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CN107382839A - 一种1‑(3‑氨基‑4‑吡啶基)乙酮的制备工艺 - Google Patents

一种1‑(3‑氨基‑4‑吡啶基)乙酮的制备工艺 Download PDF

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CN107382839A
CN107382839A CN201710689942.9A CN201710689942A CN107382839A CN 107382839 A CN107382839 A CN 107382839A CN 201710689942 A CN201710689942 A CN 201710689942A CN 107382839 A CN107382839 A CN 107382839A
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CN
China
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amino
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pyridyl
ethanone
trimethylacetamide
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Application number
CN201710689942.9A
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English (en)
Inventor
刘力
黄筑艳
乐意
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Guizhou University
Original Assignee
Guizhou University
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种1‑(3‑氨基‑4‑吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：(1)以3‑氨基吡啶为原料，经酰胺化反应生成3‑特戊酰胺基吡啶，(2)3‑特戊酰胺基吡啶经取代反应生成N‑(4‑乙酮基吡啶‑3‑基)三甲基乙酰胺，(3)N‑(4‑乙酮基吡啶‑3‑基)三甲基乙酰胺水解得到目标化合物1‑(3‑氨基‑4‑吡啶基)乙酮。此工艺路线原料价廉易得、操作条件温和易控，有利于工业应用。

Description

一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺。属于精细化工、医药中间体、材料领域。
背景技术
含吡啶环的化合物不仅在医药、农药、染料等生产中扮演重要角色，而且还是很多有机合成中最常见的中间体之一。1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮作为其中的一员，是合成TGFβR拮抗剂、GSK-3抑制剂、KCNQ2/3调节剂、Wnt抑制剂、吡啶并吡啶类抗肿瘤药物或移位蛋白的PET放射性配体等的重要中间体。
目前，关于1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的合成工艺主要有以下几种：Bakke,J.M.等报道的路线以3-硝基吡啶-4-羧酸为原料合成目标化合物。Luzzio,Michael Joseph等报道的路线以3-硝基-4-吡啶醛为原料合成目标化合物。这两条路线所用原料昂贵，生产成本高。Stockmann,Vegar等报道的路线以4-乙酰吡啶为原料合成目标化合物。此路线所用试剂五氧化二氮来源稀少，自制困难，使用不便。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，以解决现有技术在制备1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮时，原料、试剂价格昂贵，生产成本高等问题。
本发明的技术方案：一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备方法，包括：以3-氨基吡啶为原料，经酰胺化反应生成3-特戊酰胺基吡啶，3-特戊酰胺基吡啶经取代反应生成N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺，N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺水解得到目标化合物1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮。
所述(1)步骤反应是将1eq的3-氨基吡啶、0.01～0.1eq的4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)和2～10eq的吡啶加入无水二氯甲烷中，在冰浴下缓慢滴加1～2eq的特戊酰氯,-10℃～30℃反应1～3h。
所述(2)步骤反应是将1eq的3-特戊酰胺基吡啶溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加2～3eq的正丁基锂,滴毕，缓慢升温至0℃反应1～3h，然后降温至-78℃，滴加1～2eq的N-甲基-N-甲氧基乙酰胺,滴毕，缓慢升至室温反应6～12h。
所述(3)步骤反应是将1eq的N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺加入25％的盐酸溶液中，回流反应0.5～2h。
本发明的有益效果：本发明以3-氨基吡啶为原料，经三步反应制得目标产物1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮。原料价廉易得，操作条件温和易控，有利于工业应用。
具体实施方式
实施例1
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(20.0g，212.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.3g，2.1mmol)和吡啶(33.6g，425.0mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(28.2g，233.7mmol),0℃反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(250mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶36.2g，收率95.5％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(20.0g，112.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(17.3g，269.3mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(17.4g，168.3mmol),滴毕，缓慢升至室温反应12h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品10.9g，收率44.2％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(10.0g，45.4mmol)加入25％的盐酸溶液(100mL)中，回流反应1h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(80mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品6.0g，收率96.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例2
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(20.0g，212.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.3g，2.1mmol)和吡啶(33.6g，425.0mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(25.6g，212.5mmol),滴毕，30℃反应1h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(250mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶33.8g，收率89.2％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(20.0g，112.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(14.4g，224.4mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(11.6g，112.2mmol),滴毕，缓慢升至室温反应12h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品9.5g，收率38.5％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(10.0g，45.4mmol)加入25％的盐酸溶液(100mL)中，回流反应1h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(80mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品5.9g，收率95.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例3
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(20.0g，212.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(2.6g，21.2mmol)和吡啶(168.1g，2124.9mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(51.3g，425.0mmol),-10℃反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(250mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶35.1g，收率92.5％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(20.0g，112.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(21.6g，336.6mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应1h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(23.1g，224.4mmol),滴毕，缓慢升至室温反应6h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品10.7g，收率43.3％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(10.0g，45.4mmol)加入25％的盐酸溶液(100mL)中，回流反应1h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(80mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品5.9g，收率95.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例4
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(20.0g，212.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(1.3g，10.6mmol)和吡啶(84.0g，1062.5mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(30.8g，255.0mmol),-5℃反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(250mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶35.7g，收率94.2％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(20.0g，112.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(17.8g，280.5mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(17.4g，168.3mmol),滴毕，缓慢升至室温反应10h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品11.2g，收率45.4％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(10.0g，45.4mmol)加入25％的盐酸溶液(100mL)中，回流反应2h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(80mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品5.9g，收率95.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例5
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(30.0g，318.7mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.8g，6.4mmol)和吡啶(50.4g，637.5mmol)溶于无水二氯甲烷(300mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(42.3g，350.6mmol),0℃反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(300mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(300mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶52.2g，收率91.8％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(30.0g，168.3mmol)溶于无水四氢呋喃(300mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(25.9g，403.9mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应2h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(26.0g，252.5mmol),滴毕，缓慢升至室温反应8h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(150mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品15.2g，收率40.9％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(15.0g，68.1mmol)加入25％的盐酸溶液(150mL)中，回流反应2h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(120mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(120mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品8.9g，收率96.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例6
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(30.0g，318.7mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.8g，6.4mmol)和吡啶(50.4g，637.5mmol)溶于无水二氯甲烷(300mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(42.3g，350.6mmol),-10℃反应3h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(300mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(300mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶51.8g，收率91.2％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(30.0g，168.3mmol)溶于无水四氢呋喃(300mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(23.7g，370.3mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(20.8g，202.0mmol),滴毕，缓慢升至室温反应10h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(150mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品16.2g，收率43.7％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(15.0g，68.1mmol)加入25％的盐酸溶液(150mL)中，回流反应1h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(120mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(120mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品8.8g，收率95.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例7
A.3-特戊酰胺基吡啶的制备
在三口瓶中，将3-氨基吡啶(30.0g，318.7mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(0.8g，6.4mmol)和吡啶(50.4g，637.5mmol)溶于无水二氯甲烷(300mL)中，在冰浴下缓慢滴加特戊酰氯(50.0g，414.4mmol),0℃反应3h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸淬灭反应，二氯甲烷(300mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(300mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到3-特戊酰胺基吡啶53.8g，收率94.7％。
B.N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺的制备
在三口瓶中，将3-特戊酰胺基吡啶(30.0g，168.3mmol)溶于无水四氢呋喃(300mL)中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(25.9g，403.9mmol),滴毕，缓慢升温至0℃反应3h，然后降温至-78℃，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(26.0g，252.5mmol),滴毕，缓慢升至室温反应12h。反应完毕，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(150mL×1)洗涤，减压蒸除溶剂得到N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺粗品,粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝5:1)得到纯品16.7g，收率45.1％。
C.1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备
在单口瓶中，将N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺(15.0g，68.1mmol)加入25％的盐酸溶液(150mL)中，回流反应2h。反应完毕，加入1mmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，乙酸乙酯(120mL×3)萃取，收集有机相,饱和食盐水(120mL×1)洗涤，减压蒸干溶剂得到1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮粗品，粗品过硅胶柱(流动相为PE:EA＝1:1)得到纯品8.8g，收率94.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.16(s,2H),2.60(s,3H)。

Claims (4)

1.一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：(1)以3-氨基吡啶为原料，经酰胺化反应生成3-特戊酰胺基吡啶，(2)3-特戊酰胺基吡啶经取代反应生成N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺，(3)N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺水解得到目标化合物1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：所述的(1)步骤酰胺化反应是将1eq的3-氨基吡啶、0.01～0.1eq的4-二甲氨基吡啶和2～10eq的吡啶加入无水二氯甲烷中，滴加1～2eq的特戊酰氯,-10℃～30℃反应。
3.根据权利要求1所述的一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：(2)步骤取代反应是将1eq的3-特戊酰胺基吡啶溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加2～3eq的正丁基锂,0℃反应后降温至-78℃，滴加1～2eq的N-甲基-N-甲氧基乙酰胺,然后室温反应。
4.根据权利要求1所述的一种1-(3-氨基-4-吡啶基)乙酮的制备工艺，其特征在于：(3)步骤水解反应是将1eq的N-(4-乙酮基吡啶-3-基)三甲基乙酰胺加入25％的盐酸溶液中，回流反应。
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