,1H),4.33(dd,J＝10.5,3.1Hz,1H),4.20(dd,2H),3.79(s,1H),3.51–3.37(m,1H),2.37–2.16(m,2H),2.11–1.90(m,3H),1.88–1.71(m,3H),1.66–1.08(m,24H),1.04(s,18H),0.96(s,4H),0.93–0.88(m,4H),0.86(dd,J＝6.6,1.7Hz,6H),0.66(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ140.3,138.0,128.6,128.2,128.1,122.4,95.1,83.9,78.7,73.9,71.9,70.0,67.7,67.0,56.8,56.2,50.1,42.4,40.0,39.8,39.6,36.9,36.7,36.3,35.9,32.02,31.96,28.4,28.2,27.7,27.4,27.3,24.4,23.9,23.6,23.0,22.7,21.1,20.8,19.5,18.8,12.0.HRMS(ESI)calcd for C48H77NO7Si[M+K]+846.5106,found 846.5100.
以上所述是本发明的优选实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷或1,2-顺式-2-硝基-半乳糖糖苷的构建方法，其特征在于，1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和1,2-顺式-2-硝基-半乳糖糖苷具体结构如下：
式中，Cy为环己基，Ac为乙酰基，Bn为苄基，Bz为苯甲酰基，iPr为异丙基，Lev为乙酰丙酰基，tBu为叔丁基，Fmoc为AII为合成路线如下：
PG为保护基，
合成步骤如下：
将H-OR、催化剂29加入反应瓶中，在氮气氛围下加入溶剂甲苯或氟代苯，80℃～85℃反应完全，旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到目标化合物，具体为H-OR具体为 具体为时，溶剂为氟代苯，H-OR、催化剂的摩尔比为1:1.5:0.1；具体为时，溶剂为甲苯，H-OR、催化剂的摩尔比为1:1.5:0.2。
2.根据权利要求1所述1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷或1,2-顺式-2-硝基-半乳糖糖苷的构建方法，其特征在于，所述化合物的合成路线如下：
合成过程如下：
S1.将化合物8和咪唑加入反应瓶中，加入DMF，冰浴下加入叔丁基二甲基氯硅烷，随后升至室温反应，TLC检测底物反应完全，反应体系加入DCM稀释，用水萃取，饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物15的粗产物；
S2.将化合物15的粗产物和DMAP加入反应瓶中，加入DCM，冰浴下加入乙酰丙酸和EDCl，再加入DIPEA后升至室温反应，TLC检测底物反应完全，反应体系加入DCM稀释，用水萃取，饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物16的粗产物；
S3.将化合物16的粗产物加入反应瓶中，加入THF，冰浴下加入四丁基氟化铵，随后升至室温反应，TLC检测底物反应完全，将反应体系旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到化合物17；
S4.将化合物17和咪唑加入反应瓶中，加入DMF，冰浴下滴加1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚，随后升至室温反应，TLC检测底物反应完全，反应体系加入DCM稀释，用水萃取，饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到化合物12；
S5.将化合物12、四丁基硝酸铵和4-甲基2,6-二叔丁基吡啶置于反应瓶中，加入DCM，-70℃下往反应体系中滴加三氟乙酸酐后反应，TLC检测底物反应完全，将反应体系升至0℃，加入体积比为2:1的吡啶和乙酸酐，随后升至室温反应，TLC检测反应完全，于是将反应体系用盐酸萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到化合物2。
3.根据权利要求2所述1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷或1,2-顺式-2-硝基-半乳糖糖苷的构建方法，其特征在于，S1中化合物8、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:4:2.2；S2中化合物15、DMAP、乙酰丙酸、EDCl、DIPEA的摩尔比为1:0.2:2:2.4:2.8；S3中化合物16、四丁基氟化铵1:2.4；S4中化合物17、咪唑、1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚的摩尔比为1:4:1.1；S5中化合物12、四丁基硝酸铵、4-甲基2,6-二叔丁基吡啶、三氟乙酸酐的摩尔比为1:2:4:2，每7.2mmol化合物12需要加入2mL吡啶。
4.根据权利要求1所述1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷或1,2-顺式-2-硝基-半乳糖糖苷的构建方法，其特征在于，所述化合物的合成路线如下：
合成过程如下：
(1)将化合物S1、Bu2SnO、TBAB混合，70℃加入DIPEA、BnBr，N2保护下反应完全，反应结束后，冷却至室温，加入甲醇淬灭反应，旋干，柱层析分离，得到化合物S15；
(2)将化合物S15溶于DMF中，加入吡啶搅拌均匀，-20℃加入tert-Bu2Si(OTf)2N2保护下反应完全，DCM萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析分离，得到白色固体2-7；
(3)将化合物2-7、TBAN和DTBMP溶于干燥的DCM中，体系中加入分子筛，氮气保护，在室温下搅拌25～35min后，将反应体系置于-30℃，加入Tf2O反应，TLC监测反应完全；加入体积比为2:1的吡啶和乙酸酐室温下反应2h，将反应体系用DCM稀释，抽滤，用盐酸、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析纯化，得到化合物2-9。
5.根据权利要求4所述1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷或1,2-顺式-2-硝基-半乳糖糖苷的构建方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物S1、Bu2SnO、TBAB、DIPEA和BnBr的摩尔比为1:0.1:0.3:2:2；步骤(2)中，化合物S15、吡啶、tert-Bu2Si(OTf)2的摩尔比为1:4:1.1；步骤(3)中化合物2-7、TBAN、DTBMP和Tf2O的摩尔比为1:2:2:4，每0.8mmol化合物2-7需要加入2mL吡啶。
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